DE2253750A1 - Neue alkaloidester vom eburnamintyp und deren salze sowie deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Neue alkaloidester vom eburnamintyp und deren salze sowie deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

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DE2253750A1 DE2253750A DE2253750A DE2253750A1 DE 2253750 A1 DE2253750 A1 DE 2253750A1 DE 2253750 A DE2253750 A DE 2253750A DE 2253750 A DE2253750 A DE 2253750A DE 2253750 A1 DE2253750 A1 DE 2253750A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

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Description

Patentanwalt© pn-. r?, in -ETZ «en. Dlpl-'n . se. l.\:r~> 12CHT
Dr.-S-. .... ί■-. ^i >-' u Γ Ζ Jr, β Man ehe η 22, Siein«clorfetr. 10
49-19.623Ρ 2. 11. 1972
RICHTER GEDEOIi VEGYESZETI GYÄR RT., Budapest X, IXn3Q.n1,
Neue Alkaloidester vom Eburnamintyp und deren Salze sowie deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
Gegenstand der Erfindung sind eburnaminartige Alkaloidester der allgemeinen Formel I
(I)
sowie die Salze dieser Ester. In der allgemeinen Formel I
49-A110-67 309820/10U
bedeutet
OH x~y eine ^C=C- Gruppe oder eine !, nvr -Gruppe
R eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-6 c-Atomen, eine mit
Hydroxyl oder Halogen substituierte Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1-6 C-Atomen, ferner Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxy-carbonyl-Gruppe oder eine acylierte primäre Alkoholgruppe.
Verschiedene Derivate des Vincamine sowie verwandte Verbindungen, deren phannakologische Wirkung der des Vincamine ähnlich lot, sind bekannt. (Ungarische Patentschriften 151 225, 157 687 sowie veröffentlichte ungarische Patentanmeldung Nr. RJ-352.)
Es wurde befunden, dass die aburnaminartigen, neuen Alkaloidester der allgemeinen Formel I sowie die Salze dieser Ester im Vergleich zum Vincamin die Gehirngefäase in wesentlich höherem Mass erweitern.
Von den Verbindungen, die den Gegenstand der Erfindung bilden, zeigen die im folgenden aufgeführten eine bedeutende gehirngefässerweiternde Wirkung»
Vincaminsäure-äthyle st er Vincaminsäure-allylester Vincaminsäure-oxyäthylest er Vincaminsäure-Chlο räthylester
Vincaminsäure-benzy1ester C+j-Apovincaminsäure-äkhylester Apovincaminsäure-butylest er
Apovincaminol-essigsäureester (-)-Apovincaminsäure-äthyle a b er
das quaternäre Methyljodid des C+)-ApovincaminBÖure-äthylesters
Von den aufgezählten Verbindungen zeigen eine besonders starke Wirkung ι
(t)-ApovincaminBaure-äthylester,
das quarternäre Methyljodid dea (+)-Apavincaminaäure-äthylest era,
3096::/ion
( -) -Apo vincaminsäur e-ä tliyl e at er .
Die pharmakologischen Charakteristika der Verbindungen wurden mit denen des in der Pharmazie mit Erfolg £ingewandten Vincamine verglichen. Die Versuche wurden an narkotisierten Hunden durchgeführt. Die registrierten Parameter sowie die durch verschieden grosse Dosen erreichten Änderungen in Prozent sind in Tabelle 1 und 2 angegeben.
Der arterielle Blutdruck wurde in der linken arteria femoralis mit Hilfe eines Elektromanometers gemessen. Die Herzfrequenz wurde auf Grund der pulsatοrisehen Komponente des Blutdrucks ermittelt. Die Atemfrequens wurde mit einem Pneumatographen gemessen. Die Aorta-Strömung (Minutenvolumen) und die Gehirriströmung (zweiseitige arteria carotis interna und .■zweiseitige arteria vertebralis) wurde mit einem auf diesen angeordneten elektromagnetischen Strömungsmesser gemessen. Der Sauerstoffdruck des arteriellen !Blutes wurde in der-Arteria fermoralis, der des venösen ^ehirnblutes im sinus transversus gemessen. Aus diesen, kontinuierlich registrierten Parametern wurde der Kreislaufwiderstand des gesamten Körpers und der des Gehirnadergebietes, Säuerst off verbrauch und -ausnutzung des Gehirns sowie die Druckleistung des Herzens berechnet/.
