DE2359536A1

DE2359536A1 - 2,6-diaminonebularinderivate

Info

Publication number: DE2359536A1
Application number: DE2359536A
Authority: DE
Inventors: Mikio Honjo; Katsuyoshi Kawazoe; Ryuji Marumoto; Yoshio Yoshioka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-12-08
Filing date: 1973-11-29
Publication date: 1974-06-12
Also published as: SE400295B; CH587864A5; DK134490C; CA1012534A; US3936439A; HU167859B; FR2209567B1; FR2209567A1; GB1418120A; DE2359536C2; DK134490B; NL7316749A

Description

Die Erfindung betrifft neue und wertvolle 2,6-Maminonebularinderivate der Formel

HOH

in der R ein Phenylrest oder Cyelohexylrest ist, der mit einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxy- rest oder einem Halogenatom substituiert sein kann.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß diese Verbindungen ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen aufweisen, z.B. eine starke und langanhaltende herzkranzgefäßerweiternde Wirkung und eine starke hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen.

Hauptgegenstand sind somit die neuen 2,6-Diaffiiaonebula-.rinderivate (I) mit den vorstehend genannten pbaraafco-

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logischen Wirkungen sowie Arzneimittelzubereitungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen (i) enthalten. Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) gerichtet.

In der Formel (I) ist R ein gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituierter Phenylrest oder Cyclohexylrest. Der als Substituent vorhandene niedere Alkylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält vorteilhaft bis zu 4 C-Atome. Als Beispiele sind Methyl, Xthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und tert.-Butyl zu nennen. Der niedere Alkoxyrest kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise bis zu 4 C-Atome. Er kann ein Methoxyreat, Äthoxyrest, Isopropoxyrest oder n-Butoxyrest sein₀ Als Halogenatome kommen Chlor, Brom, Jod und Fluor in Präge. Der Phenylrest oder Cyclohexylrest kann einen oder mehrere dieser Substituenten an einer beliebigen Stellung oder an beliebigen Stellungen seines Rings enthalten.

Die 2,6-Diaminonebularinderivate der Formel (I) können beispielsweise durch umsetzung von 2-Halogenadenosinen mit einem Amiη der Formel

R-NH₂ (II),

in der R die oben genannte Bedeutung hat (Verfahren I), oder durch Umsetzung von 6-substituierten Nebularinverbindungen der Formel

R-NH -KrJ-^tS <^IXI) R'-0H₂C

R'-O 0-R¹ 9824/1083

in der R,die vorstehende Bedeutung hat, ,A ein aktiver Rest ist, der mit Ammoniak unter Bildung einer Aminogruppe zu reagieren vermag, und R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Acylptst ist,- mit Ammoniak hergestellt werden (Verfahren II).

Als 2-Halogenadenosine, die als Ausgangsverbindungen "beim Verfahre.n I verwendet werden, sind 2-Fluoradenosln, 2-Chloradenosin und 2-Bromadenosin geeignet. Diese Verbindungen sind an sich "bekannt und lassen sich leicht beispielsweise nach dem Verfahren herstellen, das in "Journal of Heterocyclic Chemistry" 1_, Seite 213-214, beschrieben wird.

Beim Verfahren I werden vorteilhaft 1 bis 10 Mol des Amins

(II) pro MoT 2-Halogenadenosin verwendet. Diese Reaktion verläuft schnell unter Erhitzen auf etwa 50 bis 20O⁰C, vorzugsweise auf 110 bis 150⁰C. Gegebenenfalls kann ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Methylcellosolve und Dioxan, verwendet werden. Es ist ferner möglich, dem Reaktionsgemisch, als Säureakzeptor'eine Base zuzusetzen. Als Basen eignen sich zu diesem Zweck Hydroxyde von Alkali- oder Erdalkalimetallen (z.B. Natriumhydroxyd_f Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, CaIciumhydroxyd und Bariumhydroxyd), Carbonate der vorstehend genannten Metalle (z.B. Uatriumhydrofiencarbonat, .Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat und Bariumcarbonat) und Salze dieser Metalle mit organischen Säuren (z.B. Natriumacetat und Kaliumacetat).

