CZ300596B6 - Nové deriváty pyridinu a jejich farmaceuticky prijatelné soli - Google Patents

Nové deriváty pyridinu a jejich farmaceuticky prijatelné soli Download PDF

Info

Publication number
CZ300596B6
CZ300596B6 CZ20000609A CZ2000609A CZ300596B6 CZ 300596 B6 CZ300596 B6 CZ 300596B6 CZ 20000609 A CZ20000609 A CZ 20000609A CZ 2000609 A CZ2000609 A CZ 2000609A CZ 300596 B6 CZ300596 B6 CZ 300596B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
bis
trifluoromethylbenzyl
tolylnicotinamide
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
CZ20000609A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000609A3 (cs
Inventor
Bös@Michael
Branca@Quirico
Galley@Guido
Godel@Thierry
Hoffmann@Torsten
Hunkeler@Walter
Schnider@Patrick
Stadler@Heinz
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ2000609A3 publication Critical patent/CZ2000609A3/cs
Publication of CZ300596B6 publication Critical patent/CZ300596B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Slouceniny obecného vzorce I, kde R je vodík, alkyl, alkoxy, halogen nebo trifluormethyl; R.sup.1.n. je vodík nebo halogen; nebo R a R.sup.1.n. mohou být spolecne -CH=CH-CH=CH-; R.sup.2.n. a R.sup.2.n.' jsou nezávisle každý vodík, halogen, trifluormethyl, alkoxy nebo kyano; nebo R.sup.2.n. a R.sup.2.n.' mohou být spolecne -CH=CH-CH=CH-, prípadne substituovány jedním nebo dvema substituenty vybrané z alkylu nebo alkoxylu; R.sup.3.n. je vodík, alkyl nebo tvorí cykloalkylovou skupinu; R.sup.4.n. je vodík, -N(R.sup.5.n.).sub.2.n., -N(R.sup.5.n.)(CH.sub.2.n.).sub.n.n.OH, -N(R.sup.5.n.)S(O).sub.2.n.-alkyl, -N(R.sup.5.n.)S(O.sub.2.n.)-fenyl -N=CH-N(R.sup.5.n.).sub.2.n., -N(R.sup.5.n.)C(O)R.sup.5.n. nebo cyklická terciární aminová skupina (a) nebo skupina (b) R.sup.5.n. je nezávisle každý vodík, C.sub.3-6.n.-cykloalkyl, benzyl nebo alkyl; R.sup.6.n. je vodík, hydroxy, alkyl, -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.COO-alkyl, N(R.sup.5.n.)CO-alkyl, hydroxy-alkyl, kyano, -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.O(CH.sub.2.n.).sub.n.n.OH, -CHO nebo 5- nebo 6- clenná heterocyklická skupina, prípadne vázaná pres alkylenovou skupinu, X je -C(O)N(R.sup.5.n.)-, -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.O-, -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.N(R.sup.5.n.)-, -N(R.sup.5.n.)C(O)-, nebo -N(R.sup.5.n.)(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-; n je 0 až 4; a m je 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky prijatelné kyselé adicní soli. Slouceniny obecného vzorce I vykazují vysokou afinitu k receptoru NK-1. Mohou se použít pro lécení nemocí, které jsou vztažené k antagonistum receptoru NK-1.

Description

Nové deriváty pyridinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů pyridinu ajejich farmaceuticky přijatelných solí
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
(O kde
R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen nebo trifluormethyl;
R! je vodík nebo halogen; nebo
R a R' mohou být společně -CH=CH-CH-CH~;
R2 a R2 jsou nezávisle každý vodík, halogen, trifluormethyl, nižší alkoxy nebo kyano; nebo R2 a R2 mohou být společně -CH=CH-CH=CH-, případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybrané z nižšího alkylu nebo nižšího alkoxylu;
R3 je vodík, nižší alkyl nebo tvoří cykloalkylovou skupinu;
R4 je vodík, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-nižší alkyl, -N(R5)S(O2)-fenyl -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 nebo cyklická terciární aminová skupina nebo skupina
R
R5 je nezávisle každý vodík, C3 6-cykloalkyl, benzyl nebo nižší alkyl;
R6 je vodík, hydroxy, nižší alkyl, -(CH2)nCOO-nižší alkyl, -N(R5)CO-nižší alkyl, hydroxynižší alkyl, kyano, -(CH2)nO(CH2)11OH, -CHO nebo 5- nebo 6- členná heterocyklická skupina, případně vázaná přes alkylenovou skupinu,
X je -C(O)N(R5)-, -{CH2)„O-, -N(RS)C(O), nebo -N(R)(CI n je 0 až 4; a m je 1 nebo 2;
ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.
- 1 CZ 300596 B6
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli se vyznačují cennými farmaceutickými vlastnostmi. S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou cenné antagonisty reeeptorů neurokininu 1 (NK-1, substance P). Substance P je v přírodě se vyskytující undekapeptid patřící do tachykininové rodiny peptidů, které se tak nazývají vzhledem k jejich okamžitému kontraktilnímu působení na extravaskulámí tkáně hladkých svalů. Reeeptor pro substanci P je členem superrodiny G protein-kopulovaných reeeptorů.
Neuropeptidový reeeptor pro substanci P (NK-1) je široce distribuován po celém nervovém io systému savce (zejména mozku a spinálních nervových uzlinách), cirkulačním systému a periferních tkáních (zejména duodenumu ajejunumu) a jsou zahrnuty v regulaci řady rozmanitých biologických postupů. Centrální a periferní působení savčí tachykininové substance P je spojováno z řadou zánětlivých stavů, zahrnujících migrénu, revmatickou artritidu, astma a zánětlivou nemoc tlustého střeva a rovněž při vyvolání em etického reflexu a modulaci chorob centrálního nervového systému (CNS) jako je Parkinsonova choroba (Neurosei. Res., 1996, 7, 187-214), úzkost (Can.J. Phys., 1997, 75, 612-621) a deprese (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Přehled o užitečnosti antagonistů tachykininového reeeptorů při bolesti, bolesti hlavy, zejména migrény, Alzheimerovy choroby, násobné skleróze, zmírnění v důsledku vynechání morfinu, kardiovaskulárních změnách, edemu, jako je edem způsobený tepelným poraněním, chronických zánětlivých nemocech, jako je revmatická artritida, astmatická nebo bronchiální hyperaktivita a ostatních respiračních nemocech, zahrnujících alergickou rinitidu, zánětlivé nemoci střeva, zahrnující uleerativní kolitidu a Crohnovu nemoc, poranění oka a oční záněty je uveden v „Tachykinin Reeeptor and Tachykinin Reeeptor Antagonists“, J. Auton. Pharmacol. 13, 23-93, 1993.
Dále, antagonisty reeeptorů neurokininu 1 jsou vyvíjeny pro léčbu řady fyziologických chorob spojených s přebytkem nebo nerovnováhou tachykininu, zejména substance P. Příklady stavů, kde je substance P implikována zahrnují choroby centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese a psychóza (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisty reeeptorů neurokininu-1 jsou dále užitečné pro léčbu kinetózy a pro léčbu vyvolanou zvracením.
Dále, v The New England Journal of Medicine, díl 340, č. 3 190-195. 1999 je popsána redukce zvracení způsobená císplatinou, selektivním antagonistem reeeptorů neurokininu-1.
Dále patent US 5 972 938 popisuje způsob léčby psychoimunologické nebo psychosomatické choroby podáním tachykininového reeeptorů, jako je antagonist reeeptorů NK-1.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli, příprava shora uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují ajejich příprava a rovněž použití shora uvedených sloučenin při regulaci nebo prevenci chorob, zejména chorob uváděných shora nebo pro přípravu odpovídajících léčiv.
Nej výhodnější indikace v souladu s předkládaným vynálezem jsou ty indikace, které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob nebo zvracení, kdy se podají antagonisty reeeptorů NK-1. Hlavní depresivní epizoda je definována jako perioda alespoň dvou týdnů, během které trvá většinu dne nebo téměř celý den depresivní nálada nebo ztráta jakéhokoliv zájmu nebo téměř všech aktivit.
Pro obecné termíny použité v předkládaném popisu platí následující definice, bez ohledu zda se výrazy používají samotné nebo v kombinaci. Jak se zde používá, výraz „nižší alkyl“ označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i—butyl, terc-butyl apod. Výhodné alkylové skupiny jsou s 1 až
4 atomy uhlíku.
-2CZ 300596 B6
Výraz „nižší alkoxy“ označuje skupinu, kde alkylové zbytky jsou definovány shora a které jsou vázány přes atom kyslíku.
Výraz „halogen“ označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „eykloalkyl“ označuje nasycenou karbocy kličkou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
Výraz „cyklický terciární amin“ označuje například pyrrol- 1—yl, imidazol-l-yl, piperidin- 1—yl, piperazin-l-yl, morfolin—4—vf thiomorfolin-4-yl, l-oxo-thiomorfolin-4-yl nebo 1,1-dioxothiomorfolin-4-yI.
io
Výraz „5 nebo 6 členná heterocyklická skupina“ označuje například pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, piperazinyl nebo piperidyl.
Výraz „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli“ zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.
Příklady výhodných sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých Xje -C(O)N(R5)-. kde R5 je methyl, ethyl nebo cyklopropyl, například následující sloučeniny:
N-(3,5-Bis-trifluormethy lbenzyl)-N-methyl-4-o-toly1nikotinamid,
N-(3,5-Bis—trifluormethylbenzyl)-N-methyl-4-(2-chlorfenyl)nikotinamid,
N-( 3,5-B is-tr i fl uormethy lbenzy 1 )-N-methy 1-4-( 2-tr i fl uormethy Ifeny l)n i kot inam i d,
N—(3,5-Bis-tr i fl uormethyl benzyl)—N-methyl—4-( 2-fluorfenyl )n i kot i namid,
N-(3,5-Bis—trifluormethylbenzyl)-N-methyl—4-(2-methoxyfenyl)nikotinamid,
N-(3,5-Bis—trifluormethy lbenzyl)-N-methyí-4-fenylnikotinamid,
N-(3,5-BÍs—trifluormethylbenzyl)-N-ethyl-4-o-tolylnÍkotÍnamÍd,
N-(3,5-Bis—trifluormethylbenzyl)-N-cyklopropyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-[l-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)ethyl]-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-Difl uorbenzy l)-N-methyl-4-o-toly1nikotinamid, N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-í3,5-Bis-trifluormethvlbenzyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-0“tolylnÍkotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-methyl-5-(4-mehylpiperazin-l-yl)bifeny 1-2karboxylové kyseliny,
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-ylnikoti namid,
Ethylester (4-{5-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]—4-o-tolvlpyridin--2-yl} piperazin-l-yl-octové kyseliny,
Ethylester 5'-[(3,5~bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]^r-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro2H-[ 1,2']bipyridiny 1-4-karboxylové kyseliny,
N-(3, SBis-trifl im rmethy lbenzyl)-N-methy 1-6-(4-propylpiperazin-l-yl)—4—o-tolylnikotinamid,
-3CZ 300596 B6 (RS) 6- [3-(Acetylmcthylamino)pyrrolidin l-yl]-N-(3,5-bis-trifluormethyl benzy l)-N--methyl4—o-tolylnikotinamid.
N—(3,5 Bis-trifluormethy]benzy]) N methyl-6 [methyl (2 morfolin—4-yl-ethyl lamino]4-otolylnikotinamid,
N-(3,5--Bis-trif1uormethytbenzyl}-N-methyl-6-morfolin—4—yl—4—o-tolylnikotinamid,
N-(3,5--Bis--trifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-thiomorfolin-4-yl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-Bis triflimrmethylbenzylj N -methyl-ó—(1-oxo-l/?^4-thiomoríolin-4-y]} 4 -o-tolylnikotinamid,
N-( 3,5-B ís-trí fluormethyl benzy 1)-6-( 1,1-dioxo-l λ66 4hiomorfolin 4 yl)-N-methyl—4—o— io tolylnikotinamid, \-(3,5 -Bis-triBuormethylbenzyl)-N-methyl 6 piperazin l yl-4 o-tolylnikotinamid,
N-( 3,5-B i s-tri fl uo rmethy 1 be n zy 1)—6-[ 4- (2 hy d roxy ethy 1 )pi peraz i η-1 -y I ]-N-m ethy 1 4 o to ly 1 nikotinamid,
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-6-(4kyanomethylpiperazin--]-yl)-N-methyl-4o-tolyl15 nikotinamid,
N-(3,5-B i s-tri fluorm ethy (benzy l)-6-{ 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethy l]-piperazin-l-y 1}—N— methyl 4 o-tolylnikotinamid.
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-[ 1,2,4]oxadÍazol-3-ylmethy lpiperazin-1yl)-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-l H-[ 1,2,4]tríazol-3ylmethyl)piperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-6-(4—formy lpi perazin-1-yl)-N-rnethyl 4 o-tolylnikotinamid, a
N-Methy 1—N—(2-methylnaftalen I ylmethyl)-6-morfolin 4 y 1^4-o-tolylnikotinamid.
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, kde X je -N(RS)-CO-, kde R5 je vodík nebo methyl. Příklady takových sloučenin jsou:
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-methy1-N-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyndin30 3-yl]-isobutyramid,
2-(3,5--Bis--trifluormethyl fenyl )-\-[4-(2-chlorfenyl)6(4-methyl piperazin-1 —yl)pyridin--3yl]-isobutyramid,
2--(3,5--Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methylfenyl)-6-(4-methy lpiperazin--1--yl)pyridin-3-ylJ-N-methylisobutyramid,
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenyl)pyridin-3--yl]--N--methy lisobutyramid,
2-(3,5-Bis-trif1uormethylfenyl)-N-methy]-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid,
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid,
2-(3,5-Bis-trífluormethylfenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)acetamid,
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)propionamid,
2-(3,5-B i s-tri fluormethyl feny l)-N-methy 1 N -(6-morfolin^l-yl—4-o-tolylpyridin-3yl)isobutyramid,
2-{3,5-B i s-tri fluormethyl feny l)-N-[4-{2-chlorfenyl)-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl]-Nmethylisobutyramid,
-4CZ 300596 B6
2-(3,5-B i s—tri fl uonnethy 1 feny 1 }~N-methy l-N-{6—[methy l-(2-morfo 1 i n^4-y lethy 1 )am i no]—4—otolylpyridin—3-yl}-isobutyramid,
2-(3,5-B i s—tri fl uormethy 1 feny 1 )-N-methy l-N-[ 6-(4-py r i m i d i n-2-y 1-p i pe razi η-1-y 1 )-4-otolylpyridin—3-yl]-isobutyramid,
2-(3,5-Bis—tri fl uormethy Ifenyl )~N-(6-morfolin^4—yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid,
2-(3,5-B is-tri fluormethyl feny l)-N-[4—(2-ch lorfenyl }-6d imethy lam inopyridin-3-yl] i sobutyramid,
2-(3,5-Bis—trifl uormethy Ifenyl)—N-methyl-N-{6—piperazin—1—y 1—4—o—tolylpyridin—3-yl)isobutyramid, ío 2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-(4—hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2ř]bipiridinyl—5'-yl)-N-methylisobutyramid,
2-(3,5-Bis—trifluormethylfenyl)-N-{6-[(2-hydroxyethyl)methylamÍno]—4-o-tolylpyridin-3y 1} -N-methy li sob utyramid, ( R)-2-(3,5-B i s-tri fl uormethy 1 fe ny 1 )-N-[6-(3-hydroxy py rro 1 i d in-1 -y 1 )-4—o-to ly 1 pyrid in-3 15 yl]-N-methylisobutyramid,
2-(3,5-B i s-tri fl uormethy 1 feny 1 )-N-methy l-N-(6-morfo 1 in-4-ty 1-4-o-to ly Ipy ridi n-3-y 1 ]aeetamid, a [2-(3»5-Bis-trifluonnethylfenyl)-2-rnethylpropyl ]-[4-(4-fluor-2-methyIfeny 1) 6 -(4-methylpiperazin-1—yl)pyridin-3-yl]-methylamin.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit postupy známými ve stavu techniky, například postupy popsanými dále, přičemž postup zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce
R
I
N
Cl (III)
R
R kde R* až R5, Ran mají význam uvedený shora, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou vzorce
za vzniku sloučeniny obecného vzorce
kde R1 až R5, Ran mají význam uvedený shora, nebo
c) redukci sloučeniny obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
kde definice substituentů je uvedena shora, nebo
d) reakci sloučeniny obecného vzorce
-6CZ 300596 B6
kde Z je CI, Br, I nebo -OS(O)2C6H4CH3 a ostatní definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
e) reakci sloučeniny vzorce se sloučeninou vzorce
(VII)
RZ d-5)
-7CZ 300596 B6 kde Z je Cl, Br, I nebo -OSfOhCůlhCFb a ostatní definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
f) redukci sloučeniny obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
kde významy substituentů jsou uvedeny shora, nebo
h) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R6 nebo R s definicemi uvedenými shora, a je-li to žádoucí získaná sloučenina se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Podle postupu varianty a) se DIPEA (N-ethyldiisopropy lamin) přidá ke směsi sloučeniny obecného vzorce II, například methyl -[6—(4- methylpiperazin-l-yl) 4 o-tolylpyridin-3-yl)aminu a sloučeniny obecného vzorce III, například 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl15 propiony(chloridu v dichlormethanu a směs se míchá při teplotě mezi 35 až 40 °C. Žádaná sloučenina obecného vzorce 1-1 se izoluje po čištění v dobrých výsledcích.
