BG64554B1 - 4-фенил-пиридинови производни, метод за получаването им и тяхното използване - Google Patents

4-фенил-пиридинови производни, метод за получаването им и тяхното използване Download PDF

Info

Publication number
BG64554B1
BG64554B1 BG104187A BG10418700A BG64554B1 BG 64554 B1 BG64554 B1 BG 64554B1 BG 104187 A BG104187 A BG 104187A BG 10418700 A BG10418700 A BG 10418700A BG 64554 B1 BG64554 B1 BG 64554B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
tolyl
bis
mmol
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
BG104187A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104187A (bg
Inventor
Michael Boes
Quirico Branca
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG104187A publication Critical patent/BG104187A/bg
Publication of BG64554B1 publication Critical patent/BG64554B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Съединенията проявяват висока активност към рецептора NК-1 и са приложими за лечение на заболявания, които имат връзка с NК-1 рецепторните антагонисти. Те имат обща формула, в която R е водород, нисш алкил, халоген или трифлуорометил; R1 e водород или халоген; или R и R1 могат да бъдат заедно -СН=СН-СН=СН-; R2 и R2' са независимо един от друг водород, халоген, трифлуорометил, нисш алкокси или циано; или R2 и R2' могат да бъдат заедно -СН=СН-СН=СН-, в даден случай заместен с един или два заместителя, избрани от нисш алкил или нисш алкокси; R3 е водород, нисш алкил или образува циклоалкилна група; R4 е водород, -N(R5)(CH2)nOН, -N(R5)S(O)2-нисш алкил, -N(R5)S(O)2-фенил, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 или цикличен третичен амин от групата или групата R5 независимо от другите заместители е, водород, С3-6-циклоалкил, бензил или нисш алкил; R6 е водород, хидрокси, нисш алкил, -(CH2)nCOO-нисш алкил, -N(R5)CO-нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, циано, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO или 5- или 6-членна хетероциклична група, евентуално свързана чрез алкиленова група; Х е -С(О)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, или -N(R5)(CH2)m-; n е от 0 до 4; и m е 1 или 2. Изобретението се отнася и до техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли. </P> а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до 4-фенил-пиридинови производни с формула I и техните фармацевтично приемливи соли, до метода за получаването им и съдържащите ги лекарствени средства, и до използването им за лечение или профилактика на заболявания, които имат отношение към NK-1 рецепторните антагонисти, по-специално заболявания на централната нервна система.
Предшестващо състояние на техниката
Установено е, че съединенията от изобретението са антагонисти на рецептора на Неврокинин-1 (NK-1, или субстанция Р). Субстанцията Р е ундекапептид, който се намира в природата и принадлежи към семейството от тахикининови пептиди, като последните са наименовани по този начин поради тяхното бързо свиващо действие върху тъканите на екстравазикуларната гладка мускулатура.
Рецепторът за субстанцията Р е член на подсемейството на рецепторите, свързващи Gпротеин.
Невропептидният рецептор на субстанция Ρ (NK-1) е широко разпространен в нервната система на бозайници (особено в мозъка и спиналната ганглия), в системата на кръвообръщението и периферните тъкани (особено в дуоденума и тънкото черво) и се включва в регулирането на множество различни биологични процеси.
Централното и периферното действие на тахикининовата субстанция Р при бозайници се свързва с множество възпалителни състояния, включително мигрена, ревматоиден артрит, астма и възпалителни чревни заболявания и с медиацията на еметичния рефлекс, както и с модулирането на смущения в централната нервна система (ЦНС) като болест на Паркинсон (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), страх (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) и депресия (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Доказателства за полезността на тахики ниновите рецепторни антагонисти при болки, главоболие, особено мигрена, болест на Алцхаймер, мултипна склероза, намаляване на морфиновата зависимост, сърдечно съдови изменения, едем, например едем, причинен от топлинни увреждания, хронични възпалителни заболявания, като ревматоиден артрит, астма/бронхиална хиперреактивност и други респираторни заболявания, включително алергичен ринит, възпалителни заболявания на стомаха, включващи улцерозен колит и болест на Crohn, очни увреждания и възпалителни заболявания на очите са представени обзорно в литературата в “Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”,
J. Auton. Pharmacol., 13, 32-93, 1993.
Освен това рецепторните антагонисти на Neurokinin 1 са били разработени като средства за лечение на множество физиологични смущения, свързани с излишък или дисбаланс на тахикинин, в частност на субстанцията Р.
Примери за състояния, в които субстанцията Р има отношение, включват заболявания на централната нервна система като безпокойство, депресия и психоза (WO 1995/016679, WO 1995/018124 и WO 1995/023798).
Неврокининовите рецепторни антагонисти освен това могат да се използват за лечение на заболявания на двигателната система и при лечение на провокирано повръщане.
Също така в литературата е описано редуциране на цисплатин-индуциран емезис, чрез селективния рецепторен антагонист на неврокинин-1. [New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3190- 3195, 1999]. Известен е и метод за лечение на психоимунологични или психосоматични смущения чрез прилагането на тахикининов рецептор като рецепторния антагонист на NK-1. [патент US 5 972 938].
От патентна заявка ЕР 0235663 са известни съединения, които са близки по химическа структура с предложените в настоящата заявка съединения с формула I. Тези съединения представляват 1,2,3,6-тетрахидро- и 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксилни киселини, естери и амиди, които имат свойства като холинергични агенти и могат да се използват за лечение на смущения на сетивната система. По-специално е описано получаването на съединението 4-фенил-Кфенил-метил-3-пиридинкарбоксамид, което е специфичен междинен продукт за синтеза на за щитените 1,2,3,6-и 1,2,5,6-тетрахидро производни.
Техническа същност на изобретението
Обект на изобретението са съединения с обща формула
(R2)n
R2' в която R е водород, нисш алкил, халоген или трифлуорометил; R1 е водород или халоген; или R и R1 могат да бъдат заедно -СН=СНСН=СН-; R2 и R2’ са независимо един от друг водород, халоген, трифлуорометил, нисш алкокси или циано; или R2 и R2' могат да бъдат заедно -СН=СН-СН=СН-, евентуално субституиран с един или два заместителя, избрани от нисш алкил или нисш алкокси; R3 е водород, нисш алкил или образува циклоалкилна група; R4 е водород, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-hhcih алкил, -N(R5)S(O)2^eHwi, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 или цикличен третичен амин от групата или групата
R&
(CH2)nN(R5>
R5 е независимо от другите заместители водород, С3-6-циклоалкил, бензил или нисш алкил;
R6 е водород, хидрокси, нисш алкил, -(СН^пСОО-нисш алкил, -N(R5)CO-hhcih алкил, хидрокси-нисш алкил, циано, -(СЬЦпСХСГЦпОН, -СНО или 5- или 6-членна хетероциклична група, евентуално свързана чрез алкиленова група; X е -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, или-К(Ю)(СН2)т-;
при условие, че когато R4 е водород, и X е -C(O)N(R5)-, R2 и R2’ са различни от водород, халоген или алкокси;
η е от 0 до 4; и m е 1 или 2;
и до техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
Също така обект на настоящото изобретение са съединения с формула I и техните фарма5 цевтично приемливи соли, получаването на гореспоменатите съединения, съдържащи ги лекарствени средства и тяхното приготвяне, както и използването на гореспоменатите съединения за лечение или профилактика на заболявания, по10 специално на заболявания и смущения от същия вид, както вече беше споменато по-горе, или за производството на съответните съдържащи ги лекарствени средства.
Най-предпочитани индикации в съответ15 ствие с настоящото изобретение са тези, които включват заболявания на централната нервна система, например за лечение или профилактика на някои депресивни смущения или емезис чрез прилагането HaNK-Ι рецепторни антагонисти. 20 Главният депресивен период се дефинира като период, през който по време на поне две седмици, през повечето дни и почти всеки ден се наблюдава или депресивно настроение или загуба на интерес и удоволствие към всичко, или загу25 ба на всякаква активна дейност. Следващите определения на основните термини, използвани в настоящото описание, се отнасят до тях, независимо дали въпросните термини се появяват самостоятелно или в комбинация. Както е изпол30 зван тук, терминът “нисш алкил” означава алкилна група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 7 въглеродни атома, например метил, етил, пропил, изопропил, п-бутил, i-бутил, t-бутил и други подобни.
Предпочитани нисши алкидни групи са групи с 1 до 4 въглеродни атома.
Терминът “нисш алкокси” означава група, в която алкидните остатъци са както са дефинирани по-горе и които са прикачени чрез кис40 породен атом.
Терминът “халоген” означава хлор, йод, флуор и бром.
Терминът “циклолакил” означава наситена карбоциклична група, съдържаща 3 до 6 въг45 леродни атома.
Терминът “цикличен третичен амин” означава например пирол-1 -ил, имидазол-1 -ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1 -оксо-тиоморфолин-4-ил 50 или 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил.
Терминът “5- или 6-членна хетероциклична група” означава например пиридинил, пиримидинил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиенил, фурил, пиранил, пиролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, пиперазинил или пиперидил.
Терминът “фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол” включва соли с неорганични и органични киселини като хлороводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, янтарна киселина, винена киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и други подобни.
Примерни предпочитани са съединения, в които X е -C(O)N(R5)-, където R5 е метил, етил, или циклопропил, или по-точно следните съединения:
N-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Н метил-4-о-толил-никотинамид
К-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)->1метил-4-(2-хлорофенил)-никотинамид
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мметил-4-(2-трифлуорометил-фенил)-никотинамид
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мметил-4-(2-флуоро-фенил)-никотинамид
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мметил-4-(2-метокси-фенил)-никотинамид
1Ч-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-1Тметил-4-фенил-никотинамид
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Метил-4-о-толил-никотинамид
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Метил-4-о-толил-никотинамид
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Метил-4-фенил-никогинамид
М-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)етил]-Ь1-метил~4-о-толил-никотинамид,
1М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мметил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-никотинамид,
2'-метил-5-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-бифенил-2-карбоксилна киселина-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид,
14-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мметил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-нафтален1 -ил-никотинамид, (4- {5-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил) метил-карбамоил]-4-о-толил-пиридин-2-ил}-пиперазин-1 -ил)оцетна киселина етилов естер, 5'-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-карбамоил]-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрахидро2Н-[ 1,2']бипиридинил-4-карбоксилна киселина етилов естер,
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-1Чметил-6-(4-пропил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толилникотинамид, ^8)-6-[3-ацетил-метил-амино)-пиролидин-1 -nn]-N-(3 ,5-бис-трифлуорометил-бензил)1Т-метил-4-о-толил-никотинамид,
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-14метил-6-[метил-(2-морфолин-4-ил-етил)-амино]-
4-о-толил-никотинамид,
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мметил-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид,
N-(3,5 -бис-трифлуорометил-бензил)-К метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-о-толил-никогинамид,
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мметил-6-( 1 -оксо-114-тиоморфолин-4-ил)-4-о-толил-никотинамид,
Ь1-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-6(1,1 -диоксо-116-тиоморфолин-4-ил)-М-метил-4о-толил-никотинамид,
N-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мметил-6-пиперазин-1 -ил-4-о-толил-никотинамид,
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-6-[4(2-хидрокси-етил)-пиперазин-1 -ил]-1Ч-метил-4о-толил-никотинамид,
Ь1-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-6-(4цианометил-пиперазин-1-ил)-Н-метил-4-о-толилникотинамид,
N-(3,5 -бис-трифлу орометил-бензил)-6{4-[2-(2-хидрокси-етокси)-етил]-пиперазин-1 ил} -К-метил-4-о-толил-никотинамид,
1Ч-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мметил-6-(4-[ 1,2,4-оксадиазол-З -ил-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-никотинамид,
М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-14метил-6-[4-(5-оксо-4,5-дихидро-1 Н-[ 1,2,4]триазол-3-илметил)-пиперазин-1 -ил] -4-о-толил-никотинамид,
N-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-6-(4формил-пиперазин-1 -ηπ)-Ν -метил-4-о-толил-никотинамид, и
Ь1-метил-М-(2-метил-нафтален-1 -илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид.
Други предпочитани са съединения, в ко ито X е -N(R5)-CO-, където R5 е водород или метил.
Примери за такива съединения са:
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[6(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-пиридин-3ил]-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4(2-хлоро-фенил)-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил]-1Ч-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-И-[4(4-флуоро-2-метил-фенил)-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]-1Ч-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4(2-хлоро-фенил)-пиридин-3-ил]-1Ч-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-(4-о-толил-пиридин-3-ил)-пропионамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-К-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3ил)-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-1Ч-{6-[метил-(2-морфолин-4-ил-етил)-амино]-4-о-толил-пиридин-3-ил} -изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1М-метил-М-[6-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1 -ил)-4о-толил-пиридин-3-ил]-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-(6морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Т4-метил-М-(4-о-толил-пиридин-3-ил)-пропионамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-метил-Т4-(б-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3ил)-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-Т4-{6-[метил-(2-морфолин-4-ил-етил)-амино]-4-о-толил-пиридин-3-ил} -изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-14-метил-N-[6-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1 -ил)-4о-толил-пиридин-3-ил]-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-(6морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-И-[4(2-хлоро-фенил)-6-диметиламино-пиридин-3ил]-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-(6-пиперазин-1 -ил-4-о-толил-пиридин-Зил)-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-И-(4 хидрокси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрахидро-2Н[ 1,2']бипиридинил-5'-ил)-Ь1-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-И-{6[(2-хидрокси-етил)-метил-амино]-4-о-толил-пиридин-3-ил} -N-метил-изобутирамид, (R)-2-(3,5 -бис-трифлуорометил-фенил)Ь1-[6-(3-хидрокси-пиролидин-1 -ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-Ь1-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-14-(4хидрокси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрахидро-2Н[ 1,2']бипиридинил-5'-ил)-М-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М- {6[(2-хидрокси-етил)-метил-амино]-4-о-толил-пиридин-3-ил} -N-метил-изобутирамид, (R)-2-(3,5 -бис-трифлуорометил-фенил)N- [6-(3 -хидрокси-пиролидин-1 -ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-Ь1-метил-изобутирамид, и
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)ацетамид.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се получат по известни от нивото на техниката методи, например чрез процеса, описан по-долу, който процес включва:
а) реакция на съединение с формула
със съединение с формула
/(R2)n
0
С1^> R3 44 R3 4 R2· 111
до съединение с формула
r^i(R1)n
Rx V P R3 ,R3 /(R2)n
JL J 1 O 1-1
r4Z 4r2’
където R’-R5 и η имат значенията, дадени по-горе, при условие, че когато R4 е водород и X е C(O)N(R5)-, R2 и R2’ са различни от халоген, водород или алкокси, или
б) реакция на съединение с формула в която дефиницията на заместителите е дадена по-горе, или
г) реакция на съединение с формула
NHR5 със съединение с формула със съединение с формула
до получаване на съединение с формула
до съединение с формула
където R'-R3 и η имат значенията, дадени по-горе, при условие, че когато R4 е водород и X е C(O)N(R5)-, R2 и R2’ са различни от халоген, водород или алкокси, или
в) редуциране на съединение с формула където Z е С1, Вг или -OS(O)2C6H4CH3 и другите определения на заместителите са както са дадени по-горе, или
д) реакция на съединение с формула
до съединение с формула
до съединение с формула
VIII
VII
където Z е Cl, Br, I или OS(O)2C6H4CH3 и определението на другите заместители е както е дадено по-горе, или
е) редуциране на съединение с формула
до съединение с формула
(R0n
’ R5 /R2)n
ril
JL β J
R4 ' 4R2’ 1-3
където определенията на заместителите са както са дадени по-горе, или
ж) модифициране на един или повече заместители R*-R5 или R в дефинициите, дадени по-горе. Ако е желателно, полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
В съответствие с вариант а) на метода, прибавя се DIPEA (N-етил-диизопропиламин) към смес на съединение с формула П, например метил [6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил]амин и съединение с формула III, например 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионилхлорид в дихлорометан и сместа се разбърква при температура между 35 и 40°С. Желаното съединение с формула 1-1 се изолира след пречистване с добър добив. Вариант б) на процеса описва реакцията на съединение с формула IV със съединение с формула V до съединение с формула 1-2. Реакцията се провежда по традиционен начин, например в разтворител като смес от толуен и триетиламин. Сместа се ки пи на обратен хладник около 1 h.