In der beim Verfahren, II -verwendeten Verbindung der Formel

(III) kann der aktive Rest A eine beliebige 'Gruppe sein, die mit Ammoniak unter Bildung einer Aminogruppe zu rea^- gieren vermag. Beispielsweise können Halogene wie Chlor, Brom und Fluor und Gruppen der. Formel -SO_nR" (worin R" ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest oder Aralkylrest ist und η für 0, 1 oder 2 steht)/:z.B. eine Mercaptogruppe, Alkylmercaptogruppe, Aralkylmerpaptogruppe, Alkylsulfingruppe und Alkylsulfongruppe, vorteilhaft verwendet werden.

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Der Acy!rest, für den R¹ steht, kann ein beliebiger aliphatischer, aromatischer, heterocyclischen gesättigter oder ungesättigter Acylrest, z.B. ein Acetylrest, Propionylrest, Caproylrest, Palmitoylrest, Benzoylrest, Toluoylrest und Puroylrest, sein. Besonders vorteilhaft ist ein niederer Alkanoylrest mit bis zu 4 C-Atomen.

Die 6-substituierte Nebularinverbindung (III), in der R¹ ein Acylrest ist, läßt sich leicht beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(IV)

HOH₂Q

HO OH

in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, die dem Acylrest R¹ entspricht, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

R'-OH.

(V)

R'-O 0-R¹

in der R¹ der Acylrest und X ein Halogenatom ist, mit dem Amin der Formel (II) unter Bildung einer Verbindung der Formel

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(VI)

R'-

-R's-i

-R¹

in der R die oben genannte Bedeutung hat und R' der Acylrest ist, und anschließende Einführung des aktiven Restes in die 6-Stellung der in dieser Weise gebildeten Verbindung (VI) herstellen. Die. Umsetzung der Verbindung (IV) mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, z.B. einem Carbonsäurehalogenid (z.B. Chlorid oder Bromid) und Säureanhydrid kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, wenigstens drei molare Äquivalente, vorzugsweise etwa 5 bis 15 molare ,Äquivalente eines solchen reaktionsfähigen Derivats pro Mol der Verbindung (IV) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (z.B. Benzol, Chloroform und Pyridin) bei Raumtemperatur zu verwenden. Die Umsetzung der Verbindung (V) mit dem Amin (II) kann in der vorstehend im Zusammenhang mit dem Verfahren I beschriebenen Weise, cLh. ähnlich wie die Umsetzung des 2-Halogenadenosins mit dem Amin (II), durchgeführt werden. Die spezielle Art der Einführung des" aktiven Restes A in die Verbindung (Vl) zur Bildung der Verbindung (III) wird je nach der Art des aktiven Restes A gewählt. Wenn A beispielsweise Chlor ist, kann die Verbindung (VI) in die 6-Chlorverbindung umgewandelt werden, indem beispielsweise Phosphoroxychlorid mit der Verbindung (VI) in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Pyridin, oder Thionylchlorid mit der gleichen Verbindung (Vl) in Gegenwart von Dimethylformamid umgesetzt wird. In der gleichen Weise kann di-e 6-Mercaptoverbindung hergestellt werden, indem Phosphorpentasulfid mit der Verbindung (Vl) in Gegen-

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wart eines Säureakzeptors umgesetzt wird, und durch weitex-e Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit einem Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors kann die entsprechende 6-Alkyl- oder 6-Aralkylmercaptoverbindung erhalten werden. Wenn diese 6-Alkyl- oder 6-Aralkyl-mercaptoverbindung mit Wasserstoffperoxyd oder N-Chlorsuccinimid umgesetzt wird, wird die 6-Alkyl-(Aralkyl-)-sulfin-"bzw. -sulfonverbindung gebildet.

