SK287912B6 - 4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments - Google Patents

4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments Download PDF

Info

Publication number
SK287912B6
SK287912B6 SK5052-2008A SK50522008A SK287912B6 SK 287912 B6 SK287912 B6 SK 287912B6 SK 50522008 A SK50522008 A SK 50522008A SK 287912 B6 SK287912 B6 SK 287912B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
bis
tolyl
nicotinamide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
SK5052-2008A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Bos
Quirico Branca
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
F.Hoffmann La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann La Roche Ag filed Critical F.Hoffmann La Roche Ag
Publication of SK287912B6 publication Critical patent/SK287912B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

They are described 4-phenylpyridine derivates of the general formula (I), the substituent have specific meaning, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. The compounds of formula (I) show a high affinity to the NK-1 receptor. They can be used for the treatment of diseases, which relate to NK-1 receptor antagonists.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 4-fenylpyridínov, spôsobu ich prípravy, farmaceutickej kompozície tieto deriváty obsahujúcej a použitia týchto derivátov na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Substancia P je v prírode sa vyskytujúci undekapeptid patriaci do tachykinínovej rodiny peptidov, ktoré sa tak nazývajú vzhľadom na ich okamžité kontraktilné pôsobenie na extravaskuláme tkanivá hladkých svalov. Receptor pre substanciu P je členom superrodiny G proteín-kopulovaných receptorov.
Meuropeptidový receptor pre substanciu P (NK-1) je široko distribuovaný po celom nervovom systéme cicavca C (predovšetkým mozgu a spinálnych nervových uzlinách), cirkulačnom systéme a periférnych tkanivách (predovšetkým duodéne a jejune) a sú zahrnuté v regulácii mnohých rozličných biologických postupov. Centrálne a periférne pôsobenie cicavčej tachykinínovej substancie P je spájané s mnohými zápalovými stavmi, zahrnujúcimi migrénu, reumatickú artritídu, astmu a zápalovú chorobu hrubého červa a takisto s vyvolaním emetického reflexu a moduláciou chorôb centrálneho nervového systému (CNS), ako je Parkinsonova choroba (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), úzkosť (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) a depresia (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Prehľad o užitočnosti antagonistov tachykinínového receptora pri bolesti, bolesti hlavy, predovšetkým migrény, Alzheimerovej choroby, násobnej skleróze, zmiernení v dôsledku vynechania morfínu, kardiovaskulárnych zmenách, edéme, ako je edém spôsobený tepelným poranením, chronických zápalových chorobách, ako je reumatická artritída, astmatická alebo bronchiálna hyperaktivita a ostatných respiračných chorobách, zahrnujúcich alergickú rinitídu, zápalovej chorobe čreva, zahrnujúcej ulceratívnu kolitídu a Crohnovu chorobu, poranení oka a očných zápaloch je uvedený v „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists“, J Autom. Pharmacol. 13, 23-93, 1993.
Ďalej, antagonisty receptora neurokinínu 1 sú vyvíjané s cieľom liečenia mnohých fyziologických chorôb spojených s nadbytkom alebo nerovnováhou tachykinínu, predovšetkým substancie P. Príkladmi stavov, kde je substancia P implikovaná, zahrnujú choroby centrálneho nervového systému, ako je úzkosť, depresia a psychóza (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisty receptora neurokinínu-1 sú ďalej užitočné pri liečení kinetózy a pri liečení vyvolaného zvracania.
Ďalej, v The New England Journal of Medicíne, diel 340, č. 3 190-195, 1999, je opísaná redukcia zvracania spôsobená cisplatinou, selektívnym antagonistom receptora neurokinínu-1.
Ďalej, US patent 5 972 938 opisuje spôsob liečenia psychoimunologickej alebo psychosomatickej choroby podaním tachykinínového receptora, ako je antagonista receptora NK-1.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R znamená atóm vodíka, C|.7-alkylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu;
R1 znamená atóm vodíka alebo halogénu; alebo
R a R1 môžu dohromady znamenať -CH=CH-CH=CH-;
R2 a R2' nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, C 1.7-alkoxyskupinu alebo kyanoskupinu; alebo
R2 a R2' môžu dohromady znamenať -CH=CH-CH=CH-, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho C|.7-alkylovú skupinu alebo C|.7-alkoxyskupinu;
R3 znamená atóm vodíka, Ci_7-alkylovú skupinu alebo tvorí C3.6-cykloalkylovú skupinu;
R4 -N(R5)2, -N(R5) (CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-C,.7-alkyl, -N(R5)S(O)2-fenyl, -N=CH-N(R5)2-N(R5)C(O)R5 alebo cyklickú terciámu amínovú skupinu alebo skupinu xlCHjkWKbR‘O pričom cyklický terciámy amín je zvolený zo súboru zahrnujúceho pyrrol-l-yl, imidazol-1-yl, piperidín-1-yl, piperazin-1-yl, morfolín-4-yl, tiomorfolín-4-yl, l-oxotiomorfolín-4-yl alebo l,l-dioxotiomorfolín-4-yl;
R5 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, C3.6-cykloalkylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo Ci.7-alkylovú skupinu;
R6 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci_7-alkyk>vú skupinu, -(CH2-)nCOO-Cl.7-alkylovú skupinu, N(R5)CO-C,.7-alkylovú skupinu, hydroxy-C,.7-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, -(CH2)nO(CH2)„OH, -CHO alebo 5-, alebo 6-člennú heterocyklická skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, piperazinyl a piperidyl, prípadne viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny;
X znamená -C(O)N(R5)-;
n znamená 0 až 4 a m znamená 1 alebo 2;
a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sa vyznačujú cennými farmaceutickými vlastnosťami. S prekvapením sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu sú cennými antagonistami receptora neurokinínu 1 (NK-1, substancia P). Výhodne je 4-fenylpyridínovým derivátom zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom x znamená -C(O)N(R5)- a R5 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo acyklopropylovú skupinu.