В съответствие с вариант в) на процеса съединение с формула 1-2 се редуцира до съединение с формула 1-4. Тази реакция се провежда с редуциращ агент като LiAlH4 или ВН3 · THF по известен начин.
Вариант г) на процеса описва реакцията на съединение с формула VI със съединение с формула VII до съединение с формула 1-2. Тази реакция се провежда чрез депротонизиране на съединение с формула VI с KHMDS (калиев хексаметил-дисилазан) и последващо прибавяне на съединение с формула VII.
Подходящ разтворител е тетрахидрофуран. Реакцията се провежда при стайна температура.
В съответствие с вариант д) на процеса се получава съединение с формула 1-5.
Тази реакция се провежда чрез депротонизиране на съединение с формула VIII с NaH и последващо прибавяне на съединение с формула VII. Тази реакция се провежда по известен начин.
Следващ метод за получаване на съединение с формула I е описан във вариант е) на процеса. Съединение с формула 1-1 се редуцира до съединение с формула 1-3 по известен начин, например с LiAlH3 или ВН3 · THF. Образуването на сол се осъществява при стайна температура съгласно методи, които са известни от нивото на техниката и които се добре познати на специалиста в областта. Имат се предвид не само соли с неорганични киселини, но и соли с органични киселини. Примери за такива соли са хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, нитрати, цитрати, ацетати, малеати, сукцинати, метан-сулфонати, р-толуенсулфонати и други подобни.
Следващите схеми от 1-8 описват по-детайлно процеса за получаване на съединенията с формула I. Изходните материали за формули V, IX, XII, XV, XVI, XXII, XXV, XXVIII, IXXX и XXX са известни съединения и могат да бъдат получени по известни от нивото на техниката методи.
В схемите са използвани следните съкращения:
PiVCl пивалоил хлорид
THF тетрахидрофуран
TMEDA Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилендиамин DEPEA N-етилдиизопропил амин KHMDS калиев хексаметилдисилазан
Схема 1
Определенията на заместителите са дадени по-горе.
Схема 2
Определенията на заместителите са дадени по-горе.
Схема 3
Z = Cl, Br, I или OS(O)2C6H4CH3 и дефиницията на другите заместители е дадена по-горе.
Схема 4
основа
Дефиницията на заместителите е дадена по-горе.
Схема 5
Z е Cl, Br, I или -OS(O)2C6H4CH3 и дефиницията на другите заместители е описана по-горе.
Схема 6
Z е Cl, Br, I или -ОБСО^СбИдСНз и дефиницията на другите заместители е дадена по-горе.
Схема 7
Дефиницията на заместителите е дадена по-горе.
Схема 8
Дефинициите на заместителите са дадени по-горе.
Както беше споменато по-рано, съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими присъединителни соли имат ценни фармакологични свойства. Установено е, че съединенията от изобретението са антагонисти на Neurokinin 1 рецептора (NK-1, или субстанция Р). Съединенията са изследвани съгласно тестовете, представени по-долу.
Афинитетът на изпитваните съединения към NKj рецептора е изследван при човешки NKt рецептори в СНО клетки, заразени с човешки NK, рецептор (като се използва вирусна експресионна система на Semliki) и се бележат радиоактивно чрез [Н3] субстанция Р (крайна концентрация 0.6 пМ). Изпитванията за свързване се осъществяват в HEPES буфер (50 mM, pH 7.4), съдържащ BSA (0.04%) леупептин (8 g/ml), МпС12 (3 тМ) и фосфорамидон (2 М). Изследванията за свързване се състоят от 250 1 мембранна суспенсия (1.25 χ 105 клетки/експериментална тръбичка), 0.125 1 буфер на индикаторен агент и 125 1 [Ή] субстанция Р. Индикаторните криви се определят поне чрез седем концентрации от съединението. Експерименталните тръбички се инкубират за 60 min при стайна температура, и след този период съдържанието на тръбичките бързо се филтрира под вакуум през филтри GF/С предварително накиснати за 60 min с PEI (0.3%) и с промиване 2 х 2 ml с HEPES буфер (50 mM, pH 7.4). Запазилата се радиоактивност върху филтрите се измерва чрез сцинтилационно преброяване. Всички изпитвания се осъществяват трикратно и в поне 2 отделни експеримента.
Афинитетът на NK-1 рецептора, даден като pKi, е в обхвата от 8.00 до 9.00 за предпочи таните съединения. Примери за такива съединения са:
Ь)-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-М-метил-4-(2-хлоро-фенил)никотинамид 8.20
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-метил-М-(4-о-толил-пиридин-3ил)-изобутирамид 8.47
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-метил-М-{6-[метил-(2морфолин-4-ил-етил)-амино]-4-о-толил-пиридин-3-ил}-изобутирамид 8.70
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-(6-пиперазин-(1-ил-4о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид 9.0
ЬЦЗ,5-бис-трифлуором.етил-бензил)-1Ч-метил-6-[4-(5-оксо-4,5- 9.54
дихидро-1 Н-[ 1,2,4]триазол-3-илметил)-пиперазин-1 -ил]-4-о-толилникотинамид
Съединенията с формула I, както и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да се използват като лекарствени средства, под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат перорално под форма на таблетки, обвити таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспенсии. Приложението обаче може да бъде и ректално под формата на супозитории или парентерално под формата на инжекционни разтвори. Съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да участват с фармацевтично инертни неорганични или органични помощни вещества за приготвянето на таблетки, обвити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Като такива помощни вещества за таблетки, дражета и твърди желатинови капсули могат да бъдат използвани лактоза, царевично нишесте, или негови деривати, талк, стеаринова киселина или нейни соли и други.
Подходящи помощни вещества за меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли и други.
Подходящи помощни вещества за производството на разтвори и сиропи са вода, полиоли, захароза, инвертна захар и глюкоза, и други.
Подходящи помощни вещества за инжекционни разтвори са вода, алкохоли, полиоли, глицерол, растителни масла и други.
Подходящи ексципиенти за супозитории са природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутечни или течни полиоли и други.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, солубилизатори, стабилизатори, умокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизатори, соли за променяне осмотичното налягане, буфери, маскиращи вкуса агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтично активни субстанции.
Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще бъде ограничена от индивидуалните изисквания на всеки отделен случай. По принцип в случай на перорално приложение дневната дозировка от около 10 до 1000 mg от съединението с обща формула I за даден пациент ще бъде подходяща, макар че горната граница също може да бъде надвишена ако е необ15 ходимо.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават. Всички температури са дадени в °C.
Пример 1. N-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-Ь1-метил-4-о-толил-никотинамид
а) Метил 4-о-толил-никотинамид
Смес от 1.2 g (6.9 mmol) метил 4-хлороникотиноат, 20 ml диметоксиетан, 6.4 ml 2N разтвор на натриев карбонат, 0.4 g (0.34 mmol) тетракис(трифенил-фосфин)-паладий(0) и 1.4 g
10.3 mmol) о-толилборна киселина се загрява под атмосфера от аргон при 80°С за 18 h. След охлаждане до стайна температура водната фаза се отделя и се промива двукратно с етилацетат. Обединените органични слоеве се промиват с 50 ml разсол, сушат се с натриев сулфат, изпаряват се и се сушат под вакуум. Получава се сурово масло, което се третира чрез колонна хроматография и се получават 1.5 g (97%) от цитираното съединение под форма на масло, което изкристализира при съхраняване при 0°С. MS m/e (%): 227 (М+, 15).
б) 4-о-толил-никотинова киселина
Разтвор от 1.13 g (5.0 mmol) метил 4-отолил-никотиноат в 15 ml етанол и 12 ml 2N разтвор на натриев хидроксид се загрява при кипене на обратен хладник за 1 h. Нагласява до pH 5 и сместа се екстрахира двукратно с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат с натриев сулфат и се изпаряват и се получава 1 g (94%) от цитираното съединение под формата на мръснобели кристали. Т.т. 201-202°С.
в) М-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)Н-метил-4-о-толил-никотинамид
Разтвор на 1 g (4,6 mmol) 4-о-толил-никотинова киселина в 10 ml дихлорометан и 2 капки Ν,Ν-диметилформамид се разбъркват с 1 ml (14 mmol) тионил хлорид за 2 h при стайна температура. Разтворителят се отделя и остатъкът се поставя в 10 ml толуен и 2 ml триетиламин. След прибавяне на 1.3 g (5.1 mmol) 3,5-бис-трифлуоро-бензил-метиламин сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 1 h и се екстрахира двукратно с етилацетат и се промива с натриев бикарбонат. Обединените органични слоеве се сушат с натриев сулфат и се изпаряват. Суровото масло се подлага на колонна хроматография и се получават 1.4 g (67%) от цитираното съединение под формата на масло. MS m/e (%) 452 (М+, 5).
Пример 2. М-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-4-(2-хлоро-фенил)-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на масло в сравними добиви съгласно процедурата, описана по-горе за получаването в пример 1, като се използва о-хлорофенилборна киселина вместо о-толилборна киселина. MS m/e (%):471 (М+, 3).
Пример 3. К-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-1\[-метил-4-(2-трифлуорометил-фенил)никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на масло в сравними добиви съгласно процедурата, описана по-горе за получаване от пример 1, като се използва о-трифлуорометилфенилборна киселина в стадий a). MS m/e (%): 506 (М+, 15).
Пример 4. 14-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-4-(2-флуоро-фенил)-никотинамид
Цитираното съединение се получава под формата на масло в сравними добиви съгласно процедурата, описана по-горе за получаването в пример 1, като се използва о-флуорофенилборна киселина вместо о-толилборна киселина в стадий a). MS m/e (%): 456 (М+, 30).
Пример 5. Ь1-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-К-метил-4-(2-метокси-фенил)-никотинамид
Цитираното съединение се получава под формата на масло с добри добиви според процедурата за получаване, описана по-горе в пример 1, като се използва о-метоксифенилборна киселина вместо о-толилборна киселина в стадий a). MS m/e (%): 469 (М+Н+, 100).
Пример 6. Ь1-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-4-фенил-никогинамид
Цитираното съединение се получава под формата на масло в сравним добив съгласно процедурата за получаването, описана по-горе в пример 1, като се използва фенилборна киселина вместо о-толилборна киселина в стадий а). MS m/e (%): 438 (М+, 60).
Пример 7. М-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-Ь1-етил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под формата на масло в сравними добиви съгласно процедурата за получаване, описана по-горе в пример 1, като се използва 3,5-бис-трифлуоробензилетил амин вместо 3,5-бис-трифлуоробензил-метил амин в стадий с). MS m/e (%): 465 (Μ-Η-, 3).
Пример 8. 14-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-К-циклопропил-4-о-толил-никотинамид хидрохлорид (1 :0.8)
а) Т4-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мциклопропил-4-о-толил-никотинамид
Разтвор на 106 mg (0.5 mmol) 4-о-толилникотинова киселина в 5 ml дихлорометан и 2 капки Ν,Ν-диметилформамид се разбъркват с 0.1 ml (1.4 mmol) тионил хлорид за 1.5 h при стайна температура. Разтворителят се отделя и остатъкът се поставя в 5 ml дихлорометан и 0.3 ml триетиламин. След прибавянето на 155 mg (0.55 mmol) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-циклопропил-амин сместа се разбърква при стайна температура за 1 h и се промива двукратно с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Суровото масло се подлага на колонна хроматография и се получават 140 mg (58%) от цитираното съединение под формата на масло. MS m/e (%): 479 (М+, 100).
б) N-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)М-циклопропил-4-о-толил-никотинамид хидрохлорид (1 : 0.8)
Към разтвор на 140 mg Ь1-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-М-циклопропил-4-о-толил-никотинамид в 1 ml диетилов етер се прибавят 3 капки 3N разтвор на хлороводородна киселина в метанол. След разбъркване за 15 min при 0°С сместа се изпарява до сухо и се получават 100 mg (41%) от цитираното съединение под форма на бели кристали. Т.т. 174-178°С. MS m/e (%): 479 (М+, 100).
Пример 9. М-[1-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-етил]-М-метил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под формата на масло със сравним добив съгласно процедурата за производство, описана по-горе в пример 1, като се използва 2-(3,5-бис-трифлуорофенил)етил-метил амин вместо 3,5-бис-трифлуоробензил-метил амин в стадий с). MS m/e (%): 467 (М+Н+, 100).