Eine 6-substituierte Nebularinverbindung (III), in der R¹ ein Wasserstoffatom ist, läßt sich leicht herstellen, indem die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltene Verbindung (III) einer an sich bekannten Deacylierung, z.B. einer Behandlung mit einer Alkaliverbindung wie Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriummethylat, unterworfen wird.

Bei der Umsetzung der 6-substituierten Nebularinverbindung der Formel (III) mit Ammoniak nach dem Verfahren II gemäß der Erfindung ist es im allgemeinen vorteilhaft, das Ammoniak in einem lösungsmittel zu lösen 'und wenigstens 1 mola-. res Äquivalent, vorzugsweise etwa 2 bis 5 molare Äquivalente Ammoniak pro molares Äquivalent der Verbindung (III) zu verwenden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkanole (Methanol, Äthanol usw.), Methylcellosolve, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel vorteilhaft. Diese Reaktion verläuft im allgemeinen vorteilhaft unter Erhitzen auf 100 bis 200⁰C. Es ist besonders zweckmäßig, das Reaktionsgemisch in einem gasdichten Reaktor auf diese Temperatur zu erhitzen. Bei dieser Reaktion spaltet sich der Acylrest R¹ der Verbindung (III) ab.

Die in dieser Weise gebildeten 2,6-Diaminonebularinderivate lassen sich leicht in an sich bekannter Weise vom Reaktionsgemisch isolieren. Typisch ist ein Reinigungsverfahren, bei dem man das überschüssige Amin (II) oder Ammoniak und das· lösungsmittel beispielsweise durch Destillation vom

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Reaktionsgemisch entfernt, den Rückstand beispielsweise mit Chloroform wäscht und ihn an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Nach einem anderen Reinigungsverfahren werden das Amin (II) oder Ammoniak, das Lösungsmittel usw. zuerst vom Reaktionsgemisch abdestilliert, worauf dem Rückstand ein Alkohol zugesetzt-wird. Das gewünschte 2,6-Diaminonebu-. larinderivat (I) kann in üblicher Weise in seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze umgewandelt werden. Als typische Beispiele pharmazeutisch unbedenklicher Salze sind Salze mit Mineralsäuren, z.B. die Hydrochloride und Sulfate, zu nennen.

Die neuen 2,6-Diaminonebularinderivate (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze zeichnen sich durch ihre starke und lang anhaltende herzkranzgefäßerweiternde Wirkung sowie ihre hemmende'Wirkung auf die Agglomeration der Blutplätteben aus. Sie sind wertvoll als Koronardilatatoren und/oder Mittel, die die Agglomeration der Blutplättchen hemmen, für Warmblüter. ^

Nachstehend werden als Beispiele die Tests beschrieben, ."■ bei denen die herzkranzgefäßerweiternde Wirkung und die ·■ hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen von repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung im Vergleich zu den Wirkungen von 2,6-Diaminonebular'in und N -Äthyl-Zje-diaminonebularin, die bekannte Verbindungen sind, veranschaulicht werden.

Test zur Ermittlung der koronarerweiternden Wirkung Hunde mit einem Gewicht von 7 bis 17 kg wurden mit Pentobarbital-Natriumsalz (30 mg/kg, intravenös) narkotisiert. Un.ter unterstützender Beatmung wurde eine linke Thoraktomle am fünften Rippenzwischenraum vorgenommen. Das Herz . jedes. Tieres wurde freigelegt und mit dem Blut durchströmt, das von der linken Karotis des Tieres zum linken Koronarartherienoircumflex durch einen Polyäthylenkatheter geführt" wurde. Der Blutdurchgang durch die Koronarartherie wurde mit einem elektromagnetischenDurchflüßmesser gemessen, der

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in die äußere Phase des Kreislaufs eingesetzt war.

