DE2415128A1

DE2415128A1 - Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2415128A1
Application number: DE2415128A
Authority: DE
Inventors: Andre Esanu
Original assignee: Societe dEtudes de Produits Chimiques SA
Current assignee: Societe dEtudes de Produits Chimiques SA
Priority date: 1973-03-28
Filing date: 1974-03-28
Publication date: 1974-10-10
Also published as: AR200519A1; NL7403812A; ZA741617B; FR2223370B1; AU473846B2; DK142751B; FR2223019B1; AU6670374A; US3903088A; CA1011337A; GB1433222A; AT332569B; JPS5046679A; ES424318A1; CH592652A5; FR2223370A1; DK142751C; OA04692A; DE2415128B2; JPS532876B2

Description

Patentanwtn·-; Dr. Ing. Waiter Abitl * 28. März 1974 Dr. Dieter F. Morf PC-103 Dr. Hans-A. Brauns

β «laenan ββ, Pltnz»ou»ntr. 2·

SOCTETE D'ETUDES DE PRODUITS CHIMIQUES 16, rue Kleber, 92130 Issy-les-Moulineaux, Frankreich

Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen, erfindungsgemässen Derivate sind die Salze von 4-/f(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl )-5-pyridyl-lT-methyl-l:T' -pip erazinyl7~p-flu-or-butyrophenon mit therapeutisch annehmbaren Säuren.

Ihre Formel ist: CH₂OH

-IT IT/- CH₀ - CH₀ - CH₀ -G-// \-Έ , Α.

ei d. d. _n \ / η

0 \—/

Hierin bedeutet A die ausgewählte Säure und

η ist eine ganze Zahl, welche die Werte 1, 2, 3 ader 4 annimmt .

409841/1056 - Λ -

PC-103

Üblicherweise gewählte Säuren sind "beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Essigsäure, irgendeine der Chloressigsäuren, Benzoesäure oder Maleinsäure.

Die Erfindung wird durch das Beispiel des Maleinsäuresalzes veranschaulicht.

Die empirische Formel dieses Derivats ist C^H^qCv, cN^F, und sein Molekulargewicht beträgt 74-9,7· Das Derivat ist ein beige-gelbes Pulver, das bei 127/130° G schmilzt, in Wasser bei Raumtemperatur löslich ist, in warmem Äthanol und Octanol löslich ist und in Chloroform unlöslich ist. Es zeigt interessante hypotonische und adrenolytische Eigenschaften mit einer ausgeprägten α-Bio ckierungswirkung in Verbindung mit einer hypotonischen Wirkung, die derjenigen des Reserpiiis vergleichbar und ihr sogar überlegen ist.

Das oben genannte Derivat kann erfindungsgemäss hergestellt werden_s indem 3»^~Isopropylidenyl-5-piperazinyl-pyridoxin und 4— Chlor-p-fluor-butyrophenon in Xylol in Gegenwart von Triäthylamin gemäss dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt werden:

- Ή NH

+ Cl (CH₀) ,-C-

- 2 - 409841/10SB

Die so erhaltene Verbindung wird mit Maleinsäure umgesetzt, was erstens zum Aufbrechen der Isopropylidenbrücke und zweitens zur Bildung eines Salzes mit 3 Molen Maleinsäure je Mol des Pyridoxin-Derivats führt.

Die Herstellung wird nachstehend beispielhaft beschrieben. Beispiel

In ein . 10 Liter-Reaktionsgefäss, das mit Rührvorrichtung, Kühl- und Heizvorrichtungen ausgestattet war, wurden 530 g (1,85 Mol) 3j^-Isop3^3pylidenyl-5-piperazinylpyridoxin, 480 g (2,4 Mol) 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon, 240 g (2,4- Mol) Triäthylamin und 5 Liter wasserfreies Xylol gegossen.

Nach dem Rühren hatten sich die Bestandteile vollständig in dem Xylol aufgelöst, und das Gemisch wurde 15 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit wurde das Gemisch braun, und es bildete sich ein Niederschlag. Dieser Niederschlag wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet, gewaschen und mit 5 Liter einer 90%igen Lösung von Patroläther in Diäthyläther behandelt, was nach dem Trocknen 550 g eines Produktes ergab.

Dieses Produkt wurde dann aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 460 g an einem Produkt, das bei 114° C bis 115° C schmolz. Das Produkt war 3_?4— Isopropylidenylpyridoxin-5-yl-4-piperazin-1-yl-p-fluor-4-butyrophenon.

Diese Verbindung wurde dann in demselben 10 Liter-Reaktionsgefäss wie oben mit Maleinsäure behandelt. In dieses Reaktionsgefäss wurden 6 Liter destilliertes Wasser, die 2 % Äthanol, 400 g (3,4 Mol) Maleinsäure und 300 g (0,68 Mol) des im vorausgehenden Schritt erhaltenen Isopropyliden-Derivates enthielten, gegossen. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht und dann unter

~ ³"409841/1056

Societe d'Etudes de Produits Chimiques PC cas 103

vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylalkohol behandelt und aus 3 Liter reinem Äthylalkohol umkristallisiert.