Výhodne je 4-fenyIpyridínovým derivátom podľa vynálezu: N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazín-l-yl)-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazín-1 -yl)-naftalén-1 -ylnikotinamid, etylester kyseliny (4-{5-[(3,5,-bis-triflormetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridín-2-yl}piperazin-1-yl)octovej, etylester kyseliny 5'-[(3,5,-bis-triflormetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolyl-3,4,4,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-karboxylovej,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-propylpiperazín-1 -yl)-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[metyl-(morfolín-4-yl-etyl)amino]-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-morfolín-4-yl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-tomorfolín-4-yl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(l-oxo}-lX4-tiomorfolín-4-yl)-4-o-tolylnikotinamÍd,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(l,l-dioxo-lX6-tiomorfolín-4-yl)-n-metyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazín-l-yl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-yl]-N-metyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-kyanometylpiperazín-l-yl)-N-metyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-l-yl}-N-metyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmetylpiperazín-l-yl)-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazol-3-ylmetyl)piperazín-l-yl]-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-formylpiperazín-l-yl)-N-metyl-4-o-tolylnikotinamid a N-metyl-N-(2-metylnaftalén-l-ylmetyl)-6-morfolín-4-yl-4-o-tolylnikotinamid.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje aspoň jeden 4-fenylpyridínový derivát definovaného vzorca (I).
Predmetom vynálezu je ďalej použitie uvedenej farmaceutickej kompozície na prípravu liečiva na liečenie chorôb súvisiacich s antagonistom receptora NJ-1.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob prípravy 4-fenylpyridínového derivátu všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1-2) m't
pričom v uvedených vzorkoch R1 až R5, R a n majú uvedené významy, alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
pričom v uvedených vzorkoch Z znamená Cl Br, I alebo OS(O)2C6H4CH3 a ostatné všeobecné substituenty majú uvedené významy, alebo
c) modifikovanie jedného alebo viac substituentov R1 až R6 alebo R v rámci uvedených významov, a prípadne prevedenie získanej zlúčeniny na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
Výraz „farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli“ zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyseli20 nami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravčia, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a pod.
Spôsobový variant a) opisuje reakciu zlúčeniny vzorca (IV) so zlúčeninou vzorca (V) za vzniku zlúčeniny vzorca (1-2). Táto reakcia sa uskutočňuje konvenčným spôsobom, napríklad v rozpúšťadle, akým je napríklad zmes toluénu a trietylamínu. Zmes reakčných zložiek sa zohrieva k varu pod spätným chladičom počas asi 1 hodiny.
Spôsobový variant b) opisuje reakciu zlúčeniny vzorca (VI) so zlúčeninou vzorca (VII) za vzniku zlúčeniny vzorca (1-2). Táto reakcia sa uskutočňuje deprotonáciou zlúčeniny vzorca (VI) s použitím KHMDS (he5 xametyldisilazid draselný) a následnou adíciou zlúčeniny vzorca (VII). Vhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Reakcia sa uskutočňuje pri okolitej teplote.
Prevedenie na soľ sa uskutočňuje pri okolitej teplote v súlade s postupmi, ktoré sú osebe známe a ktoré sú bežné pre odborníka v danom odbore. Prichádzajú do úvahy nielen anorganické soli, ale tiež soli s organickými kyselinami. Príklady takých solí sú hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citrany, acetáty, ma10 leáty, sukcináty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty a ďalšie.
Nasledujúce reakčné schémy 1 až 5 opisujú detailnejšie spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Východiskové zlúčeniny vzorcov (V), (XII), (XVI), (XXII), (XXV), (IXXX) a (XXX) sú známymi zlúčeninami, ktoré môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú známe v danej oblasti chémie.
V uvedených reakčných schémach sú použité nasledujúce skratky:
Picl pivaloylchlorid
THF tetrahydrofurán
TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylletylediamín
DIPEA N-etyldiizopropylamín
KHMDS hexametyldisilazid draselný
Reakčná schéma 1
Z = Cl, Br, I alebo OS(O):CftH4CH3 a významy ostatných substituentov sú uvedené skôr.
Reakčná schéma 2
Významy všeobecných substituentov sú uvedené skôr.
Reakčná schéma 3
Z znamená Cl, Br, I alebo -OS(O)2CĎH4CH3 a významy ostatných substituentov sú uvedené.
Reakčná schéma 4
Významy substituentov sú uvedené skôr.
Reakčná schéma 5
KHSOs
Významy substituentov sú uvedené skôr.
Ako bolo uvedené skôr, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné adičné soli majú cenné farmakologické vlastnosti. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú antagonistami receptora neurokinínu 1 (NK-1, substancia P).
Zlúčeniny boli skúmané podľa postupov uvedených skôr.
Afinita testovaných zlúčenín k receptoru MK-1 sa hodnotila pre ľudské receptory NK-1 v CHO bunkách infikovaných ľudským receptorom NK-1 (pri použití Semlikiovho vírusového expresného systému) a rádioznačeným [3H]substanciou P (finálna koncentrácia 0,6 nM). Väzbová skúška sa uskutočňovala v pufri HEPES (50 mM, pH 7,4) s obsahom BSA (0,04 %), leupeptínu (8 pg/ml), MnCl2 (3 mM) a fosforamidónu (2 μΜ). Väzbové skúšky sú zložené z 250 μΐ membránovej suspenzie (1,25 x 105 buniek/skúmavka), 0,125 μΐ pufrového vytesňovacieho činidla a 125 μΐ [3H] substancie P. Krivky boli určené aspoň siedmimi koncentráciami pre každú zlúčeninu. Skúmavky sa inkubovali 60 minút pri teplote miestnosti a potom sa obsah skúmaviek rýchlo filtroval pri vákuu cez GF/C filtre dopredu namočené počas 60 minút v PE1 (0,3 %) s 2x2 ml premytím pufrom HEPES (50 mM, pH 7,4). Rádioaktivita, ktorá zostala na filtri, sa merala scintilačným čítačom. Všetky skúšky sa uskutočňovali triplicitne aspoň v 2 oddelených pokusoch.
Afinita k receptoru NK-1 udávaná ako pKi leží v prípade výhodných zlúčenín v rozsahu 8,00 až 9,80.
Napríklad pre špecifický derivát
N-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-6-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazol-3-ylmetyl)piperazin-l-yl]-4-o-tolylnikotinamid robí hodnota pKi; 9,54.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický použiteľné kyslé adičné soli sa môžu použiť vo forme liečiv, napríklad vo forme farmaceutických prostriedkov. Farmaceutické prostriedky môžu byť podávané orálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsuliek, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podanie môže byť tiež rektálne, napríklad vo forme čapíkov alebo parenterálne, vo forme injekčných roztokov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami môžu byť spracúvané s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými excipientmi na prípravu tabliet, potiahnutých tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsuliek. Ako takéto excipienty pre tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly sa môže použiť laktóza, kukuričný škrob a jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli atď.