keim Vergleich der Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen mit der des Vincamins wird sichtbar, dass die neuen Verbindungen vorteilhaftere Eigenschaften haben, darunter die folgenden: · ■
1. Die allgemeine gefasserweiternde Aktivität ist grosser (Aderwiderstand des gesamten Körpers)
2. Die blutdrucksenkende Wirkung ist geringer (arterieller Mitteldruck)
3. Di& gehirngefässerweiternde Wirkung -isb stärker (Gehiriigefässwiderstand)
4. Die Blutströmung im Gehirn steigt auf einen höheren Wert.
5. Die Druckleistung des Herzens sinkt (Herzarbeit).
6. Die Herzfrequenz sinkt nicht, sondern steigt an
7. Die vom Herzen innerhalb einer Minute transportierte Blutmenge sinkt nicht, sondern steigt an (Minutenvolumen).
3 09 fr 2 0./10 1.4. — '
θ» Das stärkere Ansteigen der ßauerstoffaufnahme im Gehirn läset darauf schliesBen, dass die Substanzen auf den Stoffwechsel der Gehirnzellen eine stärkere Wirkung ausüben ale das Vincamin (Saugretoffverbrauch dee GehirneJ·
Aus den aufgezählten Punkten ist ersichtlich, daes die Verbindungen neben der bedeutenden Gefässerweiterung auch die Herzfunktion vorteilhaft beeinflussen Bowie durch die Steigerung der Blutvereorgung des Gehirns den Stoffwechsel der Gehirnzellen anregen·
Die erfindungsgemässen, neuen, pharmakologisch wirksamen Alkaloid-Ester-Derivate der allgemeinen !Formel I lassen sich mit den im folgenden aufgezählten Veresterungeniethoden heretelleas
a.) Apovincaminsäure oder ein Salz der Vincaminsäure wird mit einem Alkylhalogenid mit 1-6 C-Atomen, einem Alkenylhalo^enid mit 1-6 C-Atomen, einem durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxylgruppen substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylhalogenid oder dessen Sulfat oder mit Diazomethan zur Reaktion gebracht, oder
b.) die Apovincaminsäure oder die Vincaminsäure wird mit einem Alkohol mit 1-6 C-Atomen in Gegenwart eines Katalysators oder mehrerer Katalysatoren - sweckmässigerweise Ammoniak oder eine anorganische oder organische Säure beziehungsweise aliphatische oder aromatische SuIfonsäure Verestert, oder
c.) die Apovincaminsäure oder das Vincamin wird mit Alkalimetall - Alkoholaten zur Reaktion gebracht, oder d.) die Apovincamineäure, die VincaminBäure oder das Ap0-vincamin beziehungsweise daa Vincamin wird mit den Estern einer Carbonsäure mit 1-6 C-Atomen zur Reaktion gebracht, oder
e.) die Apovincaminsäure beziehungsweise Vincaminsäure oder Apovincamin beziehungsweise Vincamin wird mit einem Reduktionsmittel» zweokmässigerweise mit Alkalimetallhydrid(en) zu einem Hydroxyl-Derivat umgesetzt und dieses
"309820/1014
Tabelle
Die Wirkung von Vincamin und (-)-Apoifincaminsäure-äth7lester auf den großen Kreislauf be
Hunden Änderung in'Prozent l
, -H
sis mg/kg		 0.5 Vincamin 2.0 ι 4.0 (-)-Apovincaminsäure-Athylester 1.0 2.0 ■ 4.0
1.0 0.5
Arrerienmittel- -4.7611.38 -19-8812.09 -34.0411.94 -io.7Oii.85 -16.73ji2.33 -14.2210.54
'druck -6.091'! „44 -12.2611.66 -10.04+3.40 - 5.4616.43 -1.4510.86 6 „55.12.49 18.1115.18 32.2618.56
Herzfrequenz -2.9812.75 -.4.9213.56 -18.4115.73 -38.20_+3.81 8.0914.64 - 9.9719.58 - 4.8612.02 —
Hersarbeit 0.3410.34 -11.4613-37 - 5.4514.86 -12.2614.77 — 10.9715.49 12.9516.95 -
Minu-s envolumen - 6.9512.27
Kcrpergeaamt- -4.7012.28 -10.0814.39 -14 „34-15.'44 -18.3315.83 -24.5313.17O -
widerstand - 9.4714.31
Ax-teriell.u.
venös Säuerst.,
Unterschied,im 3.3414.06 17-3519.47 29.1317.35 9.6813.95 13.05110.41 22.3iia5.3C
Gehirn 5-9513.81 3.10+12.64 %
Säuerst offver i
brauch im Ge 3.0211.08 12.09+2.55· 17.20_+2.74 14.5515.15 22.65111.73 44.42125,32
hirn 6.7511.60 13.37110.79
Sauerstoffaus-
nurzung im 0.4012.82 28.7C-11.3S 29.68lS.29 9.6913.96 13.06110.40
Jehirn 11.5616.70 3.09112.60
iderwiderstand -3.2811.39 -15.6912.75 -13.7613.37 -11.5011.82 -17.8213.27 -19.25^4.04
ul Gehirn - 8.8512.06 -6.3814.12
Blutströmung in 5-6514.12 1.6812.97 0.8012.08 8.0913.50 19.3014.83 . 19*3114.84
iehirn -0.6510.42 2.8114.85 6.8412.25 2.1811.43 11.0714.22 8.7112.51 6.9213.14 t- 9.4915.21
Itemfrequenz - 1.5611.17 0.6611.23 KJ
cn
' CO
Tabelle 2
Die Wirkung von (+)-Apovincaminsäure-äthylester und die des quaternären Metjhyljodids des ( + ^Apovincaminsäure-äthylesters auf den großen Kreislauf bei Hunden, Änderung
in Prozent
is mgAg BAD (+)-Apovincaminsäure-äthylester 1 0.2 0.5 ι 1.0 2.0 4-.0 (+)-Apovincaninseure-
äthylester quar.		 1 -15.^1^3.11 I iodid
O Methyl, 3.292:'i.73 I ; 2.0
!