Jede Testverbindung wurde durch den Polyäthylenkatheter in einer Dosis von 10 ug/Hund unmittelbar in die Koronararthexie eingeführt. Die Wirksamkeit jeder Verbindung wurde unter Verwendung der als 1 genommenen Wirksamkeit von Adenosin als Bezugsgröße ausgedrückt.

Verbindung . Maximaler Koro-

nardurchfluß

Adenosin 1,00

N -Phenyl-Zjö-diaminonebularin 6,75

N -Cyclohexyl^, 6-diaminonebularin 2,20

N -(p-Methoxyphenyl)-2,6-diamino-

nebularin 2,37

2,6-Diaminonebularin 0,50

N²-Äthyl-2,6-diaminonebularin 0,91

Test zur Ermittlung der hemmenden Wirkung auf die durch Adenosin-5'-diphosphat verursachte Agglomeration der Blutplättchen von Ratten [

unter Verwendung des an Blutplättchen reichen Plasmas von Ratten eines Alters von 8 bis 10 Wochen wurde die Wirkung nach der Methode von Born und Cross (J.Physiol.,168, 178 (1963)) gemessen.

Hemmende Wirkung in ja ■ '

Konzentration, jug/ml 370 74 15

Adenosin 00 0

N²-Phenyl-2,6-diaminonebularin -85 -52 -38

N²-Cyclohexyl-2,6-diaminonebularin -95 -60 -32

2,6-Diaminonebularin 0 0 0

N²-A'thyl-2,6-diaminonebularin · -40 -21 -11

Die 2,6-Diaminonebularinderivaxe (I) und ihre pharmazeu tisch unbedenklichen Salze können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen

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Trägern verabreicht werden. Als Arzneimittelzubereitungen kommen Pulver, Tabletten, Lösungen und Emulsionen für die orale Verabreichung und Injektionsflüssigkeiten in Präge.

Arzneimittelzubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten, können nach den für die Herstellung von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Pillen, Injjektionsflüssigkeiten u»dgl_o üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Wahl der Träger hängt von der Darreichungsart, der löslichkeit der Verbindungen (i) usw. ab.

Die Dosierung der Verbindungen (I) gemäß der Erfindung wird in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, der Spezies der Warmblüter und dem Zweck der Behandlung gewählt, Wenn beispielsweise die Verbindungen Erwachsenen zur Behandlung der Koronarinsuffizienz oder Thrombose oral ver- ■ abreicht werden, sind Dosen im Bereich von 0,1 bis 20 mg/ Tag vorteilhaft.

Zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen beschrieben. In diesen Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie - ,Gramm zu Kubikzentimeter. .

Beispiel 1

Zu einer lösung von 12 Gew.-Teilen 2-Bromadenosin in 200 Raumteilen Methylcellosolve werden 10 Raumteile Anilin gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei einer Badtemperatur von 120⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand wird Ä'thyläther gegebenem nicht umgesetztes Anilin auszuwaschen. Das in Äther unlösliche schwärzlichbraune Material wird in 10 Raumteilen Methanol gelöst. Zur lösung werden 10 Gew.-Teile Kieseigel gegeben. . ■

Nach Eindampfung zur Trockene wird das Material oben auf eine Säule gegeben, die mit 500 Gew.-Teilen Kieselgel ge-

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füllt ist, worauf die chromatographische Trennung unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 9:1) vorgenommen wird. Jede Fraktion hat eine Größe von 50 Raumteilen. Die Fraktionen 32 bis werden zusammengegossen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus 2000 Raumteilen Äthanol und anschließend aus 1500 Raumteilen heißem Wasser umkristalli-

siert, wobei 4,9 Gew.-Teile N -Phenyl-2,6-diaminoriebularin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 244 bis 245 C erhalten werden.
UV-Absorptionsspektrum: ^JiL⁵* 244, 279 mu

HIoLjC ' /

⁵: 257 md min '