Postup varianty b) popisuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce 1-2. Reakce se provede konvenčním způsobem, například v rozpouštědle, jako je směs toluenu a triethylaminu. Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu.
Podle postupu varianty c) se sloučenina obecného vzorce 1-2 redukuje na sloučeninu obecného vzorce 1-4. Tato reakce se provede s redukčním činidlem, jako je LiAlI I4 nebo BHj.THF, konvenčním způsobem.
Postup varianty d) popisuje reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce 1-2. Tato reakce se provede deprotonací sloučeniny obecného vzorce VI s K.HMDS (hexamethyldísilazid draselný) a následným přidáním sloučeniny obecného vzorce VII. Vhodné rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Reakce se provede při teplotě místnosti.
Podle postupu varianty e) se připraví sloučenina 1-5. Tato reakce se provede deprotonací sloučeniny obecného vzorce VIII sNaH a následným přidáním sloučeniny obecného vzorce VII. Tato reakce se provede konvenčním způsobem.
Další způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I je popsán v postupové variantě f). Sloučenina obecného vzorce 1-1 se redukuje na sloučeninu obecného vzorce 1-3 konvenčním způsobem, například s L1AIH4 nebo BH3.THF.
-8CZ 300596 B6
Tvorba soli se provádí při teplotě místnosti podle způsobů, které jsou odborníkům známé. Přicházejí v úvahu nejen anorganické kyseliny, ale i organické kyseliny. Hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluen sulfonáty apod.
jsou příklady takových solí.
Následující schémata 1 až 8 popisují postupy přípravy sloučenin obecného vzorce i podrobněji. Výchozí materiály vzorce V, IX, XII, XV, XVI, XXII, XXV, XXVII, IXXX a XXX jsou známé sloučeniny a mohou se připravit metodami známými ve stavu techniky.
io
Ve schématech se používají následující zkratky:
PivCl
THF
TMEDA DIPEA KHMDS pivaloylchlorid tetrahydrofuran
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendiamin N-ethyldi isopropy lamin hexamethyldisilazid draselný
-9CZ 300596 B6
Schéma 1
H i
(1-31) je uvedena shora.
- 10CZ 300596 B6
Schéma 2
Definice substituentů je uvedena shora.
-ll CZ 300596 B6
Z = Cl, Br, I nebo OS(O)2C6H4CH3 a definice ostatních substituentů je uvedena shora
- 12CZ 300596 B6
Schéma 4
Definice substituentů je uvedena shora
Schéma 5
Z je Cl, Br, I nebo OS(O)?CcH4CH3 a definice ostatních substituentů je uvedena shora.
-13CZ 300596 B6
(XXXI)
Z je Cl, Br, I nebo -OS(O)2C6H4CH3 a definice ostatních substituentu je uvedena shora.
Schéma 7
Definice substituentů je uvedena shora. 10
- 14CZ 300596 B6
Schéma 8
KHSO5
Definice substituentů je uvedena shora.
Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli vykazují cenné farmakologieké vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptoru neurokininu 1 (NK-1, substance P).
Sloučeniny byly zkoumány podle postupů uvedených shora.
Afinita testovaných sloučenin k receptoru NK1 se hodnotila pro lidské receptory NK1 v CHO buňkách infikovaných lidským receptorem NK1 (za použití Semliki-ho virového expresního systému) a radioznačeným s [3H] substancí P (finální koncentrace 0,6 nM). Vazebná zkouška se prováděla v pufru HEPES (50 mM, pH 7,4) obsahující BSA (0,04 %), leupeptid (8 pg/ml), MnCI2 (3 mM) a fosforamidon (2 μΜ). Vazebné zkoušky se skládaly z 250 μΐ membránové suspenze (1,25x105 buněk/zkumavku), 0,125 μΐ pufrového vytěsňovacího činidla a 125 μΐ [3Hjsubstance P. Křivky byly určeny alespoň sedmi koncentracemi pro každou sloučeninu. Zkumavky se inkubovaly 60 minut při teplotě místnosti a potom se obsah zkumavek rychle filtroval za vakua přes GF/C filtry předem namočené po dobu 60 minut v PEI (0,3%) s 2x2 ml promytím pufrem HEPES (50 mM, pH 7,4). Radioaktivita, která zůstala na filtru se měřila scinti lačním čítačem. Všechny zkoušky se prováděly tripl icitně v alespoň 2 oddělených pokusech.
Afinita k receptoru NK-1 udávaná jako pKi je u výhodných sloučenin v rozsahu 8,00 až 9,80. Příklady takových sloučenin jsou
N-(3,5-bistrifluormethy1benzyl)-N-methyl-4-(2-chlorfenyl)nikotinamid 8,20
2-(3,5-bistrifluormethyIbenzyl)-N~methyl-N-(4—o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid 8,47
2-(3,5-bistrifluormethylbenzyI)-N-methyl-N-{6“[methyl-(2-morfolin^l-yl-ethyl)amino]-4-o-toIylpyridin-3-yI}isobutyramid 8,70
- 15CZ 300596 B6
2-(3, 5-b i str i fl uorm ethy 1 benzy 1 )-N-m ethy l-N-( 6-p i perazi η-1 -y 1-4-o-to ly 1 py r id i n-3 yl)isobutyramid 9,0
N-(3,5-bÍstrifluormethylbenzy 1)--N--methy l-6-[4-(5—oxo-4,5-dihydro-1H-[ 1,2.4]tria/ol 3-y Imethyl )pÍperazin-1-yl |—4—0—tolylnikotínamid 9,54
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli se mohou použít ve formě léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také rektální, io například ve formě čípků nebo parenterální, ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí. Jako takové excipienty pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se může použít laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd.
Vhodné excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodné excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Dále, farmaceutické prostředky mohou obsahovat konzervační činidla, sol ubil izéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou dále obsahovat i jiné terapeuticky cenné substance.
Dávka se může podávat v širokých mezích, bude závislá na individuálních požadavcích v každém případě. Obecně v případě orálního podání činí vhodná denní dávka okolo 10 až 1000 mg slouče30 niny obecného vzorce I, ačkoliv v nezbytném případě může být podávána i vyšší dávka.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Všechny teploty se udávají ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N (3.5 Bis Lrifluormethvlbenzyl)-N-methylM—o-tolvlnikotinamid
a) Methyl 4-o-tolylnikotinát
Směs 1,2 g (6,9 mmol) methyl 4—chlornikotinoátu, 20 ml dímethoxyethanu, 6,4 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného, 0,4 g (0,34 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 1,4 g (10,3 mmol) o-tolylboronové kyseliny se zahřívá pod argonem na 80 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vodná fáze oddělí a promyje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml solanky, suší se (síran sodný), odpaří a suší se ve vakuu. Surový olej se zpracuje sloupcovou chromatografií a získá se 1,5 g (97 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej, který krystaluje při skladování při 0 °C.
MSm/e(%): 227 (M‘, 15).
b) 4-o—tolylnikotinová kyselina
Roztok 1,13 g (5,0 mmol) methyl 4—o—tolylnikotinoátu v 15 ml ethanolu a 12 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Potom se upraví pH na
- 16CZ 300596 B6 hodnotu 5 a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší (síran sodný) a odpařením se získá 1 g (94 %) sloučeniny uvedené v názvu jako ne zcela bílé krystaly.
Teplota tání 201 až 202 °C.
c) N-Q,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-4-otolyl-nikotinamid
Roztok 1 g (4,6 mmol) 4-o-tolylnikotinové kyseliny v 10 ml diehlormethanu a 2 kapkách N,Nd i methyl formám idu se míchá s 1 ml (14 mmol) thionylchloridu po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se převede do 10 ml toluenu a 2 ml triethylaminu. Po přidání 1,3 g (5,1 mmol) 3,5-bis-trifluorbenzylmethylaminu se směs zahřívá při zpětném toku ίο 1 hodinu a potom se extrahuje dvakrát s ethylacetátem a promyje se hydrogenuhličitanem sodným. Spojené organické vrstvy se suší (síran sodný) a odpaří se. Surový olej se zpracuje sloupcovou chromatografií a získá se 1,4 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.
MSm/e (%)“: 452 (M+, 5).
Příklad 2
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-4-(2-chlorfeny1)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako olej ve srovnatelných výtěžcích podle postupu 20 popsaném shora v příkladu 1 tak, že se použije ve stupni a) o-chlorfenylboronová kyselina místo o-tolylboronové kyseliny.
MSm/e (%): 471 (M+, 3).
Příklad 3
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl>N-methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako olej ve srovnatelných výtěžcích podle postupu popsaném shora v příkladu 1 tak, že se použije ve stupni a) o-trifluormethylfenylboronová kyselina místo o-tolyl boronové kyseliny.
MS m/e (%): 506 (M+, 15),
Příklad 4
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-4-(2-fluorfenyl)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako olej ve srovnatelných výtěžcích podle postupu popsaném shora v příkladu 1 tak, že se použije ve stupni a) o-fluorfeny 1 boronová kyselina místo o-tolyl boronové kyseliny.
MS m/e (%): 456 (M+, 30).
Příklad 5
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-4-(2-methoxyfenyl)nikotÍnamÍd
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako olej ve srovnatelných výtěžcích podle postupu popsaném shora v příkladu 1 tak, že se použije ve stupni a) o-methoxyfenylboronová kyselina místo o-tolyl boronové kyseliny.
MS m/e (%): 469 (M+, 100).
-17CZ 300596 B6
Příklad 6
N-(3,5-Bis-trifluorrnethylbenz\l)—N-methyl—4-fenyl)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako olej ve srovnatelných výtěžcích podle postupu popsaném shora v příkladu 1 tak, že se použije ve stupni a) fenylboronová kyselina místo o—tolylboronové kyseliny.
MS m/e (%): 438 (M\60).
Příklad 7 io N-(3,5-Bis-trif1uormethylbenzyl)-N-ethylů-o-tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako olej ve srovnatelných výtěžcích podle postupu popsaném shora v příkladu 1 tak, že se použije ve stupni c) 3,5-bistrifluorbenzylethylamin místo 3,5-bis-trifluorbenzylmethylaminu.
Příklad 8
Hydrochlorid N (3,5 bis trifluormethy lbenzy!)N eyklopropyl—4—o—tolyl nikot i nam idu
a) N-(3,5-Bis trifluormethylbenzyl)- N cyklopropyl-4—o-tolylnikotinamid
Roztok 106 mg (0,5 mmol) 4—o-to lyl nikotinové kyseliny v 5 ml diehlormethanu a 2 kapkách
N,N-dimethyIformamidu se míchá s0,l ml (1,4 mmol) thíonylchloridu po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se převede do 5 ml diehlormethanu a 0,3 ml triethylaminu. Po přidání 155 mg (0,55 mmol) (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)cyklopropylaminu se směs míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a promyje se dvakrát vodou. Organická vrstva se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Surový olej se zpracuje sloupcovou chromatografií a získá se
1 40 mg (58 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.
MS m/e (%): 479 (M+, 100).
b) Hydroch I or id N-( 3,5-b i s-tri fl uorm ethy 1 be n zy 1 )-N-cyk lop ropy 1—4-oto ly 1 n i koti nam idu (1:0,8)
K roztoku N-(3,5-bís-trifluormethylbenzyl)-N-cyklopropyl-4-o-tolylnikotinamÍdu v 1 ml diethyletheru se přidají 3 kapky 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Směs se míchá 15 minut při 0 °C, potom se odpaří do sucha a získá se 100 mg (41 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly. Teplota tání 174 až 178 °C.
MSm/e(%):479 (M + , 100).
Příklad 9
N-[l-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)ethyl]-N-methy]—4-o-tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako olej ve srovnatelných výtěžcích podle postupu popsaném shora v příkladu 1 tak, že se použije ve stupni c) 2-(3,5-bis-trifluorfenyl)ethylamin místo 3,5-b i s-tri íluorbenzyl methy laminu.
MS m/e (%): 467 (M+H\ 100).
Příklad 10
N-(3,5-dí-fluorbenzyl)-N-methyl—4-o-tolylnikotÍnamid
- 18CZ 300596 B6
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako olej ve srovnatelných výtěžcích podle postupu popsaném shora v příkladu 1 tak, že se použije ve stupni c) 3,5-difluorbenzylmethylamin místo
3.5- bis-trifluorbenzy Imethy laminu.
MS m/e (%): 353 (M+H+, 100).
Příklad 11
N-(3,5 -d i-c h lorbenzy 1 )-N-methy 1-4-o-to ly ln i koti nam i d
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako olej ve srovnatelných výtěžcích podle postupu io popsaném shora v příkladu 1 tak, že se použije ve stupni c) 3,5-dichlorbenzy Imethy lamin místo
3.5- bis-trifluorbenzylmethylaminu.
MS m/e (%): 385 (M+H+, 100), 387 (M+H+, 70).
Příklad 12
Hydrochlorid N- (3,5-bis trifIuormethylbenzyl)-N-methy]-6-(4-mcthylpipcrazin-l yl)-4-otolylnikotinamidu (1:2)
a) 6-Chlor-N-methylnikotinamid
K50 g (317 mmol) 2-chlomikotinové kyseliny se přidá při teplotě 0 °C 230 ml (3,16 mol) thionyIchloridu. Po zahřívání při zpětném toku po dobu 2 hodin se přebytek thionyIchloridu odstraní destilací. Olejový hnědý zbytek se rozpustí v 250 ml dichlormethanu. Roztok se zpracuje plynným methylaminem při 0 °C dokud není pozorována exotermní reakce. Vzniklá suspenze se zředí 1000 ml směsi dichlormethanu a vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třemi 300 ml částmi dichlormethanu. Sušením organické vrstvy síranem sodným a koncentrací se získá
53,2 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka.