RIQINAL 0.1 - 9.&711.65 -17-5712.56 -26.7112.45 -35.S4ii.35 —4.6112.06 1.0 t-— ~~. m T'. "--ί **" '■- m :' ■
reriemnittel- 2.7511.66 5.74-11.66 10.40+3.61 15.7517.29 2S.7':l'<1.19 ο.;.1ιΐ.9β <-" »"7 " ι Λ ■">
ick -4.77l1 .16 -10.5117-67 - 9.6412.05 -17.7213.51 -14.51^2.94 -23.91^6.1? ι ο λ.-.-': ;-Ä
—
?zfrequenz 2,92^1.-08 - 0.8316.51 7.^512.Ί1 15.9716.96 25.621?.06 29.99l(3.59 -12.2515.1·^
?z arbeit -12.1719.16
mtenvolumen - 2.78^6.41 -12. Scr».'.52 -2.5.9213.12 -34.9915.17 -42 rfi-* n* -46.7315.73
Tpergesamt- ■i9.5 ^i - - 5ί-
ierstanä. - 6.6 Ij^.93 6.42^2.55
;eriell.u.
i.Blut Saueist. 8.9014.55 20.0^^.49 23.3817.14 ^4.75iii.37 59.88111.H
;erscn. i. Ge 5.4311.85 -!3.32^7--
rn 5.8512.09
, lerstoffver- 11.5713.54 8.131-1'. 74- 10.9113.46 13.2212.11
. luch i. Ge- 14.5213.51 7.3712.5'":
6.3812.65
lerstcif- 9.0514.88 22.-1013.80 23.4217.16 65.95121.96 32.68114.27 - 9.3314.21
;nutzung im 19.3113.15
im 5.6512.24 10.0213.02; -15.7512.67 -21.9513.23 -21.7213.97 -26.9515.84 5.1512.33!
rwiderstand 3.2412.11 -14.52^2.4?
Gehirn -3.5211.28 8.2513.66 16.54+6.02 15.0714.44 16.1812.04 23.1614.37
tströmung im 2.4211.55 0.6611.23 8.7114.51 6.9213.22 - 9.4915.42 7.2412.1-
.im 2.0511.98 2.1411.4^
^frequenz 1.2410.93
2253750
in an eich bekannter Weise mit einem aliphatischen oder aromatischen Säurehaiοgenid mit 1-6 C-Atomen verestert»
und die so erhaltenen, eburuamiiiartigen neuen Alkaloidester der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit anorganischen Säuren, sum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder ihosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, sum Beispiel Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Malonsäure, su einem Säureadditlonssalz.oder mit einem Alkylhalogenid zu einem quateriären Salz umgesetzt, und falls gewünscht, aus dem auf diese Woise erhaltenen Salz die freie Base auf an sich bekannte Weise freigesetzt und zu einem anderen Salz umgesetzt wird.
Die a)-Variante"" des crfindungsgemässen Verfahrens wird sweokmässig in einem Lösungsmittelmedium mit Alkyl-, Alkenyl- oder substituiertem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylhalogenid durchgeführt, wobei als Reaktionsmedium wasserfreier Alkohol oder der Überschuss des an der Reaktion teilnehmenden entsprechenden Halogenidκ selber dient. Veresterung mit Alkylsulfat oder Diazomethan können in wasserfreiem Alkohol oder Äther, in Aceton oder auch in wasserfreiein Tetrahydrofuran durchgeführt .verden. Die Esterbildung wird i:i jedem Falle durch mehrstündiges kochen am Rückflusskühler vorgenommen. Die Gewinnung des Esters in kristallinem Zustand geschieht"durch. Reinigung mittels ^hasenaustausch. Dayu wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Drack eingedampft, das aufkonzentrierte Gemisch mit wässriger Säure verdünnt, alkalisch gemacht, danach in einem organischen L" sungsmittel umgelöst und aus dem durch Eindampfen gewonnenen Rückstand dieser Lösung durch""Umkristallisieren die Verbindung der allgemeinen Formel I gewonnen.
