DE3105111C2

DE3105111C2 -

Info

Publication number: DE3105111C2
Application number: DE3105111A
Authority: DE
Inventors: Setsuro Toyonaka Osaka Jp Fujii; Bompei Ikoma Jp Yasui; Tomohisa Settsu Osaka Jp Miyamoto; Masatoshi Neyagawa Osaka Jp Shiga; Mitsuo Kyoto Jp Nakamura; Mitsuru Ikoma Jp Hirohashi; Kazuko Hirakata Osaka Jp Ando; Iwao Osaka Jp Hashimoto; Naoki Osaka Jp Umeda; Masahiro Kashihara Jp Kawasaki; Yoneichi Kadoma Osaka Jp Sawai; Yoichiro Hirakata Osaka Jp Kawai; Yuji Osaka Jp Mino
Original assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1980-02-15
Filing date: 1981-02-12
Publication date: 1993-08-12
Also published as: GB2072164B; AT374203B; IT8119758A0; ES8206550A1; FR2476086A1; DE3105111A1; GB2072164A; IT1210989B; ATA69181A; FR2476086B1; ES499443A0; CH646715A5

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 2′-Desoxy-3′,5′-di-O- alkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate der allgemeinen Formel I

in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet, m den Wert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und n eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 14 darstellen, mit der Maßgabe, daß, falls m den Wert 2 oder 3 hat, die Reste R gleich oder verschieden sind, und daß, falls m den Wert 2 hat und die beiden Reste R nebeneinanderliegende Alkoxyreste darstellen, die beiden Alkyleinheiten der Alkoxyreste miteinander verbunden sein können und dann zusammen mit den beiden Oxa-Brückenatomen einen Alkylendioxyrest ergeben.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise, ihre Verwendung zur Behandlung von Tumoren sowie Antitumormittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.

Auf dem Gebiet der Chemotherapie besteht derzeit ein großes Interesse an der Entwicklung neuer wirksamer Antitumormittel.

Verschiedene Arten von 5-Fluoruridin-Derivaten wurden bereits als Antitumormittel geprüft. All diese Derivate sind jedoch sehr unbefriedigend, da sie entweder nur eine geringe Antitumor-Wirksamkeit oder eine hohe Toxizität aufweisen. 2′-Desoxy-5-fluoruridin (nachstehend als FUDR bezeichnet) wurde bereits als Antitumormittel verwendet. Diese Verbindung besitzt jedoch eine sehr hohe Toxizität für die medizinische Verabreichung und einen engen Sicherheitsbereich. Außerdem ist die tatsächliche therapeutische Verwendbarkeit dieser Verbindung stark eingeschränkt, da sie nur durch intraarterielle Injektion verabreicht werden kann, nicht dagegen oral (Physicians Desk Reference [1978], S. 1387). Bekannt als FUDR-Derivat ist 2′-Desoxy-3′,5′- di-O-acetyl-5-fluoruridin (nachstehend einfach als Acetyl- FUDR bezeichnet). Diese Verbindung ist jedoch fast genau so toxisch wie FUDR und weist nur geringe Wirksamkeit auf (Biochem. Pharmacology, Bd. 14 [1965], S. 1605 ff.; Cancer Research, Bd. 23 [1963], S. 420 ff.).

Es wurden auch 3′,5′-Dialkylester von FUDR als Derivate von FUDR beschrieben, die aber ebenfalls noch unbefriedigend im Hinblick auf ihre Antitumor-Wirksamkeit und Toxizität sind (Biochem. Pharmacology, Bd. 14 [1965], S. 1605-1619, und Bd. 15 [1965], S. 627-644). In jüngerer Zeit wurden FUDR- und Acetyl-FUDR-Derivate beschrieben, bei denen das am Stickstoffatom in 3-Stellung des Uracilringes gebundene Wasserstoffatom durch einen bestimmten Aroylrest substituiert ist; vgl. britische Patentanmeldung 20 25 401 und europäische Patentanmeldung Nr. 9 882. Auch für diese Verbindungen ist jedoch noch eine Steigerung der Antitumor-Wirksamkeit erforderlich. Es besteht deshalb ein großes Bedürfnis nach der Entwicklung neuer FUDR-Derivate mit starker Antitumor- Wirksamkeit und niedriger Toxizität, die für orale Verabreichung geeignet sind und deshalb nicht die mühsame intraarterielle oder intravenöse Infektion erfordern.

Überraschenderweise besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine überlegene Antitumor-Wirksamkeit im Vergleich zu den bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen, bei etwa gleicher Toxizität.

In den Verbindungen der Erfindung kann die Benzoylgruppe die in 3-Stellung des Uracilrings eingeführt ist, mit bis zu drei Resten R ringsubstituiert sein. Diese Reste können gleich oder verschieden sein und jeweils einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom darstellen. Wenn R einen Alkylrest bedeutet, kommen unverzweigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen in Frage, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl, n-Decyl-, n-Dodecyl-, n-Hexydecyl- und n-Octadecylgruppen. Beispiele für den Rest R im Fall des Alkoxyrestes sind unverzweigte oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.- Butoxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy, n-Octyloxy-, n-Decyloxy-, n-Dodecyloxy-, n-Hexadecyloxy- und n-Octadecyloxygruppen.

Wenn in der Benzoylgruppe zwei benachbarte niedere Alkoxyreste als Ringsubstituenten vorliegen (R bedeutet niederer Alkoxyrest, und m hat den Wert 2), dann können die Alkyleinheiten der beiden niederen Alkoxyreste zu einem Alkylenrest verbunden sein. In diesem Fall ergeben die beiden benachbarten niederen Alkoxyreste einen Alkylendioxyrest als Ganzes. Bevorzugte Beispiele für die Alkylendioxyreste sind Methylendioxy-, Äthylendioxy- und Propylendioxygruppen.

Beispiele für Reste R als Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, wobei Fluoratome bevorzugt sind.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in der R eine Methyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe oder ein Fluoratom bedeutet und n den Wert 3, 4 oder 5 hat oder in der R eine Methoxygruppe bedeutet, m den Wert 2 hat und n den Wert 3, 4 oder 5 hat.

