SK287912B6 - 4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments - Google Patents
4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- SK287912B6 SK287912B6 SK5052-2008A SK50522008A SK287912B6 SK 287912 B6 SK287912 B6 SK 287912B6 SK 50522008 A SK50522008 A SK 50522008A SK 287912 B6 SK287912 B6 SK 287912B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- bis
- tolyl
- nicotinamide
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
They are described 4-phenylpyridine derivates of the general formula (I), the substituent have specific meaning, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. The compounds of formula (I) show a high affinity to the NK-1 receptor. They can be used for the treatment of diseases, which relate to NK-1 receptor antagonists.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka 4-fenylpyridínov, spôsobu ich prípravy, farmaceutickej kompozície tieto deriváty obsahujúcej a použitia týchto derivátov na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Substancia P je v prírode sa vyskytujúci undekapeptid patriaci do tachykinínovej rodiny peptidov, ktoré sa tak nazývajú vzhľadom na ich okamžité kontraktilné pôsobenie na extravaskuláme tkanivá hladkých svalov. Receptor pre substanciu P je členom superrodiny G proteín-kopulovaných receptorov.
Meuropeptidový receptor pre substanciu P (NK-1) je široko distribuovaný po celom nervovom systéme cicavca C (predovšetkým mozgu a spinálnych nervových uzlinách), cirkulačnom systéme a periférnych tkanivách (predovšetkým duodéne a jejune) a sú zahrnuté v regulácii mnohých rozličných biologických postupov. Centrálne a periférne pôsobenie cicavčej tachykinínovej substancie P je spájané s mnohými zápalovými stavmi, zahrnujúcimi migrénu, reumatickú artritídu, astmu a zápalovú chorobu hrubého červa a takisto s vyvolaním emetického reflexu a moduláciou chorôb centrálneho nervového systému (CNS), ako je Parkinsonova choroba (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), úzkosť (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) a depresia (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Prehľad o užitočnosti antagonistov tachykinínového receptora pri bolesti, bolesti hlavy, predovšetkým migrény, Alzheimerovej choroby, násobnej skleróze, zmiernení v dôsledku vynechania morfínu, kardiovaskulárnych zmenách, edéme, ako je edém spôsobený tepelným poranením, chronických zápalových chorobách, ako je reumatická artritída, astmatická alebo bronchiálna hyperaktivita a ostatných respiračných chorobách, zahrnujúcich alergickú rinitídu, zápalovej chorobe čreva, zahrnujúcej ulceratívnu kolitídu a Crohnovu chorobu, poranení oka a očných zápaloch je uvedený v „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists“, J Autom. Pharmacol. 13, 23-93, 1993.
Ďalej, antagonisty receptora neurokinínu 1 sú vyvíjané s cieľom liečenia mnohých fyziologických chorôb spojených s nadbytkom alebo nerovnováhou tachykinínu, predovšetkým substancie P. Príkladmi stavov, kde je substancia P implikovaná, zahrnujú choroby centrálneho nervového systému, ako je úzkosť, depresia a psychóza (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisty receptora neurokinínu-1 sú ďalej užitočné pri liečení kinetózy a pri liečení vyvolaného zvracania.
Ďalej, v The New England Journal of Medicíne, diel 340, č. 3 190-195, 1999, je opísaná redukcia zvracania spôsobená cisplatinou, selektívnym antagonistom receptora neurokinínu-1.
Ďalej, US patent 5 972 938 opisuje spôsob liečenia psychoimunologickej alebo psychosomatickej choroby podaním tachykinínového receptora, ako je antagonista receptora NK-1.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R znamená atóm vodíka, C|.7-alkylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu;
R1 znamená atóm vodíka alebo halogénu; alebo
R a R1 môžu dohromady znamenať -CH=CH-CH=CH-;
R2 a R2' nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, C 1.7-alkoxyskupinu alebo kyanoskupinu; alebo
R2 a R2' môžu dohromady znamenať -CH=CH-CH=CH-, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho C|.7-alkylovú skupinu alebo C|.7-alkoxyskupinu;
R3 znamená atóm vodíka, Ci_7-alkylovú skupinu alebo tvorí C3.6-cykloalkylovú skupinu;
R4 -N(R5)2, -N(R5) (CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-C,.7-alkyl, -N(R5)S(O)2-fenyl, -N=CH-N(R5)2-N(R5)C(O)R5 alebo cyklickú terciámu amínovú skupinu alebo skupinu xlCHjkWKbR‘O pričom cyklický terciámy amín je zvolený zo súboru zahrnujúceho pyrrol-l-yl, imidazol-1-yl, piperidín-1-yl, piperazin-1-yl, morfolín-4-yl, tiomorfolín-4-yl, l-oxotiomorfolín-4-yl alebo l,l-dioxotiomorfolín-4-yl;
R5 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, C3.6-cykloalkylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo Ci.7-alkylovú skupinu;
R6 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci_7-alkyk>vú skupinu, -(CH2-)nCOO-Cl.7-alkylovú skupinu, N(R5)CO-C,.7-alkylovú skupinu, hydroxy-C,.7-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, -(CH2)nO(CH2)„OH, -CHO alebo 5-, alebo 6-člennú heterocyklická skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, piperazinyl a piperidyl, prípadne viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny;
X znamená -C(O)N(R5)-;
n znamená 0 až 4 a m znamená 1 alebo 2;
a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sa vyznačujú cennými farmaceutickými vlastnosťami. S prekvapením sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu sú cennými antagonistami receptora neurokinínu 1 (NK-1, substancia P). Výhodne je 4-fenylpyridínovým derivátom zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom x znamená -C(O)N(R5)- a R5 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo acyklopropylovú skupinu.
Výhodne je 4-fenyIpyridínovým derivátom podľa vynálezu: N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazín-l-yl)-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazín-1 -yl)-naftalén-1 -ylnikotinamid, etylester kyseliny (4-{5-[(3,5,-bis-triflormetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridín-2-yl}piperazin-1-yl)octovej, etylester kyseliny 5'-[(3,5,-bis-triflormetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolyl-3,4,4,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-karboxylovej,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-propylpiperazín-1 -yl)-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[metyl-(morfolín-4-yl-etyl)amino]-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-morfolín-4-yl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-tomorfolín-4-yl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(l-oxo}-lX4-tiomorfolín-4-yl)-4-o-tolylnikotinamÍd,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(l,l-dioxo-lX6-tiomorfolín-4-yl)-n-metyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazín-l-yl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-yl]-N-metyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-kyanometylpiperazín-l-yl)-N-metyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-l-yl}-N-metyl-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmetylpiperazín-l-yl)-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazol-3-ylmetyl)piperazín-l-yl]-4-o-tolylnikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-formylpiperazín-l-yl)-N-metyl-4-o-tolylnikotinamid a N-metyl-N-(2-metylnaftalén-l-ylmetyl)-6-morfolín-4-yl-4-o-tolylnikotinamid.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje aspoň jeden 4-fenylpyridínový derivát definovaného vzorca (I).
