DE2415128C3 - Pharmazeutisch annehmbare Salze des 4- eckige Klammer auf 4-(2-Methyl-3hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrid-5-yl)methyl-piperazin 1-yl eckige Klammer zu -p-fluorbutyrophenons - Google Patents
Pharmazeutisch annehmbare Salze des 4- eckige Klammer auf 4-(2-Methyl-3hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrid-5-yl)methyl-piperazin 1-yl eckige Klammer zu -p-fluorbutyrophenonsInfo
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Description
worin A die ausgewählte Säure und η eine ganze Zahl von 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.
2 CH2OH
^N- CH2-CH2-CH2-C
F-A.
[HOOC-CH=Ch-COOH]3
3. Verfahren zürn Herstellen der Verbindungen yo
gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in passenden
Lösungsmitteln 1 - (2,2.8 - Trimethyl-4 H - m - dioxino[4,5 - c]pyrid - 5 - yl>- methyl - piperazin
und 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon um- J5 setzt und aas erhaltene 4-[4-(2-Methyl-3-hydi oxy-4
- hydroxymcthyl - pyrid - 5 - yl) - methyl - piperazinl-yl]-p-fluorbutyrophenon
mit einer Säure umsetzt
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäßAnspruch 1 oder 2 und üblichen Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft die pharmazeutisch annehmbaren Salze des 4-[4-(2-Melhyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl
-pyrid- 5-yl)-methyl - piperazin -1 -ylj-p-fluorbutyrophenons.
Ihre Formel ist
CHX)H
on-! y
CH3
N-CH1-CH2 -CH1-C -<
F ■ A1,
Hierin bedeutet A die ausgewählte Säure und η eine ganze Zahl von 1,2,3 oder 4.
üblicherweise gewählte Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, irgendeine der
Chloressigsäuren, Benzoesäure oder Maleinsäure.
Die Erfindung wird durch das Beispiel des Maleinsäuresalzes veranschaulicht.
Die empirische Formel dieses Derivats ist
C34H40O15NjF
und sein Molekulargewicht beträgt 749,7. Das Deri-
und sein Molekulargewicht beträgt 749,7. Das Deri-
fts vat ist ein beigegelbes Pulver, das bei 127/130'C
schmilzt, in Wasser bei Raumtemperatur löslich ist, in warmem Äthanol und Octanol löslich ist und in
Chloroform unlöslich ist. Es zeigt interessante hypotonische und adrenolytische Eigenschaften mit einer
ausgeprägten (j-Blockierungswirkung in Verbindung mit einer hypotonischen Wirkung, die derjenigen
des Reserpins vergleichbar und ihr sogar überlegen ist.
Das obengenannte Derivat kann erfindungsgemäß hergestellt werden, indem l-(2,2,8-Trimethy]-4H-m-dioxino[4,5
- c]pyrid - 5 - yl - methyl) - piperazin und 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon in Xylol in Gegen-
wart von Triäthylamin gemäß dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt werden:
CH2-N NH + CKCH^-C—'
C\ 0
C CH,
/I
CH3 O
(C2H5J3N \y χ
Xylol
T-CH2-N
CH, N
N --(CH2J3-C-O
Die so erhaltene Verbindung wird mit Maleinsäure umgesetzt, was erstens zum Aufbrechen der Isopropylidenbrüdce
und zweitens zur Bildung eines Salzes mit 3 Mol Maleinsäure je Mol des Pyridoxin-Derivats
führt.
Die Herstellung wird nachstehend beispielhaft beschrieben.
In ein 10-Litcr-Reaktionsgefäß, das mit Rührvorrichtung,
Kühl- und Heizvorrichtungen ausgestattet war. wurden 53Og (1,85 Mol) 1-(2,2,8-Trimethyl-4
H - m - dioxino[4,5 - c]pyrid - 5 - yl) - methyl - piperazin 480 g (2,4 Mol) 4 - Chlor - ρ - fluor - butyrophenon,
240 g (2,4 Mol) Triäthylamin und 5 Liter wasserfreies Xylol gegossen.
Nach dem Rühren hatten sich die Bestandteile vollständig in dem Xylol aufgelöst, und das Gemisch
wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit wurde das Gemisch braun, und
es bildete sich ein Niederschlag. Dieser Niederschlag wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet, gewaschen
und mit 5 Liter einer 90%igen Lösung von Petroläther in Diäthyläther behandelt, was nach dem
Trocknen 550 g eines Produktes ergab.
Dieses Produkt wurde dann aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 460 g an einem
Produkt, das bei 114° C bis 115° C schmolz. Das Produkt
war 4-[4-(2,2,8-Trimethyl-4H-m-dioxino-[4,5
- c]pyrid - 5 - yl - methyl - piperazin -1 - yl] - ρ - fluorbutyrophcnon.