Nachstehend sind besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung aufgeführt:

3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl-5-fluoruridin,
3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3- oder -4-Methyl)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-butanoyl- 5-fluoruridin,
3-(2,3- oder -4-Methyl)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- 5-fluoruridin,
3-(2,3- oder -4-Methyl)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-hexanoyl- 5-fluoruridin,
3-(2,3- oder -4-Methoxy)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- 5-fluoruridin,
3-(2,3- oder -4-Methoxy)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-hexanoyl- 5-fluoruridin,
3-(3,5-Dimethyl)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3-Dimethoxy)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3- oder 4-Äthyl)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3- oder 4-Äthoxy)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3- oder 4-Propoxy)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3- oder -4-fluor)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,4-Dichlor)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-alkylcarbonyl-5-fluoruridins der allgemeinen Formel II

in der n eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 14 darstellt, mit einem Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel III

in der R, m und Hal die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsmediums (Lösungsmittels) und eines säurebindenden Mittels durchgeführt.

Die 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-alkylcarbonyl-5-fluoruridine der allgemeinen Formel II sind im allgemeinen bekannt oder können leicht durch Acylieren eines Mols FUDR mit 2 Molen der entsprechenden Fettsäure, vorzugsweise in Form eines reaktiven Derivates, hergestellt werden. Die Benzoylhalogenide der allgemeinen Formel III sind ebenfalls im allgemeinen bekannt und leicht technisch zugänglich, oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Bevorzugt ist die Verwendung der entsprechenden Chloride oder Bromide der allgemeinen Formel III.

Das Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in 1- bis 3facher molarer Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt.

Die Umsetzung zwischen dem Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel III und dem 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-alkylcarbonyl-5- fluoruridin der allgemeinen Formel II, d. h. die N-Acylierung des Fluoruridins mit dem Benzoylhalogenid, wird gewöhnlich in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, das gegenüber der N-Acylierung inert ist und die geeignete Umsetzungstemperatur ermöglicht. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan, Chloroform, Äthylacetat, Acetonitril, Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt. Üblicherweise wird die Umsetzung dadurch gefördert, daß der bei der N-Acylierung des Fluoruridins mit dem Benzoylhalogenid in Freiheit gesetzte Halogenwasserstoff neutralisiert wird. Dementsprechend werden im allgemeinen organische Basen als säurebindende Mittel verwendet. Bevorzugte Beispiele für organische Basen sind aliphatische tertiäre Amine, wie Triäthylamin und ähnliche niedere Trialkylamine, sowie aromatische und heterocyclische tertiäre Amine, wie N,N-Dialkylaniline und Pyridin, das durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein kann. Diese organischen Basen sind gewöhnlich mit dem organischen Lösungsmittel mischbar, das als Reaktionsmedium verwendet wird. Sie werden jedoch bei der Umsetzung mit dem Halogenwasserstoff ausgefällt.

Deshalb können diese organischen Basen nach Vollendung der Umsetzung leicht aus dem Umsetzungsgemisch abgetrennt werden.

Die organische Base wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol Benzoylhalogenid verwendet. Da die organische Base als solche auch als Reaktionsmedium verwendet werden kann, kann auch eine überschüssige Menge dieser Base, beispielsweise eine Menge von 5 bis 20 Mol pro Mol Benzoylhalogenid verwendet werden, wobei dann ein Teil oder das gesamte Lösungsmittel für die Umsetzung ersetzt wird.

Die Umsetzung kann in einem verhältnismäßig breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, beispielsweise unter Eiskühlung oder bei der Temperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. In der Regel beträgt die Dauer der Umsetzung 30 Minuten bis 12 Stunden. Durch Erwärmen des Reaktionsgemisches am Ende der Umsetzung kann die Reaktionszeit abgekürzt werden. Nach vollständiger Umsetzung kann das Endprodukt durch Eindampfen bzw. Konzentrieren des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck gewonnen werden. Das Reaktionsgemisch kann auch zunächst filtriert und dann das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft werden. Schließlich kann der erhaltene Rückstand umkristallisiert oder an Kieselgel chromatographiert werden. Diese letztgenannte Reinigungsbehandlung durch Chromatographie oder Umkristallisieren kann wiederholt werden. Wenn das Produkt als zähes Öl isoliert wird, kann es als fester oder kristalliner Stoff gewonnen werden, indem das Öl in einer kleinen Menge Dimethylsulfoxid gelöst und die erhaltene Lösung unter heftigem Rühren in Wasser gegossen wird.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen hohe Antitumor- Aktivität bei geringer Toxizität im Vergleich zu bekannten, strukturell ähnlichen FUDR-Derivaten. Die Antitumor-Aktivität und die Toxizität der Verbindungen der Erfindung werden nach folgenden Prüfungen bewertet:

(A) Pharmakologische Prüfungen zur Bestimmung der Antitumor- Aktivität

Etwa 10 000 000 Tumorzellen von Sarcoma 180 (nach und nach inkubiert für mehrere Generationen in der Bauchfellhöhle einer männlichen Maus vom ICR-Stamm) werden subcutan in die Leistengegend von fünf Wöchen alten männlichen Mäusen vom ICR- Stamm transplantiert. Nach Ablauf von 24 Stunden wird mit der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung begonnen. Die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung erfolgt oral einmal täglich für 7 Tage. Das Körpergewicht jedes Versuchstieres wird jeden Tag vor der Verabreichung gemessen. Die Verbindungen der Erfindung werden gelöst oder in Polyäthylenglykol 400 suspendiert jedem Versuchstier verabreicht. Polyäthylenglykol 400 allein wird einer Kontrollgruppe von Tieren gegeben. In jedem Fall wird das gleiche Volumen von 0,1 m/10 g Körpergewicht jedem Tier verabreicht. Obwohl die genaue Dosis der Verbindung der Erfindung je nach der Art der speziellen verwendeten Verbindung schwankt, liegen die Dosen etwa im Bereich von 0,5 bis 120 mg/kg. Die Dosen werden für jede geprüfte Verbindung in drei bis 12 Reihen unterteilt. In jeder Reihe wird die Verbindung der Erfindung einer Gruppe aus 6 Mäusen verabreicht. Für die Vergleichsgruppe werden 18 Mäuse verwendet.

8 Tage nach der Transplantation der Tumorzellen werden die Mäuse durch Äther anästhesiert und durch Blutentnahme getötet. Sodann wird das Tumorgewebe entnommen und sofort sein Gewicht bestimmt und aufgenommen. Es wird ein Durchschnittswert der Tumorgewichte in der behandelten Gruppe (als T bezeichnet) für jede geprüfte Verbindung und jede Dosierung und ein Durchschnittswert für die Tumorgewichte in der Kontrollgruppe (als (C) bezeichnet) berechnet, um eine Dosis abzuschätzen, die dem Wert T/C von 0,70 oder 0,50 für jede geprüfte Verbindung entspricht.