Predmetom vynálezu je ďalej použitie uvedenej farmaceutickej kompozície na prípravu liečiva na liečenie chorôb súvisiacich s antagonistom receptora NJ-1.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob prípravy 4-fenylpyridínového derivátu všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1-2) m't
pričom v uvedených vzorkoch R1 až R5, R a n majú uvedené významy, alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
pričom v uvedených vzorkoch Z znamená Cl Br, I alebo OS(O)2C6H4CH3 a ostatné všeobecné substituenty majú uvedené významy, alebo
c) modifikovanie jedného alebo viac substituentov R1 až R6 alebo R v rámci uvedených významov, a prípadne prevedenie získanej zlúčeniny na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
Výraz „farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli“ zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyseli20 nami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravčia, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a pod.
Spôsobový variant a) opisuje reakciu zlúčeniny vzorca (IV) so zlúčeninou vzorca (V) za vzniku zlúčeniny vzorca (1-2). Táto reakcia sa uskutočňuje konvenčným spôsobom, napríklad v rozpúšťadle, akým je napríklad zmes toluénu a trietylamínu. Zmes reakčných zložiek sa zohrieva k varu pod spätným chladičom počas asi 1 hodiny.
Spôsobový variant b) opisuje reakciu zlúčeniny vzorca (VI) so zlúčeninou vzorca (VII) za vzniku zlúčeniny vzorca (1-2). Táto reakcia sa uskutočňuje deprotonáciou zlúčeniny vzorca (VI) s použitím KHMDS (he5 xametyldisilazid draselný) a následnou adíciou zlúčeniny vzorca (VII). Vhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Reakcia sa uskutočňuje pri okolitej teplote.
Prevedenie na soľ sa uskutočňuje pri okolitej teplote v súlade s postupmi, ktoré sú osebe známe a ktoré sú bežné pre odborníka v danom odbore. Prichádzajú do úvahy nielen anorganické soli, ale tiež soli s organickými kyselinami. Príklady takých solí sú hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citrany, acetáty, ma10 leáty, sukcináty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty a ďalšie.
Nasledujúce reakčné schémy 1 až 5 opisujú detailnejšie spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Východiskové zlúčeniny vzorcov (V), (XII), (XVI), (XXII), (XXV), (IXXX) a (XXX) sú známymi zlúčeninami, ktoré môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú známe v danej oblasti chémie.
V uvedených reakčných schémach sú použité nasledujúce skratky:
Picl pivaloylchlorid
THF tetrahydrofurán
TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylletylediamín
DIPEA N-etyldiizopropylamín
KHMDS hexametyldisilazid draselný
Reakčná schéma 1
Z = Cl, Br, I alebo OS(O):CftH4CH3 a významy ostatných substituentov sú uvedené skôr.
Reakčná schéma 2
Významy všeobecných substituentov sú uvedené skôr.
Reakčná schéma 3
Z znamená Cl, Br, I alebo -OS(O)2CĎH4CH3 a významy ostatných substituentov sú uvedené.
Reakčná schéma 4
Významy substituentov sú uvedené skôr.
Reakčná schéma 5
KHSOs
Významy substituentov sú uvedené skôr.
Ako bolo uvedené skôr, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné adičné soli majú cenné farmakologické vlastnosti. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú antagonistami receptora neurokinínu 1 (NK-1, substancia P).
Zlúčeniny boli skúmané podľa postupov uvedených skôr.
Afinita testovaných zlúčenín k receptoru MK-1 sa hodnotila pre ľudské receptory NK-1 v CHO bunkách infikovaných ľudským receptorom NK-1 (pri použití Semlikiovho vírusového expresného systému) a rádioznačeným [3H]substanciou P (finálna koncentrácia 0,6 nM). Väzbová skúška sa uskutočňovala v pufri HEPES (50 mM, pH 7,4) s obsahom BSA (0,04 %), leupeptínu (8 pg/ml), MnCl2 (3 mM) a fosforamidónu (2 μΜ). Väzbové skúšky sú zložené z 250 μΐ membránovej suspenzie (1,25 x 105 buniek/skúmavka), 0,125 μΐ pufrového vytesňovacieho činidla a 125 μΐ [3H] substancie P. Krivky boli určené aspoň siedmimi koncentráciami pre každú zlúčeninu. Skúmavky sa inkubovali 60 minút pri teplote miestnosti a potom sa obsah skúmaviek rýchlo filtroval pri vákuu cez GF/C filtre dopredu namočené počas 60 minút v PE1 (0,3 %) s 2x2 ml premytím pufrom HEPES (50 mM, pH 7,4). Rádioaktivita, ktorá zostala na filtri, sa merala scintilačným čítačom. Všetky skúšky sa uskutočňovali triplicitne aspoň v 2 oddelených pokusoch.
Afinita k receptoru NK-1 udávaná ako pKi leží v prípade výhodných zlúčenín v rozsahu 8,00 až 9,80.
Napríklad pre špecifický derivát
N-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-6-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazol-3-ylmetyl)piperazin-l-yl]-4-o-tolylnikotinamid robí hodnota pKi; 9,54.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický použiteľné kyslé adičné soli sa môžu použiť vo forme liečiv, napríklad vo forme farmaceutických prostriedkov. Farmaceutické prostriedky môžu byť podávané orálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsuliek, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podanie môže byť tiež rektálne, napríklad vo forme čapíkov alebo parenterálne, vo forme injekčných roztokov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami môžu byť spracúvané s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými excipientmi na prípravu tabliet, potiahnutých tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsuliek. Ako takéto excipienty pre tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly sa môže použiť laktóza, kukuričný škrob a jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli atď.
Vhodnými excipientmi pre injekčné roztoky sú napríklad alkoholy, voda, polyoly, glycerol, rastlinné oleje atď.
Vhodnými excipientmi pre čapíky sú napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky, polokvapalné alebo kvapalné polyoly atď.
Ďalej, farmaceutické prostriedky môžu obsahovať konzervačné činidlá, solubilizéry, stabilizátory; namáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, aromáty, soli na zmenu osmotického tlaku, pufre, maskujúce činidlá alebo antioxidanty. Môžu ďalej obsahovať aj iné terapeuticky cenné substancie.
Dávka sa môže podávať v širokých medziach, bude závisieť od individuálnych požiadaviek v každom prípade. Všeobecne v prípade orálneho podania je vhodná denná dávka okolo 10 až 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I), aj keď v nevyhnutnom prípade môže byť podaná aj vyššia dávka.
Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Všetky teploty sa udávajú v stupňoch Celzia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metyl- piperazín-1-y l)-4-o-tolylnikotínamidu (1 : 2)
a) 6-Chlór-N-metylnikotínamid
K 50 g (317 mmol) 2-chlómikotínovej kyseliny sa pridá pri teplote 0 °C 230 ml (3,16 mol) tionylchloridu. Po zahrievaní pri spätnom toku počas 2 hodín sa prebytok tionylchloridu odstráni destiláciou. Olejový zvyšok sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu. Roztok sa spracuje plynným metylamínom pri 0 °C, dokiaľ nie je pozorovaná exotermná reakcia. Vzniknutá suspenzia sa zriedi 1000 ml zmesi dichlórmetánu a vody. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje troma 300 ml časťami dichlórmetánu. Sušením organickej vrstvy síranom sodným a koncentráciou sa získa 53,2 g (98 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložltá pevná látka. MS m/e (%): 171 (M+H+, 15).
b) N-Metyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yljnikotínamid
Zmes 52,0 g (30,5 mmol) 6-chlór-N-metylnikotinamidu a 176 ml (1,58 mol) 1-metylpiperazínu sa zahrieva v autokláve na 100 °C počas 1,5-hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa prebytok 1-metylpiperazínu odstráni destiláciou. Zvyšok sa rozdelí medzi 1000 ml zmesi dichlórmetánu a 1 N roztoku vodného hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje troma 500 ml podielmi dichlórmetánu. Koncentráciou a chromatografiou na krátkej kolóne sa získa 72,3 g (97 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 235 (M+H+, 100).
c) 4-Jód-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yljnikotínamid
K roztoku 936 mg (3,99 mmol) N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)nikotínamidu a 2,46 ml (16,4 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyl-etyléndiamínu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pri teplote -78 °C 10 ml (16 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllítía v hexáne. Po 0,5-hodine sa zmes zahreje na -35 °C. Miešanie pokračuje pri tejto teplote 3 hodiny. Po ochladení na -78 °C sa pridá roztok 1,52 g (6,00 mmol) jódu v 2,5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí 30 ml 20 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu na 0 °C. Extrakciou s troma dielmi 30 ml etylacetátu, sušením síranom sodným a koncentráciou sa získa 1,2 g hnedého oleja. Stĺpcovou chromatografiou sa získa 618 mg (43 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
MS m/e (%): 360 (M+, 15).
d) N-Metyl-6-(4-metylpiperazin-l -yl)-4-o-tolylnikotínamid
Suspenzia 4,00 g (11,1 mmol) 4-jód-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)nikotínamidu a 642 mg (0,555 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) v 60 ml toluénu sa okysličuje molekulovým kyslíkom s prúdom argónu počas 30 minút. Po pridaní 11 ml 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného a 1,66 g (12,2 mmol) o-tolylborónovej kyseliny sa zmes zahrieva pri spätnom toku cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi vodou a extrahuje sa troma 50 ml dielmi etylacetátu. Vodná vrstva sa nasýti chloridom sodným a extrahuje sa troma 50 ml dielmi dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušia síranom sodným a koncentrujú sa. Stĺpcovou chromatografiou sa získa 2,26 g (63 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
MS m/e (%): 324 (M+, 5).
e) Hydrochlorid N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu (1:2)
K roztoku 750 mg (2,32 mmol) N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu v 16 ml tetrahydrofuránu sa pridajú pri teplote miestnosti 3 ml 1 M roztoku (3 mmol) hexametyldisilazidu sodného v tetrahydrafuráne. Po jednej hodine sa k vzniknutej suspenzii pridá po kvapkách 0,43 ml (2,3 mmol) 3,5-bis(trifluórmetyljbenzylbromidu. Po jednej hodine sa reakčná zmes ochladí vodou a zmes sa extrahuje trikrát 20 ml dielmi etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú sa. Stĺpcovou chromatografiou sa získa 950 mg (74 %) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu. Biela pena sa rozpustí v malom množstve dietyléteru a spracuje sa 2 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Koncentráciou sa získa 1,02 g (74 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Príklad 2
Hydrochlorid N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-4-(2-chlórfenyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)nikotinamidu (1 : 2)
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky príprave v príklade 1: tak, že sa v stupni d) použije 2-chlórfenylborónová kyselina namiesto o-tolylborónovej kyseliny.
MS m/e (%): 571 (M+H+, 100).
Príklad 3
Hydrochlorid N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-ylnikotínamidu (1 : 2)
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotinamidu (príklad 1) pri použití 1-naftylborónovej kyseliny namiesto o-tolylborónovej kyseliny v stupni d) a pri použití N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-naftalen-l-yl-nikotinamidu namiesto N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu v stupni e).
MS m/e (%): 587 (M+H+, 100).
Príklad 4 terc. Butylester 4-(5-[(3,5-bis-trifluórmetylberizyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl-piperazin-l-karboxylovej kyseliny
a) 6-Chlór-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
K roztoku 3,41 g (20,0 mmol) 6-chlór-N-metylnikotínamidu (príklad 1 stupeň a)) v 80 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C 50 ml (50 mmol) 1 M roztoku o-tolylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 1,5-hodiny. Zmes sa opäť ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá 5,7 ml (100 mmol) kyseliny octovej a roztok 5,1 g (22 mmol) 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochintínu v 18 ml tetrahydrofuránu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 15 minút. Pridá sa 30 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a nasleduje zriedenie 1 1 etylacetátu a 200 ml vody. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje 4250 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 3500 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a sušia sa síranom sodným. Koncentráciou sa získa 5,44 g hnedočerveného oleja. Bleskovou chromatografiou sa získa 2,15 g (41,3 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložltá pevná látka.
MS m/e (%): 260 (M+, 11), teplota topenia 91 až 93 °C.
b) terc. Butylester 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)-piperazin-l-karboxylovej kyseliny
Zmes 8,31 g (31,9 mmol) 6-chlór-N-metyl-4-o-tolylnikotínamidu, 6,53 g (35,0 mmol) 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu, 16,7 ml (95,6 mmol) N-etyldiizopropylamínu a katalytického množstva 4-(N,N-dimetyIaminojpyridínu sa zahrieva pri spätnom toku cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa dvoma dielmi 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Sušením síranom sodným a koncentráciou sa získa 10,7 surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 6,28 g (48,0 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako nie úplne biela pevná látka.
MS m/e (%): 411 (M+H+, 100).
c) terc.Butylester 4-(5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl-piperazin-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 1, stupeň e)), pri použití terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazin-1 -karboxylovej kyseliny namiesto N-metyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-4-o-tolylnikotínamidu.
MS m/e (%): 637 (M+H+, 100).
Príklad 5
Etylester (4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazin-l-yl)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako žltá pevná látka v porovnateľnom výťažku pre stupeň b) a v 3 % výťažku pre stupeň c) podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-(5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl)-piperazin-l-karboxylovej kyseliny (príklad 4 ) pri použití l-(etoxykarbamoylmetyi)piperazínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití [4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)piperazin-l-yl]octovej kyseliny na miesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
Príklad 6
Etylester 5'-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2]bipyridinyl-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biela pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yI}-piperazín-1-karboxylovej kyseliny (príklad 4) pri použití izonipekotátu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití etylesteru 5'-metylkarbamoyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2]bipyridinyl-4-karboxylovej kyseliny namiesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl)-4-o-tolylpyridín-2-yl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).