Die b)-Variante des Verfahrens wird zweckmässig in einem Lösungsmittelraedium in Gegenwart des zur Veresterung benutzten Alkohols und/oder in wasserfreiem Benzol oder Toluol durchgeführt, wobei als alkalischer Katalysator Ammoniak, beziehungsweise als saurer Katalysator Athansulfonsäure zur Anwendung gelangt. Die Reaktion wird durch mehrstündiges Kochen
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am RückflusBkiihler durohgeführt, der gebildete ^ster durch die weiter oben erläutert· Methode des fhasenauetauBchee pereinigt.
Die c)-Variante de» Terfahrena wird aweckraäeaig in einem unpolaren Lösungsmittel oder Löeungßmittelgeiniech, vorteilfiafterweise in Benzol durchgeführt. Man läset dae Reaktionsgemisch mit einem Aiicalimetall-Alkoholat, zweckmäs β ig erweise mit Natriuraalkoholat, durch mehrstündiges Kochen am Rückflusskühler reagieren. Daa erhaltene Produkt wird durch Phasenaustausch gereinigt.
Die d)-Variante des Verfahrens wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, sweckmässigerweise in einem Alkohol oder im überschuss des zum Verestern benutzten Esters durchgeführt, im übrigen nach der c)-Variante verfahren.
Bei der e)-Variante des Verfahrens wird das Vincamin oder Apovincamin, beziehungsweise die Vincaminsäure oder Apovincaminsäure oder deren Alkalimetallealze in einem wasserfreien organischen Lösungemittel, zweckmässig in *A*ther oder Tetrahydrofuran, mit einem Reduktionsmittel, zweckmässigerweise mit einem Alkalimetallhydrid, reduziert, das erhaltene, Hydroxylgruppen enthaltende Produkt in Pyridin und/oder chloriertem Kohlenwasserstoff gelöst, die Lösung gekühlt und bei Zimmertemperatur durch Zugabe von Säurehalogenid oder Säureanhydrid verestert. DaB erhaltene Ester-Derivat wird auf die schon beschriebene Weise durch Reinigung mittels Phasenaustausch gewonnen.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen können in Gestalt von mit den üblichen SLreckmitteln hergestellten pharmazeutischen Präparaten in der Medizin angewendet werden. Als Streckmittel kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Betracht, die zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeignet sind und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren.
Die erfindungegemässen neuen Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten für sich allein oder mit anderen,
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bekannten Wirkstoffen (z.B. Re2erpin-) kombiniert angewendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate mit den erfindungsgemäsaen Wirkstoffen können gegebenenfalls sterilisiert werden. Ausserdem können sie andere Hilfsstoffe, wie zur Beeinflussung des oemotischen Druckes geeignete Salze oder Puffereubstanaen enthalt en.
Das erfindungsgemusse Verfahren wird durch die folgenden AusfUhrungsbeispiele erläutert:
Beispiel 1:
1 g (0,0029 Mol) Vincaminaäure und 0,11 g (0,0027 Mol) Natriumhydroxyd werden in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,35 g (0,0029 Mol) Athylbromid versetzt und am Rückflusskühler 2 Stunden lang gekochte Aus der Lösung scheiden sich Kristalle ab. Die gebildeten Kristalle werden durch Zugabe von 0,0i g Natriumhydroxyd aufgelöst und neuerdings
ti
0,10 g Athylbromid in die Lösung gegeben. Nach abermals zweistündigem Kochen wird die Lösung ge'kühlt und bis aiir Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst, das im Laufe der Reaktion entstandene Natriumchlorid sowie die nicht umgesetzte Vincaminsäure durch Ausschütteln mit 100 ml 5$iger wässriger Natriumhydroxydlösung aus der Methylenchloridphase entfernt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet* Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in
" ο
20 ml Äthanol gelöst und bei einer Temperatur von 0-2 C ungefähr 10 Stunden lang zum Kristallisieren stehengelassen. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus wasserfreiem
Äthanol gereinigt.
Ausbeute: 0,32 g Vincaminsäure-Athylester (82$). Das erhaltene Produkt ist schichtChromatograph!sch einheitlich. F.: 244°C (Boetius)
° " +63'6° (c=1* )
309820/10U
- ίο -
Analyse ι be rechne IJ C 71,71 H 7,66 N 7,bO?i
gefunden: C 72,03 II 8,?3 N 7,47 $
Die .Identität den Stoffes wird durch die im IR-Spektrum flichtbare Esterllnie bei 5,71/u bewiesen.