EIementaranalysei G H IT

Berechnet für C₁₆H₁₈N₆O₄J 55,62 5,06 23,45

Gefunden: 53,43 4,55 23,95

ρ
3,6 Gew.-Teile N -Phenyl-2,6-diaminonebularin werden in 500 Raumteilen 10bigem wässrigem Äthanol durch Erhitzen auf 100⁰C gelöst. Zur Lösung werden 10 Raumteile wässrige Uf-Salzsäurelösung gegeben. Die Lösung wird auf 200 Raumteile eingeengt und stehen gelaasen, wobei 3,1 Gew.-Teile N -Phenyl-2,6-diaminonebularinhydrochlorid in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 184 bis 186⁰C erhalten werden.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 1 Gew.-Teil 2-Fluoradenosin in 20 Raumteilen Methylcellosolve werden 0,8 Raumteile Anilin gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden bei 120⁰C gehalten. Das Gemisch wird dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise

ρ
behandelt, wobei 0,43 Gew.-Teile N -Phenyl-2,6-diaminonebu-

larin erhalten werden.

Der Schmelzpunkt und das UY-Absorptionsspektrum dieses Produkts stimmen mit den entsprechenden Werten des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts völlig überein.

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.Beispiel 3

Zu einer Lösung von 5 Gew.^-Teilen 2-Chloradenosin in 100 Raumteilen Methylcellosolve werden 5 Raumteile Cyclohexylamin gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei der Badtemperatur von 150⁰C gehalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der ölige Rückstand in 200 Raumteilen Äthanol gelöst und stehen gelassen, wobei sich Kristalle abscheiden. Diese rohen Kristalle werden aus 1000 Raumteilen heißem Wasser umkristallisiert. Hierbei werden 4,2 Gew.-Teile N -Cyclohexyl·^,6-dIaminonebularin in Form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 148 bis 15O⁰C erhalten.

-Absorptionsspektrums λ'2,^ s ' 22i , 259,-288 mu

IUcLa /

_min ⁵: 242, 273 ^

	C	6	H .	22	I
51	,'46	6	,75	22	,51
51	,42	,87	,02

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₆H₂₄N₆O..0,5 H₂Oi Gefunden:

■ Beispiel 4

a) In 500 Raumteilen Methanol werden 60 Gew.-Teile 2-Brom-2^I,3^I,5^l-tri-0-acetylinosin gelöst. Zur Lösung werden 75 Raumteile Anilin gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 95⁰C gehalten. Das Reaktionsgesaisch wird eingeengt und stehen gelassen, wobei 35 Gew.-Teile Kristalle von 2-Phenylamino-2^l',3',S'-tri-O-acetylinosin vom Schmelzpunkt 232 bis 233⁰C erhalten werden.

b)In 600 Raumteilen Chloroform werden 23 Gew.-Teile 2-Phenylamino-2',3',5'-tri-O-acetyllnosin gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 17 Raumteile N,N-Dimethyl-■ formamid und 53 Raumteile Thionylchlorid zugesetzt.

Das Gemisch wird 2 Stunden bei der Badtemperatur von 90⁰C gekocht. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand in 1000 Raumteilen Chloroform gelöst. Zur Lösung

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werden 1000 Raumteile Eiswasaer gegeben. Das Geraisch wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert.