Príklad 7
N-[(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-lM-metyl-6-(4-propylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako svetložltá pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazín-l-karboxylovej kyseliny (príklad 4) pri použití 1-propylpiperazínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití N-metyl-6-(4-propylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamidu namiesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%) = 579 (M+H+, 100).
Príklad 8
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)amino]-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako svetložltá pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazín-l-karboxylovej kyseliny (príklad 4) pri použití metyl-(2-morfolin-4-yletyl)amínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití N-metyl-6-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)amino]-4-o-tolylnikotínamidu namiesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazín-1-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%): 595 (M+H+, 100).
Príklad 9
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biela pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazín-1-karboxylovej kyseliny (príklad 4) pri použití morfolínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamidu namiesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%): 536 (M+H+, 100).
Príklad 10
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biela pevná látka v porovnateľných výťažkoch podľa postupov opísaných skôr na prípravu terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}-piperazín-1 -karboxylovej kyseliny (príklad 4) pri použití tiomorfolínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu v stupni b) a pri použití N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamidu namiesto terc.butylesteru 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolylpyridin-2-yl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny v stupni c).
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
Príklad 11
N-(3,5-bis-TrifluórmetylbenzyI)-N-metyl-6-(l-oxo-l-lambda6-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolylnikotínamid
K roztoku 1,24 g (2,24 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-tiomorfolín-4-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 10) v 25 ml metanolu sa pridá pri 0 °C 689 mg (1,12 mmol) Oxone(R). Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 1,5-hodiny. Zmes sa ochladí s 5 ml 40 % vodného hydrogénsiričitanu sodného a nasleduje pridanie 6 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného s cieľom úpravy pH na 7 až 8. Zmes sa zriedi 50 ml vody a extrahuje sa 3150 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa sušia síranom sodným a koncentráciou sa získa 1,20 g surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 1,02 g (79,9 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
MS m/e (%): 570 (M+H+, 100).
Príklad 12
N-(3,5-bis-T rifluórmetylbenzyl)-6-( 1,1 -dioxo-1 -lambda6-tiomorfolin-4-yl)-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(l-oxo-1 l-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 11) pri použití N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(l-oxo-l l-4-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolylnikotínamidu namiesto N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamidu.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Príklad 13
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotínamid
K roztoku 6,60 g (104 mmol) terc.butylesteru 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-ylf-piperazin-l-karboxylovej kyseliny (príklad 4) a 8, 40 ml (207 mmol) metanolu v 50 ml etylacetátu sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C 14,7 ml (207 mmol) acetylchloridu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a spracuje sa 1 N roztokom hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia síranom sodným a koncentráciou sa získa 5,36 g surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 4,86 g (87,4 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 537 (M+H+, 100).
Príklad 14
N-(3,5-bis-Trifluónmetylbenzyl)-6-[4-(2-hydroxyetyl)piperaziri-l-yl]-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
Zmes 100 mg (0,186 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 13), 0,030 ml (0,42 mmol) 2-brómetartolu a 46 mg (0,33 mmol) uhličitanu draselného v 2 ml acetonitrilu sa mieša 70 hodín pri teplote 45 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Extrakciou s 315 ml etylacetátu, sušením síranom sodným a koncentráciou sa získa 138 mg surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 85 mg (78,6 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
MS m/e (%): 581 (M+H+, 100).
Príklad 15
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-6-(4-kyanometylpiperazin-l-yl]-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N-metyl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 14) pri použití chlóracetonitrilu namiesto 2-brómetanolu.
MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).
Príklad 16
N-(3,5-bis-T rifluórmetylbenzy l)-6 - {4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-piperazin-1 -yl} -N-metyl-4-o-toly Inikotínamid
Zmes 400 mg (0,746 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 13), 0,18 ml (1,7 mmol) 2-(2-chlóretoxy)etanolu a 0,189 g (1,35 mmol) uhličitanu draselného v 8 ml acetonitrilu sa mieša pri 85 počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Extrakciou s 360 ml dichlórmetánu, sušením síranom sodným a koncentráciou sa získa 528 mg surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 300 mg (64,4 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 625 (M+H+, 100).
Príklad 17
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmetylpiperazin-l-yl)-4-o-tolylnikotínamid
Zmes 200 mg (0,373 mmol) N-(3,5-bis-trifiuórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 13), 66 mg (0,56 mmol) 3-(chlórmetyl)-l,2,4-oxadiazolu a 62 mg (0,45 mmol) uhličitanu draselného v 4 ml acetonitrilu acetonitrilu sa mieša pri teplote 45 °C počas 1 hodiny a pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa 330 ml dichlórmetánu. Sušením síranom sodným a koncentráciou sa získa 244 mg surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 80 mg (34,7 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako červenohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
Príklad 18
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazol-3-ylmetyl)piperazin-l-yl]-4-o-tolylnikotinamid
Zmes 800 mg (1,49 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolyInikotínamidu (príklad 13,296 mg (1,79 mmol) N-karbometoxy-2-chlóracetamidrazónu a 0,52 ml (3,0 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 14 ml acetonitrilu sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml vody a extrahuje sa 350 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa sušia síranom sodným a koncentrujú sa. Zvyšok sa rozpustí v 14 ml DMF a pridá sa 0,29 ml (1,6 mmol) N-etyldiizopropylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri 140 °C cez noc. Koncentráciou a sušením vo vysokom vákuu sa získa 1,09 g surového produktu. Bleskovou chromatografiou sa získa 820 mg (86,6 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 634 (M+H+, 100).
Príklad 19
N-(3,5-bis-TrifluórmetylbenzyI)-6-N-metyl-6-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-(4-formylpiperazin-l-yl)-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid
K zmesi 0,089 ml (1,1 mmol) Ν,Ν-dimetylformamidu a 38 mg (0,56 mmol) imidazolu sa po kvapkách a pri teplote miestnosti pridá 0,071 ml (0,56 mmol) trimetylchlórsilánu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 0,10 g (0,19 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 13). Ľadový kúpeľ sa odstaví a zmes sa mieša cez noc. Reakcia sa ochladí zmesou 2 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 4 ml vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa sušia síranom sodným a koncentrujú sa. Bleskovou chromatografiou sa získa 81 mg (82 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pevná látka.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
Príklad 20
N-Metyl-N-(2-metylnaftaIen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
a) N-Metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako nie úplne biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu terc.butylester 4-{5-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-otolylpyridin-2-yl}-piperazín-1 -karboxylovej kyseliny (príklad 4, stupeň b) pri použití morfolínu namiesto 1-terc.butoxykarbonylpiperazínu.