Пример 10.1Ч-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4о-толил-никотинамид хидрохлорид (1 : 2)
а) 6-хлоро-М-метил-никотинамид
Към 50 g (317 mmol) 2-хлороникотинова киселина се прибавят 230 ml (3.16 mmol) тионил хлорид при 0°С. След загряване на сместа при кипене на обратен хладник за 2 h излишъкът от тионил хлорид се отделя чрез дестилация. Кафявият маслообразен остатък се разтваря в 250 ml дихлорометан. Разтворът се третира с газообразен метиламин при 0°С, докато престане да се наблюдава екзотермична реакция. Получената суспенсия се разрежда с 1000 ml дихлорометан/вода. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с три порции по 300 ml дихлорометан. Органичният слой се суши с натриев сулфат и се концентрира. Получават се 53.2 g (98%) от цитираното съединение под формата на бледожълто твърдо вещество. MS m/e (%): 171 (М+Н+, 15).
б) 14-метил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)никотинамид
Смес от 52.0 g (30.5 mmol) б-хлоро-Nметил-никотинамид и 176 ml (1.58 mmol) 1-метилпиперазин се загрява в автоклав при 100°С за 1.5 h. След охлаждане до стайна температура излишъкът от 1-метилпиперазин се отделя чрез дестилация. Остатъкът се разпределя между 1000 ml дихлорометан/IN воден разтвор на натриев хидроксид. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с три порции по 500 ml дихлорометан. След концентриране и краткотрайна колонна хроматография се получават 72.3 g (97%) от цитираното съединение под формата на светлокафяво твърдо вещество. MS m/e (%): 235 (М+Н+, 100).
в) 4-йодо-М-метил-6-(4-метил-пиперазин1 -ил)-никотинамид
Към разтвор на 936 mg (3.99 mmol) Nметил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-никотинамид и 2.46 ml (16.4 mmol) Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин в 20 ml сух тетрахидрофуран, на капки се прибавят 10 ml (16 mmol) 1.6 М разтвор на n-бутиллитий в хексан при -78°С. След 0.5 h сместа се загрява до -35°С. Разбъркването продължава 3 h при тази температура. След това се охлажда до -78°С и се прибавя разтвор на 1.52 g (6.00 mmol) йод в 2.5 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя цяла нощ да се загрее до стайна температура. После реакционната смес се охлажда рязко с 30 ml 20%-ен воден разтвор на натриев хидрогенсулфонат при 0°С. Екстрахира се с три порции по 30 ml етил ацетат, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Полу чават се 1.2 g кафяво масло. След колонна хроматография се получават 618 g (43%) от цитираното съединение. MS m/e (%): 360 (М+, 15).
г) N-MeTHn-6-(4-MerHn-mniepa3HH-1 -ил)-4о-толил-никотинамид
Суспенсия от 4.00 g (11.1 mmol) 4-йодоМ-метил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-никотинамид и 642 mg (0.555 mmol) тетракис(трифенилфосфин)-паладий(О) в 60 ml толуен се диоксигенира под струя от аргон за 30 min. След прибавяне на 11 ml 2N воден разтвор на натриев карбонат и 1.66 g (12.2 mmol) о-толил-борна киселина сместа се загрява цяла нощ при кипене на обратен хладник. Охлажда се до стайна температура и после се разрежда с вода и се екстрахира с три порции по 50 ml етил ацетат. Водният слой се насища с натриев хлорид и се екстрахира с три порции по 50 ml дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Пречистват се с колонна хроматография и се получават 2.26 g (63%) от цитираното съединение. MS m/e (%): 324 (М+,
5).
д) N-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)N-метил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толилникотинамид хидрохлорид (1:2)
Към разтвор на 750 mg (2.32 mmol) Nметил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-никотинамид в 16 ml тетрахидрофуран, при стайна температура се прибавят 3 ml 1М разтвор (3 mmol) на калиев хексаметилдисилазид в тетрахидрофуран. След 1 h към получената суспенсия се прикапват 0.43 ml (2.3 mmol) 3,5-бис-трифлуорометил-бензил бромид. Реакцията се охлажда рязко с вода след 1 h и сместа се екстрахира с три порции по 20 ml етил ацетат. Обединените органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се с натриев сулфат и се концентрират. Пречистват се с колонна хроматография и се получават 950 mg (74%) N-(3,5бис-трифлуорометил-бензил)-К-метил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-никотинамид. Получената бяла пяна се разтваря в малко количество диетилов етер и се третира с 2 ml 3N разтвор на хлороводородна киселина в диетилов етер. Концентрира се и се получават 1.02 g (74%) от цитираното съединение под формата на твърдо бяло вещество. MS m/e (%): 551 (М+Н+, 100).
Пример 11. №(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-4-(2-хлоро-фенил)-№метил-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-никотинамид хидрохлорид (1:2)
Цитираното съединение се получава аналогично на получаването от пример 10 като се използва 2-хлорофенилборна киселина вместо о-толилборна киселина в стадий д). MS m/e (%): 571 (М+Н+, 100).
Пример 12. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-№метил-№-[6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-
4- о-толил-пиридин-3-ил]-изобутирамид хидрохлорид (1:2)
а) 1-метил-4-(5-нитро-пиридин-2-ил)-пиперазин
Към разтвор на 20 g (126 mmol) 2-хлоро-
5- нитропиридин в 200 ml тетрахидрофуран се прикапват 35 ml (315 mmol) 1-метилпиперазин за около 10 min. Реакционната смес се кипи на обратен хладник още 1.5 h. След това се охлажда до стайна температура, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът отново се разтваря в 200 ml етил ацетат. Органичната фаза се промива с 200 ml IN разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат, изпарява се и се получават 27.9 g (количествено) от цитираното съединение под формата на жълто твърдо вещество. MS m/e (%): 223 (М+Н+, 100).
б) 2,2-диметил-М-[6-(4-метил-пиперазин1 -ил)пиридин-3-ил]-пропионамид
Към разтвор на 27.9 (125.5 mmol) 1-метил-4-(5-нитро-пиридин-2-ил)-пиперазин в 400 ml метанол се прибавят 22.6 g 10%-ен паладий върху активиран въглен. Реакционната смес се хидрогенира при стайна температура (до 45°С, 1 бар), докато теоретичното количество от водород се поеме (около 2 h). Катализаторът се отфилтрира и се промива двукратно с порции от по 100 ml метанол. Филтратът се изпарява под вакуум и се получават 28 g виолетово червено масло, което се състои от около 90% от желания анилинов дериват според анализа с тънкослойна хроматография.
Суровият продукт се разтваря в смес от 400 ml тетрахидрофуран и 100 ml диетилов етер. След охлаждане до 0°С, наведнъж се прибавят 30 ml (215 mmol) триетиламин. Разбъркването продължава, докато трае приканването на 26 g (215 mmol) пивалоил хлорид за период около 10 min. Ледената баня се отнема и реакционната смес се разбърква 1 h при стайна температура. После разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суспендира в 200 ml 1N разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира три пъти с порции по 200 ml дихлорометан, суши се над натриев сулфат и се пречиства чрез флаш хроматография и се получават 30 g (86%) от цитираното съединение под форма на розови кристали.
MS m/e (%): 277 (М+Н+, 100).
в) Ь1-[-[4-йодо-6-(4-метил-пиперазин-1 ил)-пиридин-3-ил 1 -2,2-диметил-пропионамид
Разтвор на 30 g (109 mmol) 2,2-диметил[6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]пропионамид и 58 ml (380 mmol) Ν,Ν,Ν,Ν-тетраметилетилендиамин под аргон в 650 ml тетрахидрофуран се охлажда на суха ледена баня при -78°С. За около 1 h се приканват 239 ml (380 mmol) 1.6 N разтвор на n-бутиллитий в хексан. Реакционната смес се оставя цяла нощ да се загрее до -30°С. След това отново се охлажда до -78°С, прибавят се на капки за около 15 min
43.6 g (170 mmol) йод, разтворен в 60 ml тетрахидрофуран. Сухата ледена баня се замества с ледена баня и се прибавя за около 10 min разтвор на 90 g (363 mmol) натриев тиосулфат пентахидрат в 250 ml вода, когато температурата на реакционната смес е достигнала 0°С. Тогава се прибавят 1000 ml диетилов етер и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира двукратно с 500 ml дихлорометан и обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Пречистват се чрез флаш хроматография и се получават 18.5 g (42%) от цитираното съединение под формата на светлокафяво масло, което кристализира при съхранение на стайна температура.
MS m/e (%): 403 (М+Н+, 100).
г) 2,2-диметил-Н-[6-(4-метил-пиперазин-
1-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил]- пропионамид
Смес от 54 g (134 mmol) Н-[4-йодо-6-(4метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]-2,2-диметил-пропионамид, 420 ml толуен, 150 ml 2N разтвор на натриев карбонат, 4.63 g (3.9 mmol) тетракис(трифеиилфосфин)паладий(0) и 20.16 g (147 mmol) о-толил-борна киселина се загряват под аргон при 80°С в продължение на 12 h. След охлаждане до стайна температура водната фаза се разделя и се промива двукратно с толуен. Обединените органични слоеве се промиват с 50 ml разсол, сушат се с натриев сулфат, изпаряват се и се сушат под вакуум до получаване на 49 g (количествено) от цитираното съединение под формата на кафяво масло.
MS m/e (%): 367 (М+Н+, 100).
д) 6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толилпиридин-3 -иламин
Суспензия от 56 g(152 mmol) 2,2-диметил-М-[6-(4-метил-пиперизан-1 -ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-пропионамид в 1300 ml 3N разтвор на хлороводородна киселина се загрява цяла нощ до 90-95°С. Реакционната смес се охлажда да стайна температура, промива се с три порции по 500 ml диетилов етер и се филтрира върху целит. Филтратът се разрежда с 500 ml вода и се наглася до pH 7-8 чрез прибавяне на 28%-ен разтвор на натриев хидроксид при ледено охлаждане. Продуктът се екстрахира с четири порции по 1000 ml дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с 500 ml разсол, сушат се над магнезиев сулфат, изпаряват се и се получават 35 g (82%) от цитираното съединение под формата на светлокафяво масло.
MS m/e (%): (%): 283 (М+Н+, 100).
е) метил-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4о-толил-пиридин-3-ил]-амин
Разтвор на 35 g (124 mmol) 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-о-толил-пиридин-3-иламин в 270 ml триметил ортоформиат и 8 капки трифлуорооцетна киселина се загряват 3 h при 130°С. Реакционната смес се изпарява и се суши под вакуум за 30 min. Остатъчното масло се разтваря в 100 ml тетрахидрофуран и при охлаждане с лед се прибавя на капки към 9.4 g (248 mmol) литиево алуминиев хидрид в 300 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква за 1 h при стайна температура, отново се охлажда до 0°С и се подкиселява (pH 1-2) чрез прибавяне на 28%-ен разтвор на хлороводородна киселина. След разбъркване за 5 min се прибавя 28%-ен разтвор на натриев хидроксид за достигане pH 10. Разтворът се отфилтрира над целит, изпарява се и се пречиства чрез флаш хроматография и се получават 23.6 g (64%) от цитираното съединение под формата на светло кафяво масло.
MS m/e (%): (%): 297 (М+Н+, 100).
ж) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)Мметил-Ь1-[6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-пиридин-3 -ил]-изобутирамид
Разтвор на 20 g (67.5 mmol) метил-[6-(4метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-пиридин-3ил]-амин и 17.5 ml (101 mmol) 14-етилдиизопро пилам.ин в 200 ml дихлорометан се охлаждат на ледена баня и се прибавя на капки разтвор на 24 g (75 mmol) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-
2-метил-пропионил хлорид в 50 ml дихлорометан. Реакционната смес се загрява до 35-40°С за 3 h, охлажда се отново до стайна температура и се разбърква с 250 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се разделя и водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография и се получават 31.6 g (81 %) от цитираното съединение под формата на бели кристали. Т.т. 155-157°С.
MS m/e (%): 579 (М+Н+, 100).
3)2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-метил-М-[6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-изобутирамид хидрохлорид (1:2)
Към разтвор на 31.6 g (54.6 mmol) 2-(3,5бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-метил-М-[6-(4метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-пиридин-3ил]-изобутирамид в 250 ml диетилов етер се прибавят под ледено охлаждане 60 ml 3N разтвор на хлороводородна киселина в диетилов етер. След разбъркваме за 15 min при 0°С суспензията се изпарява до сухо, суспендира се отново в 100 ml диетилойетер, филтрира се и се суши под вакуум, и се получават 34.8 g (98%) от цитираното съединение под формата на бели кристали. Т.т. 235-238°С.
MS m/e (%): 579 (М+Н+, 100)
Пример 13. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Ш-[4-(2-хлоро-фенил)-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]-ΙΝ-метил-изобутирамид хидрохлорид (1:2)
Цитираното съединение се получава под форма на бели кристали в сравними добиви съгласно процедурата, описана по-горе за получаването в пример 12, като се използва о-хлорофенилборна киселина вместо о-толилборна киселина в стадий г.)
MS m/e (%): 599 (М+Н+, 100), 601 (М+Н+,
43).
Пример 14. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Ш-[4-(4-флуоро-2-метил-фенил)-6-(4метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]- ΙΝ-метил-изобутирамид хидрохлорид (1:2)
Цитираното съединение се получава под форма на бели кристали в съпоставими добиви съгласно процедурите, описани по-горе за по лучаването в пример 12, като се използва 4-флуоро-2-метилфенилборна киселина вместо о-толилборна киселина в стадий г).
MS m/e (%): : 597 (М+Н+, 100)
Пример 15. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Ш-[4-(2-хлоро-фенил)-пиридин-3-ил]1 N-метил-изобутирамид хидрохлорид (1:1)
а) 2,2-диметил-М-(4-йодо-пиридин-3-ил)ацетамид
Разтвор на 91g (510 mmol) N-3-пиридилпиваламид и 230 ml (1.53 mmol) Ν,Ν,Ν’,Ν-тетраметилетилендиамин под азот в 2000 ml тетрахидрофуран се охлажда на суха ледена баня при -78°С. За 1 h се приканват 153 ml (1.53 mmol) 10N разтвор на n-бутиллитий в хексан. Реакционната смес се разбърква при 0°С за още 2 h. След ново охлаждане при -78°С за 1.5 h се прибавят чрез приканване 380 g (1.5 mmol) йод, разтворен в 300 ml тетрахидрофуран. Сухата ледена баня се премахва и реакционната смес се оставя цяла нощ да се загрее до стайна температура. Разбъркването продължава и се прибавят 1000 ml вода и 1000 ml наситен разтвор на натриев тиосулфат пентахидрат. Водният слой се отделя и се екстрахира двукратно с по 800 ml етил ацетат. Обединените органични слоеве се сушаат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Хроматографско филтриране дава 75 g (48%) от цитираното съединение под формата на кафяви кристали.
