DE2415128C3 - Pharmazeutisch annehmbare Salze des 4- eckige Klammer auf 4-(2-Methyl-3hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrid-5-yl)methyl-piperazin 1-yl eckige Klammer zu -p-fluorbutyrophenons - Google Patents

Description

worin A die ausgewählte Säure und η eine ganze Zahl von 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.

² CH₂OH

^N- CH₂-CH₂-CH₂-C

F-A.

[HOOC-CH=Ch-COOH]₃

3. Verfahren zürn Herstellen der Verbindungen yo gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in passenden Lösungsmitteln 1 - (2,2.8 - Trimethyl-4 H - m - dioxino[4,5 - c]pyrid - 5 - yl>- methyl - piperazin und 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon um- J5 setzt und aas erhaltene 4-[4-(2-Methyl-3-hydi oxy-4 - hydroxymcthyl - pyrid - 5 - yl) - methyl - piperazinl-yl]-p-fluorbutyrophenon mit einer Säure umsetzt

4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäßAnspruch 1 oder 2 und üblichen Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft die pharmazeutisch annehmbaren Salze des 4-[4-(2-Melhyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl -pyrid- 5-yl)-methyl - piperazin -1 -ylj-p-fluorbutyrophenons. Ihre Formel ist

CHX)H

on-! y

CH₃

N-CH₁-CH₂ -CH₁-C -<

F ■ A₁,

Hierin bedeutet A die ausgewählte Säure und η eine ganze Zahl von 1,2,3 oder 4.

üblicherweise gewählte Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, irgendeine der Chloressigsäuren, Benzoesäure oder Maleinsäure.

Die Erfindung wird durch das Beispiel des Maleinsäuresalzes veranschaulicht.

Die empirische Formel dieses Derivats ist

C₃₄H₄₀O₁₅NjF
und sein Molekulargewicht beträgt 749,7. Das Deri-

fts vat ist ein beigegelbes Pulver, das bei 127/130'C schmilzt, in Wasser bei Raumtemperatur löslich ist, in warmem Äthanol und Octanol löslich ist und in Chloroform unlöslich ist. Es zeigt interessante hypotonische und adrenolytische Eigenschaften mit einer ausgeprägten (j-Blockierungswirkung in Verbindung mit einer hypotonischen Wirkung, die derjenigen des Reserpins vergleichbar und ihr sogar überlegen ist.

Das obengenannte Derivat kann erfindungsgemäß hergestellt werden, indem l-(2,2,8-Trimethy]-4H-m-dioxino[4,5 - c]pyrid - 5 - yl - methyl) - piperazin und 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon in Xylol in Gegen-

wart von Triäthylamin gemäß dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt werden:

CH₂-N NH + CKCH^-C—'

^C\ 0

C CH,

/I

CH₃ O

(C₂H₅J₃N \y χ

Xylol

T-CH₂-N

CH, N

N --(CH₂J₃-C-O

Die so erhaltene Verbindung wird mit Maleinsäure umgesetzt, was erstens zum Aufbrechen der Isopropylidenbrüdce und zweitens zur Bildung eines Salzes mit 3 Mol Maleinsäure je Mol des Pyridoxin-Derivats führt.

Die Herstellung wird nachstehend beispielhaft beschrieben.

Beispiel

In ein 10-Litcr-Reaktionsgefäß, das mit Rührvorrichtung, Kühl- und Heizvorrichtungen ausgestattet war. wurden 53Og (1,85 Mol) 1-(2,2,8-Trimethyl-4 H - m - dioxino[4,5 - c]pyrid - 5 - yl) - methyl - piperazin 480 g (2,4 Mol) 4 - Chlor - ρ - fluor - butyrophenon, 240 g (2,4 Mol) Triäthylamin und 5 Liter wasserfreies Xylol gegossen.

Nach dem Rühren hatten sich die Bestandteile vollständig in dem Xylol aufgelöst, und das Gemisch wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit wurde das Gemisch braun, und es bildete sich ein Niederschlag. Dieser Niederschlag wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet, gewaschen und mit 5 Liter einer 90%igen Lösung von Petroläther in Diäthyläther behandelt, was nach dem Trocknen 550 g eines Produktes ergab.

Dieses Produkt wurde dann aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 460 g an einem Produkt, das bei 114° C bis 115° C schmolz. Das Produkt war 4-[4-(2,2,8-Trimethyl-4H-m-dioxino-[4,5 - c]pyrid - 5 - yl - methyl - piperazin -1 - yl] - ρ - fluorbutyrophcnon.

Diese Verbindung wurde dann in demselben 10-Liter-Reaktionsgefäß wie oben mit Maleinsäure behandelt. In dieses Reaktionsgefäß wurden 6 Liter destilliertes Wasser, die 2% Äthanol, 400 g (3.4 Mol) Maleinsäure und 300 g (0,68 Mol) des im vorausgehenden Schritt erhaltenen Isopropyliden-Derivates enthielten, gegossen. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylalkohol behandelt und aus 3 Liter reinem Äthylalkohol umkristallisiert.