MS m/e (%):311(M+, 63).
b) N-Metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamidu (príklad 1, stupeň e)) pri použití l-chlórmetyl-2-metylnaftalénu namiesto 3,5-bís-trifluórmetylbenzylbromidu. MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Príklad 21
N-Metyl-6-morfolin-4-yl-N-naftalen-l-ylmetyl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako bezfarebný viskózny olej v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 1-chlórmetylnaftalénu namiesto 1 -chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
Príklad 22
N-(2-Metoxynaftalen-l-ylmetyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako bezfarebný viskózny olej v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolm-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2-metoxynaftalen-l-ylmetylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny namiesto 1-chlór-metyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 482 (M+H+, 100).
Príklad 23
N-(2-Metoxybenzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako bezfarebný viskózny olej v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2-metoxybenzylchloridu namiesto 1 -chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b). MS m/e (%): 432 (M+H+, 100).
Príklad 24
N-(5-Chlór-2-metoxybenzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 5-chlór-2-metoxybenzylchloridu namiesto 1 -chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Príklad 25
N-(2-Chlór-5-metoxybenzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2-chlór-5-metoxybenzylbromidu namiesto 1 -chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%) 466 (M+H+, 100).
Príklad 26
N-Metyl-6-morfolin-4-yl-N-pentafluórfenylmetyl-4-N-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2,3,4,5,6-pentafluórbenzylbromidu namiesto l-chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b). MS m/e (%) = 492 (M+H+, 100).
Príklad 27
N-Metyl-6-morfolin-4-yl-N-naftalen-2-ylmetyl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2-chlórmetylnaftalénu namiesto l-chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
Príklad 28
N-[2-Metoxy-5-(5-trifluórmetyltetrazol-l-yl)benzyl]-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pevná látka v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití [2-metoxy-5-(5-trifluórmetyltetrazol-l-yl)fenyl]-metylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny namiesto l-chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 568 (M+H+, 100).
Príklad 29
N-(l,4-Dimetoxynaftalen-2-ylmetyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako bezfarebný viskózny olej v porovnateľnom výťažku podľa postupu opísaného skôr na prípravu N-metyl-N-(2-metylnaftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylikotínamidu (príklad 20) pri použití 2-chlórmetyl-l,4-dimetoxynaftalénu namiesto l-chlórmetyl-2-metylnaftalénu v stupni b).
MS m/e (%): 512 (M+H+, 100).
Príklad 30
N-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[4-(lH-tetrazol-5-yl-metyl)piperazin-l-yl]-4-o-tolylnikotínamid Zmes 0,10 g (0,17 mmol) N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-kyanometylpiperazín-l-yl]-N-metyl-4-ο-tolylnikotínamidu (príklad 15), 34 mg (0,52 mmol) azidu sodného a 36 mg (0,26 mmol) trietylamónium5 chloridu v 1 ml l-metyl-2-pyrolidónu sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 6 ml ľadovej vody. Zmes sa okyslí 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 až 2 a extrahuje sa dichlórmetánom. Sušením spojených extraktov síranom sodným, koncentráciou bleskovou chromatografiou sa získa 95 mg (88 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetlohnedá pevná látka.
MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
Príklad A
Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety s týmto zložením:
mg/tableta
Aktívna látka 5
Laktóza 45
Kukuričný škrob 15
Mikrokryštalická celulóza 34
Stearát horečnatý 1
Hmotnosť tablety 100
Príklad B
Pripravia sa kapsulky s týmto zložením:
mg/kapsulka
Aktívna látka | 10 |
Laktóza | 155 |
Kukuričný škrob | 30 |
Mastenec | 5 Hmotnosť kapsulky 200 |
Aktívna látka, laktóza a kukuričný škrob sa najprv zmiešajú v mixéri, a potom v rozmeľovacom zariadení. Zmes sa vráti do mixéra, pridá sa k nej mastenec a dôkladne sa premieša. Zmes na naplní zariadením do tvrdých želatínových kapsuliek.
Príklad C
Pripravia sa čapíky s týmto zložením:
_rog/čapík_
Aktívna látka 15
Hmota pre čapík 1285
Celkovo 1300
Hmota pre čapík sa roztaví v sklenenej alebo oceľovej nádobe, dôkladne sa zmieša a ochladí na 45 °C. Potom sa k nej pridá jemná prášková aktívna látka a mieša sa, dokiaľ nie je disperzia kompletná. Zmes sa vleje do foriem na čapíky s vhodnou veľkosťou, nechá sa ochladiť, čapíky sa odstránia z foriem a balia sa individuálne do voskového papiera alebo kovovej fólie.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 4-fenylpyridínu všeobecného vzorca (I) (I), v ktoromR znamená atóm vodíka, Ci.7-alkylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu;R1 znamená atóm vodíka alebo halogénu; aleboR a R1 môžu dohromady znamenať -CH=CH-CH=CH-;R2 a R2' nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, Ct.7-alkoxyskupinu alebo kyanoskupinu; aleboR2 a R2' môžu dohromady znamenať -CH=CH-CH=CH-, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho C|.7-alkylovú skupinu alebo C,.7-alkoxyskupinu;R3 znamená atóm vodíka, C,.7-alkylovú skupinu alebo tvorí C3.6-cykloalkylovú skupinu;R4 -N(R5)2, -N(R5)(CH2)„OH, -N(R5)S(O)2-C,.7-alkyl, -N(R5)S(O)2-fenyl, -N=CH-N(R5)2-N(R5)C(O)R5 alebo cyklickú terciámu amínovú skupinuΆ alebo skupinu pričom cyklický terciámy amín je zvolený zo súboru zahrnujúceho pyrrol-l-yl, imidazol-1-y 1, piperidín- 1-yl, piperazín-l-yl, morfolín-4-yl, tiomorfblín-4-yl, l-oxo-tiomorfolin-4-yl alebo l,l-dioxotiomorfolín-4-yl;R5 nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, C3_6-cykloalkýlovú skupinu, benzylovú skupinu alebo C17-alkylovú skupinu;R6 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci_7-alkylovú skupinu, -(CH2)nCOO-C1.7-alkylovú skupinu, N(R5)CO-C|.7-alkylovú skupinu, hydroxy-C|.7-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO alebo 5-, alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, piperazinyl a piperidyl, prípadne viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny;X znamená -C(O)N(R5)-;n znamená 0 až 4 a m znamená 1 alebo 2;a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.
- 2. Derivát 4-fenylpyridínu podľa nároku 1, v ktorom X znamená -C(O)N(R5)- a R5 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo acyklopropylovú skupinu.