MS m/e (%): 171 (M+H\ 15).
b) N-Methyl-6-(4~methylpiperazin-]-yl)nikotinamid
Směs 52,0 g (30,5 mmol) 6-chlor-N-methylnikotinamidu a 176 ml (1,58 mmol) 1-methylpipera30 zinu se zahřívá v autoklávu na 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přebytek 1-methylpiperazinu odstraní destilací. Zbytek se rozdělí mezi 1000 ml směsi dichlormethanu a IN roztoku vodného hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třemi 500ml podíly dichlormethanu. Koncentrací a chromatografií na krátké koloně se získá 72,3 g (97 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědá pevná látka.
?5 MS m/e (%): 235 (M+H', !00).
c) 4-J od-N-methy 1-6-( 4-m ethy lpiperazin-1 -yl)nikotinamid
K roztoku 936 mg (3,99 mmol) N-methyl~6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinarnidu a 2,46 ml (16,4 mmol) N ,Ν,Ν',Ν'-tetramethy lethy lendiam inu v 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při teplotě -78 °C 10 ml (16 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 0,5 hodině se směs zahřeje na -35 °C. Míchání pokračuje při této teplotě 3 hodiny. Po ochlazení na -78 °C se přidá roztok 1,52 g (6,00 mol) jodu v 2,5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Reakční směs se ochladí 30 ml 20% vodného roztoku hydrogensiřičitanu na 0 °C. Extrakcí s třemi díly 30 ml ethylacetátu, sušením síranem sodným a koncentra45 cí se získá 1,2 g hnědého oleje. Sloupcovou chromatografií se získá 618 mg (43 %) sloučeniny uvedené v názvu.
MS m/e (%):360(M+, 15).
d) N-Methy l-6-(4-methy 1 pi perazi η-1 -y 1 )-4-o-to 1 y 1 n i kot i nam id
-19CZ 300596 B6
Suspenze 4,00 g (11,1 mmol) 4-jod-4-methyl-6-(4-methylpiperazm-l-yl)nikotinamidu a 642 mg (0,555 mmol) tetrakis(trifenylfcsfin)palladia(O) v 60 ml toluenu se okysličuje molekulárním kyslíkem s proudem argonu po dobu 30 minut. Po přidání 11 ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného a 1,66 g (12,2 mmol) o-tolylboronové kyseliny se směs zahřívá při zpětném toku přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zředí vodou a extrahuje se třemi 50ml díly ethylaeetátu. Vodná vrstva se nasytí chloridem sodným a extrahuje se třemi 50ml díly dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se suší síranem sodným a koncentrují se. Sloupcovou chromatografií se získá 2,26 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.
MSm/e (%): 324 (M+, 5). io
e) Hydrochlorid N-(3,5-bís-trifluormethylbenzyl)-N--me thyl piperazin- 1-yl)-4-o-tolyl níkotinamidu (1:2)
K roztoku 750 mg (2,32 mmol) N-methyl 6 (4 methylpiperazin l yl) 4 -o-tolylnikotinamidu v 16 ml tetrahydrofuranu, se přidají při teplotě místnosti 3 ml IM roztoku (3 mmol) hexamethyl15 disilazidu sodného v tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se ke vzniklé suspenzi přidá po kapkách 0,43 ml (2,3 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromidu. Po jedné hodině se reakční směs ochladí vodou a směs se extrahuje třikrát 20 ml díly ethylaeetátu. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a koncentrují. Sloupcovou chromatografií se získá 950mg (74 %) N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)20 N-methyl-6—(4-methy(piperazin 1 yl) 4 o-tolylnikotinamidu. Bílá pěna se rozpustí v malém množství diethyletheru a zpracuje se 2 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethy letheru. Koncentrací se získá 1,02 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Příklad 13
Hydrochlorid N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)—4-(2—ch lorfeny l)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin—l-yl)nikotinamidu (1:2)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky přípravě v příkladu 12 tak, že se ve stupni d) použije 2-chlorfenylboronová kyselina místo o-tolylboronové kyseliny.
MSm/e(%): 571 (M+H+, 100).
Příklad 14
Hydrochlorid 2-(3,5-bÍs-trífluormethylfenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o35 tolylpyridin-3-yl]-isobutyramidu (1:2)
a) 1-Methyl—4-(5-nitropyridin-2-yl)piperazin
K roztoku 20 g (126 mmol) 2-chlor-5-nÍtropyrÍdinu v 200 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách během 10 minut 35 ml (315 mmol) 1-methylpiperazinu. Reakční směs se zahřívá při zpět40 ném toku další 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v 200 ml ethylaeetátu. Organická fáze se promyje 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se (síran hořečnatý) a odpařením se získá 27,9 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka.
MS m/e (%): 223 (M+H+, 100).
b) 2,2-Dimethyl-N-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]propionamid
K roztoku 27,9 g (125,5 mmol) 1-methyl—4-(5-nitropyridin-2-yl)piperazÍnu v 400 ml methanolu se přidá 2,6 g 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se hydrogenuje (teplota místnosti až cca 45 °C, 0,101 kPa) dokud se nespotřebuje teoretické množství vodíku (okolo 2 hodin).
-20CZ 300596 B6
Katalyzátor se odfiltruje a promyje se dvakrát 100 ml methanolu. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se 28 g purpurového oleje, který obsahuje cca 90 % žádaného anilinového derivátu, jak se stanovilo chromatografií na tenké vrstvě.
Tento surový produkt se rozpustí ve směsi 400 ml tetrahydrofuranu a 100 ml diethyletheru. Po ochlazení na 0 °C se v jedné dávce přidá 30 ml (215 mmol) triethylaminu. Míchání pokračuje a po kapkách a v průběhu 10 minut se přidá 26 g (215 mmol) pivaloylchloridu. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se suspenduje v 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se io extrahuje třikrát s 200 ml podíly dichlormethanu, suší se (síran sodný) a čistí se mžikovou chromatografií a získá se 30 g (86 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle růžové krystaly.
MS m/e (%): 277 (M+H+, 100).
c) N-[4-Jod-6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropi onam idu
Roztok 30 g (108 mmol) 2.2-dimethyl-N-f6—(4 -methylpiperazin-l-yl)-pyridin 3-yl]-propionamidu a 58 ml (380 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu pod argonem v 650 ml tetrahydrofuranu se ochladí v lázni suchého ledu na -78 °C. Během jedné hodiny se přidá po kapkách 239 ml (380 mmol) 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se nechá přes noc ohřát na -30 °C. Potom se opět ochladí na -78 °C a po kapkách se během 15 minut přidá 43,6 g (170 mmol) jodu rozpuštěného v 60 ml tetrahydrofuranu. Lázeň suchého ledu se nahradí ledovou lázní a během 10 minut se přidá roztok 90 g (363 mmol) pentahydrátu thiosulfátu sodného v 250 ml vody, kdy teplota reakční směs dosáhne 0 °C. Potom se přidá 1000 ml diethyletheru a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 500 ml dichlonnethanu a spojené organické vrstvy se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Mžikovou chromatografií se získá 18,5 g (42 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědý olej, který krystaluje stáním při teplotě místnosti.
MS m/e (%): 403 (M+H+, 100).
d) 2,2-Dimethyl-N-[6-(4-methylpiperazÍn-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]propionamid
Směs 54 g (134 mmol) N-[4-jod-6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropionamidu, 420 ml toluenu, 150 ml 2N roztoku uhličitanu sodného, 4,63 g (3,9 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a 20,16 g (147 mmol) o-tolyl horo nové kyseliny se zahřívá pod argonem na 80 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vodná fáze oddělí a promyje se dvakrát toluenem. Spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml solanky, suší se (síran sodný), odpaří a sušením ve vakuu se získá 49 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako hnědý olej.
MS m/e (%): 367 (M+H+, 100).
e) 6-(4~Methylpiperazin-l-yl)—4-o~tolylpyridin-3~ylamin
Suspenze 56 g (152 mmol) 2,2-dimethyl-N-[6-(4—methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3yl]-propionamidu v 1300 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá přes noc na 90 až 95 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje se třikrát 500 ml diethyletheru a filtruje se přes celit. Filtrát se zředí 500 ml vody a upraví se na pH 7 až 8 přidáním za chlazení 28% roztoku hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje 1000 ml dichlormethanu. Spojené orga45 nické vrstvy se promyjí 500 ml solanky, suší se (síran sodný) a odpařením se získá 35 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědý olej.
MS m/e (%) 283 (M+H+, 100).
f) Methyl-[6-(4-methylpiperazin-]-yl)-^-o-tolylpyridin-3-yl]amin
Roztok 35 g (124 mmol) 6-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-ylaminu v 270 ml tri methy lorthoformiátu a 8 kapkách kyseliny trifluoroctové se zahřívá 3 hodiny na 130 °C.
-21 CZ 300596 B6
Reakční směs se odpaří a zbytek se suší ve vakuu 30 minut. Zbylý olej se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se po kapkách za chlazení ledem k 9,4 g (248 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 300 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, ochladí se opět na 0 °C a okyselí se (pH 1 až 2) přidáním roztoku 28% kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 5 minut a přidá se 28% roztok hydroxidu sodného k úpravě pH na 10. Roztok se filtruje přes celit, odpaří se a čistí se mžikovou chromatografií a získá se 23,6 g (64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědý olej.
MS m/e (%): 297 (M+H+, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)--N--methy l-N-[6-(4-methy Ipiperazin--l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-isobutyramid
Roztok 20 g (67,5 mmol) methyl-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridÍn-3-yl]-aminu a 17,5 ml (101 mmol) N-ethyldi isopropy lam inu v 200 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá roztok 24 g (75 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se zahřívá na 35 až 40 °C po dobu 3 hodin, opět se ochladí na teplotu místnosti a míchá se s 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chroma20 tografií a získá se 31,6 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly. Teplota tání 155 až 157°C.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
h) Hydrochlorid 2-(3,5-b i s-tr i fluormethy lfenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methy Ipiperazin-1—yl)—
4-o-tolylpyridin-3-yl]isobutyramidu (1:2)
K roztoku 31,6g (54,6 mmol) 2-(3,5~bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[6—(4-methy 1 piperazin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-isobutyramidu v 250 ml diethyletheru se přidá za chlazení ledem 60 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po 15 minutovém míchání při teplotě 0 °C se suspenze odpaří do sucha, znovu se suspenduje ve 100 ml diethyletheru, filtruje se a suší se ve vakuu a získá se 34,8 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly. Teplota tání 235 až 238 °C.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
Příklad 15
Hydrochlorid 2 (3.5-bis-trifluormethylfenyl) N-[4-(2 chlorfenyl)-6-(4-methyIpiperazin 1 yl)pyridin-3-yl]-N-methylisobutyramidu (1:2)
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílé krystaly ve srovnatelných výtěžcích podle postupu popsaném shora v příkladu 14 tak, že se ve stupni d) použije o-chorfenylboronová kyselina místo o-tolylboronové kyseliny.
MS m/e (%): 599 (M+H+, 100), 601 (M+H\ 43).
Příklad 16
Hydrochlorid 2-(3,5-bÍs-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methylfenyl)-6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-N-methylisobutyramidu (1:2)
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílé krystaly ve srovnatelných výtěžcích podle postupu popsaném shora v příkladu 14 tak, že se ve stupni d) použije 4-fluor-2-methylfenylboronová kyselina místo o-tolylboronové kyseliny.
-22CZ 300596 B6
MS m/e (%): 597 (M+H+, 100).
Příklad 17
Hydrochlorid 2~(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenyl)pyridin-3-yl]-N-methylisobutyramidu (1:1)
a) 2,2-D i m ethy l-N-(4-j odpy ri d in-3-y 1 )acetam id
Roztok 91 g (510 mmol) N -3 -pyridylpivalamidu a 230 ml (1,53 mol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra10 methyl ethy lendiam inu pod argonem v 2000 ml tetrahydrofuranu se ochladí v lázni suchého ledu na -78 °C. Během l hodiny se přidá po kapkách 153 ml (1,53 mmol) 10N roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá při 0 °C po další dvě hodiny. Po ochlazení opět na -78 °C se přidá během 1,5 hodiny 380 g (1,5 mmol) jodu rozpuštěného v 300 ml tetrahydrofuranu. Lázeň se suchým ledem se odstaví a přes noc se nechá teplota upravit na teplotu místnosti. Míchání pokračuje a přidá se 1000 ml vody a 1000 ml nasyceného pentahydrátu thiosulfátu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dvakrát 800 ml ethylaeetátu. Spojené organické vrstvy se suší (síran sodný) a odpaří. Chromatografickou filtrací se získá 75 g (48 %) sloučeniny uvedené v názvu jako hnědé krystaly.
MS m/e (%): 305 (M+H+, 100).
b) N-[4-(2-Chlorfenyl)pvridin-3-yl]“2,2-dimethylpropionamid
Směs 35 g (115 mmol) 2,2-dímethyI-N-(4-jodpyridin-3-yl)acetamidu, 400 ml toluenu, 120 ml 2N roztoku uhličitanu sodného, 4,0 g (3,5 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 20,0 g (128 mmol) o-chlorfenylboronové kyseliny se zahřívá pod argonem při 80 ŮC po dobu 12 hodin.
Po ochlazení na teplotu místnosti se vodná fáze oddělí a promyje se dvakrát s toluenem. Spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml solanky, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 21,6 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly. MS m/e (%): 289 (M+H\ 100), 291 (M+H\ 40).
c) 4-(2-Chlorfenyl)pyridin-3-yIamin
Suspenze 22,2 g (77 mmol) N-[4-(2-ch1orfenyl)pyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropionamidu v 730 ml 3N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na 90 až 95 °C přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje se třikrát 130 ml diethyletheru a přidá se 500 ml ethylacetátu. Potom se upraví pH vodné fáze na hodnotu 7 až 8 přidáním 28% roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem. Organická fáze se oddělí a produkt se extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se suší (síran hořečnatý) a odpařením se získá 14,9 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly.
MS m/e (%): 205 (M+H+, 100), 207 (M+H+, 39).
d) [4-(2^Chlorfenyl)pyridin-3-y Ijmethy lamin
Roztok 14,9 g (72,8 mmol) 4-(2~chlorfenyl)pyridin-3-ylaminu v 80 ml trimethylorthoformiátu a 5 kapek kyseliny trifluoroctové se zahřívá 2,5 hodiny na 130 °C. Reakční směs se odpaří a suší se ve vakuu po dobu 30 minut. Zbylý olej se rozpustí ve 130 ml tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidá 220 ml (220 mmol) IM boran-tetrahydrofuranového komplexu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs odpaří, ochladí se na 0 °C a opatrně se přidá 130 ml 5N kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Roztok se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu, opět se ochladí na teplotu místnosti a přidá se drcený led. Vodná fáze se promyje třikrát 100 ml diethyletheru a organické vrstvy se extrahují 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Potom se upraví pH spojených vodných vrstev na 8 až 9 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát 500 ml ethylaeetátu. Spojené organické extrakty se suší (síran
-23CZ 300596 B6 horečnatý), odpaří a pevný zbytek se rekrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu a získá se 12,3 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly.
MS m/e (%): 219 (M+H\ 100), 221 (M+H\ 42).
e) 2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenyl)pyridin-3-yl ]-N-methylisobutyramid
Roztok 12,2 g (55,8 mmol) [4-(2 -chlorfenyI)pyridin-3-ylJmethylaminu a 15,3 ml (89 mmol) N-ethyldiisopropylaminu ve 130 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá roztok 19 g (59,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methylfenylpropionylchloridu v 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 35 až 40 °C, potom se ochladí na io teplotu místnosti a míchá se s 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou ehromatografií a získá se 24,7 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly.
MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
f) Hydrochloríd 2—(3,5 bis tri fluormethy lfenyl)-N—[4—(2—chiorfenyl)pyridin-3-yl]-N methylisobutyramidu (1:1)
K roztoku 24,7 g (54,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenyl)pyridin-3yl]-N-methylisobutyramidu ve 100 ml diethyletheru se přidá za chlazení ledem 60 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Směs se míchá 20 minut při 0 °C, suspenze se odpaří do sucha, znovu se suspenduje ve 100 ml diethyletheru, filtruje se a sušením ve vakuu se získá 26,3 g (99 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly. Teplota tání 186 až 188 °C. MSm/e(%): 501 (M+H1, 100), 503 (M+H+, 36).
Příklad 18
Hydrochloríd 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramidu (1:1)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bílé krystaly ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 17, tak že se použije ve stupni b) kyselina o-tolylboronová místo o-chlorfenylboronové kyseliny.
MS (m/e): 480 (M+, 5), 255 (25), 225 (100).
Příklad 19
2-(3,5-B i s-tri fluormethy 1 feny l)-N-(4-o-toly]pyridin-3-yl)isobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako hnědý olej ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 17, tak že se použije ve stupni b) kyselina o-tolylboronová místo o-chlorfenylboronové kyseliny. Stupeň d) byl vynechán a žádná hydrochloridová sůl se nepřipravila.
MS (m/e): 467 (M+H+, 100).
Příklad 20
Hydrochloríd 2 (3.5 bis trifluormethylíenyl) \ methyl-\-(4-o-tolylpyridin-3-yl)acetamidu (1:1)
-24CZ 300596 B6
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 17, tak že se použije ve stupni b) kyselina o-tolylboronová místo o—chlorfenylboronové kyseliny. Stupeň e) se provede následovně:
K roztoku 511 mg (1,88 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)fenyloctové kyseliny v 8 ml tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C vjedné dávce 305 mg (1,88 mmol) 1,1'—karbodiimidazolu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se 310 mg (1,56 mmol) methyl-(4—o-tolylpyridin-3-yl)aminu. Míchání pokračuje při 55 °C přes noc. Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií. Příprava hydrochloridové soli se provede jak je popsáno v f) a io získá se 290 mg (38 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté krystaly.
MS (m/e): 453 (M+H+, 100).
Příklad 21
Hydrochloríd 2(3,5 b is-tri fiuormethy lfeny l)-N-me thy l-N-(4-o-to lvi pyrid i n-3-vl)prop i onamidu (1:1)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bílé krystaly ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 17, tak že se použije ve stupni b) kyselina o-tolylboronová místo o-chlorfenylboronové kyseliny a za použití 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)propionylchloridu místo 2—(3,5-bis—trifluormethy lfeny 1)—2—methy Ipropiony leh loridu ve stupni e).
MS (m/e): 466 (M+, 5), 241 (12), 225 (100).
Příklad 22
Hydrochloríd [4-(2-chlorfenyl)pyridin-3-yl]methylamid l-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny
a) [4-(2-C h lorfeny l)pyridin—3—yl] methy lam i d l-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)cyklopropan30 karboxylové kyseliny
K roztoku 88 mg (0,4 mmol) 4-(2-chlorfenyI)pyridin-3-yl]-methylaminu a 0,11 ml (0,6 mmol) N-ethyldiisopropylaminu ve 4 ml dichlormethanu se přidá roztok 174 mg (0,3 mmol) chloridu l-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)cykIopropankarboxylové kyseliny v 1 ml dichlormethanu. Po za35 hřívání při zpětném toku po dobu 72 hodin se reakční směs promyje dvakrát vodou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří. Chromatografií zbytku (silikagel, ethylacetát:hexanu 7:3) se získá 132 mg (66 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej.
MS m/e: 499 (M+H, 100).
b) Hydrochloríd [4-(2-chlorfenyl)pyridin-3-yl]methylamid l-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny
Ke 125 mg [4-(2-chlorfenyl)pyridin-3-yl]methylamidu l-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny se přidá 1,5 ml 3N kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Po odpaření se přidají 3 ml etheru a suspenze se míchá 1 hodinu při 0 °C. Filtrací se získá 100 mg (75 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly. Teplota tání 194 až 196 °C.
Příklad 23
Hydrochloríd 2-(3,5-bis-trÍfluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin—4-yM-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramidu (1:1,45)
-25 CZ 300596 B6
a) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)morfolin
K roztoku 20 g (126 mmol) 2-chlor-5-nitropyridinu ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách během 10 minut 27 ml (315 mmol) morfolinu. Reakční smčs se zahřívá při zpětném toku další 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v 200 ml ethylacetátu, Organická fáze se promyje 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se (síran hořečnatý) a odpařením se získá 27,3 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka. Teplota tání 142 až 143 °C.
io b) 2.2 Dimethyl N (6 rnoríolin 4 yl pyridin 3 yOpropionamid
K roztoku 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)morfolínu v 600 ml methanolu se přidá 2,5 g 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se hydrogenuje (teplota místnosti až cca 45 °C, 0,101 MPa), dokud se nespotřebuje teoretické množství vodíku (okolo 3 hodin). Katalyzátor se odfiltruje a promyje se dvakrát 100 ml methanolu. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se 22,6 g purpurového oleje, který obsahuje cca 95 % žádaného anilinového derivátu, podle analýzy provedené chromatografií na tenké vrstvě.
Tento surový produkt se rozpustí ve směsi 240 ml tetrahydrofuranu a 60 ml diethyletheru. Po ochlazení na 0 °C se přidá v jedné dávce 26 ml (189 mmol) triethylaminu. Míchání pokračuje a po kapkách se přidá během 10 minut 23 g (189 mmol) pivaloylchloridu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje v 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje třikrát s 200 ml dichlormethanu, suší se (síran sodný) a odpaří. Rekrystalizací pevného zbytku ze směsi ethylacetátu a hexanu 1:8 se získá 28,6 g (86 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jod-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamid
Roztok 28,4 g (108 mmol) 2,2—dimethyl-N-(ó-morfolin—4—yl-pyridin 3 -yl)propionamtdu a 49 ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetram ethyl ethy lendiam inu se ochladí pod argonem v 600 ml tetrahydrofuranu v lázni suchého ledu na -78 °C. Během 1 hodiny se přidá po kapkách 202 ml (324 mmol) 1,6N roztoku n—butyllithia v hexanu. Reakční směs se nechá přes noc ohřát na
-35 °C. Po ochlazení na -78 °C se přidá po kapkách během 15 minut 37 g (146 mmol) jodu rozpuštěného v 60 ml tetrahydrofuranu. Lázeň suchého ledu se nahradí ledovou lázní a během 10 minut se přidá roztok 90 g (363 mmol) pentahydrátu thiosulfátu sodného v 250 ml vody, přičemž teplota reakční směsi dosáhne 0 °C. Potom se přidá 1000 ml diethyletheru a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát s 500 ml dichlormethanu a spojené organické vrstvy se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Mžikovou chromatografií se získá 15,6 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědý olej, který krystaluje stáním při teplotě místnosti. MS m/e (%): 389 (M~, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2.2-Dimethyl-\i-(6-morťo]in—4-yl—4—o—tolylpyridin 3 yOpropionamid
Směs 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin- 4 -yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamidu, 35 ml toluenu, 18 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)palladia(O) a 1,34 g (9,9 mmol) o-tolylboronové kyseliny se zahřívá pod argonem na 80 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vodná fáze oddělí a promyje se dvakrát ethylaeetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml solanky, suší se (síran sodný) a odpaří. Čištěním mžikovou chromatografií se získá 3,23 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
-26CZ 300596 B6
e) 6-Morfolin^4-yl^4-o-tolylpyridin-3-ylamin
Suspenze 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfoIin-4-yl 4 -o-tolylpyridin-3-yl)propionamidu v 80 ml roztoku 3 N kyseliny chlorovodíkové a 5 ml 1-propanolu se zahřívá přes noc na 90 až 95 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje se 20 ml diethyletheru a filtruje se přes celit. Filtrát se zředí 20 ml vody a pH směsi se upraví přidáním 28% roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem na hodnotu 7 až 8. Produkt se extrahuje 100 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml solanky, suší se (síran hořečnatý) a odpařením se získá 2,31 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna.
MS m/e(%): 269 (M+, 100).
f) Methyl-(6-morfolin^l-yl-4--o-tolylpyridin-3-yl)amin
Roztok 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin^-yM—o-tolylpyridin-3-ylaminu v 17 ml tri methy lorthoformiátu a 3 kapky kyseliny trifluoroctové se zahřívá 2 hodiny na 130°C. Reakční směs se odpaří a suší se ve vakuu 30 minut. Zbylý olej se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a po kapkách a za chlazení ledem se přidá k 630 mg (16,6 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, ochladí se opět na 0 °C a okyselí se (pH 1 až 2) přidáním 28% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 5 minut a přidá se 28% roztok hydroxidu sodného k dosažení pH 10. Roztok se filtruje přes celit, odpaří se a čistí se mžikovou chromatografií a získá se 1,56 g (66 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfol in^f-yl-4o-tolylpy rid in-3-y Οι sobutyramid
Roztok 1,46 g (5,15 mmol) rnethyl-(6-morfolin—4-yf—4-o-tolylpyridin -3 yl)aminu a 1,32 ml (7,73 mmol) N-ethyldi isopropylaminu v 15 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trif1uormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 35 až 40 °C po dobu 3 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se s 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dielilormethanem. Spojené organické vrstvy se suší (síran hořečnatý) a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 2,9 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly. Teplota tání 131 až 132 °C.
h) Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluormethy1fenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4--y 1-4-o-to lylpyridin-3-yl)isobutyramidu (1:1,45)
K roztoku 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin—4-vl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramidu v 50 ml diethyletheru se přidá za chlazení ledem 2,8 ml 3N kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Smčs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C, suspenze se odpaří do sucha, znovu se suspenduje ve 100 ml diethyletheru, filtruje sc a sušením ve vakuu se získá 2,82 g (89 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystaly.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100), 588 (M+Na+, 11).
Příklad 24
Hydrochlorid 2-(3,5-bistri fluormethy Ifeny l)-N-[4-(2-chIorfcnyl)-6morfolin 4-y 1-pyridin 3-yl]-N-methy 1-isobutyramidu (1:1)
-27CZ 300596 B6
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílé krystaly v porovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 23, tak že se použije ve stupni d) 2—chlorfenylboronová kyselina místo o-tolyl boronové kyseliny.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Příklad 25
2—(3,5-Bis trifluormethylfenyl) N-methyl-N-{6 [methyl-(2-morfolin^4-yl-cthy1)amino]—4 o-tolylpyridin-3-yl}-isobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako světle hnědý olej v porovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 23, tak že se použije ve stupni a) 4-[2-(methylamino)ethyl]morfolin místo rnorfolinu. Hydrochloridová sůl se nepřipravuje.
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
Příklad 26
2-(3,5-B i s-trifluormethyl feny l)-N-m ethy I-N-[6Á4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-y 1)-4-0tolylpyrÍdin-3-y1]-ísobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bezbarvý olej v porovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 23, tak že se použije ve stupni a) 2-(l-piperazinyl)pyrimidin místo rnorfolinu. Hydrochloridová sůl se nepřipravuje.
MS m/e (%): 643 (M+H+, 100).
Příklad 27
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N--(6-morfolin-4 yl 4 o tolyIpyridin 3 ylj-isobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílý prášek v porovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 23, ale stupeň f) se vynechá a žádná hydrochloridová sůl se nepřipravuje.
MS m/e (%): 552 (M+H+, 100).
Příklad 28
Hydrochlorid 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4'-(2-chlorfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methylisobutyramidu (1:1)
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílý prášek v porovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 23, ale ve stupni a) se použije piperidin místo rnorfolinu a ve stupni d) se použije 2-chlorfenyl boronová kyselina místo o-tolyl boronové kyseliny.
MS m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100).
Příklad 29
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)--N-(6-dimethylamino--4-o--tolylpyridin-3-yl)-N-methylisobutyramid
-28 QZ 300596 B6
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílý prášek v porovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 23, ale ve stupni a) se použije hydrochlorid dimethylaminu místo morfolinu. Žádná hydrochloridová sůl se nepřipravuje. Teplota tání 174 až 175 °C.
MS m/e (%): 524 (M+H+, 100).
Příklad 30
2~(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4—(2-chlorfenyl)-6-d imethy lamí nopyridin-3-y l]-i sob utyramid io
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílý prášek v porovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 23, ale ve stupni a) se použije hydrochlorid dimethylaminu místo morfolinu a ve stupni d) se použije 2-chlorfenylboronová kyselina místo o-tolylboronové kyseliny. Žádná hydrochloridová sůl se nepřipravuje. Teplota tání 162 až 163 °C.
MS m/e (%): 544 (M+H+, 100).
Příklad 31
2-(3,5-Bis-trifl uormethy lfeny l)-N-methy 1-N-/6—piperazin-1 -yl-4-o-tolylpyrid in-3-y I)20 isobutyramid
K roztoku 100 mg (0,173 mmol) 2~(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyIpiperazin-l~yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramidu (příklad 14 g) a 7 mg (0,035 mmol) 1,8-bis(dimethylamino)naftalenu v 1 ml 1,2-dichlorethanu se při 0 °C přidá 26 mg (0,181 mmol)
1-chlorethylchlorformiátu. Po zahřívání reakční směsi po dobu 1 hodiny na 80 °C se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a meziprodukt se čistí mžikovou chromatografií, znovu se rozpustí v 1 ml methanolu a zahřívá se při zpětném toku 3 hodiny. Mžikovou chromatografií se získá 56 mg (57 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
Příklad 32
2-(3,5-Bis-trifluormethylťcnyl)-N-(4-hydroxy-4'<>-tolyl-3,4.5,6-tctrahydro-2H-[l,2']b í py ri diny 1-5 '-yl)-N-methyl isobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna v porovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 23, ale ve stupni a) se použije 4-hydroxypiperidin místo morfolinu. Žádný hydrochlorid se nepřipravuje.
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
Příklad 33
2-(3,5-B i s-tri fl uormethy 1 feny l)-N-{6-(2-hydroxy ethy l)methy lam i no]-4-o-tolyl-pyri diny 1-3yl}-N-methylisobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna v porovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 23, ale ve stupni a) se použije N-methylethanolamin místo morfolinu. Žádný hydrochlorid se nepřipravuje.