Bei der Auswertung der Antitumor-Aktivität wird ein Wert T/C im Bereich von 0,70 bis 0,51 als mäßig wirksam, dagegen ein Wert unter 0,50 als wirksam angesehen (Ohyo-Yakuri, Bd. 7, [1973], S. 1277 bis 1292). Entsprechend wird die Antitumor- Wirksamkeit stärker, wenn der Wert, der 0,70 oder 0,50 als T/C anzeigt, kleiner wird.

(B) Prüfen zur Messung der Toxizität

Unter Berücksichtigung der mit den Verbindungen der Erfindung erzielten Wirkungen werden die Toxizitätswerte nach folgendem Verfahren gemessen, wobei akkumulative Toxizität in Rechnung gestellt wird.

Gruppen von 5 Wochen alten männlichen Mäusen des ICR-Stammes werden in dieser Prüfung verwendet, wobei jede Gruppe aus 10 Tieren besteht. Die zu prüfenden Verbindungen werden oral einmal pro Tag 7 Tage lang gezwungenermaßen verabreicht. Das Körpergewicht jedes Tieres wird jeden Tag vor der Verabreichung bestimmt. Die Verbindungen der Erfindung werden in gelöster oder in Polyäthylenglykol 400 suspendierter Form jedem Versuchstier im gleichen Volumen von 0,1 ml/10 g Körpergewicht gegeben. Obwohl die exakte Dosis der Verbindungen der Erfindung nach der Art der entsprechenden verwendeten Verbindung schwankt, liegen die Dosen etwa im Bereich von 2 bis 300 mg/kg. Die Dosen werden in fünf Reihen für jede zu prüfende Verbindung eingeteilt. In jeder Reihe wird die Verbindung der Erfindung jeder Gruppe verabreicht. 14 Tage nach Abschluß der Verabreichung wird Überleben oder Tod der Versuchstiere ausgewertet, und die Werte für LD₁₀ werden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet.

Die vorstehend angegebenen Prüfungen (A) und (B) werden auch mit folgenden bekannten Verbindungen durchgeführt:

A: 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-propionyl-5-fluoruridin,
B: 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-butanoyl-5-fluoruridin,
C: 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-heptanoyl-5-fluoruridin,
D: 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-octanoyl-5-fluoruridin,
E: 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-palmitoyl-5-fluoruridin,
F: 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin,
G: 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin,
H: 3-(3-Methylbenzoyl)-2′-desoxy-5-fluoruridin,
I: 3-(3-Methylbenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-acetyl-5- fluoruridin,
J: 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-acetyl- 5-fluoruridin,
K: 3-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2′-desoxy-5-fluoruridin,
L: 3-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O- acetyl-5-fluoruridin,
M: 5-Fluoruracil.

(C) Ergebnisse der Versuche

Die Ergebnisse der Prüfungen (A) und (B) und die daraus berechneten therapeutischen Indices sind in den nachstehenden Tabellen I, II, III und IV zusammengefaßt. Die therapeutischen Indices werden nach folgenden Gleichungen berechnet:

Therapeutischer Index = LD₁₀-Wert dividiert durch T/C-0,50-Wert.

Tabelle II

Die Ergebnisse in den Tabellen I bis IV zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung eine starke Antitumor-Wirksamkeit und verhältnismäßig geringe Toxizität im Vergleich zu bekannten Verbindungen aufweisen. Die Erfindung bringt also einen offensichtlichen Fortschritt im Bezug auf die Antitumor- Aktivität und die Verminderung der Toxizität.

In der klinischen Chemotherapie werden die Verbindungen der Erfindung vorzugsweise in einer Tagesdosis von 1 bis 1000 mg verabreicht. Bevorzugt ist die orale Verabreichung; die Verbindungen der Erfindung können aber auch parentral, beispielsweise intravenös, oder intrarektal durch ein Suppositorium verabreicht werden.

Als pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung kommen Tabletten, Kapseln (hart oder weich), flüssige Zubereitungen oder Granulate in Frage, wobei jede Einheit 0,5 bis 500 mg einer Verbindung der Erfindung als Wirkstoff enthält. Diese Formulierungen können zusätzlich zum Wirkstoff andere übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten. Beispiele für geeignete Trägerstoffe sind Milchzucker, Maisstärke, Kartoffelstärke, verschiedene Rohrzuckerester von Fettsäuren, mikrokristalline Cellulose und Polyäthylenglykol 4000. Als Bindemittel eignen sich Acacia, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Kartoffelstärke. Beispiele für Gleitmittel sind Magnesiumstearat und Talcum. Als Sprengmittel können Calciumcarboxymethylcellulose, Kartoffelstärke und Maisstärke verwendet werden. Ferner können übliche Lösungsvermittler und Suspendiermittel in den Zubereitungen enthalten sein, wobei besonders Polyäthylenglykol 200 bis 600 bevorzugt ist. Beispiele für Suppositorien- Grundstoffe sind Glycerin, Kakaobutter, Glycerogelatine, Polyäthylenglykol oder Laurin.

Außer den genannten Zusätzen können auch andere üblicherweise als Träger für pharmazeutische Zubereitungen verwendete Stoffe verwendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2,0 g 2′-Desooxy-3′,5′-di-O-propionyl-5-fluoruridin werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und mit Eis gekühlt. Sodann wird die Lösung mit 2 ml Triäthylamin und 1,7 g 2-Methylbenzoylchlorid versetzt und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 70°C umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Triäthylamin- hydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Sodann wird das gereinigte ölige Produkt in etwa 15 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und die erhaltene Lösung wird unter heftigem Rühren in etwa 400 ml Eiswasser eingetropft. Dabei entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute: 1,5 g (56,4%) pulverförmigem 3-(2-Methylbenzoyl)- 2′-desoxy-3′,5′-di-O-propionyl-5-fluoruridin.

UV-Absorptionsspektrum: λ 255.5 nm.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.80 (d, H₆), 6.19 (breites t, h₁′), nahe bei 2.5 (m, H₂′), 5.10-5.30 (m, H₃′), 4.16- 4.42 (m, H₄′, H₅′), 2.10-2.54 (m, 2× COCH₂), 0.98-1.26 (m, 2×CH₃),.
Benzoyl-Einheit: 7.63 (d, H₆), 7.12-7.56 (m, H₃, H₄, H₅), 2.62 (s, CH₃).