Beispiel 2:
1 g (0,0029 Mol) Vincaminsaure und 0,11 g (0,0027 M 1) Natriumhydroxid werdtMi in 120 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung worden 0,5 g (0,0U4l Mol) Allylbromid gegeben. Die so erhaltene Lösung wird eine Stunde lang am Rückflusskühler gekocht. Die Bildung des Vi loaminaäureaHyl esters wird achichtchromatographisoh kontrolliert. Nachdem der Fleck der Vincamin-3äure verschwunden ist, wird das Kochen eingestellt. Die Lösung wird nach dem Abkühlen bis zur trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 2$iger Schwefelsäure aufgelöst und die saure lösung mit 2x2u0 ml Benzol ausgeschüttelt. Der pH-Wert der abgetrennten wärsrigen !'hase wird mit 5$iger wässriger Natriumhydroxydlosung auf 3 eingestellt» Die schwach alkalische Lösung wird mit 5 x 200 ml benzol extrahiert und die ao erhaltene organische Phase mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete und filtrierte üenzolphase wird isur Trockne eingedampft. Der trockene Rück-
Il
stand wird in 10 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung lässt -nan bei 0-2 C ungefähr 10 Stunden lang kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriart und aus was-
Il
serfreiem Äthanol um.!;ristallisiert.
Ausbeute: 0,84 g Vincaminsäure-Allylester (84$) Las erhaltene Produkt ist schichfcchromatographiseh einheitlich.
F.: 236°0 (Boetius)
Analyse· C 72, 60 H 7 ,41 N 7, 39 *
berechnet ι 72, W 7 ,40 41
gefunden!
Di3 Identität der Substanz wird iR-spoktroskopisch durch den Efitorntf " ri.-ü bei lj,'[2;i bewiesen.
3 0 9 ü 2 · J / 1 0 U
Ii ei R pi el 31
1 g (υ,0029 Mol) Vi.-ica.ninsäiire und (J,11 g (0,0027 Mol) Natriümhydro^yd werden in 10 ml Äthyl en chi ο rid. suspendiert und unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Die Bildung des Eaters wird schichtchromatographisch verfolgt, das Kochen nach-dein Verschwinden des Vj η cam insäur C-I1I eck ο abgebrochen. Der' gekühlten Lösung werden '3Ou ml 2^i,'_;e Schwefel säure auge set at und der pH-Wert mit 5$iger, wässriger UaI,ronlauge auf 3 eingestellt. Die Niederschlag enthaltende li'eunf1; wird mit 5 χ 200 ml Benzol ausgeschüttelt. Die a getrennte organische Phase wird iait wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das T?iltrat wird zur Trockne
einguda.npft, der Rückstand aus 10 ml Äther umkristallisiert, wobei man die Losung-10 Stunden lang kristallisieren lässt. Da« entütande-ie kristalline Produkt wird filtriert und aus waorerfre-iem Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,72 g Vincaminsäure-oxyäthylester (72^) Das erhaltene Produkt ist schichtchromatographisch einheitlich. P.i 171°C (Hüetius)
Analyses
berechnet: C 68,66 H1 7,56 N 7,52 $
gefunden: 69,28 ' 7,36 7,58 fo
Die Identität 'ior Substanz wird durch den im IR-Spektrum wahrnehmbaren -^stcrütreifen bei 5,79 η bewiesen.
Bei spiel 4:
1 g (0,0029 Mol) Vincamineiiure und 0,11 g (0,0027 Mol) Nfc rium-
t!
hydroxyd «.'erden in 80 mT wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. De;- trockene Rückstand wird in 40 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und mit 20 nl 1,2-Dichioräthan versetzt. Die so erhaltene Lösung wird 4 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Ij. f BilfiJüg ;-jh Esters wird schichtchromatographisch vei'iol^t, nach VerschA'indon des Vincaminsäuref leckes wird, das Ko oh on
3ü ί.::
eingestellt. Die Lösung wird unter vermindortem Druck zur Trockne eingedampft. Der trockene Bückstand wird in 200 ml 2#iger Schwefelsäure gelöst, der pH-Wert der Lösung mit 5#iger, wässriger Satronlauge auf 8 eingestellt. Die Niederschlag enthaltende Lösung wird mit 5 x 200 ml Benzol ausgeschüttelt und die organische lliage mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der trockene Rück-
stand wird ius 10 ml Äther auskriatallisiert. Die Substanz wird aus wasserfreiem Methanol umkristallisiert.
Auebeute: ο,68 g Vincaminsäure-chlorätliylester (68$)
Das erhaltene Produkt ist schichtchromatographisch einheitlich.
F.ι 2180C (Boetius)
Analyse«
berechnet ι C 65,58 H 6,75 N 6,95#
gefunden: 65,21 6,52 6,89$
Die Identität der Substanz wird durch den im IH-Spektrum bei
5,72 xmerscheinenden Esterstreifen bewiesen.