Vhodnými excipientmi pre injekčné roztoky sú napríklad alkoholy, voda, polyoly, glycerol, rastlinné oleje atď.
Vhodnými excipientmi pre čapíky sú napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky, polokvapalné alebo kvapalné polyoly atď.
Ďalej, farmaceutické prostriedky môžu obsahovať konzervačné činidlá, solubilizéry, stabilizátory; namáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, aromáty, soli na zmenu osmotického tlaku, pufre, maskujúce činidlá alebo antioxidanty. Môžu ďalej obsahovať aj iné terapeuticky cenné substancie.
Dávka sa môže podávať v širokých medziach, bude závisieť od individuálnych požiadaviek v každom prípade. Všeobecne v prípade orálneho podania je vhodná denná dávka okolo 10 až 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I), aj keď v nevyhnutnom prípade môže byť podaná aj vyššia dávka.
Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Všetky teploty sa udávajú v stupňoch Celzia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metyl- piperazín-1-y l)-4-o-tolylnikotínamidu (1 : 2)
a) 6-Chlór-N-metylnikotínamid
K 50 g (317 mmol) 2-chlómikotínovej kyseliny sa pridá pri teplote 0 °C 230 ml (3,16 mol) tionylchloridu. Po zahrievaní pri spätnom toku počas 2 hodín sa prebytok tionylchloridu odstráni destiláciou. Olejový zvyšok sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu. Roztok sa spracuje plynným metylamínom pri 0 °C, dokiaľ nie je pozorovaná exotermná reakcia. Vzniknutá suspenzia sa zriedi 1000 ml zmesi dichlórmetánu a vody. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje troma 300 ml časťami dichlórmetánu. Sušením organickej vrstvy síranom sodným a koncentráciou sa získa 53,2 g (98 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložltá pevná látka. MS m/e (%): 171 (M+H+, 15).
b) N-Metyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yljnikotínamid
Zmes 52,0 g (30,5 mmol) 6-chlór-N-metylnikotinamidu a 176 ml (1,58 mol) 1-metylpiperazínu sa zahrieva v autokláve na 100 °C počas 1,5-hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa prebytok 1-metylpiperazínu odstráni destiláciou. Zvyšok sa rozdelí medzi 1000 ml zmesi dichlórmetánu a 1 N roztoku vodného hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje troma 500 ml podielmi dichlórmetánu. Koncentráciou a chromatografiou na krátkej kolóne sa získa 72,3 g (97 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 235 (M+H+, 100).
c) 4-Jód-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yljnikotínamid
K roztoku 936 mg (3,99 mmol) N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)nikotínamidu a 2,46 ml (16,4 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyl-etyléndiamínu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pri teplote -78 °C 10 ml (16 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllítía v hexáne. Po 0,5-hodine sa zmes zahreje na -35 °C. Miešanie pokračuje pri tejto teplote 3 hodiny. Po ochladení na -78 °C sa pridá roztok 1,52 g (6,00 mmol) jódu v 2,5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí 30 ml 20 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu na 0 °C. Extrakciou s troma dielmi 30 ml etylacetátu, sušením síranom sodným a koncentráciou sa získa 1,2 g hnedého oleja. Stĺpcovou chromatografiou sa získa 618 mg (43 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
MS m/e (%): 360 (M+, 15).
d) N-Metyl-6-(4-metylpiperazin-l -yl)-4-o-tolylnikotínamid
Suspenzia 4,00 g (11,1 mmol) 4-jód-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)nikotínamidu a 642 mg (0,555 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) v 60 ml toluénu sa okysličuje molekulovým kyslíkom s prúdom argónu počas 30 minút. Po pridaní 11 ml 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného a 1,66 g (12,2 mmol) o-tolylborónovej kyseliny sa zmes zahrieva pri spätnom toku cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi vodou a extrahuje sa troma 50 ml dielmi etylacetátu. Vodná vrstva sa nasýti chloridom sodným a extrahuje sa troma 50 ml dielmi dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušia síranom sodným a koncentrujú sa. Stĺpcovou chromatografiou sa získa 2,26 g (63 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
MS m/e (%): 324 (M+, 5).
e) Hydrochlorid N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu (1:2)
K roztoku 750 mg (2,32 mmol) N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu v 16 ml tetrahydrofuránu sa pridajú pri teplote miestnosti 3 ml 1 M roztoku (3 mmol) hexametyldisilazidu sodného v tetrahydrafuráne. Po jednej hodine sa k vzniknutej suspenzii pridá po kvapkách 0,43 ml (2,3 mmol) 3,5-bis(trifluórmetyljbenzylbromidu. Po jednej hodine sa reakčná zmes ochladí vodou a zmes sa extrahuje trikrát 20 ml dielmi etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú sa. Stĺpcovou chromatografiou sa získa 950 mg (74 %) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu. Biela pena sa rozpustí v malom množstve dietyléteru a spracuje sa 2 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Koncentráciou sa získa 1,02 g (74 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Príklad 2
Hydrochlorid N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-4-(2-chlórfenyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)nikotinamidu (1 : 2)
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky príprave v príklade 1: tak, že sa v stupni d) použije 2-chlórfenylborónová kyselina namiesto o-tolylborónovej kyseliny.
MS m/e (%): 571 (M+H+, 100).
Príklad 3
Hydrochlorid N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-ylnikotínamidu (1 : 2)
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotinamidu (príklad 1) pri použití 1-naftylborónovej kyseliny namiesto o-tolylborónovej kyseliny v stupni d) a pri použití N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-yl-nikotinamidu namiesto N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu v stupni e).
MS m/e (%): 587 (M+H+, 100).