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
-29CZ 300596 B6
Příklad 34 (R )-2-(3.5-Bistrifl uormethy Ifeny l) N-[6—(3-hydroxypyrrolidin l--yl)—4-o-tolyl pyridin 3 yl]-N-methylisobutyramíd
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna v porovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora v příkladu 23, ale ve stupni a) se použije (R)-3-hydroxypyrrol idin místo morfolinu. Žádný hydrochlorid se nepřipravuje.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100). io
Příklad 35
2—(3,5—Bis—tri fluormethy Ifeny l)-N-methy] N-(6-morfol i n^4-yl-o-tolylpyridin-3-yl)acetamid
K roztoku 300 mg (1,1 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)fenyloctové kyseliny v 7 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 185 mg (1,14 mmol) 1,1-karbonylimidazolu a roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání 283 mg (1 mmol) methyl-(6 morfolin—4-yl-4-tolylpyridm 3-yl)aminu (jak je popsáno ve stupni f) pro přípravu v příkladu 23) se reakční směs zahřívá přes noc na 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v 30 ml ethylaeetátu. Organická fáze se promyje vodou (2 x 30 ml), solankou, suší se (síran horečnatý) a odpaří se. Mžikovou chromatografií se získá 506 mg (94 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědá pěna.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
Příklad 36
2-(3,5-DimethOxyfenyl)-N-methyl-N—(6 morfolin 4-y 1—4—o—tolylpyridin-3-yl)acetamid
K roztoku 226 mg (1,15 mmol) 3,5-dímethoxyfenyloctové kyseliny v 7 ml N,N-dimethylform30 amidu se přidá 244 mg (1,5 mmol) 1,1-karbonylimidazolu a roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání 283 mg (1 mmol) methyl-(6-morfblin—4-yl 4-tolylpyridin-3-yl)aminu (jak je popsáno ve stupni f) pro přípravu v příkladu 23) se reakční směs zahřívá na 70 °C po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v 30 ml ethylaeetátu. Organická fáze se promyje vodou (2x30 ml), solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Mžikovou chromatografií se získá 347 mg (75 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna.
MS m/e (%); 462 (M+H+, 100).
Příklad 37
2-(3-F]uor-5-trÍfluormethylfeny1)-N-methyl-N-(6-morfolin—4-yl—4-o-tolyípyridin-3-yl)acetamid
K roztoku 266 mg (1,2 mmol) 3-fluor-5-trifluormethylfenyloctové kyseliny v 7 ml N,N-di45 methylformamidu se přidá 195 mg (1,2 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání 283 mg (1 mmol) methyl-(6-morťoIin—4-yl—4-tolylpyridin-3-yl)aminu (jak je popsáno ve stupni f) pro přípravu v příkladu 23) se reakční směs zahřívá na 90 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v 30 ml ethylaeetátu. Organická fáze se promyje vodou (2 x 30 ml), solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Mžikovou chromatografií se získá
432 mg (88 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pěna.
-30CZ 300596 B6
MS m/e (%): 488 (M+H+, 100).
Ke směsi 400 mg (0,60 mmol) hydrochloridu [2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(4--fluor5 2-methylfenyl)-6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin--3-yl]-N-methylisobutyramidu (1:2) (příklad 16) a 50 ml dichlonnethanu se přidá 20 ml IN hydroxidu sodného. Po třepání po dobu 1 minuty se organická fáze oddělí a odpaří se do sucha. Zbytek se znovu rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a přidají se 4 ml IM roztoku boran—tetrahydrofuranového komplexu. Po zahřívání na teplotu 60 °C po dobu 3 dnů se přidá 10 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethylio etheru a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje se 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného, suší se (síran sodný) a čistí se mžikovou chromatografií a získá se 279 mg světle žlutého oleje, který se převede na hydrochloridovou sůl jak je popsáno ve stupni h) pro přípravu v příkladu 23 a získá se 153 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté krystaly, is MS m/e (%): 583 (M+H+, 100).
Příklad 39 (3,5-Bis-trifluormethylbenzyI)methyl-(4-o-tolylpyrÍdin-3-ylmethyl)amin
Lithiumaluminiumhydrid (107 mg, 2,82 mmol, 3 ekv.) se suspenduje při 0 °C pod argonem v 7 ml tetrahydrofuranu. Potom se při cca 5 °C pomalu přidá N-(3,5-bis-trifluormethyIbenzyl)N-methyl—4-o-tolylnikotinamid (příklad 1, 425 mg, 0,94 mmol) rozpuštěný ve 4 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a 1 hodinu při zpětném toku. Přidá se ethyl25 acetát (1 ml) a směs se ochladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá vodný nasycený roztok síranu sodného. Směs se suší (síran sodný), filtruje se, koncentruje a čistí se mžikovou chromatografií a získá se 93 mg (23 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 439 (M+H4, 100).
Příklad 40
3-{3,5-Bis-trifluonnethylbenzyloxymethyl)-4-o-toly1pyridin
a) (4-o-Tolylpyridin-3-yl)methanol
Lithiumaluminiumhydrid (439 mg, 11,6 mmol, 1 ekv.) se suspenduje při 0 °C pod argonem v 23 ml tetrahydrofuranu. Potom se pomalu přidá při cca 5 °C methylester 4-o-tolyl-nikotinové kyseliny (2^63 g, 11,6 mmol) rozpuštěný v 17 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut a 1 hodinu při zpětném toku. Potom se přidá ethylacetát (1 ml), směs se ochladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá vodný nasycený roztok síranu sodného. Směs se suší (síran sodný), filtruje, koncentruje a čistí se mžikovou chromatografií a získá se 0,77 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá kapalina
Získá se 1,60 g (61 %) výchozího materiálu.
MS m/e (%): 199 (M+, 3), 180 (100).
b) 3-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyloxymethyl)—4-o-tolyIpyrídin
Hydrid sodný (89,1 mg, 2,04 mmol, 1,1 ekv.) se promyje dvakrát n-hexanem pod argonem a suspenduje se v 1 ml dimethylformamidu. Potom se přidá po kapkách (4-o-tolylpyridin-3-yl)50 methanol (370 mg, 1,86 mmol), rozpuštěný v 4 ml dimethylformamidu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 3,5-bis(trif1uormethyl)benzylbromid (627 mg, 2,04 mmol, 1 ekv.) rozpuštěný ve 2 ml dimethylformamidu a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se
-31 CZ 300596 B6 koncentruje a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organický extrakt se promyje solankou, suší se (síran sodný), filtruje, koncentruje a čistí se mžikovou chromatografií a získá se 196 mg (25 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej.
Získá se 0,24 g (65 %) výchozího materiálu.
MS m/e (%): 426 (M+H*, 100).
Příklad 41
Hydrochlorid N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)—4— io naftalen-I-ylnikotinamidu (1:2)
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora pro přípravu N(3.5-bis-trit1uormcthylbcnzyl)N -methyl-6(4methy!piperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotinamidu (příklad 12) za použití 1-naftylboronové kyseliny místo o-tolylboronové kyseliny ve stupni d) a za použití N-methyl-6-(4-methylpiperazin-lyl)-4-naftalen—1-yl-nikotinamidu msto N-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnikotinamidu ve stupni e).
MS m/e (%): 587 (M+H+, 100).
Příklad 42
Hydrochlorid (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-[4-{2-chlorfenyl)-6-{4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-ylmethyl]-methylaminu (1:3)
K roztoku 260 mg (0,455 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-4-(2-chlorfenyl)-N-methyl6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinamidu (příklad 13) v 6,3 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 2,73 ml (2,73 mmol) IM roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 12,6 ml 3N chlorovodíkového roztoku v diethyletheru a směs se zahřívá při zpětném toku 40 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného. Extrakcí s ethylacetátem, sušením síranem sodným a koncentrací následovanou mžikovou chromatografií se získá 165 mg bezbarvého oleje. K roztoku oleje ve 2 ml diethyletheru se přidají 3 ml 3N chlorovodíkové roztoku v diethyletheru. Po míchání směsi po dobu 45 minut se vytvořená sraženina sebere filtrací. Sušením ve vakuu se získá 144 mg (47,5 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.
MS m/e (%): 557 (M+H+, 100).
Příklad 43 terc.Butylester 4 {5-[(3.5 bis -trifiuormcthylbenzyl)rnethylkarbamoylJ 4 o-tolylpyridin-2—yl} piperazin-1-karboxylové kyseliny
a) 6-Chlor N methyl—4-o-tolylnikotinamid
K roztoku 3,41 g (20,0 mmol) 6-chlor-N-methylnikotinamidu (příklad 12 stupeň a)) v 80 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při teplotě 0 °C 50 ml (50 ml) IM roztoku o-tolyl magnesium chloridu v tetrahydrofuranu. Po skončení přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. Směs se opět ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 5,7 ml (100 ml) kyseliny octové a roztok 5,1 g (22 mmol) 2,3-dich1or-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 18 ml tetrahydrofuranu. Po skončení přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 15 minut. Přidá se 30 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a následuje zředění 1 1 ethylaeetátu a 200 ml vody. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 4250 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Spojené vodné vrstvy se extrahují 3500 ml
-32 CZ 300596 B6 ethylaeetátu. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se síranem sodným. Koncentrací se získá 5,44 g hnědočerveného oleje. Mžikovou chromatografií se získá 2,15 g (41,3%) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka.
MS m/e (%): 260 (M+, 11), teplota tání 91 až 93 °C.
b) íerc.Butylester 4-(5--methylkarbamoyU-o-tolylpyridin-2-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny io Směs 8,31 g (31,9 mmol) 6-chlor-N-methyl-4-o-tolylnikotinamidu, 6,53 g (35,0 mmol) 1-terc.butoxykarbonylpiperazinu, 16,7 ml (95,6 mmol) N-ethyldi isopropy lam inu a katalytické množství 4—(N,N-dimethylamino)pyridinu se zahřívá při zpětném toku přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs rozpustí v diehlormethanu a promyje se dvěma díly O,1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sušením síranem sodným a koncentrací se získá 10,7 g suro15 vého produktu. Mžikovou chromatografií se získá 6,28 g (48,0 %) sloučeniny uvedené v názvu jako ne zcela bílá pevná látka.
MS m/e (%): 411 (M+H+, 100).
c) terc.Butylester 4-{5-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]4-o-tolylpyridin20 2—yl}—piperazin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaném shora pro přípravu N-(3,5—bis-trifluormethylbenzyl)-N-methy 1-6—(4-methylpiperazin-l-vl)-4-o-tolylnikotiriamidu (příklad 12, stupeň e)), za použití terč.butyl esteru 425 (5-methylkarbamoyl—4-o-to lyl pyridin—2-yl)piperazin—1— karboxylové kyseliny místo N-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-J-o-tolylnÍkotinamídu.
MS m/e (%): 637 (M+H+, 100).
Příklad 44
Ethylester (4-{5-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methy Ikarbamoy l]—4-o-tolylpyridin-2-yI}piperazin—1—yl)octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako žlutá pevná látka ve srovnatelném výtěžku pro stupeň b) a v 3% výtěžku pro stupeň c) podle postupů popsaných shora pro přípravu terč. butylesteru 4-{5—[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]—4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazin-1-karboxylové kyseliny (příklad 43) za použití l-(ethoxylkarbonylmethyl)piperazinu místo t-terc biitoxykarhonylninerazinn ve stupni h) a za použití ethylesteru [4-(5—methylkarbamoyl—4-o-tolyl-pyridin-2—yl)piperazin-l—y 1] octové kyseliny místo terč.butylesteru 4-(540 methylkarbamoyl—4—o—tolylpyridin-2-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny ve stupni c).
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
Příklad 45
Ethylester 5'-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro2H-[l,2']bípyridinyl-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bílá pevná látka ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora pro přípravu terč.buty lesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)50 methylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl)-piperazin-l-karboxylové kyseliny (příklad 43) za použití isonipekotátu místo 1—terc.butoxykarbonylpiperazinu ve stupni b) a za použití ethylesteru 5-methylkarbamoyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyrÍdÍnyl-4-karboxylové kyseli-33CZ 300596 B6 ny místo terč. buty lesteru 4-(5-methyÍkarbamoyM-o-tolylpyridin-2-yl)-piperazin-l-karboxylové kyseliny ve stupni c).
MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).
Příklad 46
N-[(3,5-b Í s-tr i fl uorm ethy 1 benzy 1 )-N-methy l-6-(4-propy 1 p ί peraz i η-1 -y 1 )—4-o-to lyl n i kot inamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako světle žlutá pevná látka ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora pro přípravu terč. buty lesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methyl karbamoy l]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazin-l-karboxylové kyseliny (příklad 43) za použití 1-propylpiperazinu místo 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu ve stupni b) a za použití N-methyl-6-(4-propy Ipiperazin-1-yl)—4-o-tolylnikotinamidu místo terč. buty lesteru 4-(5methylkarbamoyl—4—o—to1ylpyridin-2-yl)piperazin 1 -karboxylové kyseliny ve stupni c).
MS m/e (%): 579 (M+H\ 100).
Příklad 47 (RS)-6-[6-Acetylmethylamino)pyrrolidin-l-yl]-N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl}-N-methyl4-o-tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako světle žlutá pevná látka ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora pro přípravu terč.buty lesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]—4—o-tolylpyridin-2-yl}-piperazin-l-karboxylové kyseliny (příklad 43) za použití (RS)-6-(3-acetylmethylamÍno)pynOlidinu místo 1-terc.butoxykarbonylpiperazinu ve stupni b) a za použití (RS)-6-[3-acetylmethylamÍno)pyrrolidin-l-yl]-N-methyl-4-o-tolylnikotinamidu místo terč. buty lesteru 4-(5-methy Ikarbamoy l—4-o-tolylpyridin-2-yl)-piperazin1-karboxylové kyseliny ve stupni c).
MS m/e (%): 593 (M+H\ 100).
Příklad 48
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl—6-[methyl-(2-morfolin-4-yl-ethyl)amino]-4-otolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako světle žlutá pevná látka vc srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora pro přípravu terč. buty lesteru 4-{5—[(3,5—bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]^l-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazin--1--karboxylové kyseliny (příklad 43) za použití methyl-{2-morfolin—4-y Iethy l)am inu místo 1—terč. butoxykarbonyl piperazinu ve stupni b) a za použití N-methyl-6-[methyl(2--morfolin-4 yl-cthyl)amino]—4-o-tolylnikotinamidu místo terč. buty lesteru 4-( 5-methy Ikarbamoy I—4—o-tolylpyrid i n-2-yl)-pi perazi n-l -karboxylové kyseliny ve stupni c).
MS m/e (%): 595 (M+H+, 100).
Příklad 49
N (3,5Bis tri fluormethy lbenzyl)—N-methyl-6-morfolin—4-y 1—4-o-tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bílá pevná látka ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora pro přípravu terč. buty lesteru 4-{5-[( 3,5-b i s-tr i fluormethy 1 benzy 1)methylkarbamoyl]—4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazin-l-karboxylové kyseliny (příklad 43) za použití morfolinu místo 1-terč.butoxykarbonyl piperazinu ve stupni b) a za použití N-methyl-6-34CZ 300596 B6 morfolin^4-yT-4-o-tolylnikotinamidu místo terč.buty 1 esteru 4-<5 -methylkarbamoyl^4—o-tolylpyridin-2-yl)-piperazin-l-karboxylové kyseliny ve stupni c).
MS m/e (%): 536 (M+H+, 100).
Příklad 50
N-(3,5-Bis-triťluormethylbenzyl)-N-methyl-6-thiomorfblirwl-yM-o-tolylnikotinarnid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bílá pevná látka ve srovnatelných výtěžcích podle postupů popsaných shora pro přípravu terč. buty lesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifl uormethy lbenzy I)io methylkarbamoyl]-4 o-tolylpyridin-2-yl}-piperazin-l-karboxylové kyseliny (příklad 43) za použití thiomorfolínu místo 1-terc.butoxykarbonylpiperazinu ve stupni b) a za použití
N-methyl-6-thiomorfolin-4-yl-4-o-tolylnikotinamidu místo terč.buty lesteru 4-(5-methylkarbamoyl—4—o—toly lpy ridi n-2-yl)-piperazin-l-karboxy lové kyseliny ve stupni c).