MS m/e (%):: 305 (М+Н+, 100).
б) №[4-(2-хлоро-фенил)-пиридин-3-ил]-
2,2-диметил-пропионамид Смес от 35 g (115 mmol) 2,2-диметил-№(4-йодо-пииридин-3-ил)ацетамид, 400 ml толуен, 120 ml 2N разтвор на натриев карбонат, 4.0 g (3.5 mmol) тетракис-(трифенилфосфин)паладий(О) и 20.0 g (128 mmol) о-хлорофенилборна киселина се загряват под аргон при 80°С за 12 h. След охлаждане до стайна температура водната фаза се разделя и промива двукратно с толуен. Обединените органични екстракти се промиват с 50 ml разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография и се получават 21.6 g (65%) от цитираното съединение под формата на бели кристали
MS m/e (%): 289 (М+Н+, 100), 291 (М+Н+, 40).
с) 4-(2-хлоро-фенил)-пиридин-3-иламин
Суспенсия от 22.2g (77 mmol) N-[4-(2 хлоро-фенил)-пиридин-3-ил]-2,2-диметил-пропионамид в 730 ml 3 разтвор на хлороводородна киселина се загрява цяла нощ до 90-95°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, промива се с три порции по 130 ml диетилов етер и се прибавят 500 ml етил ацетат. Водната фаза се наглася на pH 7-8 чрез прибавяне на 28%-ен разтвор на натриев хидроксид при охлаждане с лед. Органичната фаза се разделя и продуктът се екстрахира с три порции по 200 ml етил ацетат. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, изпаряват се и се получават 14.9 g (95%) от цитираното съединение под форма на бели кристали.
MS m/e (%): 205 (М+Н+, 100), 207 (М+Н+, 39).
(d) [4-(2-хлоро-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин
Разтвор на 14.9 g (72.8 mmol) 4-(2-хлоро-фенил)-пиридин-3-иламин в 80 ml триметил ортоформиат и 5 капки трифлуорооцетна киселина се загряват за 2.5 при 130°С Реакционната смес се изпарява и суши под вакуум за 30 min. Остатъчното масло се разтваря в 130 ml тетрахидрофуран и на капки при охлаждане с лед се прибавя 220 ml (220 mmol) 1М борен тетрахидрофуранов комплекс. След разбъркване цяла нощ при стайна температура реакционната смес се изпарява, охлажда се до 0°С и внимателно се прибавят 130 ml 5N разтвор на хлороводородна киселина в етанол. Разтворът се кипи на обратен хладник за 1 h, охлажда се отново до стайна температура и се прибавя натрошен лед. Водната фаза се промива с три порции по 100 ml диетилов етер и органичните слоеве се нагласят до pH 8-9 чрез прибавяне на концентриран разтвор на натриев хидроксид и се екстрахират с три порции по 500 ml етил ацетат. Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, изпаряват се и твърдият остатък прекристализира от хексан/етил ацетат и се получават 12.3 g 77%) от цитираното съединение под форма на бели кристали.
MS m/e (%): 219 (М+Н+, 100), 221 (М+Н+,
42).
е) 2-(3,5-фис-трифлуорометил-фенил)-М[4-(2-хлоро-фенил-3-ил]-М-метил-изобутирамид
Разтвор на 12.2 g (55.8 mmol) [4-(2-хлоро-фенил)-пиридин-3-ил]-метиламин и 15.3 ml (89 mmol) N-етилдиизопропиламин в 130 ml ди хлорометан се охлажда на ледена баня и се прибавя на капки разтвор на 19 g (59.6 mmol) 2(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид в 30 ml дихлорометан. Реакционната смес се загрява до 35-40°С за 20 h, охлажда се отново до стайна температура и се разбърква с 250 ш! наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография и се получават 24.7 g (88%) от цитираното съединение под формата на бели кристали.
MS m/e (%): 501 (М+Н, 100), 503 (М+Н+,
36).
f) 2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1[4-(2-хлоро-фенил)-пиридин-3-ил]-Т4-метил-изобутирамид хидрохлорид (1:1).
Към разтвор на 24.7 g (54.6 mmol) 2-(3,5бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенил)-пиридин-3-ил]-Ц-метил-изобутирамид в 100 ml диетилов етер се прибавят при охлаждане с лед 60 ml 3N разтвор на хлороводородна киселина в диетилов етер. След разбъркване 20 min при 0°С суспенсията се изпарява до сухо, отново се суспендира в 100 ml диетилов етер, филтрира се и се суши под вакуум и се получават 26.3g(99%) от цитираното съединение под формата на бели кристали. Т.т. 186-188°С.
MS m/e (%): 501 (М+Н, 100), 503 (М+Н+, 36).
Пример 16.
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-Х-(4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид
Цитираното съединение се получава под форма на бели кристали в съпоставими добиви съгласно процедурите, описани по-гори за получаването в пример 15, като се използва о-толилборна киселина вместо о-хлоро-фенилборна киселина в стадий б). MS m/e (%): 480 (М+, 5), 255 (25), 225 (100).
Пример 17. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К-(4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид
Цитираното съединение се получава под формата на кафяво масло в съпоставими добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 15, като се използва о-толилборна киселина вместо о-хлорофенилборна киселина в стадий Ь). Стадий d) се прескача и не се получава хидрохлоридна сол.
MS m/e (%): 467 (М+Н+, 100).
Пример 18.
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-(4-о-толил-пиридин-3-ил)-ацетамид хидрохлорид (1:1).
Цитираното съединение се получава в съпоставими добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 15, като се използва о-толилборна киселина вместо охлорофенилборна киселина в стадий 1). Стадий е) се осъществява по следния начин:
Към разтвор на 511 mg (1.88 mmol) 3,5бис(трифлуорометил)фенилоцетна киселина в 8 ml тетрахидрофуран при 0°С се прибавят 305 mg (1.88 mmol) 1,Г-карбонилдиимидазол в една порция. Реакционната смес се разбърква 2 h при стайна температура и се прибавят 310 mg (1.56 mmol) метил-(4-о-толил-пиридин-3 -ил)-амин. Разбъркването продължава цяла нощ при 55°С. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография. Образуването на хидрохлоридната сол се осъществява, както е описано в стадий f) и се получават 290 mg (38%) от цитираното съединение под форма на жълти кристали.
MS m/e (%): 453 (М+Н+, 100).
Пример 19. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-метил-1Ч-(4-о-толил-пиридин-3-ил)пропионамид хидрохлорид (1:1)
Цитираното съединение се получава под форма на бели кристали в съпоставими добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 15, като се използва о-толилборна киселина вместо о-хлорофенилборна киселина в стадий Ь) и като се използва 2-(3,5бис-трифлуорометил-фенил)-пропионил хлорид вместо 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид в стадий е).
MS m/e (%): 466 (М+, 5), 241 (12), 225 (100).
Пример 20. 1-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-циклопропанкарбоксилна киселина [4-(2хлоро-фенил)-пиридин-3 -ил]-метил-амид хидрохлорид
а) 1-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)циклопропанкарбоксилна киселина [4-(2-хлорофенил)-пиридин-3 -ил]-метил-амид
Към разтвор на 88 mg (0.4 mmol) 4-(2 хлоро-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амини 0.11 ml (0.6 mmol) 14-етилдиизопропиламин в 4 ml дихлорометан се прибавя разтвор на 174 mg (0.3 mmol) 1-(3,5-бис-трифлуоромметил-фенил)-циклопропан-карбоксилна киселина хлорид в 1 ml дихлорометан. След кипене на обратен хладник в продължение 72 h реакционната смес се промива двукратно с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се използва етил ацетат/хексан (7:3) и се получават 132 mg (66%) от цитираното съединение под форма на жълто масло.
MS m/e (%): 499 (M+H, 100).
b) 1 -(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)циклопропанкарбоксилна киселина [4-(2-хлорофенил)-пиридин-3 -ил -метил-амид хидрохлорид.
Към 125 mg 1-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-циклопропанкарбоксилна киселина [4-(2хлоро-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амид се прибавят 1.5 ml хлороводородна киселина в метанол. Разтворът се изпарява и след това се прибавят 3 ml етер и получената суспенсия се разбърква за 1 h при 0°С. Филтрира се и се получават 100 mg (75%) от цитираното съединение под форма на бели кристали. Т.т. 194-196°С.
Пример 21. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-метил-М-(6-морфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид хидрохлорид (1 : 1.45)
а) 4-(5-нитро-2-пиридил)-морфолин
Към разтвор на 20 g (126 mmol) 2-хлоро-
5-нитропиридин в 150 ml тетрахидрофуран се прибавят на капки 27 ml (315 mmol) морфолин за около 10 min. Реакционната смес се кипи на обратен хладник допълнително още 2 h. След това се охлажда до стайна температура, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът отново се разтваря в 200 ml етил ацетат. Органичната фаза се промива с 200 ml IN разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява и се получават 27.3 g (количествено) от цитираното съединение под форма на жълто твърдо вещество. Т.т. 142-143°С.
б) 2,2-диметил-М-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-пропионамид
Към разтвор на 27.3 g (126 mmol) 4-(5нитро-2-пиридил)-морфолин в 600 ml метанол се прибавят 2.5 g 10%-ен паладий върху активиран въглен. Реакционната смес се хидрогенира при стайна температура и 45°С, 1 bar, докато теоретичното количество водород се поеме (около 3 h). Катализаторът се отфилтрира и се промива двукратно с порции от 100 ml метанол. Филтратът се изпарява под вакуум и се получават
22.6 g пурпурно виолетово масло, което съдържа 95% от желания анилинов дериват според анализа с тънкослойна хроматография. Суровият продукт се разтваря в смес от 240 ml тетрахидрофуран и 60 ml диетилов етер. След охлаждане до 0°С в една порция се прибавят 26 ml (189 mmol) триетиламин. Разбъркването продължава докато за период от 10 min се прибавят на капки 23 g (189 mmol) пивалоил хлорид. Ледената баня се отнема и реакционната смес се разбърква за 1 h при стайна температура. После разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суспендира в 200 ml IN разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира три пъти с по 200 ml дихлорометан, суши се с натриев сулфат и се изпарява. Прекристализира се твърдият остатък от етил ацетат/хексан (1:8) и се получават 28.6 g (86%) от цитираното съединение под формата на бели кристали.
MS m/e (%): 264 (М+Н+, 100).
с) П-(4-йодо-6-морфолин-4-ил-пиридин3 -ил)-2,2-диметил-пропионамид
Разтвор на 28.4 g (108 mmol) 2,2-диметил-М-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-пропионамид и 49 ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин под аргон в 600 ml тетрахидрофуран се охлаждат на суха ледена баня до -78°С. За 1 h се прибавят на капки 202 ml (324 mmol) 1.6 N разтвор на n-бутиллитий в хексан. Реакционната смес се оставя цяла нощ да се загрее до - 35°С. След това отново се охлажда до 78°С и 37 g (146 mmol) йод, разтворен в 60 ml тетрахидрофуран, се прибавят на капки за 15 min. Сухата ледена баня се замества с ледена баня и разтвор на 90 g (363 mmol) натриев тиосулфат пентахидрат в 250 ml вода се прибавя за 10 min, когато температурата на реакционната смес е достигнала до 0°С. После се прибавят 1000 ml диетилов етер и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира двукратно с 500 ml дихлорометан и обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. След флаш хроматография се получават 15.6 g (37%) от цитираното съединение под форма на светлокафяво масло, което кристализира при стоене на стайна температура.
MS m/e (%): 389 (М+, 71), 358 (25), 57 (100).
d) 2,2-диметил-П-(6-морфолин-4-ил-4-отолил-пиридин-3-ил)-пропионамид Смес от 3.50 g (9.0 mmol) П-(4-йодо-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-2,2-диметил-пропионамид, 35 ml толуен, 18 ml 2Н разтвор на натриев карбонат, 312 mg (0.27 mmol) тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) и 1.34 g (9.9 mmol) о-толил-борна киселина се загрява под аргон до 80°С за 12 Ь. След охлаждане до стайна температура водната фаза се отделя и се промива двукратно с етил ацетат. Обединените органични слоеве се промиват с 50 ml разсол, сушат се с натриев сулфат и се изпаряват. Пречистват се чрез флаш хроматография и се получават 3.23 g (количествено) от цитираното съединение под формата на бяла пяна.
MS m/e (%):: 354 (М+Н+, 100).
e) 6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3иламин
Суспенсия на 2.93 g (8.28 mmol) 2,2-диметил-П-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-
3- ил)-пропионамид в 80 ml 3N разтвор на хлороводородна киселина и 5 ml 1 -пропанол се загряват до 90-95°С цяла нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, промива се с три порции по 20 ml диетилов етер и се филтрира върху целит. Филтратът се разрежда с 20 ml вода и се нашасява до pH 7-8 чрез прибавяне на 28 %-ен разтвор на натриев хидроксид при охлаждане с лед. Продуктът се екстрахира с четири порции по 100 ml дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с 50 ml разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаване на 2.31 g (количествено) от цитираното съединение под формата на бяла пяна.
MS m/e (%): 269 (М+, 100).
f) Метил-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-амин
Разтвор на 2.24 g (8.3 mmol) 6-морфолин-
4- ил-4-о-толил-пиридин-3-иламин в 17 ml триметил ортоформиат и 3 капки трифлуорооцетна киселина се загряват за 2 h при 130°С. Реакционната смес се изпарява и суши под вакуум за 30 min.
Остатъчното масло се разтваря в 5 ml тетрахидрофуран и на капки при ледено охлаждане се прибавят 630 mg (16.6 mmol) литиево алуми ниев хидрид в 20 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква за 1 b при стайна температура, охлажда се отново до 0°С и се подкиселява до pH 1-2 чрез прибавяне на 28%-ен разтвор на хлороводородна киселина. След разбъркване 5 min се прибавя 28%-ен разтвор на натриев хидроксид до достигане pH 10.
Разтворът се филтрира върху целит, изпарява се и се пречиства чрез флаш хроматография и се получават 1.56 g (66%) от цитираното съединение под формата на бяла пяна.