Beispiel 5«
1 g (0,0028 Mol) Vincamin werden in 125 ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit 3 ml Natriumbenzyl-alkoholat versetzt. Das Natriumbenzyl-alkoholat wird aus 10 ml Benzylalkohol und 0,2 g metallischem Natrium in bekannter Weise hergestellt. Die Lösung wird 2 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Die Umesterung wird schichtchromatographisch verfolgt. Wenn die schichtchromatographische Untersuchung zeigt, dass die Reaktion nicht vollständig verlaufen ist, so wird noch 1 ml Natriumbenzylalkoholat zugesetzt und eine weitere Stunde gekocht. Nach Beendigung der Umsetzung werden zu der Lösung 300 ml Benzol gegeben, danach mit je 200 ml 2#iger Schwefelsäure so lange ausgeschüttelt, bis die letzte Säurephase mit Mayers Reagenz keinen Niederschlag mehr ergibt. Per pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 5#iger wässriger Natronlauge auf 8 eingestellt» die Lösung mit 5 x 200 ml Di chlorine than ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
309820/1014
225375U
getrocknet. Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 15 ml Äther gelöst und bo viel weinsäuregesättigter Äther zugesetzt, dass die Lösung den pH-Wert 3 hat. Die Lösung lässt man ungefähr 10 Stunden lang kristallisieren. Es bildet sich weisses, kristallines Vincaminsäure-benzylenter-tartrat, welches abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird.
Ausbeute: 0,74 g Vincaminsäure-benzylesber-tartrat (74$) Das erhaltene Produkt ir. t schicht Chromatograph! sch einheitlich. f.» 115°C (Boetiua)
Analyset
berechnet: C 64,12 H 6,25 N 4,82 #
gefunden: 63,98 6,33 5,02 $>
Die Identität der Substanz wird durch das Erscheinen der Esterlinie im IR-Spektrum bei 5t75yu bewiesen.
Beispiel 6*
a) Ig (0,0031 Mol) Apovincaminsäure und 0,17 g (0,003 Mol)
Kaliumhydroxyd werden in 80 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 0,4 g (0,0036 Mol) Athylbromid versetzt. Die Losung wird drei Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Die Esterbildung wird schichtchromatographisch verfolgt. Die Lösung wird abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 500 ml 2#iger Schwefelsäure gelöst und abfiltriert. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung wird mit 5$-'ger wässriger Natronlauge auf 8 eingestellt. Die Lösung, die ein wenig Niederschlag enthält, wird mit je 200 ml Methylenchlorid so lange geschüttelt, bis in der wässrigen Phase mit Mayers Reagenz kein Alkaloid x mehr nachgewiesen werden kann. Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Di1UcIt zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 10 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung läset man bei Ü-2' C 10 Stunden lang kristallisieren. 3 0 9 8 2 0/1014
Ausbeutei 0,66 g Apovincaminsäure-ÄthyleBter Das erhaltene Produkt ist schichtchromatographiBch einheitlich.
F. l 144°C (Boetius) ,40
Analyse ι ,20
berechnet* C 75
gefunden: 75
H 7,48 N 7,99 $ 1,52 0,02 $>
Die Identität der Substanz wird durch die im IR-Spektrum bei 5,75 ju erscheinende Esterlinie bewiesen.
b) Ig (0,0029 Mol) Vincaminsäure und 0,11 g (0,027 Mol) Natriumhydroxyd werden in 200 ml absolutem Alkohol gelöst. Sie Lösung wird am Rückflusskühler gekocht, zu Beginn des Kochens werden 10 ml konzentrierte Athansulfonsäure sugesetzt. Die Bildung des ApovincaminBäure-Athylesters wird schichtChromatograph!sch verfolgt. Nach dreistündigem Kochen wird die Lösung unter vermindertem Druck auf ungefähr 20 ml eingeengt. Zu der eingeengten Lösung werden 500 ml dejtilliertes Wasser gegeben, der pH-Wert im Schutteltrichter mit 5#iger wässriger Natronlauge auf 8 eingestellt. Die Niederschlag enthaltende Lösung wird mit 5 χ 200ml Methylenchlorid ausgeedhüttelt und die organische Phase mit wasserfreiem Kaiiumcurbοnat getrocknet· Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft· Der troefcnne Rückstand wird in 20 ml Äthanol gelöst und bei 0-20C kristallisiert. Ausbeute! 0,86 g ApovincamlnBäure-äthylester (86$) Das erhaltene Produkt ist ßchichtchromatographisch einheitlich.
F.ι 1440C (Boetiue)
Beispiel 7t
g (0,0031) Apovincaminsäure und °»12 β (0,003 Mol) Natriumhydroxyd werden in 80 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit Of5 β (0,003 Mol) Butylbromid vernetzt. Die Lösung wird 4 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Der Ablauf der
30982 0/1OU
Reaktion wird schichtchromatographisch verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung abgekühlt und unter vermin- ' dertem Druck zur Trockne eingedampft. Der trockene Ruckstand wird in 500 ml 2#iger Schwefelsäure gelöst, der pH-Wert mit 5$iger wässriger Natronlauge auf 9 eingestellt. Die so erhaltene alkalische Lösung wird mit 5 x 20CJmI Benzol ausgeschüttelt, die vereinigte Benzolphase mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und !reiter* vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisieren ;"tus .1.0 ml Äther wird aus dem trockenen Rückstand -las iister-Dorivat gewonnen, welches aus Aceton umkristallisiert wird. Ausbeute: 0. ('ü g Apovincriininsäuro-Hutylestor ('(Of0) Das erhaltene Produkt ϊ·:·ί, ^ehiehtclirumatographisch einheitlich. F.: (unter Versetzung) 17!.·'"C (Boetius) Analyse:
berechnet: C 7<5,1!? H t ,'V) N 7,40?i
gefunden: 76,1.8 7, '3 7,39$
Die Identität der Substanz v;.ird durch das Erscheinen des in IR-Spektrum bei 5t75/U wajjrueb'nbaren Esterstrejfens bewiesen.