Die Chloroformschicht wird zweimal mit je 500 Raumteilen Wasser gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Hierbei werden 24 Gew.-Teile eines gelblich-braunen harzigen Produkts erhalten. Dieses Produkt wird durch Säulenchromatographie an 500 Gew.-Teilen Kieselgel unter Verwendung · von 5000 Raumteilen eines Gemisches von Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis99i1) gereinigt, wobei 18 Gew,-Teile 6-Chlor-2-phenylamino-2·,3'* 5'-tri-0-acetylnebularin als blaßgelbliches harziges Produkt erhalten werden.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dg-Dimethylsulfoxyd) <5: 3,10; 3,03 (9H, 3COCH₃), 4,3 (3H, m, H₄₁, 2H₅,), 4,90 (1H, m, H₃₁), 6,0 (2HTm, H₁, und H₂,), 7,0-8,0 (5H, m, Phenyl), 8,05 (LH, s, Hq), 10,0 (1H, s, -^Λ

c) In 300 Raumteilen 20$igem methanolischem.Ammoniak werden 17,5 Gew.-Teile 6-Chlor-2-phenylamino-2¹,3'·,5 '-tri-0-acetylnebularin gelöst. Die Lösung wird in einem verschlos senen Rohr 4 Stunden bei 120⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Durch Umkristallisation aus 3000 Raumteilen

ρ heißem Wasser werden 9,5 Gew.-Teile N -Phenyl^ö-diaminonebularin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 244 bis 245°C erhalten.

UV-Absorptionsspektrum: λ£? ² mu (s): 230 (Schulter), 272 (16800)

²⁴²

277 (19700).

EIe me η tar an alys e: C_ H N

Berechnet für C₁₆H₁₈N₆O₄: 53,62 5,06 23,45 Gefunden: 53,33 5,10 22,75

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Beispiel 5

In 100 Raumteilen Pyridin werden 10 Gew.-Teile 2-Phenylaminoinosin suspendiert. Der Suspension werden 50 Gew.-Teile Essigsäureanhydrid zugetropft. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck einge-" engt. Der Rückstand wird aus 5 Raumteilen Methanol umkristallisiert. Hierbei werden 2 Gew.-Teile 2-Pbenylamino-2¹,3',S'-tri-O-acetylinosin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 234-235⁰C erhalten.

Auf die in Beispiel 4 (b) beschriebene Weise wird das erhaltene 2-Phenylamino-2',3',5'-tri-O-acetylinosin an der 6-Stellung chloriert und dann auf die in Beispiel 4 (c) beschriebene Weise mit Ammoniak behandelt. Hierbei werden

0,89 Gew.-Teile N -Phenyl-2,6-diaminonebularin vom Schmelzpunkt 244 bis 245⁰C erhalten.

Beispiel 6

In 500 Raumteiler Pyridin werden 20 Gew.-Teile 2-Phenylamino-2¹,3',5'-tri-O-acetylinosin gelöst. Zur lösung werden 60 Gew.-Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden gekocht, worauf es in 2000 Raumteile Eiswasser gegossen wird. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und die gebildete Fällung abfiltriert. Die Fällung wird in 300 Raumteilen Chloroform gelöst. Von der Lösung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, worauf die Lösung, zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in 300 Raumteilen 50?oigem wässrigem Methanol gelöst. Zur Lösung werden 1-50. Raumteile 2N-Natriumhydroxyd und 25 Raumteile Methyljodid gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand erneut .in 500 Raumteilen 50$igem wässrigem Methanol· gelöst. Die Lösung wird auf pH 3 eingestellt und dann mit Wasser auf 2000 Raumteile verdünnt. Die Lösung wird dann auf eine Aktlvkohlesäule (200 Gew.-Teile) aufgegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und dann mit 2000 Raumteilen eines Gemisches von Wasser, Ä'tha-

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nol, Butanol und 28$igem wässrigem Ammoniak (Volumenverhältnis 48:45:5:2) als Elutionsmittel elu'iert. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und das als Rückstand erhaltene N -Phenyl-o-methylmercapto^-aminonebularin in 150 Raumteilen 2O56igem methanolischem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird auf die in Beispiel 4 (c) "beschriebene Weise

2 weiterbehandelt, wobei 10,5 Gew.-Teile N -Phenyl-2,6-diaminonebularin vom Schmelzpunkt 244 bis 245°C erhalten werden.