Príklad 4 terc. Butylester 4-(5-[(3,5-bis-trifluórmetylberizyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl-piperazin-l-karboxylovej kyseliny
a) 6-Chlór-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
K roztoku 3,41 g (20,0 mmol) 6-chlór-N-metylnikotínamidu (príklad 1 stupeň a)) v 80 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C 50 ml (50 mmol) 1 M roztoku o-tolylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 1,5-hodiny. Zmes sa opäť ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá 5,7 ml (100 mmol) kyseliny octovej a roztok 5,1 g (22 mmol) 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochintínu v 18 ml tetrahydrofuránu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 15 minút. Pridá sa 30 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a nasleduje zriedenie 1 1 etylacetátu a 200 ml vody. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje 4250 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 3500 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a sušia sa síranom sodným. Koncentráciou sa získa 5,44 g hnedočerveného oleja. Bleskovou chromatografiou sa získa 2,15 g (41,3 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložltá pevná látka.
MS m/e (%): 260 (M+, 11), teplota topenia 91 až 93 °C.
b) terc. Butylester 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)-piperazin-l-karboxylovej kyseliny
Zmes 8,31 g (31,9 mmol) 6-chlór-N-metyl-4-o-tolylnikotínamidu, 6,53 g (35,0 mmol) 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu, 16,7 ml (95,6 mmol) N-etyldiizopropylamínu a katalytického množstva 4-(N,N-dimetyIaminojpyridínu sa zahrieva pri spätnom toku cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa dvoma dielmi 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Sušením síranom sodným a koncentráciou sa získa 10,7 surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 6,28 g (48,0 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako nie úplne biela pevná látka.
MS m/e (%): 411 (M+H+, 100).
c) terc.Butylester 4-(5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl-piperazin-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 1, stupeň e)), pri použití terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazin-1 -karboxylovej kyseliny namiesto N-metyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-4-o-tolylnikotínamidu.
MS m/e (%): 637 (M+H+, 100).
Príklad 5
Etylester (4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazin-l-yl)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako žltá pevná látka v porovnateľnom výťažku pre stupeň b) a v 3 % výťažku pre stupeň c) podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-(5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl)-piperazin-l-karboxylovej kyseliny (príklad 4 ) pri použití l-(etoxykarbamoylmetyi)piperazínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití [4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)piperazin-l-yl]octovej kyseliny na miesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
Príklad 6
Etylester 5'-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2]bipyridinyl-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biela pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yI}-piperazín-1-karboxylovej kyseliny (príklad 4) pri použití izonipekotátu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití etylesteru 5'-metylkarbamoyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2]bipyridinyl-4-karboxylovej kyseliny namiesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl)-4-o-tolylpyridín-2-yl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).
Príklad 7
N-[(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-lM-metyl-6-(4-propylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako svetložltá pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazín-l-karboxylovej kyseliny (príklad 4) pri použití 1-propylpiperazínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití N-metyl-6-(4-propylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu namiesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%) = 579 (M+H+, 100).
Príklad 8
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)amino]-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako svetložltá pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazín-l-karboxylovej kyseliny (príklad 4) pri použití metyl-(2-morfolin-4-yletyl)amínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití N-metyl-6-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)amino]-4-o-tolylnikotínamidu namiesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazín-1-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%): 595 (M+H+, 100).
Príklad 9
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biela pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazín-1-karboxylovej kyseliny (príklad 4) pri použití morfolínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamidu namiesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%): 536 (M+H+, 100).
Príklad 10
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biela pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazín-1 -karboxylovej kyseliny (príklad 4) pri použití tiomorfolínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamidu namiesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
Príklad 11
N-(3,5-bis-TrifluórmetylbenzyI)-N-metyl-6-(l-oxo-l-lambda6-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolylnikotínamid
K roztoku 1,24 g (2,24 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-tiomorfolín-4-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 10) v 25 ml metanolu sa pridá pri 0 °C 689 mg (1,12 mmol) Oxone(R). Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 1,5-hodiny. Zmes sa ochladí s 5 ml 40 % vodného hydrogénsiričitanu sodného a nasleduje pridanie 6 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného s cieľom úpravy pH na 7 až 8. Zmes sa zriedi 50 ml vody a extrahuje sa 3150 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa sušia síranom sodným a koncentráciou sa získa 1,20 g surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 1,02 g (79,9 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
MS m/e (%): 570 (M+H+, 100).
Príklad 12
N-(3,5-bis-T rifluórmetylbenzyl)-6-( 1,1 -dioxo-1 -lambda6-tiomorfolin-4-yl)-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(l-oxo-1 l-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 11) pri použití N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(l-oxo-l l-4-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolylnikotínamidu namiesto N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamidu.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Príklad 13
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotínamid
K roztoku 6,60 g (104 mmol) terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-ylf-piperazin-l-karboxylovej kyseliny (príklad 4) a 8, 40 ml (207 mmol) metanolu v 50 ml etylacetátu sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C 14,7 ml (207 mmol) acetylchloridu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a spracuje sa 1 N roztokom hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia síranom sodným a koncentráciou sa získa 5,36 g surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 4,86 g (87,4 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 537 (M+H+, 100).
Príklad 14
N-(3,5-bis-Trifluónmetylbenzyl)-6-[4-(2-hydroxyetyl)piperaziri-l-yl]-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
Zmes 100 mg (0,186 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 13), 0,030 ml (0,42 mmol) 2-brómetartolu a 46 mg (0,33 mmol) uhličitanu draselného v 2 ml acetonitrilu sa mieša 70 hodín pri teplote 45 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Extrakciou s 315 ml etylacetátu, sušením síranom sodným a koncentráciou sa získa 138 mg surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 85 mg (78,6 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
MS m/e (%): 581 (M+H+, 100).
Príklad 15
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-6-(4-kyanometylpiperazin-l-yl]-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-metyl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 14) pri použití chlóracetonitrilu namiesto 2-brómetanolu.
MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).
Príklad 16
N-(3,5-bis-T rifluórmetylbenzy l)-6 - {4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-piperazin-1 -yl} -N-metyl-4-o-toly Inikotínamid
Zmes 400 mg (0,746 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 13), 0,18 ml (1,7 mmol) 2-(2-chlóretoxy)etanolu a 0,189 g (1,35 mmol) uhličitanu draselného v 8 ml acetonitrilu sa mieša pri 85 počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Extrakciou s 360 ml dichlórmetánu, sušením síranom sodným a koncentráciou sa získa 528 mg surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 300 mg (64,4 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 625 (M+H+, 100).