Beispiel 8:
Apovincamin wird mit Lithiiiw-Ainminium-IIydrid auf bekannte Weise su Apovincaminol reduziert. 1 g (0,0032'-MoI) Apovincam.inol werden in 5υ ml wasserfreiem Chlorofoim gelöst und die lösung auf 0 C gekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 0,5 ml Acet.ylchlorid gegeben, das Ganze bei 0 C 2 Stunden lang stehen gelassen. Die Bildung des Ester-Derivates wird schient chroma~ tographisch verfolgt.
Der Lösung mit dem Ester-Derivat werden 500 ml Chloroform zugesetzt und das G-anv.e mit '-1OO ml 5?'<>iger wässriger Natronlauge lange geschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt und niit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die filtrierte organische Phase wird unter vermindertem D^uck sur'Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 5O ml Benaol gelöst und auf 300 g Aluminiomoxyci. dea· Aktivität III chroma-
30982Ö/10U BAD ORIGINAL
62, 3» H 6 ,44 N 5,
62, 28 6 ,41 5,
C £.
- 16 -
tographiert. Bei der chromatographischen Trennung wird in Fraktionen zu Je 200 ml aufgefangen. Die Fraktionen 6-14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne
. κ
eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 15 ml Äther gelöst, und der pH-Wert der Lösung mit weinsäureges&ttigtem Äther auf 3 eingestellt. Die Lösung lässt man bei 0-20C 10 Stunden long kristallisieren. Der erhaltene Ester wird abfiltriert.
Ausbeute: 0,67 g Apovincaroinol-esslgsäureeater (67$) Dao erhaltene Produkt ist schichtchromatographisch einheitlich.
F.: 209°C (ßoetlus)
Analyse:
berechnet: C
gefunden:
Die Identität der Substanz wird durch den im IR-Spektrum bei l.),76 /U wahrnehmbaren Esterstreifen bewiesen.
Beispiel 9:
Zur Herstellung von Anovincaminsäure-äthylester enthaltenden Tabletten werden folgende Stoffe verwendet! ApovincaniJnßiiiire-äthylester 0,005 g
Gelatine 0,002 g
Magnesiunintearat 0,002 g
Talkum 0,003 g
Stärke 0,040 g
Milchzucker 0,093 g
Der Wirkstoff wird mit Stärke und Milchzucker homogenisiert, die homogene Mischung mit der wässrigen Lösung der Gelatine granuliert. Das feuchte Granulat wird bei 30-50 C getrocknet und nach Zugabe des Talkums und MagnesiumstearatB tablettiert.
Beispiel 10:
(-) -Aj)O y incuminsäur e-ät hv_l eet er
1 g (0,0023 Mol J (-^-Vincamin (F. t 2310Cj Boetiue, KJ^ = -40,0°)
worden unter Erwärmen in Gegenwort von 0,41 g (0,007 Mol)
3 0 9 8 2 iJ / ι Ü U
Kaliumhydroxyd in 25 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Die Verseifung des Methylesters wird Bchichtchromatographisch verfolgt. Day Kochen wird fortgesetzt, biß die Reaktion vollständig abgelaufen ist« Nach der völligen Verseifung wird die Lösung abgekühlt und mit Eisesoig neutralisiert, worauf sich die (-)-Vincaminsäure sofort in kristalliner Form abzuscheiden beginnt. Man lässt die Lösung bei 0-2°C 12-14 Stunden lang kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert» Auebeutθt 0,95 g (98$) (-)-· Vincamin säure F.» 2570C (Boetius)
j0 = -85,2° Cc88Ij 0,1 η NaOH)
Die (-)-Vincaminsäure wird in einer Mischung von 40 ml wasserfreiem Äthanol und 3 ml 977»iger Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird 8 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Din Reaktion wird schichtchromatographisch verfolgt. Nach Ablauf der Reaktion wird die Lösung gekühlt, unter vermindertem Druck auf 7 ml eingeengt und mit 100 ml destilliertem Wasser im Schütteltrichter geschüttelt. Der pH-Wert der Lösung wird mit lO^iger, wässriger Natronlauge auf 8,5 eingestellt. Die niederschlaghaltige Lösung wird mit 5 x 30 ml Dichlorine than ausgeschüttelt und stehen gelassen, bis sich die Phasen getrennt haben. Die Dichlormethanpha3e wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck zut· Trockne eingedampft. Der ölige
Il
Rückstand wird in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, der
C-)~Apovincaminsäure-äthylester beginnt sofort auszukrlfiballieieren. Die Lösung lässt man bei 0-20C 8-10 Stunden lang
kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert.