Beispiel 7

Auf· die in Beispiel 4 (a) beschriebene Weise wird 1 Gew,-Teil 2-Cyclohexylaminoinosin mit 5 Raumteilen Essigsäureanhydrid umgesetzt, wobei 1,1 Gew.—Teile 2-Cyclohexylamino-2' ,3' ,5'-tri-0-acetylinosin als farbloses harziges Produkt erhalten werden.
UV-Absorptionsspektrum: '^^e0_^H 257, 285 (Schulter) m»

Auf die in Beispiel 4 (b) beschriebene Weise werden 0,5 Gewo-Teile dieses Produkts mit Thionylchlorid in Gegenwart von Dimethylformamid umgesetzt, wobei 0,44 Gew._TTeile 6-Chlor-2-cyclohexylamino-2',3',5'-iiri-O-acetylnebularin in Form eines farblosen Harzes erhalten werden. Dieses Produkt wird in 20 Raumteilen 20^igem methanolischem Ammoniak gelöst und auf die in Beispiel 4 (o) beschriebene Weise

ρ umgesetzt. Hierbei werden 0,23 Gew.-Teile N -Cyclohexyl-2,6-Diaminonebularin vom Schmelzpunkt 148-15O⁰C erhalten.

Beispiel 8

Durch Umsetzung von 2-Halogenadenos^!±!n mit dem Amin (II) (Verfahren I) und durch Umsetzung der Verbindung (III) mit Ammoniak (Verfahren II) auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise werden die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen erhalten, die neu und wertvoll sind und unter die Formel (I) fallen.

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Verbindung

, Elementaranalyse
Bruttoformel.- Berechnet Gefunden

Schmelzpunkt und UV-ahsorptlonsspektrum

N²-(p-Methoxyphenyl)-2., 6· diaminonebularin

N -(p-Methylphenyl )-2,6-diaminonebularin

N²-(p-0hlorphenyl)-2,6-diaminonebu,larin

H -(p-Methylcyclohexyl)-2,6-diaminonebularin

	7^Η2Ό^6 3	C	52,57	52,33
		H	5,19	4,76
		N	21,64	21,73
^C1	7^H20^N6⁰4	C H	54,83 5,41	54,67 5,12
	• ' .	N	22,57	22,91
^C1	6^H17^N6°4^C1	C	48,92	49,34
		H	4,36	4,13,
		N	21,39	20,97
^C1	7^H26^N6°4	C H	53,95 6,93	53,72 6,98
		N	22,21	21,86

Schmelzpunkt 195-197 C

Schmelzpunkt 164-165 C

252,268(Schulter) 274,290(Schulter)

mu

230, ₂₅₉

*

242, 273

20	mg
35	mg
150	mg
30	mg
VJl	mg
240	mg
pro Tablette

Beispiel 9

Nachstehend werden einige Beispiele von Arzneimittelzubereitungen gegeben, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung als koronarerweiternde Mittel und/oder Mittel, die die Agglomeration der Blutplättchen hemmen, verwendet werden.

A. Tablette

1) I -Phenyl-2,6-diaminone"bularin

2) Lactose

3) Maisstärke

4) Mikrokristalline Cellulose

5) Magnesiumstearat

Die Bestandteile (1), (2), (3), 2/3 des Bestandteils 4 und die Hälfte des Bestandteils (5) werden gut gemischt. Das Gemisch wird granuliert. Das restliche Drittel des Bestandteils (4) und die Hälfte des Bestandteils (5) werden dem Granulat zugesetzt. Das Gemisch wird zu Tabletten gepreßt. Die so hergestellten Tabletten können weiter mit geeigneten Decken,'z.B. Zucker, umhüllt werden.

B. Kapsel

1) N -Cyclohexyl-Zjo-diaminonebalarin

2) Lactose

3) Mikrokristalline Cellulose

4) Magnesiumstearat .