Príklad 17
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmetylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamid
Zmes 200 mg (0,373 mmol) N-(3,5-bis-trifiuórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 13), 66 mg (0,56 mmol) 3-(chlórmetyl)-l,2,4-oxadiazolu a 62 mg (0,45 mmol) uhličitanu draselného v 4 ml acetonitrilu acetonitrilu sa mieša pri teplote 45 °C počas 1 hodiny a pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa 330 ml dichlórmetánu. Sušením síranom sodným a koncentráciou sa získa 244 mg surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 80 mg (34,7 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako červenohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
Príklad 18
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazol-3-ylmetyl)piperazin-l-yl]-4-o-tolylnikotinamid
Zmes 800 mg (1,49 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolyInikotínamidu (príklad 13,296 mg (1,79 mmol) N-karbometoxy-2-chlóracetamidrazónu a 0,52 ml (3,0 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 14 ml acetonitrilu sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml vody a extrahuje sa 350 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa sušia síranom sodným a koncentrujú sa. Zvyšok sa rozpustí v 14 ml DMF a pridá sa 0,29 ml (1,6 mmol) N-etyldiizopropylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri 140 °C cez noc. Koncentráciou a sušením vo vysokom vákuu sa získa 1,09 g surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 820 mg (86,6 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 634 (M+H+, 100).
Príklad 19
N-(3,5-bis-TrifluórmetylbenzyI)-6-N-metyl-6-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-(4-formylpiperazin-l-yl)-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
K zmesi 0,089 ml (1,1 mmol) Ν,Ν-dimetylformamidu a 38 mg (0,56 mmol) imidazolu sa po kvapkách a pri teplote miestnosti pridá 0,071 ml (0,56 mmol) trimetylchlórsilánu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 0,10 g (0,19 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 13). Ľadový kúpeľ sa odstaví a zmes sa mieša cez noc. Reakcia sa ochladí zmesou 2 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 4 ml vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa sušia síranom sodným a koncentrujú sa. Bleskovou chromatografiou sa získa 81 mg (82 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
Príklad 20
N-Metyl-N-(2-metylnaftaIen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
a) N-Metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako nie úplne biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu terc.butylester 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-otolylpyridin-2-yl}-piperazín-1 -karboxylovej kyseliny (príklad 4, stupeň b) pri použití morfolínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu.
MS m/e (%):311(M+, 63).
b) N-Metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 1, stupeň e)) pri použití l-chlórmetyl-2-metylnaftalénu namiesto 3,5-bís-trifluórmetylbenzylbromidu. MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Príklad 21
N-Metyl-6-morfolin-4-yl-N-naftalen-l-ylmetyl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako bezfarebný viskózny olej v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 1-chlórmetylnaftalénu namiesto 1 -chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
Príklad 22
N-(2-Metoxynaftalen-l-ylmetyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako bezfarebný viskózny olej v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolm-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2-metoxynaftalen-l-ylmetylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny namiesto 1-chlór-metyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 482 (M+H+, 100).
Príklad 23
N-(2-Metoxybenzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako bezfarebný viskózny olej v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2-metoxybenzylchloridu namiesto 1 -chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b). MS m/e (%): 432 (M+H+, 100).
Príklad 24
N-(5-Chlór-2-metoxybenzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 5-chlór-2-metoxybenzylchloridu namiesto 1 -chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Príklad 25
N-(2-Chlór-5-metoxybenzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2-chlór-5-metoxybenzylbromidu namiesto 1 -chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%) 466 (M+H+, 100).
Príklad 26
N-Metyl-6-morfolin-4-yl-N-pentafluórfenylmetyl-4-N-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2,3,4,5,6-pentafluórbenzylbromidu namiesto l-chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b). MS m/e (%) = 492 (M+H+, 100).
Príklad 27
N-Metyl-6-morfolin-4-yl-N-naftalen-2-ylmetyl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2-chlórmetylnaftalénu namiesto l-chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
Príklad 28
N-[2-Metoxy-5-(5-trifluórmetyltetrazol-l-yl)benzyl]-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití [2-metoxy-5-(5-trifluórmetyltetrazol-l-yl)fenyl]-metylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny namiesto l-chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 568 (M+H+, 100).
Príklad 29
N-(l,4-Dimetoxynaftalen-2-ylmetyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako bezfarebný viskózny olej v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2-chlórmetyl-l,4-dimetoxynaftalénu namiesto l-chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 512 (M+H+, 100).
Príklad 30
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[4-(lH-tetrazol-5-yl-metyl)piperazin-l-yl]-4-o-tolylnikotínamid Zmes 0,10 g (0,17 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-kyanometylpiperazín-l-yl]-N-metyl-4-ο-tolylnikotínamidu (príklad 15), 34 mg (0,52 mmol) azidu sodného a 36 mg (0,26 mmol) trietylamónium5 chloridu v 1 ml l-metyl-2-pyrolidónu sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 6 ml ľadovej vody. Zmes sa okyslí 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 až 2 a extrahuje sa dichlórmetánom. Sušením spojených extraktov síranom sodným, koncentráciou bleskovou chromatografiou sa získa 95 mg (88 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
Príklad A
Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety s týmto zložením:
mg/tableta
Aktívna látka 5
Laktóza 45
Kukuričný škrob 15
Mikrokryštalická celulóza 34
Stearát horečnatý 1
Hmotnosť tablety 100
Príklad B
Pripravia sa kapsulky s týmto zložením:
mg/kapsulka
Aktívna látka 10
Laktóza 155
Kukuričný škrob 30
Mastenec 5 Hmotnosť kapsulky 200
Aktívna látka, laktóza a kukuričný škrob sa najprv zmiešajú v mixéri, a potom v rozmeľovacom zariadení. Zmes sa vráti do mixéra, pridá sa k nej mastenec a dôkladne sa premieša. Zmes na naplní zariadením do tvrdých želatínových kapsuliek.