MS m/e (%): 283 (М+, 100).
g) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Мметил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин3 -ил)изобутирамид.
Разтвор на 1.46 g (5.15 mmol) метил-(6морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-амин и
1.32 ml (7.73 mmol) М-етилдиизопропиламин в 15 ml дихлорометан се охлажда на ледена баня и се прибавят на капки 1.8 g (5.67 mmol) 2-(3,5бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид. Реакционната смес се загрява до 3540°С за 3 h, отново се охлажда до стайна температура и се разбърква с 25 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография и се получават 2.9 g (количествено) от цитираното съединение под форма на бели кристали. Т.т. 131132°С.
h) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Мметил-Ш-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-
3- ил)-изобутирамид хидрохлорид (1 :1.45) Към разтвор на 2.9g(5.13 пшю1) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-(6-морфолин-4-ил-
4- о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид в 50 ml диетилов етер се прибавят при охлаждане с лед
2.8 ml ЗН разтвор на хлороводородна киселина в диетилов етер. След разбъркване за 15 mm при 0°С суспенсията се изпарява до сухо, суспендира се отново в 100 ml диетилов етер, филтрира се и се суши под вакуум и се получават 2.82 g (89%) от цитираното съединение под форма на бели кристали.
MS m/e (%): 566 (М+Н+, 100), 588 (M+Na, 11).
Пример 22. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К-[4-(2-хлоро-фенил)-6-морфолин-4-ил пиридин-3-ил]-М-меггил-изобутирамид хидрохлорид(1:1)
Цитираното съединение се получава под формата на бели кристали в съпоставими добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 21, като се използва 2-хлорофенилборна киселина вместо о-толилборна киселина в стадий ф.МБ т/е (%): 586 (М+Н+, 100) Пример 23. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Н-метил- { 6- [метил-(2-морфолин-4-илетил)-амино|-4-о-толил-пиридин-3-ил} -изобутирамид.
Цитираното съединение се получава под форма на светло кафяво масло в съпоста вими добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 21, като се използва
4-[2-(метиламино)етил]-морфолин вместо морфолин в стадий а). Хидрохлоридната сол не се получава.
MS m/e (%): 623 (М+Н+, 100).
Пример 24. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К-метил-К-[6-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил]-изобутирамид
Цитираното съединение се получава под форма на безцветно масло в съпоставим добив съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 21, като се използва 2-(1пиперазинил)пиримидин вместо морфолин в стадий а). Хидрохлоридната сол не се получава.М8 т/е (%): 643 (М+ Н, 100).
Пример 25. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-
3-ил)-изобутирамид
Цитираното съединение се получава под форма на бял прах в сравним добив съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 21, но като стадий f) се прескача и не се получава хидрохлоридна сол. MS m/e (%):552 (М+Н+, 100).
Пример 26. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К-[4'-(2-хлоро-фенил)-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[ 1,2']бипиридинил-5'-ил]-№метил-изобутирамид хидрохлорид (1:1).
Цитираното съединение се получава под форма на бял прах в съпоставими добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 21, като се използва пиперидин вместо морфолин в стадий d) и като се използва 2-хлорофенилборна киселина вместо о-то лилборна киселина в стадий d).
MS m/e (%): 583 (М+, 20), 296 (78), 255 (100).
Пример 27. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-(6-диметиламино-4-о-толил-пиридин-
3-ил)-М-метил-изобугирамид. Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 21, като се използва диметиламин хидрохлорид вместо морфолин в стадий а). Хидрохлоридната сол не се получава. Т.т. 174-175°С. MS m/e (%): 524 (М+Н 100).
Пример 28. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-1Ч-[4-(2-хлоро-фенил)-6-диметиламинопиридин-3-ил]-изобутирамид.
Цитираното съединение се получава под форма на бял прах в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 21, като се използва диметиламин хидрохлорид вместо морфолин в стадий а) и като се използва 2-хлорофенилборна киселина вместо о-толилборна киселина в стадий ф. Хидрохлоридната сол не се получава. Т.т. 162-163°С. MS m/e (%): 544 (М+Н+, 100).
Пример 29. (3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ц-метил-(6-пиперазин-1 -ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид
Към разтвор на 100 mg (0.173 mmol) 2(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-[6(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-пиридин-3ил]-изобутирамид (пример 14 g) и 7 mg (0.035 mmol) 1,8-бис-(диметиламино)нафтален в 1 ml
1,2-дихлороетан при 0°С се прибавят 26 mg (0.181 mmol) 1-хлороетил хлороформиат. След това реакционната смес се загрява за lh при 80°С и разтворителят се отделя под вакуум и междинните продукти се пречистват чрез флаш хроматография, отново се разтварят в 1 ml метанол и се кипят на обратен хладник за 3 h. След пречистване с флаш хроматография се получават 56 mg (57%) от цитираното съединение под форма на бяла пяна.
MS m/e (%): (%): 565 (М+Н+, 100).
Пример 30. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-(4-хидрокси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[ 1,2']бипиридин-5'-ил)-М-метил-изобугирамид.
Цитираното съединение се получава под форма на бяла пяна в сравними добиви съглас но процедурите, описани по-горе за получаването в пример 21, като се използва 4-хидроксипиперидин вместо морфолин в стадий а). Хидрохлоридната сол не се получава-MS т/е (%): 580 (М+Н+, 100).
Пример 31.2-(3,5-/-бис-трифлуорометилфенил)-1Ч- {6-[(2-хидроксиетил)-метиламино]-4о-толил-пиридин-3-ил} -N-метил-изобутирамид.
Цитираното съединение се получава под форма на бяла пяна в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 21, като се използва 14-метилетаноламин вместо морфолин в стадий а). Хидрохлоридната сол не се получава.
MS m/e (%): 554 (М+Н+, 100).
Пример 32. (1<)-2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-14-[6-(3-хидрокси-пиролидин-1 -ил)-
4-о-толил-пиридин-З -ил] -N-метил-изобутирамид.
Цитираното съединение се получава под форма на бяла пяна в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването в пример 21, като се използва (Я)-З-хидроксипиролидин вместо морфолин в стадий а). Хидрохлоридната сол не се получава.
MS m/e (%): 566 (М+Н+, 100).
Пример 33.
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-И-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3ил)-ацетамид.
Към разтвор на 300 mg (1.1 mmol) 3,5бис(трифлуорометил)-фенилоцетна киселина в 7 ml Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 185 mg (1.14 mmol) 1,1 ’-карбонил-диимидазол и разтворът се разбърква 30 min при стайна температура. След това се прибавят 283 mg (1 mmol) метил-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)амин /както е описано в стадий f) за получаването според пример 21/ и реакционната смес се загрява цяла нощ при 90°С. Следва охлаждане до стайна температура, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът отново се разтваря в 30 ml етил ацетат. Органичната фаза се промива с вода (2 х 30 ml), разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Пречиства се чрез флаш хроматография и се получават 506 mg (94%) от цитираното вещество под формата на светло кафява пяна.
MS m/e (%): 538 (М+Н , 100).
Пример 34. [2-(3,5-бис-трифлуорометил фенил)-2-метил-пропил]-[4-(4-флуоро-2-метилфенил)-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3ил]-метил-амин хидрохлорид (1 : 3) Към смес от 400 mg (0.60 mmol) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(4-флуоро-2-метил-фенил)-
6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]-]Мметил-изобутирамид хидрохлорид (1:2) /пример 16/ и 50 ml дихлорометан се прибавят 20 ml 1N разтвор на натриев хидроксид. Сместа се разклаща в продължение на 1 min и органичната фаза се отделя и изпарява до сухо. Остатъкът отново се разтваря в 5 ml тетрахидрофуран и се прибавят 4 ml 1М разтвор на комплекс на бор с тетрахидрофуран. След това се загрява 3 дни при 60°С, прибавят се 10 ml 3N разтвор на хлороводородна киселина в диетилов етер и реакционната смес се кипи на обратен хладник 4 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, промива се с 10 ml IN разтвор на натриев хидроксид, суши се с натриев сулфат и се пречиства чрез флаш хроматография като се получават 279 mg бледо жълто масло, което се превръща в хидрохлоридната сол, както е описано в стадий h) на метода за получаване според пример 21. Получават се 153 mg (37%) от цитираното съединение под формата на бледожълти кристали.
MS m/e (%): 583 (М+Н+, 100)
Пример 35. (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-(4-о-толил-пиридин-3-илметил)-амин Суспендират се 107 mg (2.82 mmol) литиево алуминев хидрид в 7 ml тетрахидрофуран при 0°С под аргон. Бавно се прибавят 1.425 mg (0.94 mmol) К-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Мметил-4-о-толил-никотинамид, разтворени в 4 ml тетрахидрофуран при ~ 5°С. Сместа се разбърква 5 min при стайна температура и 1 h при кипене на обратен хладник. Прибавя се 1 ml етил ацетат, после сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя чрез приканване наситен воден разтвор на натриев сулфат. Сместа се суши с натриев сулфат, филтрира се, концентрира се и се пречиства чрез флаш хроматография и се получават 93 mg (23%) от цитираното вещество под форма на безцветно масло.
MS m/e (%): : 439 (М+Н+ 100).
Пример 36. 3-(3,5-бис-трифлуорометилбензилоксиметил)-4-о-толил-пиридин а) (4-о-толил-пиридин-3-ил)-метанол
Суспендират се 439 mg( 11.6 mmol) литие во алуминиев хидрид в 23 ml тетрахидрофуран при 0°С под аргон. Бавно се прибавят 2.63 g (11.6 mmol) 4-о-толил-никотинова киселина метилов естер, разтворени в 12 ml тетрахидрофура при 5°С. Сместа се разбърква 5 min при стайна температура и 1 h при кипене на обратен хладник. Прибавя се 1 ml етил ацетат, после сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя на капки наситен воден разтвор на натриев сулфат. Сместа се суши с натриев сулфат, филтрира се, концентрира се и се пречиства чрез флаш хроматография. Получават се 0.77 g (33%) от цитираното съединение под форма на бледо жълта течност. Изходният материал (1.60 g, 61%) се регенерира.
MS m/e (%): 199 (М+, 3), 180 (100).
b) 3-(3.5-бис-трифлуорометил-бензилоксиметил)-4-о-толил-пиридин Натриев хидрид (89.1 mg, 2.04 mol, 1.1 еквивалента) се промиват двукратно с n-хексан под аргон, суспендират се в 1 ml диметил формамид. Прибавят се на капки 370 mg (1.86 mmol) (4-о-толил-пиридин-
3-ил)-метанол, разтворени в 4 ml диметил формамид и сместа се разбърква 1 h при стайна температура. После се прибавят 627 mg (2.04 mol, 1 еквивалент) 3,5-бис(трифлуорометил)-бензил бромид, разтворен в 2 ml диметил формамид и сместа се разбърква 2.5 h при стайна температура.
Сместа се концентрира и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичният екстаркт се промива с разсол, суши се с натриев сулфат, филтрира се, концентрира се и се пречиства чрез флаш хроматография и се получават 196 mg (25%) от цитираното съединение под форма на жълто масло.Изходният материал (0.24 g, 65%) се регенерира.
MS m/e (%): 426 (М+Н+, 100).
Пример 37. (3,5-бис-трифлуоромехил-бензил)-М-метилнмперазин-1 -ил)-4-нафтален-1 -илникотинамид. хидрохлорид (1:2)
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на Н-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-К-метил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4о-толил-никотинамид/пример 10/, като се използва 1-нафтилборна киселина вместо о-толилборна киселина в стадий d) и като се използва Nметил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-нафтален26
-ил-никотинамид вместо М-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толил-никотинамид в стадий е).
MS m/e (%): 587 (М+Н+, 100).
Пример 38. (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-[4-(2-хлоро-фенил)-6-(4-метил-пиперазин-
1-ил)-пиридин-3-ил-метил)-метил-амин хидрохлорид (1 :3).
Към разтвор на 260 mg (0.455 mmol) N(3,5-640-трифлуорометил-бензил)-4-(2-хлорофенил)-М-метил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-никотинамид /пример 11/ в 6.3 ml сух тетрахидрофуран се прибавят 2.73 ml (2,73 mmol) 1М борен разтвор в тетрахидрофуран. Сместа се загрява при кипене на обратен хладник за 16 h. След охлаждане до стайна температура се прибавят
12.6 ml 3N разтвор на хлороводород в диетилов етер и сместа се загрява при кипене на обратен хладник за 40 min. След охлаждане до стайна температура се прибавя 1N воден разтвор на натриев хидроксид. Екстрахира се с етил ацетат, суши се с натриев сулфат, концентрира се и се пречиства чрез флаш хроматография като се получават 165 mg безцветно масло. Към разтвор на маслото в 2 ml диетилов етер се прибавят 3 ml 3N разтвор на хлороводород в диетилов етер. След разбъркване на сместа за 45 min се образува утайка, която се отделя чрез филтриране. Суши се под вакуум и се получават 144 mg (47.5%) от цитираното съединение под форма на твърдо бяло вещество.
MS m/e (%): 557 (М+Н+, 100).
Пример 39.4-{(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-карбамоил]-4-о-толил-пиридин-2ил}-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутилов естер
А) 6-хлоро-Л-4-о-толил-никотинамид
Към разтвор на 3.41 g (20.0 mmol) 6-хлоpo-N-метил-никотинамид/пример 10, стадий а) в 80 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки 50 ml (50 mmol) 1М разтвор на о-толил магнезиев хлорид в тетрахидрофуран при 0°С. След приключване на прибавянето реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква 1.5 h. Сместа се охлажда отново до 0°С, последвано от прибавяне на капки на 5.7 ml (100 mmol) 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон в 18 ml тетрахидрофуран. След приключване на прибавянето реакционвната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква още min. Прибавя се 30 ml 2N воден разтвор на натриев хидроксид и след това се разрежда с 11 етил ацетат и 200 ml вода. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с четири порции по 250 ml 2N воден разтвор на натриев хидроксид. Обединените водни слоеве се екстрахират с три порции по 500 ml етил ацетат. Обединените органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат с натриев сулфат. Концентрират се и се получават 5.44 g кафяво червено масло. Пречистване с флаш колонна хроматография дава 2.15 g (41.3%) от цитираното съединение под форма на светло жълто твърдо вещество.
MS m/e (%): 260 (М+, 11), т.т.91-93°С.
b) 4-(5-метилкарбамоил-4-о-толил-пиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер.