Elementaranalyse (für: C₂₃H₂₅FN₂O₈):
Berechnet:
C 57.98, H 5.29, N 5.88%.
Gefunden:
C 57.82, H 5.49, N 5.99%.

Beispiel 2

2,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-propionyl-5-fluoruridin werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Eis gekühlt und danach mit 2 ml Triäthylamin und 1,8 g 3-Fluor-benzoylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur und danach 30 Minuten bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 2,5 g (71,5%) pulverförmiges 3-(3-Fluorbenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O- propionyl-5-fluoruridin.

UV-Absorptionsspektrum: λ 251.5 nm.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.81 (d, H₆), 6.18 (breites t, H₁′), nahe bei 2.5 (m, H₂′), 5.19-5.36 (m, H₃′), 4.24- 4.48 (m, H₄′, H₅′), 2.20-2.60 (m, 2× COCH₂), 1.05-1.32 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.28-7.76 (m, aromatisches H).

Elementaranalyse (für C₂₂H₂₂F₂N₂O₈):
Berechnet:
C 55.00, H 4.62, N 5.83%.
Gefunden:
C 55.28, H 4.77, N 6.02%.

Beispiel 3

2,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-propionyl-5-fluoruridin werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Eis gekühlt und dann mit 2 ml Triäthylamin und 2,2 g 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und danach 30 Minuten bei 50°C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand säulenchromatographische an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene gereinigte ölige Produkt wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei ein Teil auskristallisiert. Das Gemisch wird sodann mit einer kleinen Menge Äthanol versetzt, um das Produkt vollständig zu kristallisieren. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute: 2,3 g (79,0%) 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di- O-propionyl-5-fluoruridin vom F. 84,5 bis 86°C.

UV-Absorptionsspektrum: λ 264.5, 327 nm.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.72 (d, H₆), 6.27 (breites t, H₁′), nahe bei 2.5 (m, H₂′), 5.16-5.32 (m, H₃′), 4.18- 4.48 (m, H₄′, H₅′), 2.14-2.48 (m, 2× COCH₂), 1.05-1.32 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.46-7.64 (m, H₆), 7.10-7.26 (m, H₄, H₅), 3.86 (s, OCH₃), 3.84 (s, OCH₃).

Elementaranalyse (für C₂₄H₂₇FN₂O₁₀):
Berechnet:
C 55.17, H 5.21, N 5.36%.
Gefunden:
C 55.27, H 5.37, N 5.50%.

Beispiel 4

3,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-propionyl-5-fluoruridin werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Sodann wird die Lösung in Eis gekühlt und dann mit 2,1 ml Triäthylamin und 1,4 g 4-Methylbenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das entstandene Triäthylamin- hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Danach wird das erhaltene gereinigte ölige Produkt in Äthanol gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wird ein kristalliner Niederschlag erhalten, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 1,25 g (35,4%) 3-(4-Methylbenzoyl)-2′-desoxy- 3′,5′-di-O-myristoyl-5-fluoruridin vom F. 76 bis 77°C.

UV-Absorptionsspektrum: λ 2.63 nm.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.74 (d, H₆), 6.26 (breites t, H₁′), nahe bei 2.5 (m, H₂′), 5.14-5.32 (m, H₃′), 4.20- 4.44 (m, H₄′, H₅′), 2.20-2.54 (m, 2× COCH₂), 1.04-1.84 (m, 22×CH₂), 0.76- 1,00 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.78 (d, H₂, H₆), 7.30 (d, H₃, H₅), 2.42 (s, CH₃).

Elementaranalyse (für C₄₅H₆₉FN₂O₈):
Berechnet:
C 68.85, H 8.86, N 3.57%.
Gefunden:
C 68.76, H 8.55, N 3.79%.

Beispiel 5

3,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-palmitoyl-5-fluoruridin werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Eis gekühlt und dann mit 2 ml Triäthylamin und 1,9 g 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur und hierauf 90 Minuten bei 70°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird sodann gekühlt und das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Erwärmen in Äthanol gelöst. Sodann wird die Lösung stehengelassen, wobei sich ein kristalliner Niederschlag abscheidet, der abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 2,95 g (80,2%) 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O- palmitoyl-5-fluoruridin vom F. 77 bis 78°C.

UV-Absorptionsspektrum: λ 264.5, 327 nm.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.76 (d, H₆), 7.31 (breites t, H₁′), nahe bei 2.4 (m, H₂′), 5.18-5.34 (m, H₃′), 4.22- 4.48 (m, H₄′, H₅′), 2.10-2.55 (m, 2× COCH₂), 1.08-1.80 (m, 26×CH₂), 0.76-1.06 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.59 (dd, H₆), 7.12-7.28 (m, H₄, H₅), 3.90 (breites s, 2×OCH₃).

Elementaranalyse (für C₅₀H₇₉FN₂O₁₀):
Berechnet:
C 67.69, H 8.98, N 3.16%.
Gefunden:
C 68.09, H 9.11, N 2.99%.

Beispiel 6

3,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-butanoyl-5-fluoruridin werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Eis gekühlt und dann mit 3 ml Triäthylamin und 2,0 g Benzoylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das entstandene Triäthylhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 2,3 g (60,7%) 3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′- di-O-butanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: λ 253.5 nm.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.76 (d, H₆), 6.27 (breites t, H₁′), nahe bei 2.5 (m, H₂′), 5.15-5.32 (m, H₃′), 4.20- 4.46 (m, H₄′, H₅′), 2.20-2.52 (m, 2× COCH₂), 1.44-1.92 (m, 2×CH₂), 1.86- 1.10 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.36-8.02 (m, aromatische H).

Elementaranalyse (für C₂₄H₂₇FN₂O₈):
Berechnet:
C 58.77, H 5.55, N 5.71%.
Gefunden:
C 58.75, H 5.82, N 5.78%.

Beispiele 7 bis 23

Gemäß Beispiel 6 wird ein 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-alkylcarbonyl- 5-fluoruridin mit einem Aroylchlorid umgesetzt. In nachstehender Tabelle V sind die erhaltenen 2′-Desoxy-3′,5′-di-O- alkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate und ihre charakteristischen physikalischen Daten aufgeführt.

Beispiel 24

Eine Lösung von 7,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 3,7 ml Triäthylamin und 2,7 g Benzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird sodann in Essigsäureäthylester gelöst, mit 0,1 n Natronlauge und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in etwa 80 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand erneut säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das dabei erhaltene gereinigte Öl wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 7,8 g (90%) 3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum: (λ, nm): 253.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.79 (d, H₆), 6.26 (breites t, H₁′), nahe bei 2.4 (m, H₂′), 5.16-5.32 (m, H₃′), 4.20- 4.56 (m, H₄′, H₅′), 2.08-2.64 (m, 2× COCH₂), 1.16-1.84 (m, 4×CH₃), 0.80-1.08 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.36-8.02 (m, aromatisches H).