- 3. Derivát 4-fenylpyridínu podľa nároku 2, ktorým jeN-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazín-1 -yl)-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-metylpiperazín-I-yl)-4-naftaIén-l-yIníkotínamíd, etylester kyseliny (4-{5-[(3,5-bis-triflormetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridín-2-yl}piperazín-l-yl)octovej, etylester kyseliny 5'-[(3,5-bis-triflormetylbenzyl)metylkarbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,4,6-tetrahydro-2H-[l,2']bípyridinyl-4-karboxy lovej,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-propylpiperazín-l-yl)-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[metyl-(morfolín-4-yl-etyl)amino]-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifIuórmetylbenzyl)-N-metyl-6-morfolín-4-yl-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-tomorfolín-4-yl-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(l-oxo)-R4-tiomorfolín-4-yl)-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-( 1,1 -dioxo-1 X6-tiomorfolín-4-yl)-n-metyl-4-o-tolylnikotínamid, N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-piperazín-l-yl-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-yl]-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-kyanometylpiperazín-l-yl)-M-metyl-4-o-tolylnikotiíamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-l-yl}-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmetylpiperazín-l-yl)-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-6-(4-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-[l,2,4]triazol-3-ylmetyl)piperazín-l-yl]-4-o-tolylnikotínamid,N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-6-(4-formylpiperazín-l-yl)-N-metyl-4-o-tolylnikotínamid a N-metyl-N-(2-me tylnaftalén-1-ylmetyl)-6-morfolín-4-yl-4-o-tolylnikotínamid.
- 4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden 4-fenylpyridínový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 3 a farmaceutický prijateľné pomocné látky.
- 5. Použitie farmaceutickej kompozície podľa nároku 4 na prípravu liečiva na liečenie chorôb súvisiacich s antagonistami receptora NJ-1.
- 6. Spôsob prípravy derivátu 4-fenylpyridínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnujea) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) pričom v uvedených vzorcoch R1 až R5, R a n majú uvedené významy, alebob) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca pričom v uvedených vzorcoch Z znamená Cl Br, I alebo -OS(O)2C6H4CH3 a ostatné všeobecné substituenty majú uvedené významy, aleboc) modifikovanie jedného alebo viac substituentov R1 až R6 alebo R v rámci uvedených významov, a prí5 padne prevedenie získanej zlúčeniny na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 7. Použitie derivátu 4-fenylpyridínu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu liečiv obsahujúcich aspoň jeden derivát všeobecného vzorca (I) na liečenie chorôb súvisiacich s antagonistami receptora NK-1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99103504 | 1999-02-24 | ||
EP99123689 | 1999-11-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK287912B6 true SK287912B6 (sk) | 2012-03-02 |
Family
ID=26152908
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK5052-2008A SK287912B6 (sk) | 1999-02-24 | 2000-02-22 | 4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments |
SK235-2000A SK287911B6 (sk) | 1999-02-24 | 2000-02-22 | Pyridine derivates and their pharmaceutically acceptable composition, process for preparing thereof and use of the compound for the manufacture of medicaments |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK235-2000A SK287911B6 (sk) | 1999-02-24 | 2000-02-22 | Pyridine derivates and their pharmaceutically acceptable composition, process for preparing thereof and use of the compound for the manufacture of medicaments |
Country Status (55)
Families Citing this family (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999058640A2 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Philadelphia Health And Education Corporation | Mct-1, a human oncogene |
BR0008489A (pt) | 1999-02-24 | 2002-02-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenil- e piridinila |
US6291465B1 (en) * | 1999-03-09 | 2001-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Biphenyl derivatives |
US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
ES2208205T3 (es) * | 1999-11-29 | 2004-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida. |
AUPQ514600A0 (en) * | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
JP3938651B2 (ja) * | 2000-04-13 | 2007-06-27 | セントラル硝子株式会社 | 光学活性α−メチル−ビス−3、5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの製造方法 |
DK1303490T3 (da) * | 2000-07-14 | 2008-08-25 | Hoffmann La Roche | N-oxider som NK1-receptorantagoniskprodugs af 4-phenyl-pyridinderivater |
TWI287003B (en) | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
DK1349541T3 (da) | 2000-12-14 | 2007-01-08 | Hoffmann La Roche | Selvemulgerende lipidmatrix (SELM) |
US6531597B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives |
ATE366248T1 (de) | 2001-03-27 | 2007-07-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält |
DE60210760T2 (de) * | 2001-04-23 | 2006-11-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie |
CA2449987C (en) * | 2001-06-07 | 2015-11-03 | Christine N. Sang | Treatment of central neuropathic pain |
US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
US6849624B2 (en) * | 2001-07-31 | 2005-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic and heteroaromatic substituted amides |
KR100598871B1 (ko) * | 2001-09-10 | 2006-07-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 유성 요변성 제제 |
US7390813B1 (en) | 2001-12-21 | 2008-06-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents |
MXPA05003054A (es) | 2002-09-20 | 2005-05-27 | Pfizer Prod Inc | Ligandos de amida y sulfonamida para el receptor de estrogenos. |
US8729107B2 (en) * | 2002-12-06 | 2014-05-20 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
CA2508165C (en) * | 2002-12-06 | 2014-05-06 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
NZ541243A (en) | 2003-01-31 | 2008-04-30 | Hoffmann La Roche | New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide |
DK1643998T3 (da) | 2003-07-03 | 2007-12-27 | Hoffmann La Roche | NK1/NK3-antagonister til behandling af skizofreni |
TWI280239B (en) * | 2003-07-15 | 2007-05-01 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of pyridine derivatives |
TWI345974B (en) | 2003-07-30 | 2011-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridazine derivatives and their use in the inhibition of stearoyl-coa desaturase |
ATE537830T1 (de) * | 2004-07-06 | 2012-01-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika |
MX2007000198A (es) * | 2004-07-06 | 2007-03-15 | Hoffmann La Roche | Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1. |
KR100881240B1 (ko) * | 2004-07-06 | 2009-02-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Nk-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법 |
US20060030556A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency |
WO2006013205A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation |
US20060030600A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Patrick Schnider | Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |
AR051090A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
CN101083993A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
BRPI0515483A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase |
US7829712B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-11-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
CN101084212A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
US7569725B2 (en) * | 2004-10-21 | 2009-08-04 | Britsol-Myers Squibb Company | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
WO2006060174A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-06-08 | Honeywell International Inc. | Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials |
EP1856052B1 (en) * | 2005-02-22 | 2009-09-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Nk1 antagonists |
US7671065B2 (en) * | 2005-02-24 | 2010-03-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine derivatives as potassium ion channel openers |
EP2281556A1 (en) | 2005-02-25 | 2011-02-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tablets with improved drugs substance dispersibility |