Смес от 8.31 g (31.9 mmol) б-хлоро-Nметил-4-о-толил-никотинамид, 6.53 g (35.0 mmol)
1-трет-бутоксдикарбонил пиперазин, 16,7 ml (95.6 mmol) N-етил-диизопропиламин и каталитично количество от 4-(М,К-диметиламино)-пиридин се загряват при кипене на обратен хладник цяла нощ. След това се охлажда до стайна температура и сместа се разтваря в дихлорометан и се промива с две порции от 0.1 N воден разтвор на хлороводородна киселина. Суши се с натриев сулфат и след концентриране се получава 10.7 g суров продукт. Пречиства се чрез флаш хроматография и се получават 6.28 g (48.0%) от цитираното съединение под формата на мръсно бяло твърдо вещество.
MS m/e (%): 411 (М+Н+, 100).
c) 4- {5-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-карбамоил]-4-о-толил-пиридин-2ил} -пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на М-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-6-(4-метил-пиперадин-1 -ил)-4о-толил-никотинамид/пример 10, стадий е)/, като се използва 4-(5-метил-карбамоил)-4-о-толилпиридин-2-ил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер вместо 1Ч-метил-6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-о-толил-никотинамид.
MS m/e (%): 637 (М+Н+, 100).
Пример 40. (4-{5-[(3,5-бис-трифлуороме тил-бензил)-метилкарбамоил]-4-о-толил-пиридин-2-ил} -пиперазин-1 -ил)-оцетна киселина етилов естер
Цитираното съединение се получава под форма на жълто твърдо вещество в сравними добиви за стадий Ь) и 3% добив за стадий с), съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на 4-{5-[(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-карбамоил]-4-о-толил-пиридин-2ил} -пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер /пример 43/, като се използва 1(етоксикарбонил-метил)-пиперазин вместо 1трет-бутоксикарбонил пиперазин в стадий Ь) и като се използва [4-(5-метилкарбамоил-4-о-толил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]-оцетна киселина етилов естер вместо 4-(5-метил-карбамоил-4-о-толил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер в стадий
с). MS m/e (%): (М+Н+, 100).
Пример 41.5'-[(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-карбамоил]-4'-о-толил-3,4,5,6тетрахидро-2Н-[ 1,2']бипиридинил-4-карбоксилна киселина етилов естер
Цитираното съединение се получава под форма на твърдо бяло вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на 4-{5-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-карбамоил]-4-о-толил-пиридин-2-ил} -пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер /пример 41/, като се използва изонипекоат вместо 1-трет-бутоксикарбонил пиперазин в стадий Ь) и като се използва 5'метилкарбамоил-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрахидро2Н-[ 1,2']бипиридинил-4-карбоксилна киселина етилов естер вместо 4-(5-метил-карбамоил-4-отолил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер в стадий с). MS т/ е (%): 608 (М+Н+, 100).
Пример 42. Ь1-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-6-(4-пропил-пиперазин-1 -ил)-4о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на светло жълто твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани погоре за получаването на 4-{5-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-карбамоил)-4-о-толилпиридин-2-ил} -пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер /пример 41/, като се използва 1-пропил пиперазин вместо 1-трет-бутоксикарбонил пиперазин в стадий Ь) и като се из ползва 1Ч-метил-6-(4-пропил-пиперазин-1 -ил)-4о-толил-никотинамид вместо 4-(5-метил-карбамоил-4-о-толил-пиридин-2-ил)-пиперидин-1 карбоксилна киселина трет-бутилов естер в стадий с). MS m/e (%): 579 (М+Н+, 100).
Пример 43. (1<8)-6-[3-(ацетил-метил-амино)-пиролидин-1 -ил]-М-(3,5-бис-трифлуоро-метил-бензил)-М-метил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бледо жълто твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани погоре за получаването на 4-{5-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-карбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил} -пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер /пример 41/, като се използва (К8)-3-(ацетил-метил-амино)-пиролидин вместо 1-трет-бутокси-карбонил пиперазин в стадий Ь) и като се използва (RS)-[3-(aueTnnметил-амино)-пиролидин-1 -ил]-М-метил-4-о-толил-никотинамид вместо 4-(5-метилкарбамоил)-
4-о-толил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер в стадий с). MS m/e (%): 593 (М+Н+, 100).
Пример 44. Ь1-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-(2-морфолин-4-ил-етил)-амино]-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бледожълто твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите за получаването на 4-{5-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-карбамоил]-4-о-толил-пиридин-2ил} -пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер /пример 41/, като се използва метил-(2-морфолин-4-ил-етил)-амин вместо 1-третбутоксикарбонил пиперазин в стадий Ь) и като се използва М-метил-6-[-метил-(2-морфолин-4ил-етил)-амино]-4-о-толил-никотинамид вместо
4-(5-метилкарбамоил-4-о-толил-пиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер в стадий с). MS m/e (%): 595 (М+Н+, 100).
Пример 45.1Ч-(3,5-бис-хрифлуорометилбензил)-М-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите за получаването на
4-{5-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метилкарбамоил]-4-о-толил-1 шридин-2-ил} -пиперазин- 1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер /пример 41/, като се използва морфолин вместо
1-трет-бутоксикарбонил пиперазин в стадий Ь) и като се използва №метил-6-морфолин-4-ил-
4-о-толил-никотинамид вместо 4-(5-метил-карбамоил-4-о-толил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1 карбоксилна киселина трет-бутилов естер в стадий с). MS m/e (%): 538 (М+Н+, 100).
Пример 46. ЬГ-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-Ь1-метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите за получаването на
4-{5-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метилкарбамоил]-4-о-толил-пиридин-2-ил}-пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер /пример 41/, като се използва тиоморфолин вместо 1-трет-бутоксикарбонил пиперазин в стадий Ь) и като се използва N-метил-б-тиоморфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид вместо 4-(5метилкарбамоил)-4-о-толил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутилов естер в стадий с). MS m/e (%): (М+Н+, 100).
Пример 47. Ь1-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-6-( 1 -оксо-1,4-тиоморфолин-4ил)-4-о-толил-никотинамид
Към разтвор на 1.24 g (2.24 mmol) N-(3,5бис-трифлуорометил-бензил)^[-метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 48/ в 25 ml метанол се прибавят 689 mg (1.12 mmol) Oxone® при 0°С. След приключване на прибавянето реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква 1.5 h. Рязко се охлажда с 5 ml 40%-ен воден разтвор на натриев хидроген сулфит и после се прибавят 6 ml 1N разтвор на натриев хидроксид до нагласяне pH до 7-8. Сместа се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира с три порции по 150 ml дихлорометан. Обединените екстракти се сушат с натриев сулфат, концентрират се и се получават
1.20 g суров продукт. Той се пречиства чрез флаш хроматография и се получават 1.02 g (79.9%) от цитираното съединение под формата на бяло твърдо вещество. MS m/e (%): 570 (M+H, 100).
Пример 48. М(3,5-бис-трифлуорометилбензил )-6-( 1,1 -диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)К-метил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на К-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-№метил-6-( 1 -оксо-114-тиоморфолин-4ил)-4-о-толил-никотинамид /пример 49/, като се използва №(3,5-бис-трифлуоро-метил-бензил)N-Menm-6-(l -оксо-114-тиоморфолин-4-ил)-4-отолил-никотинамид вместо К-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-Н-метил-6-тиоморфолин-4-ил4-о-толил-никотинамид. MS m/e (%): 586 (М+Н+, 100).
Пример 49. №(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-К-метил-6-пиперазин-1 -ил-4-о-толилникотинамид
Към разтвор на 6.60 g (104 mmol) 4-{5[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-карбамоил] -4-о-толил-пиридин-2-ил} -пиперазин-1 карбоксилна киселина трет-бутилов естер /пример 41/ и 8.40 ml (207 mmol) метанол в 50 ml етил ацетат се прибавят на капки 14.7 ml (207 mmol) ацетил хлорид при 0°С. След 4 h реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се третира с 1N разтвор на натриев хидроксид. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат с натриев сулфат, концентрират се и се получават 4.86 g (87.4%) от цитираното съединение под формата на светло кафяво твърдо вещество. MS m/e (%): 537 (М+Н+, 100).
Пример 50. №(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-6-(2-хидрокси-етил)-пиперазин-1 -ил]№метил-4-о-толил-никотинамид
Смес от 100 mg (0.186 mmol) N-(3,5-6hcтрифлуорометил-бензил)-К-метил-6-пиперазин-
1-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 51/, 0.030 ml (0.42 mmol) 2-бромоетанол и 46 mg (0.33 mmol) калиев карбонат в 2 ml ацехонитрил се разбърква при 45°С за 70 h. След охлаждане при стайна температура се прибавят 10 ml IN разтвор на натриев хидроксид. Екстрахира се с три порции по 15 ml етил ацетат, суши се с натриев сулфат и се концентрира. Получават се 138 mg суров продукт, който се пречиства чрез флаш хроматография и дава 85 mg (78.6%) от цитираното съединение под форма на бяло твърдо вещество. MS m/e (%): 581 (М+Н+, 100).
Пример 51. №(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-6-(4-цианомегил-пиперазин-1 -wi)-N-Meтил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването наЬ1-(3,5-бис-триметил-бензил)-6[4-(2-хидрокси-етил)-пиперазин-1-ил]-Ь1-метил4-о-толил-никотинамид /пример 54/, като се използва хлоро-ацетонитрил вместо 2-бромоетанол. MS m/e (%): 576 (М+Н+, 100).
Пример 52. М-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-6-[4-(2-хидрокси-етокси)-етил]-пиперазин-1 -ил} -К-метил-4-о-толил-никотинамид
Смес от 400 mg (0.746 mmol) N-(3,5-6hcтрифлуорометил-бензил)-Ь1-метил-6-пиперазин1 -ил-4-о-толил-никотинамид /пример 53/, 0.18 ml (1.7 mmol) 2-(2-хлороетокси)-етанол и 0.189 g (1.35 mmol) калиев карбонат в 8 ml ацетонитрил се разбърква при 85°С за 48 h. След това се охлажда до стайна температура и се прибавя 1N разтвор на натриев хидроксид. Екстрахира се с три порции по 60 ml дихлорометан, суши се с натриев сулфат, концентрира се и се получават 528 mg суров продукт. След флаш колонна хроматография се получават 300 mg (64.4%) от цитираното съединение под форма на светлокафяво твърдо вещество. MS m/e (%): 625 (М+Н+, 100).
Пример 53.1Ч-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-Ь1-метил-6-(4-[ 1,2,4,]оксадиазол-3-илметил-пиперазин-1 -ил )-4-о-толил-никотинамид
Смес от 200 mg (0.373 mmol) N-(3,5-6hcтрифлуорометил-бензил)-Ь1-метил-6-пиперазин1 -ил-4-о-толил-никотинамид/пример 51/,66 mg (0.56 mmol) 3-(хлорометил)-1,2,4-оксадиазол и 62 mg (0.45 mmol) калиев карбонат в 4 ml ацетонитрил се разбърква при 45°С за 1 h и после цяла нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 10 ml вода и се екстрахира три пъти с порции по 30 ml дихлорометан. Суши се с натриев сулфат, концентрира се и се получават 244 mg суров продукт. Той се пречиства чрез флаш колонна хроматография и се получават 80 mg (34.7%) от цитираното съединение под форма на червено-кафяво твърдо вещество. MS m/e (%): 619 (М+Н+, 100)
Пример 54. Ь1-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-6-[4-5-оксо-4,5-дихидро-1Н[ 1,2,4]триазол-3-илметил)-пиперазин- 1-ил]-4-оталил-никотинамид
Смес от 800 mg (1.49 mmol) N-(3,5-6hcтрифлуорометил-бензил)-М-метил-6-пиперазин1 -ил-4-о-толил-никотинамид /пример 53/, 296 mg (1.79 mmol) М-карбометокси-2-хлороацетахидразон и 0.52 ml (3.0 mmol) N-етил-диизопропи ламин в 14 ml ацетонитрил се разбърква при стайна температура за 2 h. Реакционната смес се разрежда с 20 ml вода и се екстрахира с три порции по 50 ml дихлорометан. Обединените екстракти се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се разтваря в 14 ml ДМФ и се прибавят 0.29 ml (1.6 mmol) N-етил-диизопропиламин. Реакционната смес се разбърква при 140°С цяла нощ. Концентрира се и се суши под висок вакуум. Получават се 1.09 g суров продукт. Той се пречиства чрез колонна хроматография и се получават 820 mg (86.8%) от цитираното съединение под форма на светлокафяво твърдо вещество. MS m/e (%): 634 (М+Н+, 100).
Пример 55. М-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-6-(4-формил-пиперазин-1 -ил)-М-метил4-о-толил-никотинамид
Към смес от 0.089 ml (1.1 mmol) Ν,Ν-диметилформамид и 38 mg (0.56 mmol) имидазол се прибавят на капки 0.071 ml (0.56 mmol) триметилхлоросилан при стайна температура. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавят 0.10 g (0.19 mmol) Ь!-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-6-пиперазин-1 -ил-4-о-толилникотинамид /пример 53/. Водната ледена баня се маха и сместа се разбърква цяла нощ. Реакцията се охлажда рязко със смес от 1N воден разтвор на хлороводородна киселина и 4 ml вода, и сместа се екстрахира с етил ацетат. Обединените екстракти се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Пречистват се чрез флаш хроматография и се получават 81 mg (82%) от цитираното съединение под форма на бяло твърдо вещество. MS m/e (%): 565 (М+Н+, 100).
Пример 56. М-метил-М-(2-метил-нафтален-1 -илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид
a) Ь1-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на мръсно бяло вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани за получаването на 4-{5-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-карбамоил]-4-о-толил-пиридин-2ил} -пиперазин-1 -карбоксилна киселина трет-бутилов естер /пример 41, стадий Ь)/, като се използва морфолин вместо 1 -трет-бутоксикарбонил пиперазин. MS m/e (%): 311 (М+, 63).
b) М-метил-М-(2-метил -нафтален-1 -илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на ЬГ-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид/пример 10, стадий е)/, като се използва 1-хлорометил-2-метил-нафтален вместо
3,5-бис-трифлуорометил-бензил бромид. MS т/ е (%): 466 (М+Н+, 100).