Príklad C
Pripravia sa čapíky s týmto zložením:
_rog/čapík_
Aktívna látka 15
Hmota pre čapík 1285
Celkovo 1300
Hmota pre čapík sa roztaví v sklenenej alebo oceľovej nádobe, dôkladne sa zmieša a ochladí na 45 °C. Potom sa k nej pridá jemná prášková aktívna látka a mieša sa, dokiaľ nie je disperzia kompletná. Zmes sa vleje do foriem na čapíky s vhodnou veľkosťou, nechá sa ochladiť, čapíky sa odstránia z foriem a balia sa individuálne do voskového papiera alebo kovovej fólie.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 4-fenylpyridínu všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom
    R znamená atóm vodíka, Ci.7-alkylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu;
    R1 znamená atóm vodíka alebo halogénu; alebo
    R a R1 môžu dohromady znamenať -CH=CH-CH=CH-;
    R2 a R2' nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, Ct.7-alkoxyskupinu alebo kyanoskupinu; alebo
    R2 a R2' môžu dohromady znamenať -CH=CH-CH=CH-, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho C|.7-alkylovú skupinu alebo C,.7-alkoxyskupinu;
    R3 znamená atóm vodíka, C,.7-alkylovú skupinu alebo tvorí C3.6-cykloalkylovú skupinu;
    R4 -N(R5)2, -N(R5)(CH2)„OH, -N(R5)S(O)2-C,.7-alkyl, -N(R5)S(O)2-fenyl, -N=CH-N(R5)2-N(R5)C(O)R5 alebo cyklickú terciámu amínovú skupinu
    Ά alebo skupinu pričom cyklický terciámy amín je zvolený zo súboru zahrnujúceho pyrrol-l-yl, imidazol-1-y 1, piperidín- 1-yl, piperazín-l-yl, morfolín-4-yl, tiomorfblín-4-yl, l-oxo-tiomorfolin-4-yl alebo l,l-dioxotiomorfolín-4-yl;
    R5 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, C3_6-cykloalkýlovú skupinu, benzylovú skupinu alebo C17-alkylovú skupinu;
    R6 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci_7-alkylovú skupinu, -(CH2)nCOO-C1.7-alkylovú skupinu, N(R5)CO-C|.7-alkylovú skupinu, hydroxy-C|.7-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO alebo 5-, alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, piperazinyl a piperidyl, prípadne viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny;
    X znamená -C(O)N(R5)-;
    n znamená 0 až 4 a m znamená 1 alebo 2;
    a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.
  2. 2. Derivát 4-fenylpyridínu podľa nároku 1, v ktorom X znamená -C(O)N(R5)- a R5 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo acyklopropylovú skupinu.
  3. 3. Derivát 4-fenylpyridínu podľa nároku 2, ktorým je
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazín-1 -yl)-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazín-I-yl)-4-naftaIén-l-yIníkotínamíd, etylester kyseliny (4-{5-[(3,5-bis-triflormetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridín-2-yl}piperazín-l-yl)octovej, etylester kyseliny 5'-[(3,5-bis-triflormetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,4,6-tetrahydro-2H-[l,2']bípyridinyl-4-karboxy lovej,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-propylpiperazín-l-yl)-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[metyl-(morfolín-4-yl-etyl)amino]-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifIuórmetylbenzyl)-N-metyl-6-morfolín-4-yl-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-tomorfolín-4-yl-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(l-oxo)-R4-tiomorfolín-4-yl)-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-( 1,1 -dioxo-1 X6-tiomorfolín-4-yl)-n-metyl-4-o-tolylnikotínamid, N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazín-l-yl-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-yl]-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-kyanometylpiperazín-l-yl)-M-metyl-4-o-tolylnikotiíamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-l-yl}-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmetylpiperazín-l-yl)-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazol-3-ylmetyl)piperazín-l-yl]-4-o-tolylnikotínamid,
    N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-formylpiperazín-l-yl)-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid a N-metyl-N-(2-me tylnaftalén-1-ylmetyl)-6-morfolín-4-yl-4-o-tolylnikotínamid.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden 4-fenylpyridínový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 3 a farmaceutický prijateľné pomocné látky.
  5. 5. Použitie farmaceutickej kompozície podľa nároku 4 na prípravu liečiva na liečenie chorôb súvisiacich s antagonistami receptora NJ-1.
  6. 6. Spôsob prípravy derivátu 4-fenylpyridínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) pričom v uvedených vzorcoch R1 až R5, R a n majú uvedené významy, alebo
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca pričom v uvedených vzorcoch Z znamená Cl Br, I alebo -OS(O)2C6H4CH3 a ostatné všeobecné substituenty majú uvedené významy, alebo
    c) modifikovanie jedného alebo viac substituentov R1 až R6 alebo R v rámci uvedených významov, a prí5 padne prevedenie získanej zlúčeniny na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
  7. 7. Použitie derivátu 4-fenylpyridínu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu liečiv obsahujúcich aspoň jeden derivát všeobecného vzorca (I) na liečenie chorôb súvisiacich s antagonistami receptora NK-1.