DK1863767T3 (da) | 2005-03-23 | 2009-05-04 | Hoffmann La Roche | Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis |
US8541457B2 (en) | 2005-06-03 | 2013-09-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
AU2006279810B2 (en) * | 2005-08-11 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
DE602006021323D1 (de) | 2005-09-09 | 2011-05-26 | Glaxosmithkline Llc | Pyridinderivate und ihre verwendung bei der behandlung psychotischer erkrankungen |
DE602006011485D1 (de) * | 2005-09-23 | 2010-02-11 | Hoffmann La Roche | Neue dosierformulierung |
KR20150041174A (ko) | 2005-11-08 | 2015-04-15 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atp 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제 |
US7671221B2 (en) * | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
US7872022B2 (en) | 2006-04-03 | 2011-01-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
CA2869945C (en) | 2006-04-07 | 2018-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US7754739B2 (en) * | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
AU2008251504B2 (en) | 2007-05-09 | 2013-07-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
DK2639224T3 (en) | 2007-12-07 | 2016-10-17 | Vertex Pharma | A process for the preparation of cycloalkylcarboxiamido-pyridinbenzoesyrer |
EP3170818B1 (en) | 2007-12-07 | 2020-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
WO2009105498A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinopyridines as inhibitors of fak |
WO2009108657A2 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl derivatives as cftr modulators |
GB0808747D0 (en) | 2008-05-14 | 2008-06-18 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
GB0814340D0 (en) * | 2008-08-05 | 2008-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative |
CN102639536B (zh) * | 2009-08-27 | 2015-03-18 | 尼尔医疗有限公司 | 吡啶衍生物的无水晶型 |
CN102655864A (zh) | 2009-11-18 | 2012-09-05 | 赫尔辛医疗股份公司 | 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法 |
EP2722045B1 (en) | 2009-11-18 | 2016-07-06 | Helsinn Healthcare SA | Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting |
TW201143768A (en) * | 2009-12-15 | 2011-12-16 | Lundbeck & Co As H | Pyridone derivatives as NK3 antagonists |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
HUE056525T2 (hu) | 2010-04-07 | 2022-02-28 | Vertex Pharma | 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoesav gyógyszerészeti készítményei és azok adagolása |
CN105037334A (zh) | 2010-04-07 | 2015-11-11 | 弗特克斯药品有限公司 | 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式 |
MX2012012204A (es) | 2010-04-22 | 2012-12-05 | Vertex Pharma | Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol. |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
EP2560488B1 (en) * | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
US8987307B2 (en) | 2011-03-03 | 2015-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists |
WO2013019635A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
EP2736329A4 (en) * | 2011-07-29 | 2015-03-25 | Tempero Pharmaceuticals Inc | COMPOUNDS AND METHODS |
PT2744497T (pt) | 2011-10-18 | 2016-07-18 | Helsinn Healthcare Sa | Combinações terapêuticas de antiemético e quimioterapia induzida |
IN2014KN00885A (sk) | 2011-11-08 | 2015-10-02 | Vertex Pharma | |
US8426450B1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
AR092857A1 (es) | 2012-07-16 | 2015-05-06 | Vertex Pharma | Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas |
WO2015068744A1 (ja) * | 2013-11-08 | 2015-05-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | カルボキシメチルピペリジン誘導体 |
US10231932B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases |
CN110840847B (zh) | 2014-04-15 | 2022-07-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子介导的疾病的药物组合物 |
US20150315149A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-05 | Apicore Us Llc | Methods of making netupitant and intermediates thereof |
TWI649307B (zh) * | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
TW201613888A (en) | 2014-09-26 | 2016-04-16 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of an NK-1 antagonist |
DK3221692T3 (da) | 2014-11-18 | 2021-08-23 | Vertex Pharma | Fremgangsmåde til udførsel af tests med høj kapacitet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi |
EP3265087B1 (en) | 2015-03-04 | 2020-07-22 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment with tradipitant |
CN105061303A (zh) * | 2015-08-03 | 2015-11-18 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法 |
EP4019018A1 (en) | 2015-09-11 | 2022-06-29 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system |
EP3388423B1 (en) | 2015-12-07 | 2020-05-27 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nk1 receptor antagonist |
TWI773657B (zh) * | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身tgr5促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
CN106892864A (zh) * | 2015-12-21 | 2017-06-27 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法 |
AU2016377658B2 (en) * | 2015-12-22 | 2022-09-29 | Endosome Therapeutics, Inc. | Tripartite modulators of endosomal G protein-coupled receptors |
IL312486A (en) | 2017-04-10 | 2024-07-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and a method for the treatment of synucleinopathies |
US11266633B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-03-08 | Chase Therapeutics Corporation | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression |
CN109384712B (zh) * | 2017-08-14 | 2021-05-07 | 北京宽厚医药科技有限公司 | 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用 |
WO2019038656A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd | NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY |
US10821099B2 (en) | 2018-09-28 | 2020-11-03 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Use of tradipitant in motion sickness |
BR112020015484A2 (pt) * | 2018-09-28 | 2021-04-27 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | métodos para tratamento de um sujeito prestes a se envolver em uma atividade que implica em movimento indutor de enjoo e de um sujeito com enjoo de movimento ou pelo menos um sintoma de enjoo de movimento, composto, e, composição farmacêutica |
AU2019414285A1 (en) * | 2018-12-24 | 2021-07-15 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) | Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof |
CN112174881B (zh) * | 2019-07-04 | 2022-06-21 | 上海森辉医药有限公司 | 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法 |
KR20220165251A (ko) | 2020-04-03 | 2022-12-14 | 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 | 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ards) 또는 다발성 기관 기능장애 증후군 (mods)으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 nk-1 수용체 길항제 |
US11872222B2 (en) | 2020-06-02 | 2024-01-16 | Nerre Therapeutics Limited | Uses |
EP4385500A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-19 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron |
EP4385497A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-19 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron |
WO2024126398A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-20 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron |
WO2024126408A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-20 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1557420A (en) | 1977-03-10 | 1979-12-12 | Soc D Etudes Prod Chimique | Preparation of isobutyramide derivatives |
KR810001320B1 (ko) | 1977-03-17 | 1981-10-14 | 삐에르 위브 | 신규한 이소부티라미드류의 제조방법 |
KR810001697B1 (ko) | 1978-02-06 | 1981-10-27 | 삐에르 위브 | 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법 |
EP0089153B1 (en) | 1982-03-17 | 1986-09-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
US4745123A (en) * | 1986-02-18 | 1988-05-17 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents |
GB8607313D0 (en) | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
GB8607312D0 (en) | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
CA1339423C (en) | 1988-09-14 | 1997-09-02 | Yuji Ono | Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof |
US4994456A (en) | 1989-03-01 | 1991-02-19 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
US4973597A (en) | 1989-06-30 | 1990-11-27 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
HU207047B (en) | 1989-11-07 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same |