Пример 57. М-метил-6-морфолин-4-ил-Мнафтален-1 -илметил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на безцветно вискозно масло в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на 1Ч-метил-М-(2-метил-нафтален-1 -илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 58/, като се използва 1-хлорометилнафтален вместо 1-хлорометил-2-метилнафтален в стадий b). MS m/e (%): 452 (М+Н+, 100).
Пример 58. Ь1-(2-метил-нафхален-1-илметил)-М-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на безцветно вискозно масло в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на 14-метил-М-(2-метил-нафтален-1 -илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 58/, като се използва толуен-4-сулфонова киселина 2-метокси-нафтален-
1-илметилов естер вместо 1-хлорометил-2-метилнафтален в стадий b). MS m/e (%): (М+Н+, 100).
Пример 59. М-(2-метокси-бензил)-1Ч-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на безцветно вискозно масло в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на К-метил-Ь1-(2-метил-нафтален-1 -илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 58/, като се използва 2-метокси-бензил хлорид вместо 1-хлорометил-2-метилнафтален в стадий b). MS m/e (%): (М+Н+, 100).
Пример 60. М-(5-хлоро-2-метокси-бензил)-Н-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на М-метил-М-(2-метил-нафтален1 -илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 58/, като се използва 5-хлоро-2метокси-бензил хлорид вместо 1 -хлорометил-2метилнафтален в стадий b). MS m/e (%): 466 (М+Н , 100).
Пример 61. М-(2-хлоро-5-метокси-бензил)-Т4-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-холил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на М-метил-Ь1-(2-метил-нафтален1 -илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 58/, като се използва 2-хлоро-5метокси-бензил бромид вместо 1-хлоро-метил-
2-метилнафтален в стадий b). MS m/e (%): 466 (М+Н+, 100).
Пример 62. М-метил-6-морфолин-4-ил-Мпентафлуорофенилметил-4-о-толил-никогинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на М-метил-М-(2-метил-нафтален1 -илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 58/, като се използва 2,3,4,5,6-пентафлуоробензил бромид вместо 1-хлорометил-
2-метилнафтален в стадий b). MS m/e (%): 492 (М+Н+, 100)
Пример 63. М-метил-6-морфолин-4-ил-Мнафтален-2-илметил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването наМ-метил-Ь1-(2-метил-нафтален-
1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 58/, като се използва 2-хлорометил-нафтален вместо 1-хлорометил-2-метилнафтален в стадий b). MS m/e (%): 452 (М+Н+, 100).
Пример 64.Ь1-[2-метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1 -ил)-бензил]-1Ч-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на бяло твърдо вещество в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на 14-метил-М-(2-метил-нафтален-
1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 60/, като се използва толуен4-сулфонова киселина [2-метокси-5-(5-трифлуо рометил-тетразол-1 -ил)-фенил]-метилов естер вместо 1-хлорометил-2-метилнафтален в стадий
b). MS m/e (%): 568 (М+Н+, 100).
Пример 65. М-(1,4-диметокси-нафтален-2илметил)-Ь1-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид
Цитираното съединение се получава под форма на безцветно вискозно масло в сравними добиви съгласно процедурите, описани по-горе за получаването на 1Ч-метил-1Ч-(2-метил-нафтален-1 -илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-никотинамид /пример 58/, като се използва 2-хлорометил-1,4-диметокси-нафтален вместо 1-хлорометил-2-метилнафтален в стадий b). MS m/e (%): 512 (М+Н+, 100).
Пример 66.5'-[(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-карбамоил]-4'-о-толил-3,4,5,6тетрахидро-2Н-[ 1,2']бипиридинил-4-карбоксилна киселина
Смес от 200 mg (0.33 mmol) 5'-[(3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-карбамоил]-4'о-толил-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-[ 1,2']бипиридинил-4-карбоксилна киселина етилов естер /пример 43/, 10 ml 1N воден разтвор на натриев хидроксид и 10 ml метанол се разбъркват при стайна температура цяла нощ. След промиване с 2 порции етил ацетат водният слой се подкиселява до pH 4 с 1N воден разтвор на хлороводородна киселина. Екстрахира се с дихлорометан, суши се с натриев сулфат и се пречиства чрез флаш колонна хроматография и се получават 81 ml (42%) от цитираното съединение под форма на бяло твърдо вещество. MS m/e (%): 580 (М+Н+, 100).
Пример 67.1Ч-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-М-метил-6-[4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперазин-1 -ил]-4-о-толил-никотинамид
Смес от 0.10 g (0.17 mmol) N-(3,5-6hcтрифлуорометил-бензил)-6-(4-цианометил-пиперазин-1 -ил)-Ь1-метил-4-о-толил-никотинамид /пример 55/, 34 mg (0.52 mmol) натриев азид и 36 mg (0.26 mmol) триетиламониев хлорид в 1 ml 1 -метил-2-пиролидон се загряват при кипене на обратен хладник за 2 h. След охлаждане до стайна температура се прибавят 6 ml ледена вода. Сместа се подкиселява с 1N разтвор на хлороводородна киселина до pH 1 -2 и се екстрахира с дихлорометан. Обединените екстракти се сушат с натриев сулфат, концентрират се и се пречистват чрез флаш хроматография. Получа ват се 95 mg (88%) от цитираното съединение под форма на светлокафяво твърдо вещество. MS m/e (%): 619 (М+Н+, 100).
Пример 68. М-(6-бензиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифлуоро-метил-фенил)-К-метил-изобутирамид
a) 2-бензил-М5-метил-4-о-толил-пиридин-
2,5-диамин
Цитираното съединение се получава като се следват процедурите, описани по-горе за синтеза на метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-амин /пример 21, стадий ϋ. MS m/e (%): 304 (М+Н+, 100).
b) бензил-(5-метиламино-4-о-толил-пиридин-2-ил)-карбаминова киселина бензилов естер
Към разтвор на 2.03 g (6.7 mmol) Ν2-6βΗзил-Н5-метил-4-о-толил-пиридин-2,5-диаминв 100 ml дихлорометан и 40 ml N-етилдиизопропиламин се прибавят на капки при 0°С разтвор на 2.1 ml (14.09 mmol) бензил хлороформиат в 50 ml дихлорометан. След разбъркване за 2 h при стайна температура реакционната смес се промива с вода (2 х 50 ml), разсол (50 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира и се получават 2.36 g (80%) от цитираното съединение под форма на светлокафяви кристали. Т.т. 110-112°С. MS m/e (%): 438 (М+Н+, 100)
c) бензил-(5-{[2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил]-метил-амино} 4-о-толил-пиридин-2-ил)-карбаминова киселина бензилов естер
Към разтвор на 1.075 g (2.5 mmol) бензил-(5-метиламино-4-о-толил-пиридин-2-ил)карбаминова киселина бензилов естер в 10 ml дихлорометан и 1 ml N-етилдиизо-пропиламин се прибавят на капки при 0°С разтвор на 1.15 g (3.5 mmol) хлорид на 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионова киселина в 2 ml дихлорометан и сместа се разбърква за 3 h при стайна температура. Разтворът се промива с 20 ml вода, 20 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 20 ml разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография и се получават
1.15 g (62%) от цитираното съединение под форма на жълто масло. MS m/e (%): 720 (М+Н+, 100).
d) Т4-(6-бензиламино-4-о-толил-пиридин32
3-ил )-2-(3,5-бис-трифлуорометил)-фенил)-Ь4-метил-изобутирамид
Към разтвор на 973 mg (1.35 mmol) бензил-(5- {[2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил-)-2метил-пропионил]-метил-амино]-4-о-толил-пиридин-2-ил-карбаминова киселина бензилов естер в 13 ml метанол и 1 ml Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 40 mg 10%-ен паладий/активиран въглен и сместа се хидрогенира при стайна температура, 1 bar, за 1 h. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява и се получават 795 mg (количествено) от цитираното съединение под форма на жълто масло. MS m/e (%): 586 (М+Н+, 100).
Пример 69. Т4-(6-амино-4-о-толил-пиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)N-метил-изобутирамид
Разтвор на 750 mg (1.28 mmol) N-(6-6eHзиламино-4-о-толил-пиридин-3-ил)-2-(3,5-бистрифлуорометил-фенил)-М-метил-изобутирамид /пример 69, стадий d) в 25 ml 5N разтвор на хлороводородна киселина в етанол се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в 30 ml метанол и се хидрогенира в присъствие на 60 mg 10%-ен паладий/ активиран въглен при стайна температура, 10 bar, за 20 h. След филтриране на катализатора и изпаряване на разтворителя остатъкът се разтваря в 30 ml етил ацетат, промива се двукратно с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се суши над магнезиев сулфат. Разтворът се изпарява и се получават 514 mg (81%) от цитираното съединение под форма на светлокафяви кристали. MS m/e (%): 496 (М+Н+, 100).
Пример 70. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Ь1-[6-(диметиламино-метилен-амино)-4о-толил-пиридин-3-ил)-М-метил-изобутирамид
Към разтвор на 100 mg (0.2 mmol) N-(6амино-4-о-толил-пиридин-3-ил)-2-(3,5-бистрифлуорометил-фенил)-1Ч-метил-изобутирамид /пример 71/ в 4 ml Ν,Ν-диметил-формамид се прибавят при 0°С 11 mg (0.252 mmol) натриев хидрид като 60%-на дисперсия в масло и сместа се разбърква за 30 min без охлаждане. После се прибавят при 0°С 28 ml (0.218 mmol) бензенсулфонил хлорид и разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Реакционната смес се прибавя към вода и се екстрахира с етил ацетат (3x10 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (3 х 20 ml), 20 ml разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира и се получават 51 mg (46%) от цитираното съединение под форма на бяла пяна. MS m/e (%): 551 (М+Н+, 100).
Пример 71. 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-ЬЦ6-метансулфониламино-4-о-толил-пиридин-3-ил)-Ь[-метил-изобутирамид
Към разтвор на 100 mg (0.2 mmol) N-(6амино-4-о-толил-пиридин-3-ил)-2-(3,5-бистрифлуорометил-фенил)-1Ч-метил-изобутирамид /пример 71/, в 2 ml пиридин се прибавят 27 μΐ (0.35 mmol) метансулфонил хлорид и сместа се разбърква цяла нощ при стайна температура. След това разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етил ацетат, промива се двукратно с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, разсол и се суши над магнезиев сулфат. Остатъкът се хроматографира и се получават 24 mg (42%) от цитираното съединение под форма на бяла пяна. MS m/e (%): 574 (М+Н+, 100).
Пример 72. М-(6-бензенсулфониламино-
4-о-толил-пиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-метил-изобутирамид
Към разтвор на 100 mg (0.2 mmol) N-(6амино-4-о-толил-пиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-изобутирамид в 4 ml дихлорометан и 85 μΐ N-етилдиизопропиламин се прибавят 56 1 (0.436 mmol) бензенсулфонил хлорид и сместа се разбърква цяла нощ при стайна температура. Реакционната смес се промива двукратно с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши над магнезиев сулфат. Остатъкът се хроматографира и се получават 26 mg (28%) от цитираното съединение под форма на бяла пяна. MS m/e (%): 634 (М+Н+, 100).
Пример А
Таблетки със следния състав се произвеждат по обичаен метод:
mg/таблетка
активна субстанция 5
лактоза 45
царевично нишесте 15
микрокристална целулоза 34
магнезиев стеарат 1
Таблетно тегло 100
Пример 73. 2-(3,5-диметокси-фенил)-Мметил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-
3- ил)-ацетамид
Към разтвор на 226 mg, 1.15 mmol 3,5диметокси-фенил-оцетна киселина в 7 ml Ν,Νдиметилформамид се прибавя 244 mg 1,5 mmol 1,Г-карбонил-диимидазол и разтворът се разбърква за 30 min при стайна температура. След прибавяне на 283 mg, mmol метил-(6-морфолин-
4- ил-4-толил-пиридин-3-ил)-амин (както е описано в стадий f) за получаването според пример
21), реакционната смес се загрява при 70° С за 7 h. След охлаждане до стайна температура разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът отново се разтваря в 30 ml етил ацетат. Органичната фаза се промива с вода (2x30 ml), разсол и се суши над магнезиев сулфат. След флаш хроматография се получават 347 mg (75%) от цитираното съединение като бяла пяна. MS m/e (%): 462 (Μ + Н+, 100)
Пример 74. 2-(3-флуоро-5-трифлуорометил-фенил)-Ь4-метил-Ь1-(6-морфолин-4-ил-о-толил-пиридин-3-ил)-ацетамид
Към разтвор на 266 mg, 1,2 mmol 3-флуоро-5-трифлуорометил-фенилоцетна киселина в 7 ml Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 195 mg,
1,2 mmol 1,1 '-карбонил-диимидазол и разтворът се разбърква за 30 min при стайна температура. След прибавяне на 283 mg, 1 mmol метил-(6-морфолин-4-ил-4-толил-пиридин-3-ил)-амин (както е описано в стадий f) за получаването според пример 21), реакционната смес се загрява до 90°С за 6 h. След охлаждане до стайна температура разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът отново се разтваря в 30 ml етил ацетат. Органичната фаза се промива с вода (2x30 ml), разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След флаш хроматография се получават 432 mg (88%) от цитираното съединение като светложълта пяна. MS m/e (%): 448 ( Μ +Н+, 100).
Пример Б
Капсули със следния състав са получени:
mg/капсула
активна субстанция 10
лактоза 155
царевично нишесте 30
талк 5
тегло на пълнежа на капсулата 200
Активната субстанция, лактоза и царевично нишесте фино се смесват в миксер и после в разпрашителна машина. Сместа се връща в миксера, прибавя се талк към нея и се размесва старателно. Сместа се пълни с машини в твърди желатинови капсули.
Пример В
Супозитории със следния състав са получени:
mg/супозитори активна субстанция15 супозиторна маса1285
Общо1300
Супозиторната маса се стопява в стъкленица или метален съд, размесва се внимателно и се охлажда до 45°С. Към това се прибавя фино разпратената активна субстанция и се разбърква, докато се диспергира напълно. Сместа се изсипва в супозитории матрици с подходящ размер, оставя се да се охлади и после супозиториите се отделят от матриците и се пакетират индивидуално във восъчна хартия или метално фолио.

