KR810001697B1 - 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법

본 발명은 다음 일반식 (1)의 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

식중, R₁은 할로겐원자이고, n은 2-6의 정수이다.

상술한 화합물을 제조하는 다른 방법이 본 발명자들이 1977년 3월 17일 출원한 한국특허출원 제639/77호 및 제640/77호에 기술되어 있다.

상술한 화합물은 본 발명의 신규한 제조방법에 의하여 다음 일반식(2)에 상응하는 치환페녹시 이소부티라미드를, 50-65℃의 온도에서, 염기성 약제의 존재하에, 디옥산중에서, 다음 일반식(3)의 적당한 시아노 알킬렌과 반응시켜 제조한다.

식중, R₁은 상술한 바와같고, p는 0-4의 정수이다.

본 발명을 반응도식으로 나타내면 다음과 같다.

본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

N-시아노에틸 p-클로로페녹시 이소부티라미드

가열, 냉각 및 교반장치가 부착된 5ℓ짜리 반응기에서, 60℃에서, 디옥산 1.8ℓ에 용해시킨 p-클로로페녹시 이소 부티라미드 1,220g(5.71몰)의 용액을 제조하였다. 분말소다 23g을 가한 다음 60-65℃의 온도로 유지하면서, 서서히 (15분에 걸쳐) 아크릴로 니트릴 394ml을 가하였다. 반응혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반한 다음 카본블랙 60g으로 처리하고, 여과하였다.

디옥산 1.6ℓ을 여액에 가하고 교반한후 무기물을 제거한 물 10ℓ을 가하고 2시간동안 교반한 다음 이 반응 혼합물을 12시간동안 방치하였다. 침전물을 분리한후, 물로 세척하여 40℃에서 건조하였더니, 엷은 다갈색(beige) 생성물 1,380g이 얻어졌다. 재결정(이소프로판올+물)하니 백색 경정물 1,001g(수율, 73%)이 얻어졌다.(융점 : 71℃).. 분석결과 일반식C₁₃H₁₅O₂N₂Cl과 아주 일치하였다.

[실시예 2]

N-시아노에틸 p-플루오로페녹시 이소부티라미드

p-클로로페녹시 이소부티라미드 대신 p-플루오로페녹시 이소부티라미드를 사용하여 실시예 1의 공정을 반복한 결과 백색 결정성 생성물이 얻어졌다. 수율 : 64%, 융점 : 75℃ 분석결과 일반식 C₁₃H₁₅O₂N₂F와 일치하였다.

[실시예 3]

N-시아노부틸 p-클로로페녹시 이소부티라미드

아크릴로니트릴 대신 펜틸레노 니트릴을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복한 결과, 융점이 88℃인 백색 결정성 생성물이 얻어졌다(수율 : 77%), 분석결과 일반식C₁₅H₁₉N₂O₂Cl와 일치하였다.

본 발명에 의해 제조된 화합물의 독물학적, 약리학적, 임상학적, 투여 약량학적(藥量學的)연구 결과는 다음과 같다.

[독성]

일반적인 방법으로 쥐(rats)와 새앙쥐(mice)에 경구투여하여 급성 독성을 측정하였다. 실시예 1에서 제조한 화합물을 사용했을 때 LD₅₀은 각각 새앙쥐에 1g/㎏ 이고, 쥐에 2.4g/kg이상이었으며, 실시예 2 및 3에서 제조한 화합물을 사용했을 때 LD₅₀은 두가지 화합물 모두 새앙쥐에 1.2g/㎏, 쥐에 2.5g/㎏ 이상이 었다.

실시예 1에서 제조한 화합물의 아급성(亞急性) 독성은 40, 80 및 160㎎/㎏ (경구투여)을 쥐에 투여하여 조사하였고, 처리된 동물과 대조동물 사이에는 차이점이 없었다.

[약리학]

트리톤 시험(Triton test)

트리톤(투여량 : 5ml/㎏)을 복강내에 주입시켜서 수컷쥐에 실험적인 과지방혈증(hyperlipemia) 및 과콜레스테롤혈증(hyperch olesterolemia)을 유발시켰다.

이들 쥐(각각 10마리씩 3조)에 실시예 1에서 제조한 화합물이나 또는 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판오산에틸 에스테르 또는 니코틴산중의 하나씩을 동시에 3조(組)에 즉시 경구 투여했다. 본 발명의 화합물과 첫 번째 비교 화합물이 가장 좋은 저 콜레스테롤 활성을 나타낸 반면에 두 번째 비교화합물과 본 발명의 화합물이 가장 좋은 저트리글리세리드 활성을 나타내었다.

[임상]

비교하기 위하여 20명의 환자를 계속적으로 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산에틸에스테르-비교화합물-(30일간, 2g/1일)으로 처치하고, 처치없이 15일간 경과한 후 실시예 1의 화합물-본 발명의 화합물-(30일간, 2g/1일)으로 처치했다.

트리글리세리드, 총콜레스테롤 및 총지질에 대한 초기값, 최종값, 감소값에 대한 평균값(g/ℓ)를 하기표에 표시하였다.

본 발명 화합물의 활성이 총콜레스테롤 비율에서는 비슷하게 나타났지만 트리글리세리드와 총지질비율에서는 보다 더 바람직하게 나타났다.

[투여 약용량]

본 발명의 화합물을 인간치료에 사용하기 위한 적합한 형태로 제조할 수 있다. 예컨대 경구투여하기 위한 형태로서의 젤라틴 캡슐은 하기와 같이 제조할 수 있다.

환자에 따른 약용량은 1일당 0.5-4g이다.

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와같이, 일반식(2)에 상응하는 치환 페녹시 이소부티라미드를, 50-65℃의 온도에서, 염기성 약제의 존재하에, 디옥산중에서, 다음 일반식(3)의 적당한 시아노알킬렌과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(1)의 이소부티라미드 유도체의 제조방법.

   

   

   

   식중, R₁은 할로겐 원자이고, n은 2-6개의 정수이고, p는 0-4의 정수이다.