Diese Verbindung wurde dann in demselben 10-Liter-Reaktionsgefäß wie oben mit Maleinsäure
behandelt. In dieses Reaktionsgefäß wurden 6 Liter destilliertes Wasser, die 2% Äthanol, 400 g (3.4 Mol)
Maleinsäure und 300 g (0,68 Mol) des im vorausgehenden Schritt erhaltenen Isopropyliden-Derivates
enthielten, gegossen. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylalkohol behandelt und aus
3 Liter reinem Äthylalkohol umkristallisiert.
Die Ausbeute betrug 420 g eines beigegelben Produktes,
das bei 127/130° C schmolz und dessen Analyse der Formel C34H40O15N3F entsprach. Das
1 - (2.2,8 - Triniethyl - 4 H - m - dioxino[4,5 - c]pyrid-5-yi)-methyl-piperazin
wurde durch Umsetzen von Monocarboxyäthylpiperazin mit 2,2,8 - Trimethyl-5
- chlormethyl - 4H - m - dioxinof.4.5 - c]pyridin in
wasserfreiem Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten. Das 2,2,8 - Trimcthyl-5
- chlormethyl - 4 H - m - dioxino[4,5 - c]pyridin erhielt
man durch Chlorieren des in der DT-OS 2102 831 besch riebenen 2,2,8 - 5 - hydroxymethyl - Trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-c]pyridins
mit SO2Cl2.
Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von einer der crfindungagemäßen Verbindungen (die in dem oben
gebrachten Beispiel beschriebene Verbindung), die weiter unten »Testverbindung« oder »PxPIFB-M«
genannt wird, wurde an normal-hypertonischen Ratten des Okamoto-Stammes bestimmt.
Skizze der experimentellen Durchführung
Die Ratten wurden 18 Stunden vor einem Versuch ohne Nahrung, jedoch nicht ohne Wasser gelassen.
Der Blutdruck jeder Ratte wurde vor und 2, 4. 8 und 24 Stunden nach der Heilmittelverabreichung aufgezeichnet.
Die Verbindungen wurden in 1% Carboxymethylcellulose suspendiert und mit einem Dosisvolumen
von 10 ml/kg verabreicht. Gruppen von acht Tieren wurden untersucht.
Der Blutdruck wurde indirekt an der Schwanzarterie durch Abwandlung des von Ben—Ziv,
G.. Weinman J.& Sulman, F. G.. in Arch,
int. F'harmacodyn, 149(1964), 527 -535 beschriebenen
»o Verfahrens gemessen.
Ergebnisse
Der mittlere syslolische und diastolische Blutdruck
(\s der Gruppe vor und zu verschiedenen Zeiten nach der Drogenverabreichung wird in der Tabelle I, der
mittlere Blutdruck und dessen prozentuale Änderung in der Tabelle II angegeben.
5 Ύ 6
S D
Standard- und Testverbindungen wurden in einer I r>arn.jcnunii
Dosis von 25 mg/kg verabreicht. ' '
Auf Grund der gefundenen Werte läßt sich fest- Jede beliebige geeignete Form ist verwendbar; beistellen,
daß die erfindungsgemäße Verbindung eine spielsweise erhält man Tabletten aus dem folgenden
länger anhaltende Blutdruckserkung hervorruft und 5 Ansatz (Gewichtsteile):
daher nicht so häufig verabreicht werden muß. pipr M
Toxizität Stärke 40
Die Toxizität von a-Methyldopa an der Maus Mikrokristalline Cellulose 31.5
beträgt 700 mg/kg oral und 400 mg/kg intraperi- to Kieselsaure t>
toneal. Die Toxizitätsprüfung von PxPIFB-M an Magnesiumstearat _j_
der Maus zeigte einen Wert von 1,0 g per os und 100 von 0,5 g inm.peritoneal. Die erfindungsgemäße Verbindung
ist daher, ebenso wie das bekannte <i-Methyl- Zerbrechbare Tabletten wurden aus 100 mg herdopa,
praktisch nicht toxisch, ι-, gestellt; sie enthielten 50 mg an aktivem Produkt.
Durchschnittswerte des systolischen und diastolischen Blutdrucks (in mm HgJ vor und nach der Behandlung
mit der Verbindung
| verbindung | η | systolisch diastolisch |
Blutdruck !Stunden nach (I |
der Γ-, |
Bcnanrilunjü .1 |
174 149 |
2-4 |
| a-Methyldopa. 25 mg/kg |
6 | systolisch diastolisch |
246 211 |
211 179 |
193 162 |
177 146 |
236 207 |
| PxPlFB-M. 25 mg/kg |
6 | 239 212 |
177 155 |
167 141 |
208 169 |
||
Mittlerer Blutdruck von Gruppen von Okamoto-Ratten mit dem Prozentsatz der Blutdruckänderung
Verbindung η
a-Methyldopa,
25 mg/kg
25 mg/kg
PxPlFB-M.
25 mg'kg
25 mg'kg
| Blutdruck (Stunden nach |
der Behandlungi | 183 -21,8 |
6 | 24 | |
| 0 | 1''2 | 158 -31,3 |
166 -29,1 |
226 -3.4 |
|
| Blutdruck prozentuale Änderung |
234 | 200 -14.5 |
167 -27,4 |
195 -15. |
|
| Blutdruck prozentuale Änderung |
-230 | 170 -26.1 |
|||
Claims (1)
1. Pharmazeutisch annehmbare Salze des 4-[4-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrid-5-yl)-methylpiperazin-l-yl]-p-fiuorbutyrophenons
der Formel
CH2OH
OH-ZS-CH2-N^N -CH2-CH2-CH2-C -^
/W ^
ο
CH3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1481573A GB1433222A (de) | 1973-03-28 | 1973-03-28 | |
| GB1481573 | 1973-03-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2415128A1 DE2415128A1 (de) | 1974-10-10 |
| DE2415128B2 DE2415128B2 (de) | 1976-10-07 |
| DE2415128C3 true DE2415128C3 (de) | 1977-05-26 |
Family
ID=
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