Claims (1)

1. Съединение с обща формула в която R е водород, нисш алкил, халоген или трифлуорометил; R1 е водород или халоген; или R и R1 могат да бъдат заедно -СН=СНСН=СН-; R2 и R2' са независимо един от друг водород, халоген, трифлуорометил, нисш алкокси или циано; или R2 и R2’ могат да бъдат заедно -СН=СН-СН=СН-, евентуално субституиран с един или два заместители, избрани от нисш алкил или нисш алкокси; R3 е водород, нисш алкил или образува циклоалкилна група; R4 е водород, -N(Rs)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-HHCin алкил, -N(R5)S(O)2^eHnn, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5
BG104187A 1999-02-24 2000-02-24 4-фенил-пиридинови производни, метод за получаването им и тяхното използване BG64554B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103504 1999-02-24
EP99123689 1999-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104187A BG104187A (bg) 2000-11-30
BG64554B1 true BG64554B1 (bg) 2005-07-29

Family

ID=26152908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104187A BG64554B1 (bg) 1999-02-24 2000-02-24 4-фенил-пиридинови производни, метод за получаването им и тяхното използване

Country Status (55)

Country Link
US (2) US6297375B1 (bg)
EP (2) EP1035115B1 (bg)
JP (1) JP3399900B2 (bg)
KR (1) KR100384904B1 (bg)
CN (1) CN1142144C (bg)
AR (2) AR029614A1 (bg)
AT (2) ATE496032T1 (bg)
AU (1) AU767048B2 (bg)
BE (1) BE2015C057I2 (bg)
BG (1) BG64554B1 (bg)
BR (1) BRPI0000908B8 (bg)
CA (1) CA2299139C (bg)
CY (3) CY1111317T1 (bg)
CZ (1) CZ300596B6 (bg)
DE (3) DE60045564D1 (bg)
DK (2) DK1394150T3 (bg)
EA (1) EA003673B1 (bg)
EG (1) EG23817A (bg)
ES (3) ES2226622T3 (bg)
FR (2) FR2790473B1 (bg)
GB (1) GB2347422A (bg)
GE (1) GEP20022676B (bg)
GT (1) GT200000017A (bg)
HK (1) HK1031223A1 (bg)
HR (2) HRP20000097B1 (bg)
HU (1) HU227629B1 (bg)
IL (1) IL134654A (bg)
IS (1) IS2116B (bg)
IT (1) IT1320763B1 (bg)
JO (1) JO2294B1 (bg)
LT (1) LTC1035115I2 (bg)
LU (1) LU92745I2 (bg)
MA (1) MA26722A1 (bg)
ME (1) ME00593B (bg)
MY (2) MY123648A (bg)
NL (1) NL300758I1 (bg)
NO (1) NO315554B1 (bg)
NZ (1) NZ502948A (bg)
OA (1) OA11680A (bg)
PA (1) PA8491101A1 (bg)
PE (1) PE20001467A1 (bg)
PL (1) PL217311B1 (bg)
PT (2) PT1035115E (bg)
RS (3) RS50194B (bg)
SE (1) SE1035115T5 (bg)
SG (1) SG91856A1 (bg)
SI (1) SI1035115T1 (bg)
SK (2) SK287912B6 (bg)
SV (1) SV2002000024A (bg)
TN (1) TNSN00032A1 (bg)
TR (1) TR200000520A3 (bg)
TW (1) TWI288746B (bg)
UA (1) UA71547C2 (bg)
UY (1) UY32314A (bg)
ZA (1) ZA200000894B (bg)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
BR0008489A (pt) 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
DK1303490T3 (da) * 2000-07-14 2008-08-25 Hoffmann La Roche N-oxider som NK1-receptorantagoniskprodugs af 4-phenyl-pyridinderivater
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
DK1349541T3 (da) 2000-12-14 2007-01-08 Hoffmann La Roche Selvemulgerende lipidmatrix (SELM)
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
ATE366248T1 (de) 2001-03-27 2007-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
DE60210760T2 (de) * 2001-04-23 2006-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie
CA2449987C (en) * 2001-06-07 2015-11-03 Christine N. Sang Treatment of central neuropathic pain
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
KR100598871B1 (ko) * 2001-09-10 2006-07-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 유성 요변성 제제
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
MXPA05003054A (es) 2002-09-20 2005-05-27 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida y sulfonamida para el receptor de estrogenos.
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
CA2508165C (en) * 2002-12-06 2014-05-06 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
NZ541243A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
DK1643998T3 (da) 2003-07-03 2007-12-27 Hoffmann La Roche NK1/NK3-antagonister til behandling af skizofreni
TWI280239B (en) * 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
TWI345974B (en) 2003-07-30 2011-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use in the inhibition of stearoyl-coa desaturase
ATE537830T1 (de) * 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
MX2007000198A (es) * 2004-07-06 2007-03-15 Hoffmann La Roche Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1.
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083993A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2006060174A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-08 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
EP1856052B1 (en) * 2005-02-22 2009-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Nk1 antagonists
US7671065B2 (en) * 2005-02-24 2010-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as potassium ion channel openers
EP2281556A1 (en) 2005-02-25 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Tablets with improved drugs substance dispersibility
DK1863767T3 (da) 2005-03-23 2009-05-04 Hoffmann La Roche Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AU2006279810B2 (en) * 2005-08-11 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DE602006021323D1 (de) 2005-09-09 2011-05-26 Glaxosmithkline Llc Pyridinderivate und ihre verwendung bei der behandlung psychotischer erkrankungen
DE602006011485D1 (de) * 2005-09-23 2010-02-11 Hoffmann La Roche Neue dosierformulierung
KR20150041174A (ko) 2005-11-08 2015-04-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2869945C (en) 2006-04-07 2018-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
DK2639224T3 (en) 2007-12-07 2016-10-17 Vertex Pharma A process for the preparation of cycloalkylcarboxiamido-pyridinbenzoesyrer
EP3170818B1 (en) 2007-12-07 2020-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
WO2009105498A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
WO2009108657A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) * 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
CN102639536B (zh) * 2009-08-27 2015-03-18 尼尔医疗有限公司 吡啶衍生物的无水晶型
CN102655864A (zh) 2009-11-18 2012-09-05 赫尔辛医疗股份公司 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HUE056525T2 (hu) 2010-04-07 2022-02-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoesav gyógyszerészeti készítményei és azok adagolása
CN105037334A (zh) 2010-04-07 2015-11-11 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
MX2012012204A (es) 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) * 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
WO2013019635A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2736329A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-25 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
PT2744497T (pt) 2011-10-18 2016-07-18 Helsinn Healthcare Sa Combinações terapêuticas de antiemético e quimioterapia induzida
IN2014KN00885A (bg) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
AR092857A1 (es) 2012-07-16 2015-05-06 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas
WO2015068744A1 (ja) * 2013-11-08 2015-05-14 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
CN110840847B (zh) 2014-04-15 2022-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子介导的疾病的药物组合物
US20150315149A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
DK3221692T3 (da) 2014-11-18 2021-08-23 Vertex Pharma Fremgangsmåde til udførsel af tests med høj kapacitet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi
EP3265087B1 (en) 2015-03-04 2020-07-22 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
EP4019018A1 (en) 2015-09-11 2022-06-29 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
EP3388423B1 (en) 2015-12-07 2020-05-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nk1 receptor antagonist
TWI773657B (zh) * 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
AU2016377658B2 (en) * 2015-12-22 2022-09-29 Endosome Therapeutics, Inc. Tripartite modulators of endosomal G protein-coupled receptors
IL312486A (en) 2017-04-10 2024-07-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and a method for the treatment of synucleinopathies
US11266633B2 (en) 2017-06-30 2022-03-08 Chase Therapeutics Corporation NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
WO2019038656A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
BR112020015484A2 (pt) * 2018-09-28 2021-04-27 Vanda Pharmaceuticals Inc. métodos para tratamento de um sujeito prestes a se envolver em uma atividade que implica em movimento indutor de enjoo e de um sujeito com enjoo de movimento ou pelo menos um sintoma de enjoo de movimento, composto, e, composição farmacêutica
AU2019414285A1 (en) * 2018-12-24 2021-07-15 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
KR20220165251A (ko) 2020-04-03 2022-12-14 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ards) 또는 다발성 기관 기능장애 증후군 (mods)으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 nk-1 수용체 길항제
US11872222B2 (en) 2020-06-02 2024-01-16 Nerre Therapeutics Limited Uses
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
WO2024126398A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126408A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
WO1994003429A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2164758T3 (es) * 1993-12-29 2002-03-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de morfolina sustituidos y su uso como agentes terapeuticos.
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
NZ287284A (en) 1994-06-06 1998-10-28 Warner Lambert Co N-[2-(phenyl(substituted)ethylamino)-1-(indolylmethyl)-1-methyl -2-oxoethyl] carbamic acid ester derivatives, medicaments and intermediates
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
TW394773B (en) * 1995-03-24 2000-06-21 Takeda Chemical Industries Ltd Cyclic compounds for antagonizing tachykinin receptor, substance p receptor and neurokinin a receptor, their production and pharmaceutical composition
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
ES2214604T3 (es) 1996-03-29 2004-09-16 Pfizer Inc. Derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina.
AU4885097A (en) 1996-11-08 1998-06-03 Sankyo Company Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
BR0008489A (pt) * 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0000908B8 (pt) 2021-05-25
PL217311B1 (pl) 2014-07-31
RS50194B (sr) 2009-05-06
ATE277905T1 (de) 2004-10-15
GT200000017A (es) 2001-08-15
CN1270959A (zh) 2000-10-25
US20020091265A1 (en) 2002-07-11
ITMI20000328A1 (it) 2001-08-23
DE60045564D1 (de) 2011-03-03
ES2359235T3 (es) 2011-05-19
LTPA2015036I1 (lt) 2015-11-25
RS53869B1 (en) 2015-08-31
IL134654A0 (en) 2001-04-30
CY2015041I2 (el) 2016-06-22
MY147451A (en) 2012-12-14
TNSN00032A1 (fr) 2005-11-10
DE10008042A1 (de) 2000-08-31
PL338598A1 (en) 2000-08-28
DE60014216D1 (de) 2004-11-04
GB0003908D0 (en) 2000-04-05
CY2015042I1 (el) 2016-06-22
EP1035115A1 (en) 2000-09-13
MA26722A1 (fr) 2004-12-20
BR0000908A (pt) 2000-09-12
NO20000885D0 (no) 2000-02-23
ES2171109A1 (es) 2002-08-16
SE1035115T3 (sv) 2005-01-18
TR200000520A2 (tr) 2001-06-21
TR200000520A3 (tr) 2001-06-21
JP3399900B2 (ja) 2003-04-21
NO315554B1 (no) 2003-09-22
SG91856A1 (en) 2002-10-15
NL300758I2 (bg) 2015-12-22
EP1035115B1 (en) 2004-09-29
IL134654A (en) 2011-03-31
SK287911B6 (sk) 2012-03-02
OA11680A (fr) 2005-01-12
CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
SI1035115T1 (en) 2005-02-28
MEP5709A (en) 2011-12-20
PT1394150E (pt) 2011-02-17
AU767048B2 (en) 2003-10-30
CN1142144C (zh) 2004-03-17
AR029614A1 (es) 2003-07-10
HU0000748D0 (en) 2000-04-28
PE20001467A1 (es) 2000-12-20
EA200000155A2 (ru) 2000-08-28
CY2015041I1 (el) 2016-06-22
AU1946800A (en) 2000-08-31
FR2790473B1 (fr) 2004-04-02
EP1394150B1 (en) 2011-01-19
BE2015C057I2 (bg) 2019-03-06
SK2352000A3 (en) 2000-09-12
UY32314A (es) 2010-02-26
YU9500A (sh) 2002-11-15
US6479483B2 (en) 2002-11-12
JP2000247957A (ja) 2000-09-12
JO2294B1 (en) 2005-09-12
LTC1035115I2 (lt) 2017-04-10
EG23817A (en) 2007-09-19
DE60014216T2 (de) 2006-03-02
HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
DK1394150T3 (da) 2011-03-21
HRP20000097B1 (en) 2008-12-31
HU227629B1 (en) 2011-10-28
TWI288746B (en) 2007-10-21
RS20080562A (en) 2009-09-08
MY123648A (en) 2006-05-31
GEP20022676B (en) 2002-04-25
FR15C0049I2 (fr) 2016-02-12
AR062949A2 (es) 2008-12-17
KR20000062599A (ko) 2000-10-25
CY1111317T1 (el) 2015-08-05
CA2299139A1 (en) 2000-08-24
NL300758I1 (bg) 2015-12-22
HRP20080306B1 (hr) 2015-01-30
ITMI20000328A0 (it) 2000-02-23
HRP20000097A2 (en) 2001-10-31
US6297375B1 (en) 2001-10-02
HRP20080306A2 (en) 2008-11-30
GB2347422A (en) 2000-09-06
DK1035115T3 (da) 2005-01-24
ES2226622T3 (es) 2005-04-01
EP1394150A1 (en) 2004-03-03
BG104187A (bg) 2000-11-30
ZA200000894B (en) 2000-08-24
IS2116B (is) 2006-06-15
LU92745I2 (fr) 2015-08-17
EA003673B1 (ru) 2003-08-28
FR2790473A1 (fr) 2000-09-08
NO20000885L (no) 2000-08-25
SE1035115T5 (sv) 2015-08-04
IS5381A (is) 2000-08-25
SV2002000024A (es) 2002-01-23
KR100384904B1 (ko) 2003-05-22
CA2299139C (en) 2011-03-29
CZ300596B6 (cs) 2009-06-24
FR15C0049I1 (fr) 2015-08-28
ATE496032T1 (de) 2011-02-15
NZ502948A (en) 2001-09-28
ES2171109B2 (es) 2003-09-16
ME00593B (me) 2015-08-31
IT1320763B1 (it) 2003-12-10
SK287912B6 (sk) 2012-03-02
UA71547C2 (uk) 2004-12-15
EA200000155A3 (ru) 2000-12-25
HK1031223A1 (en) 2001-06-08
BR0000908B1 (pt) 2013-09-24
PA8491101A1 (es) 2001-04-30
PT1035115E (pt) 2005-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64554B1 (bg) 4-фенил-пиридинови производни, метод за получаването им и тяхното използване
JP4068305B2 (ja) ３−フェニルピリジン誘導体、およびそのｎｋ−１受容体拮抗薬としての用途
JP4070957B2 (ja) フェニルおよびピリジニル誘導体
JP2004504400A (ja) ニューロキニン１受容体アンタゴニストとしての４−フェニル−ピリジン誘導体
MXPA00001849A (en) 4-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
MXPA01008511A (es) Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1)