Die Ausbeute betrug 420 g eines beigegelben Produktes, das bei 127/130° C schmolz und dessen Analyse der Formel C₃₄H₄₀O₁₅N₃F entsprach. Das 1 - (2.2,8 - Triniethyl - 4 H - m - dioxino[4,5 - c]pyrid-5-yi)-methyl-piperazin wurde durch Umsetzen von Monocarboxyäthylpiperazin mit 2,2,8 - Trimethyl-5 - chlormethyl - 4H - m - dioxinof.4.5 - c]pyridin in wasserfreiem Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten. Das 2,2,8 - Trimcthyl-5 - chlormethyl - 4 H - m - dioxino[4,5 - c]pyridin erhielt man durch Chlorieren des in der DT-OS 2102 831 besch riebenen 2,2,8 - 5 - hydroxymethyl - Trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-c]pyridins mit SO₂Cl₂.

Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von einer der crfindungagemäßen Verbindungen (die in dem oben gebrachten Beispiel beschriebene Verbindung), die weiter unten »Testverbindung« oder »PxPIFB-M« genannt wird, wurde an normal-hypertonischen Ratten des Okamoto-Stammes bestimmt.

Skizze der experimentellen Durchführung

Die Ratten wurden 18 Stunden vor einem Versuch ohne Nahrung, jedoch nicht ohne Wasser gelassen.

Der Blutdruck jeder Ratte wurde vor und 2, 4. 8 und 24 Stunden nach der Heilmittelverabreichung aufgezeichnet. Die Verbindungen wurden in 1% Carboxymethylcellulose suspendiert und mit einem Dosisvolumen von 10 ml/kg verabreicht. Gruppen von acht Tieren wurden untersucht.

Der Blutdruck wurde indirekt an der Schwanzarterie durch Abwandlung des von Ben—Ziv, G.. Weinman J.& Sulman, F. G.. in Arch, int. F'harmacodyn, 149(1964), 527 -535 beschriebenen

»o Verfahrens gemessen.

Ergebnisse

Der mittlere syslolische und diastolische Blutdruck

(\s der Gruppe vor und zu verschiedenen Zeiten nach der Drogenverabreichung wird in der Tabelle I, der mittlere Blutdruck und dessen prozentuale Änderung in der Tabelle II angegeben.

5 Ύ 6

S D

Standard- und Testverbindungen wurden in einer I r>_arn.j_cnunii

Dosis von 25 mg/kg verabreicht. ' '

Auf Grund der gefundenen Werte läßt sich fest- Jede beliebige geeignete Form ist verwendbar; beistellen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine spielsweise erhält man Tabletten aus dem folgenden länger anhaltende Blutdruckserkung hervorruft und 5 Ansatz (Gewichtsteile): daher nicht so häufig verabreicht werden muß. pipr M

Toxizität Stärke 40

Die Toxizität von a-Methyldopa an der Maus Mikrokristalline Cellulose 31.5

beträgt 700 mg/kg oral und 400 mg/kg intraperi- to Kieselsaure t>

toneal. Die Toxizitätsprüfung von PxPIFB-M an Magnesiumstearat _j_

der Maus zeigte einen Wert von 1,0 g per os und 100 von 0,5 g inm.peritoneal. Die erfindungsgemäße Verbindung ist daher, ebenso wie das bekannte <i-Methyl- Zerbrechbare Tabletten wurden aus 100 mg herdopa, praktisch nicht toxisch, ι-, gestellt; sie enthielten 50 mg an aktivem Produkt.

Tabelle I

Durchschnittswerte des systolischen und diastolischen Blutdrucks (in mm HgJ vor und nach der Behandlung mit der Verbindung

verbindung	η	systolisch diastolisch	Blutdruck !Stunden nach (I	der Γ-,	Bcnanrilunjü .1	174 149	2-4
a-Methyldopa. 25 mg/kg	6	systolisch diastolisch	246 211	211 179	193 162	177 146	236 207
PxPlFB-M. 25 mg/kg	6	239 212	177 155	167 141	208 169

Tabelle II

Mittlerer Blutdruck von Gruppen von Okamoto-Ratten mit dem Prozentsatz der Blutdruckänderung

Verbindung η

a-Methyldopa,
25 mg/kg

PxPlFB-M.
25 mg'kg

	Blutdruck (Stunden nach	der Behandlungi	183 -21,8	6	24
	0	1''2	158 -31,3	166 -29,1	226 -3.4
Blutdruck prozentuale Änderung	234	200 -14.5		167 -27,4	195 -15.
Blutdruck prozentuale Änderung	-230	170 -26.1

Claims (1)

(I/ Patentansprüche:

1. Pharmazeutisch annehmbare Salze des 4-[4-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrid-5-yl)-methylpiperazin-l-yl]-p-fiuorbutyrophenons der Formel

CH₂OH

OH-ZS-CH₂-N^N -CH₂-CH₂-CH₂-C -^

/W ^ ο

CH₃