US5364943A (en) | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
GB9021056D0 (en) | 1990-09-27 | 1990-11-07 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
GB9214120D0 (en) | 1991-07-25 | 1992-08-12 | Ici Plc | Therapeutic amides |
US5719147A (en) * | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
WO1994003429A1 (en) | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted amines as tachykinin receptor antagonists |
US5387595A (en) | 1992-08-26 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists |
GB9305672D0 (en) | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Amide derivatives |
NZ264063A (en) | 1993-08-13 | 1995-11-27 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions |
IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ES2164758T3 (es) * | 1993-12-29 | 2002-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de morfolina sustituidos y su uso como agentes terapeuticos. |
TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
NZ287284A (en) | 1994-06-06 | 1998-10-28 | Warner Lambert Co | N-[2-(phenyl(substituted)ethylamino)-1-(indolylmethyl)-1-methyl -2-oxoethyl] carbamic acid ester derivatives, medicaments and intermediates |
US6294537B1 (en) | 1995-03-17 | 2001-09-25 | Sanofi-Synthelabo | Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools |
TW394773B (en) * | 1995-03-24 | 2000-06-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cyclic compounds for antagonizing tachykinin receptor, substance p receptor and neurokinin a receptor, their production and pharmaceutical composition |
AR004735A1 (es) * | 1995-11-24 | 1999-03-10 | Smithkline Beecham Spa | Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento. |
ES2214604T3 (es) | 1996-03-29 | 2004-09-16 | Pfizer Inc. | Derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina. |
AU4885097A (en) | 1996-11-08 | 1998-06-03 | Sankyo Company Limited | Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives |
US5972938A (en) | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
BR0008489A (pt) * | 1999-02-24 | 2002-02-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenil- e piridinila |
US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
ES2208205T3 (es) * | 1999-11-29 | 2004-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida. |
-
2000
- 2000-02-15 DK DK03026298.4T patent/DK1394150T3/da active
- 2000-02-15 ES ES00102260T patent/ES2226622T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 PT PT00102260T patent/PT1035115E/pt unknown
- 2000-02-15 SI SI200030506T patent/SI1035115T1/xx unknown
- 2000-02-15 SE SE00102260T patent/SE1035115T5/xx unknown
- 2000-02-15 AT AT03026298T patent/ATE496032T1/de active
- 2000-02-15 EP EP00102260A patent/EP1035115B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 ES ES03026298T patent/ES2359235T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 DE DE60045564T patent/DE60045564D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 EP EP03026298A patent/EP1394150B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 PT PT03026298T patent/PT1394150E/pt unknown
- 2000-02-15 DK DK00102260T patent/DK1035115T3/da active
- 2000-02-15 DE DE60014216T patent/DE60014216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 AT AT00102260T patent/ATE277905T1/de active
- 2000-02-18 PE PE2000000125A patent/PE20001467A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 GB GB0003908A patent/GB2347422A/en not_active Withdrawn
- 2000-02-18 NZ NZ502948A patent/NZ502948A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-21 IL IL134654A patent/IL134654A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-02-21 HU HU0000748A patent/HU227629B1/hu unknown
- 2000-02-21 CZ CZ20000609A patent/CZ300596B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-21 GE GEAP20005227A patent/GEP20022676B/en unknown
- 2000-02-22 RS YUP-95/00A patent/RS50194B/sr unknown
- 2000-02-22 ME MEP-2009-57A patent/ME00593B/me unknown
- 2000-02-22 GT GT200000017A patent/GT200000017A/es unknown
- 2000-02-22 US US09/507,456 patent/US6297375B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 SK SK5052-2008A patent/SK287912B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 IS IS5381A patent/IS2116B/is unknown
- 2000-02-22 UA UA2000021039A patent/UA71547C2/uk unknown
- 2000-02-22 EG EG20000206A patent/EG23817A/xx active
- 2000-02-22 JO JO200014A patent/JO2294B1/en active
- 2000-02-22 TN TNTNSN00032A patent/TNSN00032A1/fr unknown
- 2000-02-22 SK SK235-2000A patent/SK287911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 RS RS20080562A patent/RS53869B1/en unknown
- 2000-02-22 AR ARP000100737A patent/AR029614A1/es active IP Right Grant
- 2000-02-22 MY MYPI20000648A patent/MY123648A/en unknown
- 2000-02-22 RS RSP-2008/0562A patent/RS20080562A/sr unknown
- 2000-02-22 FR FR0002170A patent/FR2790473B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-22 DE DE10008042A patent/DE10008042A1/de not_active Withdrawn
- 2000-02-22 PA PA20008491101A patent/PA8491101A1/es unknown
- 2000-02-22 MY MYPI20044751A patent/MY147451A/en unknown
- 2000-02-23 MA MA25913A patent/MA26722A1/fr unknown
- 2000-02-23 EA EA200000155A patent/EA003673B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-02-23 SV SV2000000024A patent/SV2002000024A/es active IP Right Grant
- 2000-02-23 CN CNB001024019A patent/CN1142144C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 BR BRPI0000908A patent/BRPI0000908B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 ES ES200000418A patent/ES2171109B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 KR KR10-2000-0008674A patent/KR100384904B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-02-23 NO NO20000885A patent/NO315554B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CA CA2299139A patent/CA2299139C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 HR HR20000097A patent/HRP20000097B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 SG SG200001033A patent/SG91856A1/en unknown
- 2000-02-23 ZA ZA200000894A patent/ZA200000894B/xx unknown
- 2000-02-23 IT IT2000MI000328A patent/IT1320763B1/it active
- 2000-02-24 PL PL338598A patent/PL217311B1/pl unknown
- 2000-02-24 AU AU19468/00A patent/AU767048B2/en active Active
- 2000-02-24 TR TR2000/00520A patent/TR200000520A3/tr unknown
- 2000-02-24 JP JP2000047003A patent/JP3399900B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 OA OA1200000052A patent/OA11680A/fr unknown
- 2000-02-24 BG BG104187A patent/BG64554B1/bg unknown
- 2000-02-25 TW TW089103387A patent/TWI288746B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-12 HK HK01101744A patent/HK1031223A1/xx unknown
- 2001-07-10 US US09/901,982 patent/US6479483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-24 AR ARP070104196A patent/AR062949A2/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-06-27 HR HRP20080306AA patent/HRP20080306B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-10 UY UY0001032314A patent/UY32314A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-10 CY CY20111100162T patent/CY1111317T1/el unknown
-
2015
- 2015-06-17 LU LU92745C patent/LU92745I2/xx unknown
- 2015-07-08 FR FR15C0049C patent/FR15C0049I2/fr active Active
- 2015-08-28 NL NL300758C patent/NL300758I1/nl unknown
- 2015-10-21 LT LTPA2015036C patent/LTC1035115I2/lt unknown
- 2015-10-29 BE BE2015C057C patent/BE2015C057I2/fr unknown
- 2015-10-29 CY CY2015041C patent/CY2015041I1/el unknown
- 2015-10-29 CY CY2015042C patent/CY2015042I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK287912B6 (sk) | 4-Phenylpyridine derivates, process for preparing thereof, pharmaceutically acceptable composition and use of the compound for the manufacture of medicaments | |
CZ20013047A3 (cs) | 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů | |
CZ20013046A3 (cs) | Fenylové a pyridinylové deriváty | |
NZ523273A (en) | N-oxides as NK1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives | |
RU2276139C2 (ru) | Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство | |
SK285373B6 (sk) | 2-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o- tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, spôsob jeho prípravy a použitie a liečivo obsahujúce túto zlúčeninu | |
MXPA01008511A (es) | Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1) | |
MXPA01008559A (en) | Phenyl- and pyridinyl derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20200222 |