Elementaranalyse (für C₂₆H₃₁FN₂O₃):
Berechnet:
C 60.22, H 6.03, N 5.40%.
Gefunden:
C 60.33, H 6.08, N 5.55%.

Beispiele 25 bis 29

Gemäß Beispiel 24 werden die in nachstehender Tabelle VI mit ihren Ausbeuten und physikalischen Daten aufgeführten 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate hergestellt.

Beispiel 30

Eine Lösung von 7,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 4,0 ml Triäthylamin und 3,4 g 3-Methylbenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit 0,1 n Natronlauge und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand zweimal säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das als Rückstand erhaltene gereinigte Öl wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 6,0 g (66%) 3-(3-Methylbenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum (λ, nm): 258.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.76 (d, H₆), 6.26 (breites t, H₁′), nahe bei 2.4 (m, H₂′), 5.16-5.32 (m, H₃′), 4.20-4.56 (m, H₄′, H₅′), 2.05-2.67 (m, 2×COCH₂), 1.16-1.84 (m, 4×CH₂), 0.80- 1.06 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.26-7.56 (m, H₄, H₅), 7.64- 7.88 (m, H₂, H₄), 2.38 (s, CH₃).

Elementaranalyse (für C₂₇H₃₃FN₂O₈):
Berechnet:
C 60.89, H 6.25, N 5.26%.
Gefunden:
C 60.87, H 6.46, N 5.30%.

Beispiel 31

Unter Verwendung von Benzoylchlorid werden gemäß Beispiel 30, 7,4 g (84%) 3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin als Öl erhalten. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind identisch mit denen des in Beispiel 24 erhaltenen Öls.

Beispiel 32

Eine Lösung von 7,5 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 10,7 ml Triäthylamin und 3,6 g Benzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Danach wird die Lösung mit 0,1 n Natronlauge und hierauf mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zweimal säulenchromatisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das als Produkt erhaltene gereinigte Öl wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 8,1 g (87%) 3-Benzoyl- 2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind identisch mit denen des in Beispiel 25 erhaltenen Öls.

Beispiel 33

Eine Lösuung von 7,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 3,7 ml Triäthylamin und 3,4 g 3;5-Dimethylbenzoylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und danach 30 Minuten bei 60°C umgesezt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann gemäß Beispiel 24 aufgearbeitet. Ausbeute: 6,6 g (71%) 3′-(3,5-Dimethylbenzoyl)- 2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum (λ , nm): 263.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.79 (d, H₆), 6.28 (breites t, H′₁), nahe bei 2.4 (m⁺, H₂′), 5.16-5.32 (m, H₃′), 4.20-4.46 (m, H₄′, H₅′), 2.14-2.52 (m, 2×COCH₂), 1.16-1.84 (m, 4×CH₂), 0.82- 1.04 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.54 (s, H₂, H₆), 7.30 (s, H₄), 2.34 (s, 2×CH₃).

Elementaranalyse (für C₂₈H₃₅FN₂O₈):
Berechnet:
C 61.53, H 6.45, N 5.12%.
Gefunden:
C 61.69, H 6.63, N 5.31%.

Beispiel 34

Unter Verwendung von 3-Methylbenzoylchlorid werden gemäß Beispiel 33 6,6 g (73%) 3-(3-Methylbenzoyl)-2-′desoxy-3′, 5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoridin als Öl erhalten. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind identisch mit denen des in Beispiel 30 erhaltenen Öls.

Beispiel 35

Eine Lösung von 7,5 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 3,7 ml Triäthylamin und 3,2 g 3-Fluorbenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur und hierauf 30 Minuten bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und anschließend gemäß Beispiel 30 aufgearbeitet. Ausbeute: 7,0 g (73%) 3-(3-Fluorbenzoyl)-2′- desoxy-3′-5′-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum (λ , nm): 252.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.77 (d, H₆⁺), 6.24 (breites t, H₁′), nahe 2.4 (m, H₂′), 5.14- 5.30 (m, H₃′), 4.20-4.56 (m, H₄′, H₅′), 2.04-2.68 (m, 2×COCH₂), 1.12-1.82 (m, 6×CH₂), 0.78-1.04 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.24-7.84 (m, aromatische H):

Elementaranalyse (für C₂₈H₃₄F₂N₂O₈):
Berechnet:
C 59.57, H 6.07, N 4.96%.
Gefunden:
C 59.69, H 6.31, N5.02%.

Beispiele 36 bis 43

Gemäß Beispiel 35, gegebenenfalls mit geänderter Umsetzungsdauer, werden die in Tabelle VII mit ihren Ausbeuten und physikalischen Daten aufgeführten 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-alkylcarbonyl- 5-fluoruridin-Derivate hergestellt.

Beispiel 44

Eine Lösung von 7,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter Eiskühlung mit 7,8 ml Triäthylamin und 2,6 g Benzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 10 Minuten bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene gereinigte Öl wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 7,0 g (79%) 3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 24 erhaltenen Öls.

Beispiel 45

Eine Lösung von 7,5 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin in 50 ml Dioxan wird mit 5,2 ml Triäthylamin und 2,6 g Benzoylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 50 bis 60°C umgesetzt. Hierauf wird das erhaltene Reaktionsgemisch gekühlt und zur Entfernung ungelöster Stoffe filtriert. Das Filtrat wird gemäß Beispiel 44 aufgearbeitet. Ausbeute: 7,1 g (76%) 3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n- hexanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die der in Beispiel 25 erhaltenen.

Beispiel 46

Unter Verwendung von 2-Methylbenzoylchlorid werden gemäß Beispiel 45 6,8 g (75%) 3-(2-Methylbenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′- di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl erhalten. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 26 erhaltenen Öls.

Beispiel 47

Eine Lösung von 1,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin in 10 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung mit 0,52 ml Triäthylamin und 0,54 g Benzoylbromid versetzt. Dann wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 70°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und gemäß Beispiel 30 aufgearbeitet. Ausbeute 0,75 g (60%) 3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′- di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 24 erhaltenen Öls.