Die Bestandteile (1), (2), (3) und die Hälfte des Bestandteils (4) werden gut gemischt. Das Gemisch wird granuliert; Die restliche Hälfte des Bestandteils (4) wird dem Granulat zugesetzt. Das Gemisch wird in eine Gelatinekapsel gefüllt. ·

20	mg
102	mg
70	mg
8	mg
200	mg
pro Kapsel

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O. Injektionslösung

1) N -Fhenyl-Zjo-diaminonebularin-

hydrochlorid 10 mg

2) Inosit - 100 mg

3) Benzylalkohol 20 mg

Die Bestandteile werden in Wasser in einer solchen Menge gelöst, daß 2,0 ml Lösung (pH 7,5) als Injektionslösung erhalten werden. .

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Claims

Patentansprüche 1. 2,6-Diaminonebularinderivate der Formel

in der R ein gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituierter Phenylrest oder Cyclohexylrest ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
2. Salze der 2,6-Diaminonebularinderivate nach Anspruch 1 mit Mineralsäuren.
3. Hydrochloride der 2,6-Diaminonebularinderivate riach Anspruch 1.
4. 2,6-Diaminonebularinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R ein mit einem niederen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen substituierter Phenylrest ist.
5· 2,6-Diaminonebulärinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R ein mit einem niederen Alkoxyrest mit bis zu 4 C-Atomen substituierter Phenylrest ist.
6. 2,6-Diaminonebularinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R ein mit einem niederen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen substituierter Cyclohexylrest ist.
7· N -Phenyl-2,6-diaminonebularin
8. N -(p-Methylphenyl)-2,6-diaminonebularin

""" '.""""" 4 0 9 8 2~a71 0 8 3
9. N -(p-Methoxyphenyl)-2,6-diaminonebularin
10. N -(p-Chlorphenyl)-2,6-diaminonebularin
11. N -Cyelohexyl^je-diaminonebularin. .
12. N -(p-Methylcyclohexyl)-2,6-diaminonebularin
13. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Diaminonebularinderivaten nach Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man "■ .

a) 2-Halogenadenosine mit einem Amin der Formel R-NHp, in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder

b) 6-substituierte Nebularinverbindungen der Formel

"^: ' ' ■-.'■■ "A: ■'■'■'■."'■■ -■='."' -

R*-OH₂C

R«-0 - 0-R'

in. der R die oben genannte Bedeutung hat, A ein aktiver Rest, der mit Ammoniak zu einer Aminogruppe reaktionsfähig ist> und R* ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, mit Ammoniak umsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch Ij5, dadurch gekennzeichnet, daß ' man 'β-ειΛ^^μΙβ^β Nebularinverbindungen der in Anspruch I3 genannten Formel verwendet, in der A ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -SO_nR" (worin R" ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest oder Aralkylrest ist und η für 0, 1 oder.2 steht) ist.

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15· Verfahren nach Anspruch 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-substituierte Nebularinverbindungen der In Anspruch I3 genannten Formel verwendet, in der A ein Chloratom ist.
16. Verfahren nach Ansprüchen 13 bis 15s dadurch gekennzeichnet, daß man 6-substituierte Nebularinverbindungen der in Anspruch 13 genannten Formel verwendet, in der R* ein niederer Alkanoylrest mit bis zu 4 C-Atomen ist.
17. Verfahren nach Ansprüchen 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Halogenadenosins mit dem Amin in Gegenwart einer Base durchführt.
18. Verfahren nach Ansprüchen 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Basen Hydroxyde.von Alkall- oder Erdalkalimetallen verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 6-substituierten Nebularinverbindung mit Ammoniak unter Verwendung von in einem Lösungsmittel gelöstem Ammoniak durchführt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß - man als Lösungsmittel ein niederes Alkanol verwendet.

20. Verfahren nach Ansprüchen 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes Alkanol Methanol verwendet.
21. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend wenigstens ein 2,6-Diaminonebularinderivat nach Ansprüchen 1 bis 12 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.