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
Příklad 51
N-(3,5-Bis-trifluormethyl benzyl )-N-methy 1-6-( 1 -oxo-1 X6-thiomorfolin—4-yl)—4-o-tolylnikotinamid
K roztoku 1,24 g (2,24 mmol) N-(3,5-bis-trÍfl uormethy lbenzy l)-N-methyl-ó-thiomorfolin-4yl—4-o-tolylnikotinamidu (příklad 50) v 25 ml methanolu se přidá při 0 °C 689 mg (1,12 mmol) Oxone®. Po skončení přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. Směs se ochladí s 5 ml 40% vodného hydrogen siřičitanů sodného a následuje přidání 6 ml IN roztoku hydroxidu sodného k úpravě pH na 7 až 8. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se 3 150 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší síranem sodným a koncentrací se získá 1,20 g surového produktu. Mžikovou ehromatografií se získá 1,02 g (79,9 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka,
MS m/e (%): 570 (M+H+, 100).
Příklad 52
N-{3,5-B is-trifl uormethylbenzy 1)-6-( 1,1-dioxo-1 X6-thiomorfol in—4-yl )-N-methyl—4-o-toly1nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaném shora pro přípravu N-(3,5 -bistri fluormethy lbenzy l)-N-methy 1--6 (1 -oxo-11 4-thiomorfolin-4-yl)4-o-toÍyÍnikotinamidu (příklad 51) za použiti N-(3,5-bis-tritíuormethyíbenzyí)-N-methyí-6(1-oxo-U 4-thiomorfolin—4-yl)—4-o-tolylnikotinamidu místo N-(3,5-bis-trifl uormethy 1benzyl)-N-methyl-6-thiomorfolin-4-yl-4-o-tolylnÍkotÍnamidu.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Příklad 53
N-(3,5-B i s-tr i fl uormethy lbenzy 1 )-N-methy I-6-p i perazin-1 -y 1-4-o-to ly In i koti nam id
K roztoku 6,60 g (104 mmol) terč.buty lesteru 4-{5-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methyl45 karbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}piperazin-l-karboxylové kyseliny (příklad 43) a 8,40 ml (207 mmol) methanolu v 50 ml ethylacetátu se po kapkách přidá při teplotě 0 °C 14,7 ml (207 mmol) acetylchlorídu. Po 4 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a zpracuje se IN roztokem hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší síranem sodným a koncentrací se získá 5,36 g surového
-35CZ 300596 B6 produktu. Mžikovou chromatografií se získá 4,86 g (87,4 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědá pevná látka.
MS m/e (%): 537 (M+H1, 100).
Příklad 54
N-(3,5-Bis-tr i fluormethy lbenzyl)—6—14-(2 hydroxy ethyl )piperazin 1 ylJN-methyl—4—o-tolylnikotinamid
Směs 100 mg (0,186 mmol) N-(3.5-bis-trifluormethyIbenzylf-N methyl 6-píperazin-1-yl 4 to o-tolylnikotinamidu (příklad 53), 0,030 ml (0,42 mmol) 2-bromethanolu a 46 mg (0,33 mmol) uhličitanu draselného ve 2 ml aeetonitrilu se míchá 70 hodin při teplotě 45 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Extrakcí s 315 ml ethylacetátu, sušením síranem sodným a koncentrací se získá 138 mg surového produktu. Mžikovou chromatografii se získá 85 mg (78,6 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.
MSm/e(%): 581 (Μ+ΕΓ, 100).
Příklad 55
N-(3,5-Bis-trifiuormcthylbenzyl)-6-(4kyanomethylpiperazin-l-y!)-N-methyl-4-otolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaném shora pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-6-[4_(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl] N-methy 1—4 o tolylnikotinamidu (příklad 54) za použití chloracetonitrilu místo 2-bromethanolu.
MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).
Příklad 56
N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]pi perazin-l-y 1}-Nmethy 1-4-otolylnikotinamid
Směs 400 mg (0,746 mmol) N-(3,5—bis—trifl uormethy 1 benzy l)-N-methyl-6-pi perazin- l-y 1-4o-tolylnikotinamidu (příklad 53), 0,18 ml (1,7 mmol) 2-(2-chlorethoxy)ethanolu a 0,189 g (1,35 mmol) uhličitanu draselného v 8 ml aeetonitrilu se míchá při 85 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Extrakcí s 360 ml dichlormethanu, sušením síranem sodným a koncentrací se získá 528 mg surového produktu. Mžikovou chromatografií se získá 300 mg (64,4 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědá pevná látka.
MS m/e (%): 625 (M+H+, 100).
Příklad 57
N (3,5Bis-tri fluormethy lbenzyl )-N-methy 1—6—(4-[ 1.2,4 Joxadiazol 3 ylmethy lpiperazin-ly 1 )-4-o-to ly 1 η i kot i n am i d
Směs 200 mg (0,373 mmol) N-(3,5—bis—trifl uormethy 1 benzy l)-N-methyl-6-piperazin- l-y 1-445 o-tolylnikotinamidu (příklad 53), 66 mg (0,56 mmol) 3-(chlormethyl)-l,2,4-oxadiazolu a 62 mg (0,45 mmol) uhličitanu draselného ve 4 ml aeetonitrilu se míchá při teplotě 45 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí s 10 ml vody a koncentrují se získá 244 mg surového produktu. Mžikovou chromatografií se získá 80 mg (34,7 %) sloučeniny uvedené v názvu jako cervenohnědá pevná látka.
-36CZ 300596 B6
MS m/e(%): 619(M+H+, 100).
Příklad 58
N—(3,5-Bis—trifluormethyl benzy l)-N-methyl-6-[4-(5-oxo—4,5-d i hydro-1 H-[ 1,2,4] tri azo 1-35 ylmethyl)piperazin-l-yI]-4-o-tolylnikotínamid
Směs 800 mg (1,49 mmol) N-(3,5bis-triíluormethylbenzyl)-N-methyl-6-piperazin-l--yl-4-otolylnikotinamidu (příklad 53), 296 mg (1,79 mmol) N—karbomethoxy-2-chloracetamidrazonu a 0,52 ml (3,0 mmol) N—ethyldiisopropylaminu ve 14 ml acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti io po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí 20 ml vody a extrahuje se 350 ml dichlormethanu.
Spojené extrakty se suší síranem sodným a koncentrují. Zbytek se rozpustí ve 14 ml DMF a přidá se 0,29 ml (1,6 mmol) N-ethyldiisopropylaminu. Reakění směs se míchá při 140 °C přes noc. Koncentrací a sušením ve vysokém vakuu se získá 1,09 g surového produktu. Mžikovou chromatografií se získá 820 mg (86,8 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědá pevná látka.
MS m/e (%): 634 (M+H+, 100).
Příklad 59
N-{3.5Bistrifiuormethylbenzyl)-6-(4-fbrmylpiperazin- l-yl)-N-methyl—4-o—tolylnikotin20 amid
Ke směsi 0,089 ml (1,1 mmol) Ν,Ν-dimethylformamidu a 38 mg (0,56 mmol) imidazolu se po kapkách a při teplotě místnosti přidá 0,071 ml (0,56 mmol) trimethylchlorsilanu. Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se 0,10 g (0,19 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyI)-N-methyl-625 piperazin-1-yl-4—o-tolylnikotinamidu (příklad 53). Ledová lázeň se odstaví a směs se míchá přes noc. Reakce se ochladí směsí 2 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a 4 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší síranem sodným a koncentrují. Mžikovou chromatografií se získá 81 mg (82 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
Příklad 60
N-Methy l-N-( 2-methyl naftalen- 1-yl methy l)-6—morfolin—4-yl—4-o-toly lni kot inam i d
a) N-Methyl-6-morfolin-4-yl^1—o-tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako ne zcela bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaném shora pro přípravu terč.buty lester 4-{5-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methyl karbamoyl]-4—o-tolylpyridin—2-yl}-piperazin-l—karboxylové kyseliny (příklad 43, stupeň b) za použití morfolinu místo 1-terc.butoxykarbonylpiperazinu.
MS m/e (%): 311 (M+, 100).
b) N-Methyl-N-(2-methy lnaftalen-1-yl methy l)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaném shora pro přípravu N-(3,5-bis—trifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-morfolin4-yl—4- o-tolylnikotinamidu (příklad 12, stupeň e)) za použití l-chlormethyl-2-methylnaftalenu místo 3,5-bis-trifluormethy lbenzy lbromidu.
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
-37CZ 300596 B6
Příklad 61
N-Methyl-ó morfolin—4-yl-N-naítaIen 1-y(methyl 4-o tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bezbarvý viskózní olej ve srovnatelném výtěžku podle 5 postupu popsaném shora pro přípravu N-rnethylNý2-methylnaftalen ]-ylmethyl)—6-morfolin 4 yl-4-o-tolyInikotinarnidu (příklad 60) za použití 1-chlorm ethy lnaftalenu místo 1-chlormethylmethyl-2-methylnaftalenu ve stupni b).
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
io
Příklad 62
N-(2-Methoxynaftalen-l-ylmethy 1) N-methyl—6—morťc>lin^4-yl-4—o-tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bezbarvý viskózní olej ve srovnatelném výtěžku podle 15 postupu popsaném shora pro přípravu N-metbyl-N-(2 nieíh\lnaítalen-l -ylmethyl) -6-morfolin--4-yl-4-o-tolylnikotinamidu (příklad 60) za použití 2-methoxynaftalen-l-ylmethylesteru toluen 4 sulfonové kyseliny místo 1 —chlormethy 1-2—methylnaftalenu ve stupni b).
MS m/e (%): 482 (M+H+, 100).
Příklad 63
N (2--Methoxybenzyl)-N-methyl-6-tnorfolin-4 yl 4-o-tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bezbarvý viskózní olej ve srovnatelném výtěžku podle 25 postupu popsaném shora pro přípravu N-methyl-N-(2-methylnaftalen-1-ylmethyl)-6-morfolin-4-yM-o-tolylnikotinamidu (příklad 60) za použití 2-methoxybenzy Ich loridu místo 1-chlormethyl-2-methylnaftalenu ve stupni b).
MS m/e (%): 432 (Μ+Ηζ 100).
Příklad 64
N-( 5—C h 1 or-2-m eth oxy benzy I )-N-methy 1-6-mo rfo 1 i n-4-y I 4 o to ly 1 n i koti nam i d
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle 35 postupu popsaném shora pro přípravu N-methyl-N-(2-methylnaftalen-l-ylmethyl)-6moríolin—4 yl 4 o—tolylnikotinatnidu (příklad 60) za použití 5-chlor-2-methoxybenzylchloridu místo l-chlormethyl-2-methylnaftalenu ve stupni b).
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Příklad 65
N- (2 Chlor-5 methoxybenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4 yl 4 o tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle 45 postupu popsaném shora pro přípravu N-methyl-N-(2-methylnaftalen-l-ylmethyl)-6morfolin 4-yl^4-o-toly4nikotinanndu (příklad 60) za použití 2-chlor-5-meth oxy benzy Ich loridu místo l-chlormethyl-2-methylnaftalenu ve stupni b).
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
-38CZ 300596 B6
Příklad 66
N-Methyl-6-morfolin-4-yl-N-pentafl uorfeny lmethy l-4o-tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaném shora pro přípravu N-methyl-N-(2-methylnaftalen-]-ylmethyl)-6morfolin—4-yl—4—o—tolylnikoti nam idu (příklad 60) za použití 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylbromÍdu místo l-chlormethyI-2-methylnaftalenu ve stupni b).
MS m/e (%): 492 (M+H+, 100).
io
Příklad 67
N-Methyl-6-morfblin—4-yl-N-naftalen-2-ylmethyl—4-o-tolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postu15 pu popsaném shora pro přípravu N-methyl-N-(2-methylnaftalen-l-ylmethyl)-6-morfo]in-4yl-4-o-tolylnikotinamidu (příklad 60) za použití 2-chlormethylnaftalenu místo 1-chlormethyl2-methylnaftalenu ve stupni b).
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
Příklad 68
N-[2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-l-yl)benzyl]-N-methyl-6-morfolin-4-yl—4-otolylnikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaném shora pro přípravu N—methyl-N-(2-methylnaftalen-l—ylmethyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotinamidu (příklad 60) za použití [2-methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol— 1—yl)fenyl] methyl esteru toluen—4-sulfonové kyseliny místo 1-ehlorm ethyf-2—methylnaftalenu ve stupni b).
MS m/e (%): 568 (M+H+, 100).
Příklad 69
N-(l,4-Dimethoxynaftalen-2-yl methy I)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikoti nam id
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bezbarvý viskózní olej ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaném shora pro přípravu N-meťnyi-N-(2-meťnyinanaÍen-Í-yimemyi)-ó-morfolin—4-yl—4—o-tolylnikotinamidu (příklad 60) za použití 2-chIormethyl-l,4-dimethoxynaftalenu místo l-chlormethyl-2-methylnaftalenu ve stupni b).
MS m/e (%): 512 (M+H\ 100).
Příklad 70 '-[(3,5-Bis-trifluonnethylbenzyl)methylkarbarnoyn—f-o-tolyl-3 A5,6-tetrahydro-2H[l ,2']45 bipiridinyl—4-karboxylová kyselina
Směs 200 mg (0,33 mmol) ethylesteru 5-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyI]^fo-tolyl-3,4,5.6-tetrahydro2H[1.2']bipiridinyl—4-karboxylové kyseliny (příklad 45), 10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 10 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Po promytí dvěma díly ethylacetátu se vodná vrstva okyselí na pH 4 pomocí 1 N vodného
-39CZ 300596 B6 roztoku kyseliny chlorovodíkové. Extrakcí diehlormethanem, sušením přes síran sodný a mžikovou chromatografií se získá 81 mg (42 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka.
MSm/e(%): 580 (M+H*, 100).
Příklad 71
N-(3,5-B is-trifluormethylbenzyl)Nmethyl—6-[4-( 1H- tetrazol 5 v Imethy l)pipe razin- 1-y 1]4-o-tolylnikotinamid
Směs 0,10 g (0,17 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-6-(4-kyanomethylpiperazin-l-y])N-methyM-o-tolylnikotinamidu (příklad 55), 34 mg (0,52 mmol) azidu sodného a 36 mg (0,26 mmol) triethylamoniumchloridu v 1 ml l-methyl-2-pyrrolidonu se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 6 ml ledové vody. Směs se okyselí 1 N is roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 až 2 a extrahuje se diehlormethanem. Sušením spojených extraktů síranem sodným, koncentrací mžikovou chromatografií se získá 95 mg (88 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědá pevná látka.
MS m/e (%): 619 (M+l-P, 100).
Příklad 72
N—(6-Benzy lamino—4-o-tolylpyridín-3-yl)-2-(3,5-bÍs-trifluormethy1feny1)-N-methylisobutyramid
a) 2-Benzyl-N5-methyl4-o-tolylpyridin-2,5-diamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu popsaném shora pro přípravu methyl-6morfolin—4-yl—4—o-tolylpyridin- 3- yl)aminu (příklad 23, stupeň f)·
MS m/e (%): 304 (M+H+, 100).
b) Benzylester benzyl-(5-methylamino—4-o-tolylpyridin--2-yl)karbamové kyseliny
K roztoku 2,03 g (6,7 mmol) N2-benzyl-N5-methyl^4-o-tolylpyridin-2,5-dianiinu ve 100 ml dichlormethanu a 40 ml N-ethyldiisopropylaminu se přidá po kapkách při teplotě 0 °C roztok
2,1 ml (14,09 mmol) benzylchlorformiátu v 50 ml dichlormethanu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se reakční směs promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (50 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří. Chromatografií zbytku se získá 2,36 g (80 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé krystaly. Teplota tání 110 až 112 °C.