Beispiel 48

Eine Lösung von 7,5 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin in 40 ml Äthylacetat werden mit 4,6 ml Triäthylamin und 2,7 g 3-Fluorbenzoylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 0,1 n Natronlauge und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand gemäß Beispiel 30 aufgearbeitet. Ausbeute: 6,0 g (63%) 3-(Fluorbenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n- hexanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 35 erhaltenen Öls.

Beispiel 49

Eine Lösung von 7,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 6,3 ml Triäthylamin und 5,7 g 3,5-Dimethylbenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 30 ausgearbeitet. Ausbeute 5,9 g (63%) 3-(3,5-Dimethylbenzoyl)- 2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 33 erhaltenen Öls.

Beispiel 50

Eine Lösung von 4,1 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin in 20 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 2,1 ml Triäthylamin und 2,6 g 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit 0,1 n Natronlauge und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Die erhaltene ölige Verbindung wird in etwa 30 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Anschließend wird das Äthanol unter verminderten Druck abdestilliert und der Rückstand erneut säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 4,7 g (81%) 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′, 5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum (λ , nm): 265, 327.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.72 (d, H₆), 6.26 (breites t, H₁′), nahe bei 2.4 (m, H₂′), 5.16-5.32 (m, M₃′), 4.20-4.46 (m, H₄′, H₅′), 2.02-2.68 (m, 2× COCH₂), 1.20-1.84 (m, 4×CH₂), 0.82-1.06 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.50-7.62 (m, H₆), 7.10-7.22 (m, H₄, H₅), 3.88 (s, CH₃O), 3.86 (s, CH₃O).

Elementaranalyse (für C₂₈H₃₅FN₂O₁₀):
Berechnet:
C 58.13, H 6.10, N 4.84%.
Gefunden:
C 57.85, H 6.20, N 4.67%.

Beispiele 51-53

Gemäß Beispiel 50 werden die in Tabelle 8 mit Ausbeuten und physikalischen Daten aufgeführten 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-alkyl carbonyl-5-fluoruridin-Derivate hergestellt.

Beispiel 54

Eine Lösung von 2,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin in 30 ml Chloroform wird mit 0,95 ml Triäthylamin und 1,08 g 4-n-Propoxybenzylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und hierauf 30 Minuten bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 0,1 n Natronlauge und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene gereinigte Öl wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,1 g (77,8%) 3-(4-n-Propoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O- n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum (λ , nm): 220, 288.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.78 (d, H₆), 6.24 (breites t, H′₁), nahe bei 2.4 (m, H₂′), 5.16-5,28 (m, H₃′), 4.24-4.52 (m, H₄′, H₅′), 2.24-2.46 (m, 2×COCH₂), 1.20-1.92 (m, 6×CH₂), 0.82-1.10 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.86 (d, H₂, H₆), 6.92 (d, H₃, H₅), 3.99 (t, CH₂O), nahe (m, CH₂), nahe 1.0 (m, CH₃).

Elementaranalyse (für C₃₁H₄₁FN₂O₉):
Berechnet:
C 61.58, H 6.83, N 4.63%.
Gefunden:
C 61.35, H 6.98, N 4.43%.

Beispiel 55

Eine Lösung von 2,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin in 30 ml Chloroform wird mit 1,0 ml Diäthylamin und 0,98 2-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 54 aufgearbeitet. Ausbeute: 2,1 g (79,8%) 3-(2-Methoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′, 5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum (λ, nm): 259, 322.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.69 (d, H₆), 6.16 (breites t, H₁′), nahe 2.4 (m, H₂′), 5.14-5.28 (m, H₃′), 4.18-4.40 (m, H₄′, H₅′), 2.18-2.46 (m, 2×COCH₂), 1.14-1.80 (m, 4×CH₂), 0.84- 0.98 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 8.06 (dd, H₆), 7.52 (td, H₄), 7.044 (t, H₅), 6.92 (d, H₃), 3.78 (s, CH₃O).

Elementaranalyse (für C₂₇H₃₃FN₂O₉):
Berechnet:
C 59.12, H 6.06, N 5.11%.
Gefunden:
C 58.68, H 6.02, N 4.80%.

Beispiel 56

Eine Lösung von 2,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin 30 ml Chloroform wird mit 1,0 ml Triäthylamin und 1,2 g 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann gemäß Beispiel 54 aufgearbeitet. Ausbeute: 4,6 g (79,3%) 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)- 2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 50 erhaltenen Öls.

Beispiel 57

Eine Lösung von 4,1 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl- 5-fluoruridin in 10 ml Pyridin wird mit 4,3 g 4-n-Butoxy- benzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 12 Stunden bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wie in Beispiel 50 säulenchromatographisch gereinigt und mit Aktivkohle behandelt. Ausbeute: 4,6 g (78,0%) 3-(4-n-Butoxybenzyl)- 2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum (λ, nm): 221, 289.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.76 (d, H₆), 6.27 (breites t, H₁′) nahe bei 2.4 (m, H₂′), 5.16-5.32 (m, H₃′), 4.20-4.58 (m, H₄′, H₅′), 2.04-2.69 (m, 2×COCH₂), 1.15-1.96 (m, 4×CH₂), 0.82-1.12 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.88 (d, H₂, H₆), 6.95 (d, H₃, H₅), 4.06 (t, CH₂O), nahe 1.7 (m, 2×CH₂), nahe 1.0 (m, CH₃).

Elementaranalyse (für C₃₀H₃₉FN₂O₉):
Berechnet:
C 61.01, H 6.66, N 4.74%.
Gefunden:
C 61.00, H 6.74, N 5.16%.

Beispiel 58

Eine Lösung von 4,1 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl- 5-fluoruridin in 20 ml Dioxan wird unter Eiskühlung mit 2,1 ml Triäthylamin und 2,1 g 4-n-Butoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 50 aufgearbeitet. Ausbeute: 5,0 g (84,6%) 3-(4-n-Butoxybenzoyl)-2′-desoxy- 3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 57 erhaltenen Öls.

Beispiel 59

Eine Lösung von 2,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin in 40 ml Diäthyläther wird mit 0,95 ml Triäthylamin und 0,93 g 3-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und gemäß Beispiel 54 aufgearbeitet. Ausbeute: 1,6 g (61,5%) 3-(3-Methoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum (λ, nm): 220, 261, 318.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.76 (d, H₆), 6.24 (breites t, H₁′), nahe 2.4 (m, H₂′), 5.14-5.28 (m, H₃′), 4.26-4.44 (m, H₄′, H₅′), 2.18-2.50 (m, 2×COCH₂), 1.20-1.74 (m, 6×CH₂), 0.82- 0.96 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.12-7.50 (m, aromatische H) 3.86 (s, CH₃O).