SK5052-2008A 1999-02-24 2000-02-22 4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments SK287912B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103504 1999-02-24
EP99123689 1999-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK287912B6 true SK287912B6 (sk) 2012-03-02

Family

ID=26152908

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5052-2008A SK287912B6 (sk) 1999-02-24 2000-02-22 4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments
SK235-2000A SK287911B6 (sk) 1999-02-24 2000-02-22 Pyridine derivates and their pharmaceutically acceptable composition, process for preparing thereof and use of the compound for the manufacture of medicaments

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK235-2000A SK287911B6 (sk) 1999-02-24 2000-02-22 Pyridine derivates and their pharmaceutically acceptable composition, process for preparing thereof and use of the compound for the manufacture of medicaments

Country Status (55)

Country Link
US (2) US6297375B1 (sk)
EP (2) EP1035115B1 (sk)
JP (1) JP3399900B2 (sk)
KR (1) KR100384904B1 (sk)
CN (1) CN1142144C (sk)
AR (2) AR029614A1 (sk)
AT (2) ATE496032T1 (sk)
AU (1) AU767048B2 (sk)
BE (1) BE2015C057I2 (sk)
BG (1) BG64554B1 (sk)
BR (1) BRPI0000908B8 (sk)
CA (1) CA2299139C (sk)
CY (3) CY1111317T1 (sk)
CZ (1) CZ300596B6 (sk)
DE (3) DE60045564D1 (sk)
DK (2) DK1394150T3 (sk)
EA (1) EA003673B1 (sk)
EG (1) EG23817A (sk)
ES (3) ES2226622T3 (sk)
FR (2) FR2790473B1 (sk)
GB (1) GB2347422A (sk)
GE (1) GEP20022676B (sk)
GT (1) GT200000017A (sk)
HK (1) HK1031223A1 (sk)
HR (2) HRP20000097B1 (sk)
HU (1) HU227629B1 (sk)
IL (1) IL134654A (sk)
IS (1) IS2116B (sk)
IT (1) IT1320763B1 (sk)
JO (1) JO2294B1 (sk)
LT (1) LTC1035115I2 (sk)
LU (1) LU92745I2 (sk)
MA (1) MA26722A1 (sk)
ME (1) ME00593B (sk)
MY (2) MY123648A (sk)
NL (1) NL300758I1 (sk)
NO (1) NO315554B1 (sk)
NZ (1) NZ502948A (sk)
OA (1) OA11680A (sk)
PA (1) PA8491101A1 (sk)
PE (1) PE20001467A1 (sk)
PL (1) PL217311B1 (sk)
PT (2) PT1035115E (sk)
RS (3) RS50194B (sk)
SE (1) SE1035115T5 (sk)
SG (1) SG91856A1 (sk)
SI (1) SI1035115T1 (sk)
SK (2) SK287912B6 (sk)
SV (1) SV2002000024A (sk)
TN (1) TNSN00032A1 (sk)
TR (1) TR200000520A3 (sk)
TW (1) TWI288746B (sk)
UA (1) UA71547C2 (sk)
UY (1) UY32314A (sk)
ZA (1) ZA200000894B (sk)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
BR0008489A (pt) 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
DK1303490T3 (da) * 2000-07-14 2008-08-25 Hoffmann La Roche N-oxider som NK1-receptorantagoniskprodugs af 4-phenyl-pyridinderivater
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
DK1349541T3 (da) 2000-12-14 2007-01-08 Hoffmann La Roche Selvemulgerende lipidmatrix (SELM)
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
ATE366248T1 (de) 2001-03-27 2007-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
DE60210760T2 (de) * 2001-04-23 2006-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie
CA2449987C (en) * 2001-06-07 2015-11-03 Christine N. Sang Treatment of central neuropathic pain
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
KR100598871B1 (ko) * 2001-09-10 2006-07-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 유성 요변성 제제
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
MXPA05003054A (es) 2002-09-20 2005-05-27 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida y sulfonamida para el receptor de estrogenos.
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
CA2508165C (en) * 2002-12-06 2014-05-06 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
NZ541243A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
DK1643998T3 (da) 2003-07-03 2007-12-27 Hoffmann La Roche NK1/NK3-antagonister til behandling af skizofreni
TWI280239B (en) * 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
TWI345974B (en) 2003-07-30 2011-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use in the inhibition of stearoyl-coa desaturase
ATE537830T1 (de) * 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
MX2007000198A (es) * 2004-07-06 2007-03-15 Hoffmann La Roche Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1.
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083993A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2006060174A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-08 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
EP1856052B1 (en) * 2005-02-22 2009-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Nk1 antagonists
US7671065B2 (en) * 2005-02-24 2010-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as potassium ion channel openers
EP2281556A1 (en) 2005-02-25 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Tablets with improved drugs substance dispersibility
DK1863767T3 (da) 2005-03-23 2009-05-04 Hoffmann La Roche Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AU2006279810B2 (en) * 2005-08-11 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DE602006021323D1 (de) 2005-09-09 2011-05-26 Glaxosmithkline Llc Pyridinderivate und ihre verwendung bei der behandlung psychotischer erkrankungen
DE602006011485D1 (de) * 2005-09-23 2010-02-11 Hoffmann La Roche Neue dosierformulierung
KR20150041174A (ko) 2005-11-08 2015-04-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2869945C (en) 2006-04-07 2018-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
DK2639224T3 (en) 2007-12-07 2016-10-17 Vertex Pharma A process for the preparation of cycloalkylcarboxiamido-pyridinbenzoesyrer
EP3170818B1 (en) 2007-12-07 2020-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
WO2009105498A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
WO2009108657A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) * 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
CN102639536B (zh) * 2009-08-27 2015-03-18 尼尔医疗有限公司 吡啶衍生物的无水晶型
CN102655864A (zh) 2009-11-18 2012-09-05 赫尔辛医疗股份公司 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HUE056525T2 (hu) 2010-04-07 2022-02-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoesav gyógyszerészeti készítményei és azok adagolása
CN105037334A (zh) 2010-04-07 2015-11-11 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
MX2012012204A (es) 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) * 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
WO2013019635A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2736329A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-25 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
PT2744497T (pt) 2011-10-18 2016-07-18 Helsinn Healthcare Sa Combinações terapêuticas de antiemético e quimioterapia induzida
IN2014KN00885A (sk) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
AR092857A1 (es) 2012-07-16 2015-05-06 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas
WO2015068744A1 (ja) * 2013-11-08 2015-05-14 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
CN110840847B (zh) 2014-04-15 2022-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子介导的疾病的药物组合物
US20150315149A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
DK3221692T3 (da) 2014-11-18 2021-08-23 Vertex Pharma Fremgangsmåde til udførsel af tests med høj kapacitet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi
EP3265087B1 (en) 2015-03-04 2020-07-22 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
EP4019018A1 (en) 2015-09-11 2022-06-29 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
EP3388423B1 (en) 2015-12-07 2020-05-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nk1 receptor antagonist
TWI773657B (zh) * 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
AU2016377658B2 (en) * 2015-12-22 2022-09-29 Endosome Therapeutics, Inc. Tripartite modulators of endosomal G protein-coupled receptors
IL312486A (en) 2017-04-10 2024-07-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and a method for the treatment of synucleinopathies
US11266633B2 (en) 2017-06-30 2022-03-08 Chase Therapeutics Corporation NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
WO2019038656A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
BR112020015484A2 (pt) * 2018-09-28 2021-04-27 Vanda Pharmaceuticals Inc. métodos para tratamento de um sujeito prestes a se envolver em uma atividade que implica em movimento indutor de enjoo e de um sujeito com enjoo de movimento ou pelo menos um sintoma de enjoo de movimento, composto, e, composição farmacêutica
AU2019414285A1 (en) * 2018-12-24 2021-07-15 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
KR20220165251A (ko) 2020-04-03 2022-12-14 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ards) 또는 다발성 기관 기능장애 증후군 (mods)으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 nk-1 수용체 길항제
US11872222B2 (en) 2020-06-02 2024-01-16 Nerre Therapeutics Limited Uses
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
WO2024126398A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126408A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
WO1994003429A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2164758T3 (es) * 1993-12-29 2002-03-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de morfolina sustituidos y su uso como agentes terapeuticos.