MS m/e (%): 438 (M+H*, 100).
c) Benzylester benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methylpropionyl]-methylamino}—4-o-tolylpyridin--2-yl)karbamové kyseliny
K roztoku 1,075 g (2,5 mmol) benzylesteru benzyl-(5-methylamino-4-o-tolylpyridin-2-yl)kar45 bamové kyseliny v 10 ml dichlormethanu a 1 ml N-ethyldiisopropylaminu se přidá po kapkách při teplotě 0 °C roztok 1,15 g (3,5 mmol) chloridu 2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl· propionové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se promyje vodou (20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (20 ml), suší se (síran hořečnatý) a odpaří se, Chromatografií zbytku se získá
IJ 5 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej.
MS m/e (%): 720 (M+H+, 100).
-40CZ 300596 B6
d) N-(6-Benzy lamino-4-o-tolylpyridin-3-y 1)-2-(3,5-bis-trifluormethy lfeny 1)-N--methyli sobutyram id
K roztoku 973 mg (1,35 mmol) benzylesteru benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-25 methylpropionyl]-methylaniino}~4-O“tolylpyridin-2-yl)karbamové kyseliny v 13 ml methanolu a 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 40 mg 10% palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje (teplota místnosti, 0,101 MPa) 1 hodinu. Filtrací katalyzátoru a odpařením filtrátu se získá 795 mg (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100), io
Příklad 73
N-( 6- Am i n o-4—o-to lyl pyri d in-3-y 1 )-2-(3,5-b i strifl uormethy 1 feny 1 )-N-methy 1 ί sob utyram i d
Roztok 750 mg (1,28 mmol) N-(6-benzylamino-4-o-tolylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethylfenylj-N-methylisobutyramidu (příklad 73, stupeň d) v 25 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 30 ml methanolu a hydrogenuje se v přítomnosti 60 mg 10% palladia na aktivním uhlí (teplota místnosti, 1,01 MPa) po dobu 20 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v 30 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se (síran hořečnatý). Odpařením roztoku se získá 514 mg (81 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé krystaly.
MS m/e (%): 419 (M+H+, 100).
Příklad 74
2-(3,5-Bis-trifluormethy lfeny l)-N-[6-(dimethylaminomethylenam í no)-4-o-tolyl pyrid in-3yl]-N-methylisobutyramid
K roztoku 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino—4-o—tolylpyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methylisobutyramidu (příklad 73) ve 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 11 mg (0,252 mmol) hydridu sodného jako 60% disperze v oleji a směs se míchá 30 minut bez chlazení. Potom se přidá při 0 °C 28 μΐ (0,218 mmol) benzensulfonyIchloridu a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se přidá do vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (3 x 20 ml), solankou (20 ml), suší se (síran sodný) a odpaří. Chromatografií zbytku se získá 51 mg (46 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna.
MSm/e(%): 551 (M+H:, 100).
Příklad 75
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-(6-methansulfonylamino—4-o-tolylpyridin-3-yI)-Nmethy 1 i sobutyram id
K roztoku 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino—4-o-tolylpyrid i n-3-y 1)-2-(3,5-b i s-tri fl uormethy 145 fenyl)-N-methylisobutyramidu (příklad 73) ve 2 ml pyridinu se přidá 27 μΐ (0,35 mmol) methansulfonyIchloridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a suší se (síran hořečnatý). Chromatografií zbytku se získá 24 mg (42 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna.
MS m/e (%): 574 (M+H+, 100).
-41 CZ 300596 B6
Příklad 76
N (6-BenzensuIfonyl 4 o tolylpyridin-3-y 1)-2-(3,5-bis trifluormethylfeny 1) N -methyL isobutyramid
K roztoku 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolylpyridin-3-yl>-2-(3,5-bÍs-trifluormethylfenyl)-N-methylisobutyramÍdu ve 4 ml dichlormethanu a 85 μΐ N-ethyldiisopropylaminu se přidá 56 μΐ (0,436 mmol) benzensulfonyIchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se (síran hořečnatý). Chromatografií zbytku se získá 26 mg (28 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pěna.
MS m/e (%): 634 (M-H+, 100).
Příklad A
Obvyklým způsobem se připraví tablety následujícího složení:
me/tabletu
Aktivní látka 5
Laktóza 45
Kukuřičný škrob 15
Mikrokrystalická celulóza 34
Stearát hořečnatý 1
Hmotnost tablety 100
Příklad B
Připraví se kapsle následujícího složení: me/kapsli
Aktivní látka 10
Laktóza 155
Kukuřičný škrob 30
Talek 5
Hmotnost tablety 200
Aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejprve smíchají v mixéru a potom v rozmělňovacím zařízení. Směs se vrátí do mixéru, přidá se k ní talek a důkladně se promísí. Směs se plní zařízením do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad C
Připraví se čípky následujícího složení:
mg/čípek
Aktivní látka 15
Hmota pro čípek 1285 celkem 1300
Hmota pro čípek se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně se smíchá a ochladí na -45 °C. Potom se k ní přidá jemná prášková aktivní látka a míchá se dokud není disperze kompletní. Směs se vlije do forem na čípky vhodné velikosti, nechá se ochladit, čípky se odstraní z forem a balí se individuálně do voskového papíru nebo kovové fólie.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Pyridinový derivát obecného vzorce (CHjnNÍR5}neDO “O ve kterém
    R znamená atom vodíku, C]_7-alkylovou skupinu, C]_7-alkoxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu;
    R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu; nebo
    R a R1 mohou společně tvoři skupinu -CH=CH-CH-CH-;
    R2 a R2 každý znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, Cj_7-alkoxyskupinu nebo kyanoskupinu;
    nebo
    20 R2 a R2 mohou společně tvořit skupinu -CH=CH-CH=CH-, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci_7-alkylovou skupinu a C|_7-alkoxyskupinu;
    R3 znamená atom vodíku, C)_7-alkylovou skupinu nebo C;, 6-cvkloalkýlovou skupinu;
    R4 znamená atom vodíku, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-C,_^alkyl, -N(R5)S(O2)fenyl -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 nebo cyklickou terciární aminovou skupinu
    -•-cr
    30 kde cyklickým terciárním aminovým zbytkem je pyrrol-1-yl, imidazol-l-yl, piperid in—1—yl, piperazin-l-yl, morfol i n-4-yI, thiomorfolin—4—yl, l-oxothiomorfolin-4-yl a 1,1-dioxothiomorfolin—4—yl,
    R5 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, C3 6-cykloalky lovou skupinu, benzylovou
    35 skupinu nebo C] τ-alkylovou skupinu;
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, Ct τ—alkylovou skupinu, -(CH2)nCOO-Ci .7-alkylovou skupinu, -N(R5)CO-C[_7~a Iky lovou skupinu, hydroxy-Ci 7-aIkylovou skupinu, kyanoskupinu, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO nebo 5- nebo 6- člennou heterocyklickou skupinu zvolenou ze
    40 souboru, zahrnujícího pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, ísothiazolyl, piperazinyl apiperidyl, a případně vázanou přes alkylenovou skupinu,
    -43 CL 300596 B6
    X znamená -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-p -(CH2)„1N(R5)-, -N(R5)C(O), nebo -N(R5)(CH2)m; n znamená 0 až 4; a m znamená 1 nebo 2;
    a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Pyridinový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém X znamená -C(O)N(R5)-, kde R5 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo cyklopropyl o vou skupinu.
  3. 3. Pyridinový derivát podle nároku 2, kterým je ίο N-(3,5-B is-trifluormethy]benzy])-N-methyl-4-o-to]yl nikotinamid,
    N-(3,5-Bis-trif]uormethylbenzyl)-N-methyM-(2-ehlorfenyl)nÍkotÍnamid, N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)nikotinamid,
    N-(3,5-B is-tri fluormethy 1 benzy I )-N-methy 1 4(2-fluorfenyl)nikotinamid.
    N-(3,5-B is-trifl uormethy lbenzy 1 )-N-methy l-4-(2-methoxyfeny l)nikoti nam id,
    15 N-( 3,5-B i s-tr i fl uormethy I benzy l)-N-methyM-feny lni kotinamid,
    N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-ethy]-4-o-tolylnikotinamid,
    N-(3,5-B is-trifluormethy lbenzy l)-N-cyklopropyl-4-o-tolylnikotinamid,
    N-[ 1 (3,5 -B i s-tr i fl uormethy 1 feny 1 )ethy 1 ]-N-met hyl 4--o-to ly 1 n i koti nam id, N-(3,5Difluorbenzyl)-N-methyl—4-o-tolyInikotinamid.
    20 N-(3,5-Dichlorbenzyl)—N-mcthyl-4-o-tolylnikotinamid,
    N-(3.5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-niethyl-6 (4-niethylpipera7Ín-l-yl) 4 o tolylnikotinamid,
    N-(3,5-b i s—tri fl uormethy 1 benzy l)m ethyl amid 2 -methy l-5-(4-mehylp iperazin-1-y l)bifeny 1-2karboxylové kyseliny,
    25 N-(3.5-Bis-triíluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-methy lpiperazin-1-yl)—4-naftalen-l-ylnikotinamid,
    Ethylester (4-{5-|(3.5-bis triΠuormethy 1 benzyl)methylkarbamovl] 4-o-tolyIpvridin-2-yl }piperazin-l-yl-octové kyseliny,
    Ethylester 5+|(3.5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoy1|-4' o tolyI-3,4.5.6 tetrahydra30 2H-[I,2']bipyridinyl—4-karboxylové kyseliny,
    N-(3,5-B is-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-propy lpi perazi n- 1-y 1) 4 o-tolylnikotinamid, (RS)-6-[3-(Acety lmethy lam inojpyrrol idin- 1-y 1]—N—(3,5—bis—trifl uorm ethylbenzyl )-N-methyl4-o-tolylnikotinamid,
    35 N-(3,5 Bis-trif1uormethylbenzyl)-\l methyl-6-|methyl-(2-morfolin 4 yl-ethyl)amino[-4-0tolylnikotinamid,
    N-(3,5 -Bis trifluormethylbenzyl) N -rriethyl 6 morfolin-4-yl—4—o-tolylnikotinamid. N-(3,5-Bis-trifluormcthylbenzyl)-N-methyl-6-thiomorfblin—4-yl—4-o-tolylnikotinamid,
    N-(3,5-Bis-tritluormcthylbenzyl)-N methy 1-6-( 1-oxo-1 λ4—4-thiomorfolin 4 yl)-4 o tolyl40 nikotinamid,
    N-(3,5-B is-trifl uormethy 1 benzy 1)-6-( 1, 1-dioxo-l λ(’—6-thiomorfolin^t-vl) N-methy 1 4 o— tolylnikotinamid,
    -44CZ 300596 B6
    N-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotinamid,
    N-( 3,5 -Bis-tr i fluormethy lbenzyl)-6-[4-(2-hydroxyethy l)piperazin-l-yl]-N-methyM—o-tolylnikotinamid,
    N—(3,5-B i s—tr i fluormethy lbenzy 1)-6-( 4—ky anomethy lpi perazi n-l-yl )-N-meth v l—4--o-tolyl5 nikotinamid,
    N-(3,5-B is-trifluormethy lbenzy l)-6-{ 4~[2-(2-hydroxyethoxy)ethy l]-pi perazin-1-y 1}-Nmethyl—4-o—to lyl nikotinamid,
    N-(3,5-Bis—trifl uormethy lbenzy l)-N-methyl-6-(4-[ 1,2,4]oxadiazol-3-y lmethy lpiperazin-1 yl)—4—o-tolvlnikotinamid.
    ίο N-(3,5-B is-trifluormethy lbenzy l)-N-methy 1-6-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-l Η—[ 1,2,4]triazol-3ylmethyl)piperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotinamid,
    N-( 3,5-B i s—tr i fl uormethy lbenzy 1 )-6-(4-formy lpi perazin-1-y 1 )-N-methy 1-4-o-to ly ln ikoti n amid, a
    N-Methyl-N-{2-methylnaftalen-1-y lmethy lý-6-morfol i n-4-yl-4-o-tolyl nikotinamid.
  4. 4, Pyridinový derivát podle nároku 1, ve kterém X znamená -N(R5)-CO-, kde R5 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
  5. 5. Pyridinový derivát podle nároku 4, kterým je
    20 2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[
  6. 6-(4-methylpiperazin-l-yl)-^-o-toIylpyridin3—yl]—isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenyl)-6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-B i s-tri fl uormethy 1fenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methy Ifeny l)-6-(4-methy lpiperazin-1-y 1)25 pyridin—3—yl]-N—methyl isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-tri fluormethy Ifeny l)-N-[4-(2-chlorfenyl)pyridin-3-yl]-N-methyl isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifl uormethy Ifeny l)-Nmethyl-N-(4—o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid. 2-(3,5-Bis—trifluormethylfenyl)-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)Ísobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl_N-(4—o-tolylpyrídin-3-yl)acetamid,
    30 2-(3,5-B i s—tri fluormethy Ifeny I)-N-methyl-N-(4—o-tolylpyridín-3-yl)propionamid,
    2-(3,5-Bis—trifluormethy Ifeny l)~N-methyl-N-(6—morfolin—4-yl—4-o-tolyl pyr idin-3-yl)isobutyramid,
    2-(3,5-B i s—trifl uormethy 1 feny 1 )-N-[4-(2-ch lorfe ny I )-6-morfol i n—4—y l—pyridi n-3 -y 1 ]-Nmethy 1 i sobutyram id,
    35 2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-{6-[methyl-(2-morfolin-4-ylethyl)amino]-4-otolylpyridin—3-yl}-isobutyramid,
    2-(3,5-B i s—trifl uormethy 1 feny 1 )-N-methy l-N-[6-(4-pyri m id in-2-y 1-pi perazi η-1-y 1)—4-otolylpyridin—3—yl]—isobutyramid,
    2-(3.5-Bis-triťluormethylfenyl)-N-(6-morfblin—4-vM-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid,
    40 2-(3,5-B i s-tri fluormethy Ifeny l)-N-[4-(2-chlorfenyl)“6-dimethy lamí nopyridin-3-yl] isobutyramid,
    2-(3,5-Bi s-tri fl uormethylfeny l)-N-methyl-N-(6piperazin-]-yM-o-tolylpyridin-3-yl)i sobutyramid,
    -45CZ 300596 B6
    2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-( 4-hydroxy-4'-o—toly 1-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipiridinyl-5-yl)-N-methylisobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-N-{6-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4—o-tolylpyridin-3ylj-N-methylisobutyramid,
    5 (R)-2-(3,5-B i s—trifl uormethyl feny l)-N-[6-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3yl]-N-methylisobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluomnethylfenyI)-N-methyl-N-(6-morfolin-4—tyl—4—o—tolylpyridin—3—yl]— acetamid.
    io 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více pyridinových derivátů, které jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 5, a farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
  7. 7. Léčivo podle nároku 6 pro léčbu nemocí souvisejících s antagonisty receptoru NK—1.