Elementaranalyse (für C₂₉H₃₇FN₂O₉):
Berechnet:
C 60.41, H 6.47, N 4.86%.
Gefunden:
C 60.15, H 6.52, N 4.71%.

Beispiel 60

Eine Lösung von 4,4 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin in 30 ml Acetonitril wird mit 3,5 ml Triäthylamin und 3,4 g 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Die erhaltene Lösung wird gemäß Beispiel 54 aufgearbeitet. Ausbeute: 4,5 g (78,0%) 3-(4-Methoxybenzyl)- 2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum (λ, nm): 221, 287.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.75 (d, H₆), 6.24 (breites t, H₁′) nahe 2.4 (m, H₂′), 5.08-55.34 (m, H₃′), 4.18-4.54 (m, H₄′, H₅′), 2.04-2.64 (m, 2×COCH₂), 1.16-1.90 (m, 6×CH₂), 0.76-1.06 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.87 (d, H₂, H₆), 6.93 (d, H₃, H₅), 3.86 (s, CH₃O).

Elementaranalyse (für C₂₉H₃₇FN₂O₉):
Berechnet:
C 60.41, H 6.47, N 4.86%.
Gefunden:
C 60.78, H 6.59, N 4.69%.

Beispiel 61

Eine Lösung von 4,4 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin in 30 ml Acetonitril wird mit 3,5 ml Triäthylamin und 4,0 g 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und hierauf 1 Stunde bei 50 bis 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Die erhaltene Lösung wird gemäß Beispiel 54 aufgearbeitet. Ausbeute: 3,9 g (64,3%) 3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2′-desoxy- 3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des im Beispiel 52 erhaltenen Öls.

Beispiel 62

Eine Lösung von 4,4 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin in 20 ml Dioxan werden mit 2,1 ml Triäthylamin und 2,2 g 4-n-Propoxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und hierauf 30 Minuten bei 60°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung wird mit 0,1 n Natronlauge und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene gereinigte Öl wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 5,1 g (84,3%) 3-(4-n-Propoxybenzoyl)-2′-desoxy- 3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin als Öl. Die physikalischen Daten dieser Verbindung sind die gleichen wie die des in Beispiel 54 erhaltenen Öls.

Beispiele 63 bis 70

Gemäß Beispiel 62 werden die in Tabelle IX mit Ausbeuten und physikalischen Daten aufgeführten 2′-Desoxy-3′,5′- di-O-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate hergestellt.

Beispiel 71

Unter Verwendung von 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin und von 4-Methoxybenzoylchlorid wird die Umsetzung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 60 durchgeführt. Das erhaltene Öl wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 75% 3-(4-Methoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl- 5-fluoruridin vom F. 81 bis 82°C in Form von farblosen Nadeln.

UV-Absorptionsspektrum (λ, nm): 221, 287.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.75 (d, H₆), 6.24 (breites t, H₁′) nahe bei 2.4 (m, H₂′), 5.08-5.34 (m, H₃′), 4.18-4.54 (m, H₄′, H₅′), 2.04-2.64 (m, 2×COCH₂), 1.16-1.90 (m, 6×CH₂), 0.76-1.06 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.87 (d, H₂, H₆), 6.93 (d, H₃, H₅), 3.86 (s, CH₃O).

Elementaranalyse (für C₂₉H₃₇FN₂O₉):
Berechnet:
C 60.41, H 6.47, N, 4.86%.
Gefunden:
C 60.30, H 6.73, N 4,80%.

Beispiele 72 bis 74

Die in den Beispielen 53, 64 und 69 erhaltenen Öle werden gemäß Beispiel 71 aus Äthanol umkristallisiert. Es werden erhalten:

3-(4-Methoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin vom F. 84 bis 85°C; Ausbeute: 74,0%;
3-(4-Äthoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin vom F. 90 bis 91°C, Ausbeute: 75,0%;
3-(4-Äthoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin vom F. 88 bis 89°C, Ausbeute 86,0%.

Die physikalischen Daten dieser farblosen Nadeln sind im UV-Absorptionsspektrum, NMR-Spektrum und Elementaranalyse identisch mit denen der entsprechenden Öle von Beispiel 53, 64 und 69.

Beispiel 75

Eine Lösung von 3,0 g 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5- fluoruridin in 30 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 2,0 ml Triäthylamin und 1,6 g 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei 70°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit 0,1 n Natronlauge und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer kleinen Menge Chloroform gelöst und zur Entfernung ungelöster Stoffe filtriert. Das Filtrat wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 1,2 g (29,0%) 3-(3,4-Methylendioxybenzoyl)- 2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-pentanoyl-5-fluoruridin als Öl.

UV-Absorptionsspektrum (λ, nm): 206, 236, 278, 321.

NMR-Spektren δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.78 (d, H₆), 6.28 (breites t, H₁), nahe bei 2.4 (m, H₂′), 5.18-5.32 (m, H₃′), 4.24- 4.56 (m, H₄′, H₅′), 2.20-2.52 (m, 2× COCH₂), 1.18-1.84 (m, 4×CH₂), 0.88- 1.00 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.52 (dd, H₆), 7.38 (d, H₅), 6.86 (d, H₂), 6.08 (s, CH₂).

Beispiel 76

Unter Verwendung von 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5- fluoruridin und von 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid wird durch Umsetzung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 75 1,3 g (32,0%) 3-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′- di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin erhalten.

UV-Absorptionsspektrum UV (λ, nm): 206, 236, 278, 321.

NMR-Spektren NMR δ (ppm, CDCl₃):
Uridin-Einheit: 7.74 (d, H₆), 6.26 (breites t, H₁′), nahe 2,4 (m, H₂′), 5.18-5.28 (m, H₃′), 4.24-4.42 (m, H₄′, H₅′), 2.18-2.50 (m, 2×COCH₂), 1.18-1.76 (m, 6×CH₂), 0.82-0.98 (m, 2×CH₃).
Benzoyl-Einheit: 7.50 (dd, H₆), 7.36 (d, H₅), 6.86 (d, H₂), 6.06 (s, CH₂).