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
NZ287284A (en) 1994-06-06 1998-10-28 Warner Lambert Co N-[2-(phenyl(substituted)ethylamino)-1-(indolylmethyl)-1-methyl -2-oxoethyl] carbamic acid ester derivatives, medicaments and intermediates
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
TW394773B (en) * 1995-03-24 2000-06-21 Takeda Chemical Industries Ltd Cyclic compounds for antagonizing tachykinin receptor, substance p receptor and neurokinin a receptor, their production and pharmaceutical composition
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
ES2214604T3 (es) 1996-03-29 2004-09-16 Pfizer Inc. Derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina.
AU4885097A (en) 1996-11-08 1998-06-03 Sankyo Company Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
BR0008489A (pt) * 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0000908B8 (pt) 2021-05-25
PL217311B1 (pl) 2014-07-31
RS50194B (sr) 2009-05-06
ATE277905T1 (de) 2004-10-15
GT200000017A (es) 2001-08-15
CN1270959A (zh) 2000-10-25
US20020091265A1 (en) 2002-07-11
ITMI20000328A1 (it) 2001-08-23
DE60045564D1 (de) 2011-03-03
ES2359235T3 (es) 2011-05-19
LTPA2015036I1 (lt) 2015-11-25
RS53869B1 (en) 2015-08-31
IL134654A0 (en) 2001-04-30
CY2015041I2 (el) 2016-06-22
MY147451A (en) 2012-12-14
TNSN00032A1 (fr) 2005-11-10
DE10008042A1 (de) 2000-08-31
PL338598A1 (en) 2000-08-28
DE60014216D1 (de) 2004-11-04
GB0003908D0 (en) 2000-04-05
CY2015042I1 (el) 2016-06-22
EP1035115A1 (en) 2000-09-13
MA26722A1 (fr) 2004-12-20
BR0000908A (pt) 2000-09-12
NO20000885D0 (no) 2000-02-23
ES2171109A1 (es) 2002-08-16
SE1035115T3 (sv) 2005-01-18
TR200000520A2 (tr) 2001-06-21
TR200000520A3 (tr) 2001-06-21
JP3399900B2 (ja) 2003-04-21
NO315554B1 (no) 2003-09-22
SG91856A1 (en) 2002-10-15
NL300758I2 (sk) 2015-12-22
EP1035115B1 (en) 2004-09-29
IL134654A (en) 2011-03-31
SK287911B6 (sk) 2012-03-02
OA11680A (fr) 2005-01-12
CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
SI1035115T1 (en) 2005-02-28
MEP5709A (en) 2011-12-20
PT1394150E (pt) 2011-02-17
AU767048B2 (en) 2003-10-30
CN1142144C (zh) 2004-03-17
AR029614A1 (es) 2003-07-10
HU0000748D0 (en) 2000-04-28
PE20001467A1 (es) 2000-12-20
EA200000155A2 (ru) 2000-08-28
CY2015041I1 (el) 2016-06-22
AU1946800A (en) 2000-08-31
FR2790473B1 (fr) 2004-04-02
BG64554B1 (bg) 2005-07-29
EP1394150B1 (en) 2011-01-19
BE2015C057I2 (sk) 2019-03-06
SK2352000A3 (en) 2000-09-12
UY32314A (es) 2010-02-26
YU9500A (sh) 2002-11-15
US6479483B2 (en) 2002-11-12
JP2000247957A (ja) 2000-09-12
JO2294B1 (en) 2005-09-12
LTC1035115I2 (lt) 2017-04-10
EG23817A (en) 2007-09-19
DE60014216T2 (de) 2006-03-02
HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
DK1394150T3 (da) 2011-03-21
HRP20000097B1 (en) 2008-12-31
HU227629B1 (en) 2011-10-28
TWI288746B (en) 2007-10-21
RS20080562A (en) 2009-09-08
MY123648A (en) 2006-05-31
GEP20022676B (en) 2002-04-25
FR15C0049I2 (fr) 2016-02-12
AR062949A2 (es) 2008-12-17
KR20000062599A (ko) 2000-10-25
CY1111317T1 (el) 2015-08-05
CA2299139A1 (en) 2000-08-24
NL300758I1 (sk) 2015-12-22
HRP20080306B1 (hr) 2015-01-30
ITMI20000328A0 (it) 2000-02-23
HRP20000097A2 (en) 2001-10-31
US6297375B1 (en) 2001-10-02
HRP20080306A2 (en) 2008-11-30
GB2347422A (en) 2000-09-06
DK1035115T3 (da) 2005-01-24
ES2226622T3 (es) 2005-04-01
EP1394150A1 (en) 2004-03-03
BG104187A (en) 2000-11-30
ZA200000894B (en) 2000-08-24
IS2116B (is) 2006-06-15
LU92745I2 (fr) 2015-08-17
EA003673B1 (ru) 2003-08-28
FR2790473A1 (fr) 2000-09-08
NO20000885L (no) 2000-08-25
SE1035115T5 (sv) 2015-08-04
IS5381A (is) 2000-08-25
SV2002000024A (es) 2002-01-23
KR100384904B1 (ko) 2003-05-22
CA2299139C (en) 2011-03-29
CZ300596B6 (cs) 2009-06-24
FR15C0049I1 (fr) 2015-08-28
ATE496032T1 (de) 2011-02-15
NZ502948A (en) 2001-09-28
ES2171109B2 (es) 2003-09-16
ME00593B (me) 2015-08-31
IT1320763B1 (it) 2003-12-10
UA71547C2 (uk) 2004-12-15
EA200000155A3 (ru) 2000-12-25
HK1031223A1 (en) 2001-06-08
BR0000908B1 (pt) 2013-09-24
PA8491101A1 (es) 2001-04-30
PT1035115E (pt) 2005-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287912B6 (sk) 4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments
CZ20013047A3 (cs) 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů
CZ20013046A3 (cs) Fenylové a pyridinylové deriváty
NZ523273A (en) N-oxides as NK1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
RU2276139C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство
SK285373B6 (sk) 2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o- tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, spôsob jeho prípravy a použitie a liečivo obsahujúce túto zlúčeninu
MXPA01008511A (es) Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1)
MXPA01008559A (en) Phenyl- and pyridinyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20200222