    15
  8. 8. Způsob přípravy pyridinového derivátu obecného vzorce I, definovaného v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje a) reakci sloučeniny obecného vzorce
    NHR (R)„ .5 (Π) se sloučeninou obecného vzorce
    Cl
    R‘ (III) na sloučeninu obecného vzorce
    R kde Rl až R5, R a n mají význam uvedený shora, nebo
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou vzorce za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde R1 ažR5, Ran mají význam uvedený shora, nebo c) redukci sloučeniny obecného vzorce
    10 na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů je uvedena shora, nebo
    d) reakci sloučeniny obecného vzorce
    -47CZ 300596 B6 kde Z je Cl, Br, I nebo -OS(O)2C6H4CH3 a ostatní definice substituentu jsou uvedeny shora, nebo
    e) reakci sloučeniny vzorce se sloučeninou vzorce (Vil) na sloučeninu vzorce
    -48CZ 300596 B6 kde Z je Cl, Br, I nebo -OS(O)2C6H4CH3 a ostatní definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
    f) redukci sloučeniny obecného vzorce
    5 na sloučeninu obecného vzorce kde významy substituentů jsou uvedeny shora, nebo
    h) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R6 nebo R s definicemi uvedenými shora, a je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  9. 9. Použití pyridinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv obsahujících jeden nebo více pyridinových derivátů obecného vzorce I pro léčbu nemocí souvisejících s antagonisty receptoru NK-1.
CZ20000609A 1999-02-24 2000-02-21 Nové deriváty pyridinu a jejich farmaceuticky prijatelné soli CZ300596B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103504 1999-02-24
EP99123689 1999-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000609A3 CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
CZ300596B6 true CZ300596B6 (cs) 2009-06-24

Family

ID=26152908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000609A CZ300596B6 (cs) 1999-02-24 2000-02-21 Nové deriváty pyridinu a jejich farmaceuticky prijatelné soli

Country Status (54)

Country Link
US (2) US6297375B1 (cs)
EP (2) EP1035115B1 (cs)
JP (1) JP3399900B2 (cs)
KR (1) KR100384904B1 (cs)
CN (1) CN1142144C (cs)
AR (2) AR029614A1 (cs)
AT (2) ATE277905T1 (cs)
AU (1) AU767048B2 (cs)
BE (1) BE2015C057I2 (cs)
BG (1) BG64554B1 (cs)
BR (1) BRPI0000908B8 (cs)
CA (1) CA2299139C (cs)
CY (3) CY1111317T1 (cs)
CZ (1) CZ300596B6 (cs)
DE (3) DE60045564D1 (cs)
DK (2) DK1394150T3 (cs)
EA (1) EA003673B1 (cs)
EG (1) EG23817A (cs)
ES (3) ES2226622T3 (cs)
FR (2) FR2790473B1 (cs)
GB (1) GB2347422A (cs)
GE (1) GEP20022676B (cs)
GT (1) GT200000017A (cs)
HR (2) HRP20000097B1 (cs)
HU (1) HU227629B1 (cs)
IL (1) IL134654A (cs)
IS (1) IS2116B (cs)
IT (1) IT1320763B1 (cs)
JO (1) JO2294B1 (cs)
LT (1) LTC1035115I2 (cs)
LU (1) LU92745I2 (cs)
MA (1) MA26722A1 (cs)
ME (1) ME00593B (cs)
MY (2) MY123648A (cs)
NL (1) NL300758I1 (cs)
NO (1) NO315554B1 (cs)
NZ (1) NZ502948A (cs)
OA (1) OA11680A (cs)
PA (1) PA8491101A1 (cs)
PE (1) PE20001467A1 (cs)
PL (1) PL217311B1 (cs)
PT (2) PT1035115E (cs)
RS (3) RS50194B (cs)
SE (1) SE1035115T5 (cs)
SG (1) SG91856A1 (cs)
SI (1) SI1035115T1 (cs)
SK (2) SK287911B6 (cs)
SV (1) SV2002000024A (cs)
TN (1) TNSN00032A1 (cs)
TR (1) TR200000520A3 (cs)
TW (1) TWI288746B (cs)
UA (1) UA71547C2 (cs)
UY (1) UY32314A (cs)
ZA (1) ZA200000894B (cs)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
RU2238264C2 (ru) * 1999-02-24 2004-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
ATE253561T1 (de) * 1999-11-29 2003-11-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-( - morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- isobutyramid
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
AU7061901A (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Hoffmann La Roche N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
KR100602299B1 (ko) * 2000-12-14 2006-07-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가 유화성 지질 매트릭스
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US7112593B2 (en) 2001-03-27 2006-09-26 Eisai Co., Ltd. N-aryl-substituted cyclic amine derivative and medicine containing the same as active ingredient
CA2444395C (en) * 2001-04-23 2010-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
ATE491474T1 (de) * 2001-06-07 2011-01-15 Sang Christine Dr Behandlung von neuropathischen schmerzen mittels eines n-methyl-d-aspartate (nmda)-rezeptor- antagonists
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
MXPA04002220A (es) * 2001-09-10 2004-06-07 Hoffmann La Roche Formulaciones tixotropicas oleosas.
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
MXPA05003054A (es) 2002-09-20 2005-05-27 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida y sulfonamida para el receptor de estrogenos.
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
JP4903385B2 (ja) 2002-12-06 2012-03-28 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 損傷した哺乳類神経組織を治療するためのピリジン類
EP1592428B1 (en) * 2003-01-31 2007-07-11 F. Hoffmann-La Roche AG New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n- 6-(1,1-dioxo-1lamda-6 -thiomorpholin-4-yl)-4(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl -n-methyl-isobutyramide
AU2004253267B2 (en) * 2003-07-03 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual NK1/NK3 antagonists for treating schizophrenia
US7288658B2 (en) 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
ES2375134T3 (es) 2003-07-30 2012-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos.
CA2572645C (en) 2004-07-06 2011-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing carboxamide derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
BRPI0418939A (pt) * 2004-07-06 2008-04-08 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de nicotinamida e sua utilização como agentes terapêuticos
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2006060174A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-08 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
JP4767973B2 (ja) * 2005-02-22 2011-09-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ１アンタゴニスト
CN101128428A (zh) * 2005-02-24 2008-02-20 詹森药业有限公司 作为钾离子通道打开剂的新的吡啶衍生物
NZ560232A (en) 2005-02-25 2010-11-26 Hoffmann La Roche Tablets with improved drug substance dispersibility
EP1863767B1 (en) * 2005-03-23 2009-03-11 F. Hoffmann-Roche AG Metabolites for nk-i antagonists for emesis
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AU2006279810B2 (en) * 2005-08-11 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR101292348B1 (ko) 2005-09-09 2013-09-09 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 피리딘 유도체 및 그의 정신병적 장애의 치료에 있어서의용도
ES2335922T3 (es) * 2005-09-23 2010-04-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Nueva formulacion de dosificacion.
SI2774925T1 (sl) 2005-11-08 2017-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterociklični modulatorji prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) * 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
HUE027630T2 (en) 2006-04-07 2016-10-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
PL2639222T3 (pl) * 2007-12-07 2017-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposób wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamidopirydynobenzoesowych
CN103626744B (zh) 2007-12-07 2016-05-11 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
US20100317663A1 (en) * 2008-02-19 2010-12-16 Jerry Leroy Adams Anilinopyridines as inhibitors of fak
EP2271622B1 (en) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR Modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
WO2011023733A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Glaxosmithkline Llc Anhydrate forms of a pyridine derivative
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
BR112012011485B1 (pt) 2009-11-18 2021-06-29 Helsinn Healthcare Sa Forma de dosagem e cápsula para tratar náusea e vômito
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HRP20160682T1 (hr) 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
EP4005559B1 (en) 2010-04-07 2025-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
MX353408B (es) 2010-04-22 2018-01-11 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) * 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
EP2736329A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-25 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
US20140256740A1 (en) * 2011-07-29 2014-09-11 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
CN103889423B (zh) 2011-10-18 2016-10-19 赫尔辛医疗股份公司 奈妥匹坦和帕洛诺司琼的治疗性组合
US9254291B2 (en) 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
WO2015068744A1 (ja) * 2013-11-08 2015-05-14 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
CN105848657B (zh) 2013-11-12 2020-05-22 沃泰克斯药物股份有限公司 制备用于治疗cftr介导的疾病的药物组合物的方法
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
EP3140007A1 (en) * 2014-05-05 2017-03-15 Apicore US LLC Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
RS62259B1 (sr) 2014-11-18 2021-09-30 Vertex Pharma Proces izvođenja ispitivanja visoke propusnosti tečne hromatografije visokih performansi
EP3730140A1 (en) 2015-03-04 2020-10-28 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
CA2996717A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
KR20180090302A (ko) 2015-12-07 2018-08-10 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Nk1 수용체 길항제
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TW202246215A (zh) * 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
EA201891472A1 (ru) * 2015-12-22 2018-12-28 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Тройные модуляторы эндосомальных рецепторов, сопряженных с g-белком
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
KR20250069704A (ko) 2017-06-30 2025-05-19 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
WO2019038656A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
FI3856338T3 (fi) * 2018-09-28 2025-02-03 Vanda Pharmaceuticals Inc Tradipitantin käyttö matkapahoinvoinnissa
WO2020132716A1 (en) * 2018-12-24 2020-07-02 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
KR20220050956A (ko) * 2019-08-23 2022-04-25 유스트랄리스 파마슈티칼스 리미티드 (트레이딩 애즈 프레스수라 뉴로) 치료 방법 및 이의 용도
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
JP2023531863A (ja) 2020-06-02 2023-07-26 ネッレ セラピューティクス リミテッド 肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療で使用するためのニューロキニン（ｎｋ）－１受容体拮抗薬
US12097197B2 (en) 2021-12-21 2024-09-24 Slayback Pharma Llc Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
AU2023393578A1 (en) 2022-12-12 2025-07-03 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
WO2024126408A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0235663A1 (en) * 1986-02-18 1987-09-09 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
EP0733632A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089765A3 (en) 1982-03-17 1984-05-23 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69434063D1 (de) 1993-12-29 2004-11-11 Merck Sharp & Dohme Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als therapeutische Mittel
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
JPH10501228A (ja) 1994-06-06 1998-02-03 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン（ｎｋ▲下１▼）受容体アンタゴニスト
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
KR100313641B1 (ko) 1996-03-29 2002-02-19 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 6-페닐피리딜-2-아민유도체
AU4885097A (en) 1996-11-08 1998-06-03 Sankyo Company Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
RU2238264C2 (ru) * 1999-02-24 2004-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
ATE253561T1 (de) * 1999-11-29 2003-11-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-( - morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- isobutyramid

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0235663A1 (en) * 1986-02-18 1987-09-09 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
EP0733632A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HU0000748D0 (en) 2000-04-28
IT1320763B1 (it) 2003-12-10
GB2347422A (en) 2000-09-06
RS20080562A (en) 2009-09-08
US6297375B1 (en) 2001-10-02
DK1035115T3 (da) 2005-01-24
SK287911B6 (sk) 2012-03-02
PT1035115E (pt) 2005-01-31
EP1394150B1 (en) 2011-01-19
NO20000885L (no) 2000-08-25
TR200000520A2 (tr) 2001-06-21
CY1111317T1 (el) 2015-08-05
BE2015C057I2 (cs) 2019-03-06
HRP20080306B1 (hr) 2015-01-30
AR062949A2 (es) 2008-12-17
NZ502948A (en) 2001-09-28
HK1031223A1 (en) 2001-06-08
SK287912B6 (sk) 2012-03-02
EA200000155A2 (ru) 2000-08-28
NO20000885D0 (no) 2000-02-23
DE10008042A1 (de) 2000-08-31
NL300758I2 (cs) 2015-12-22
MY123648A (en) 2006-05-31
GEP20022676B (en) 2002-04-25
AR029614A1 (es) 2003-07-10
CA2299139A1 (en) 2000-08-24
BG104187A (en) 2000-11-30
EP1394150A1 (en) 2004-03-03
PA8491101A1 (es) 2001-04-30
FR15C0049I1 (fr) 2015-08-28
BR0000908B1 (pt) 2013-09-24
JO2294B1 (en) 2005-09-12
HRP20000097A2 (en) 2001-10-31
SE1035115T3 (sv) 2005-01-18
TNSN00032A1 (fr) 2005-11-10
KR20000062599A (ko) 2000-10-25
EP1035115A1 (en) 2000-09-13
MA26722A1 (fr) 2004-12-20
CY2015042I1 (el) 2016-06-22
AU1946800A (en) 2000-08-31
LTPA2015036I1 (lt) 2015-11-25
RS53869B1 (en) 2015-08-31
EP1035115B1 (en) 2004-09-29
DK1394150T3 (da) 2011-03-21
ME00593B (me) 2015-08-31
FR2790473B1 (fr) 2004-04-02
OA11680A (fr) 2005-01-12
PL338598A1 (en) 2000-08-28
KR100384904B1 (ko) 2003-05-22
EA200000155A3 (ru) 2000-12-25
BR0000908A (pt) 2000-09-12
FR15C0049I2 (fr) 2016-02-12
PL217311B1 (pl) 2014-07-31
SI1035115T1 (en) 2005-02-28
RS50194B (sr) 2009-05-06
US20020091265A1 (en) 2002-07-11
CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
PT1394150E (pt) 2011-02-17
ZA200000894B (en) 2000-08-24
CY2015041I1 (el) 2016-06-22
ATE496032T1 (de) 2011-02-15
NO315554B1 (no) 2003-09-22
HRP20000097B1 (en) 2008-12-31
EG23817A (en) 2007-09-19
SE1035115T5 (sv) 2015-08-04
DE60045564D1 (de) 2011-03-03
ITMI20000328A1 (it) 2001-08-23
LTC1035115I2 (lt) 2017-04-10
IL134654A (en) 2011-03-31
HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
NL300758I1 (cs) 2015-12-22
CN1142144C (zh) 2004-03-17
ITMI20000328A0 (it) 2000-02-23
SG91856A1 (en) 2002-10-15
UY32314A (es) 2010-02-26
ES2359235T3 (es) 2011-05-19
MEP5709A (en) 2011-12-20
FR2790473A1 (fr) 2000-09-08
JP2000247957A (ja) 2000-09-12
PE20001467A1 (es) 2000-12-20
ATE277905T1 (de) 2004-10-15
IS2116B (is) 2006-06-15
HU227629B1 (en) 2011-10-28
DE60014216D1 (de) 2004-11-04
CA2299139C (en) 2011-03-29
TR200000520A3 (tr) 2001-06-21
ES2171109A1 (es) 2002-08-16
EA003673B1 (ru) 2003-08-28
BRPI0000908B8 (pt) 2021-05-25
TWI288746B (en) 2007-10-21
AU767048B2 (en) 2003-10-30
BG64554B1 (bg) 2005-07-29
JP3399900B2 (ja) 2003-04-21
YU9500A (sh) 2002-11-15
HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
LU92745I2 (fr) 2015-08-17
IS5381A (is) 2000-08-25
SV2002000024A (es) 2002-01-23
DE60014216T2 (de) 2006-03-02
MY147451A (en) 2012-12-14
ES2171109B2 (es) 2003-09-16
SK2352000A3 (en) 2000-09-12
ES2226622T3 (es) 2005-04-01
GT200000017A (es) 2001-08-15
GB0003908D0 (en) 2000-04-05
CY2015041I2 (el) 2016-06-22
HRP20080306A2 (en) 2008-11-30
US6479483B2 (en) 2002-11-12
CN1270959A (zh) 2000-10-25
IL134654A0 (en) 2001-04-30
UA71547C2 (uk) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300596B6 (cs) Nové deriváty pyridinu a jejich farmaceuticky prijatelné soli
KR100501608B1 (ko) 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
KR100518201B1 (ko) 뉴로키닌-1 수용체 길항물질로서의 4-페닐-피리딘 유도체
AU2002212118A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as Neurokinin-1 receptor antagonists
KR20010102347A (ko) 3-페닐피리딘 유도체 및 그의 뉴로키닌-1 수용체길항제로서의 용도
NZ523452A (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
NZ254308A (en) Substituted pyridyl- pyrimidylpiperazine derivatives
AU2001270619B2 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
AU2001270619A1 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20200221