In der Folge soll die Herstellung der Antitumormittel anhand der folgenden typischen Formulierungsbeispiele erläutert werden:

(A) Hartkapsel-Formulierung

Rezept 1
3-(4-Methoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin\|100 mg
Milchzucker	160 mg
kristalline Zellulose	27 mg
Hydroxypropylzellulose mit niedrigem Substitutionsgrad	10 mg
Magnesiumstearat	3 mg
zusammen	300 mg

Die Kapseln (Nr. 2) werden in üblicher Weise hergestellt, so daß jede Kapsel die vorstehend genannte Dosis der Bestandteile enthält. Im allgemeinen können drei bis neun Kapseln pro Tag oral an erwachsene Patienten verabreicht werden.

Rezept 2
Verbindung der Erfindung\|80 mg
Rohrzuckerester von Fettsäuren	20 mg
Milchzucker	165 mg
kristalline Zellulose	24 mg
Hydroxypropylzellulose mit niedrigem Substitutionsgrad	8 mg
Magnesiumstearat	3 mg
zusammen	300 mg

Folgende Verbindungen können beispielsweise in vorstehendem Rezept verwendet werden:

3-(4-Methoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′- di-O-n-hexanoyl-5-fluoruridin
3-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-2′-desoxy- 3′,5′-di-O-n-propionyl-5-fluoruridin

Die Kapseln werden in üblicher Weise hergestellt, so daß jede Kapsel die vorstehend genannte Dosierung der Bestandteile enthält. Im allgemeinen können drei bis neun Kapseln oral an erwachsene Patienten verabreicht werden.

Rezept 3
Verbindung der Erfindung\|80 mg
Polyäthylenglykol 6000	20 mg
Milchzucker	161 mg
kristalline Zellulose	21 mg
Hydroxypropylzellulose	8 mg
Calcium-Carboxymethylzellulose	5 mg
Talkum	5 mg
zusammen	300 mg

Folgende Verbindungen der Erfindung können beispielsweise in vorstehenden Rezept verwendet werden:

3-(4-Methoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O- n-hexanoyl-5-fluoridin
3-(4-Äthoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O-N- pentanoyl-5-fluoruridin

Zunächst werden in üblicher Weise Granulate hergestellt, wozu die Verbindung der Erfindung, das Polyäthylenglykol 6000, der Milchzucker, die kristalline Zellulose und die Hydroxypropylzellulose verwendet werden. Die Granulate werden dann mit Calcium-Carboxymethylzellulose und Talkum vermischt und das Gemisch wird in üblicher Weise zu Kapseln (Nr. 2) verarbeitet. Jede Kapsel kann die vorstehend genannte Dosis der Bestandteile enthalten. Als Regel können drei bis neun Kapseln pro Tag oral an erwachsene Patienten verabreicht werden.

(B) Weichkapsel-Formulierungen

Rezept
Verbindung der Erfindung\|50 mg
Polyäthylenglykol 400	250 mg
Propylenglykol	10 mg
gebleichtes Bienenwachs	10 mg
zusammen	320 mg

Folgende Verbindungen der Erfindung können beispielsweise in vorstehendem Rezept verwendet werden:

3-(4-Methoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O- n-hexanoyl-5-fluoruridin
3-(3-Fluorbenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O- n-palmitoyl-5-fluoruridin
3-(2-Methylbenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O- n-pentanoyl-5-fluoruridin
3-(3-Methylbenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O- n-hexanoyl-5-fluoruridin
3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O- n-hexanoyl-5-fluoruridin
3-(4-n-Propoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-di-O- n-pentanoyl-5-fluoruridin

Die Kapseln werden in üblicher Weise hergestellt, so daß jede Kapsel die vorstehend genannte Dosis der Bestandteile enthält. In der Regel können 3 bis 9 Kapseln pro Tag oral an erwachsene Patienten verabreicht werden.

(C) Sirup-Formulierungen

Rezept 1
Eine Ampulle mit den nachstehend genannten Bestandteilen
3-(4-Methoxybenzoyl)-2′-desoxy-3′,5′-o-n-hexanoyl-5-fluoruridin\|10 mg
Calcium-carboxymethylcellulose	4 mg
Weißzucker	486 mg
zusammen	500 mg

Rezept 2
Eine Ampulle mit den nachstehend genannten Bestandteilen
Polyäthylenglykol 400\|300 mg
Reines Wasser	1000 mg
zusammen	4000 mg

Bei oraler Verabreichung werden die beiden Lösungen sorgfältig miteinander vermischt. Der erhaltene Sirup entspricht einer Einheitsdosis und kann oral drei bis neunmal pro Tag verabreicht werden.

Claims

1. 2′-Desoxy-3′,5′-di-O-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-Derivate der allgemeinen Formel I in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 20 Kohenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet, m den Wert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und n eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 14 darstellen, mit der Maßgabe, daß, falls m den Wert 2 oder 3 hat, die Reste R gleich oder verschieden sind, und daß, falls m den Wert 2 hat und die beiden Reste R nebeneinanderliegende Alkoxyreste darstellen, die beiden Alkyleinheiten der Alkoxyreste miteinander verbunden sein können und dann zusammen mit den beiden Oxa-Brückenatomen einen Alkylendioxyrest ergeben.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe oder ein Fluoratom bedeutet und n den Wert 3, 4 oder 5 hat.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methoxygruppe bedeutet, m den Wert 2 hat und n den Wert 3, 4 oder 5 hat.

4. 3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl-5-fluoruridin,
3-Benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3 oder 4-Methyl)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-butanoyl- 5-fluoruridin,
3-(2,3 oder 4-Methyl)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- 5-fluoruridin,
3-(2,3 oder 4-Methyl)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-hexanoyl- 5-fluoruridin,
3-(2,3 oder 4-Methoxy)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- 5-fluoruridin,
3-(2,3 oder 4-Methoxy)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-hexanoyl- 5-fluoruridin,
3-(3,5-Dimethyl)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3-Dimethoxy)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder -hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3 oder 4-Äthyl)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3 oder 4-Äthoxy)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3 oder 4-Propoxy)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder hexanoyl-5-fluoruridin,
3-(2,3 oder 4-fluor)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder hexanoyl-5-fluoruridin und
3-(2,4-Dichlor)-benzoyl-2′-desoxy-3′,5′-di-O-pentanoyl- oder hexanoyl-5-fluoruridin.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2′-Desoxy-3′,5′-di-O- alkylcarbonyl-5-fluoruridin der allgemeinen Formel II in der n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel III in an sich bekannter Weise umsetzt, in der R und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel III verwendet, in der Hal ein Chloratom bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis 70°C in Dioxan und in Anwesenheit von Triäthylamin durchführt.

8. Antitumormittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.

9. Ausführungsform nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Träger Polyäthylenglykol und Rohrzuckerester von Fettsäuren enthält.