Ausbeute: 0,71 g (75$) F.: 153°C (Boetius) M = -112,5° CcIj Pyridin)
Beispiel Hi
5ü^!i(lEüy:I££j^t^li°did_des^
1 g (0,0028 Mol) Apovincaminsäitre-äthylester wird in iui ml
3 ü 9 8 1! ι) / 1 0 1 4
wasserfreiem Aceton gelöst. Die Iiuhuj^; wird mit 0,44 g (0,005 Mol) Methyljodid versetzt und be L Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen. Die Hoaktion wird ochlclitchromatographißch verfolgt. Aus der Lüsurig scheiden eich schon bei Zimmertemperatur nadelförwige Kristalle ab. Die Lorning wird unter vermindertem Druck auf ungefähr 10 ml eingeengt und bei 0-2 C 8-10 Stunden hijjji Aui;k rl β tall is Leren stehen gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Aceton gewaschen.
Ausbeute: 1,29 g (9^1X)
F.* 2040C C 56,12 U [> ,93 N 5, 69 J 25 ,77
Analyse» 56, OL' 5 ,80 5, 70 25 ,79
berechnet ι
gefunden»

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ( ij Neue Alkaloidester.vom Eburnamintyp der allgemeinen Formel I
    - worin
    OH
    χ ~ y cine C=C- oder eine -C-CHp-Gruppe, und
    H eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkaloxycarbonylgruppe, eine mit Halogenen oder Hydroxyl substituierte, 1-6 C-Atome enthaltende Alkoxycarbonylgruppe, Alkenyloxycarbonyl-, Äryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl oder eine acylierte primäre Alkoholgruppe bedeutet -
    sowie deren Salze.
    2. Vincaminsäure-äthylester als neue Verbindung nach Anspruch 1.
    J>. Vincaminsäure-allylester als neue Verbindung nach Anspruch 1.
    k. Vineaminsäure-oxyäthylester als neue Verbindung nach Anspruch
    30982t'/ H)U
    5. VincaminsMure-chloräthylester als neue Verbindung nach
    Anspruch 1.
    6. Vincaminsäure-benzylester als neue Verbindung nach
    Anspruch 1.
    7· (+)-Apovincamlnsäure-äthylester und dessen quaternäres Methyljodid als neue Verbindungen nach Anspruch 1.
    8. Apovincaininsäure-butylester als neue Verbindung nach Anspruch ].
    9. Apovincaminol-essigsäureester als neue Verbindung nach Anspruch ].
    10. (-)-Apovincaminsäure-äthylester als neue Verbindung nach Anspruch 1.
    11. Verfahren zur Herstellung der Alkaloidester und ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) die ApovincaminsäurTe oder ein mit einer Base gebildetes Salz der Vincaminsäure mit einem 1-6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl-, mit Halogen oder Hydroxyl substituiertem Alkyl-, Aryl- oder Aralkylhalogenid oder mit dessen Sulfat oder mit Diazomethan zur Reaktion gebracht oder
    h) die ApovincaminsMure oder die Vincaminsäure in Gegenwart ojnofj Katalysators und insbesondere von Ammoniak, einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure oder einer odor organischen Säure mit einem 1-6
    ORIGINAL INSPECTED
    30 9 H Vi) / I I) 1 /,
    C-Atome enthaltenden Alkohol verestert oder
    c) das Apovincamin oder das Vincamin mit Alkallmetall-alkoholaten zur Reaktion gebracht oder
    d) die Apovincaminsäure, die Vincaminsäure oder Apovincamin bzw. Vincamin mit den Estern einer 1-6 C-Atome enthaltenden Carbonsäure zur Reaktion gebracht oder
    e) die Apovincaminsäure bzw. Vincaminsäure oder das Apovincamin bzw. Vincamin mit einem Reduktionsmittel, zweckmäßig mit einem Alkalimetallhydrid oder mehreren Alkalimetallhydriden, vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid, zum Hydroxyl-Derivat der entsprechenden Verbindung umgesetzt und das so erhaltene Produkt mit aliphatischen oder aromatischen Säurehalogeniden bzw. Säureanhydriden mit 1-6 C-Atomen verestert
    und die so erhaltenen neuen, eburnaminartigen Alkaloidester der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen säuren zu einem -Säureadditiqnssalz oder mit einem Alkylhalogenid zu einem quaternären Salz umsetzt, gewUnschtenfalls aus dem erhaltenen Salz die Base in an sich bekannter Weise freigesetzt und zu einem anderen Salz umgesetzt wird.
    12. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    309820/10U
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