Die Ausbeute betrug 420 g eines beige-gelben Produktes, das bei Ί27/130⁰ C schmolz und dessen Analyse der Formel ^C34.^H4O°15^¹" ^^sprach. Das 3»4~Isopropylidenyl-5-piperazinylpyridoxin wurde durch Umsetzen von Monocarboxyäthylpiperazin mit 3»4— Isopropylidenyl-5-chlor-pyridoxin in wasserfreiem Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten. Das 3»4-Isopropylidenyl-5-chlorpyridoxin erhielt man durch Chlorieren des 3,4-Isopropylidenpyridoxins mit SO₂Cl₂, das, wie in der DT-OS P 21 02 831.9 beschrieben, erhalten worden war.

Die Blutdruck senkende Wirksamkeit von einer der erfindungsgemässen Verbindungen (die in dem oben gebrachten Beispiel beschriebene Verbindung), die weiter unten "Testverbindung" oder "ΡχΡΙίΈ-Μ" genannt wird, wurde an renal (Goldblatt) und metacorticoid (DOCA) hypertonischen Hatten im Vergleich mit derjenigen von Standardpräparaten von Guanethidin und α-Methyl dopa geprüft. Eine ergänzende Untersuchung wurde an normal-hypertonischen Ratten des Okamoto-Stammes durchgeführt. Mir die Hauptuntersuchung wurden männliche Albinoratten (CFT-Stamm), die von Carworth Europe erhalten worden waren, verwendet. Desoxycorticosteronacetat (DOCA)-Implantierungskügelchen wurden von Organon Laboratories Ltd. ,erhalten. Das Guanethidinsulfat war Ismelin-Tabletten der Firma CIBA; das Cfc-Methyldopa, nachfolgend als Methyldopa bezeichnet, war Aldomet-Tabletten von der Firma MSD.

Verfahren

Vorbereitung von hypertonischen Goldblatt-Ratten

Dieses Verfahren ist ähnlich dem von Goldblatt, H., Lynch, J, Eanzal, R.E. & Summerville, W.W. in J. Exp. Med., j?2., (1934)

409841/1056 - Neue Seite 4 -

PC-103

3^7-379 beschriebenen Verfahren. Es wurden männliche Ratten vom Carworth CTY-Stamm (120 bis 140 g) verwendet. Unter sterilen Bedingungen und unter Itheranästhesie wurde ein costolumbarer Einschnitt vorgenommen, und die linke Niere wurde gegen den Bauch hin zurückgezogen. Der Nierenstiel wurde freigelegt und die Arterie sauber seziert. Um die Arterie herum wurde in der Nähe der Bauchaorta eine Si3.berklemme gelegt. Die rechte Niere wurde durch einen zweiten Einschnitt entfernt. Die Körperwand wurde mit Darmsaite zusammengenäht und die Haut mit Autoclips verschlossen. Jeder Ratte wurden dann 30 000 IU Procain-Penicillin G auf intramuskulären Wege gegeben. Hypertonie entwickelte sich langsam über eine Zeitspanne von 6 bis 9 Wochen hin.

Vorbereitung von hyperonisehen DOCA-Ratten

Dieses Verfahren ist ähnlich dem von Green, D.M., Saunders, P.J., Wahlgren, N. & Craig, R.L. in Am. J. Physiol, I70, (1952), 94- - 106 beschriebenen Verfahren.

Es wurden männliche Ratten vom Carworth CH-Stamm (90 bis 120 g) verwendet. Unter sterilen Bedingungen und unter Ätheranästhesie wurde auf der linken Seite der Bauchwand der Ratte ein Einschnitt vorgenommen, und die linke Niere wurde entfernt. Ein 50 mg Kügelchen von DOCA wurde subkutan implantiert. Die Körperwand wurde mit Darmsaite zugenäht und die Haut mit Autoclips geschlossen. Jeder Ratte wurden dann 30 000 IU Procain-Penicillin G auf intramuskulärem Wege gegeben.

Das Trinkwasser wurde durch Leitungswasser mit einem Zusatz von 0,8 % Natriumchlorid und 0,1 % Kaliumchlorid ersetzt.

Hypertonie entwickelte sich langsam über eine Zeitspanne von 5 bis 8 Wochen.

— 5 —

409841/1056

PC-103

Skizze der experimentellen Durchführung

Me Ratten wurden 18 Stunden vor einem Versuch ohne Nahrung, jedoch nicht ohne Wasser gelassen. Der Blutdruck jeder Ratte wurde vor und 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Heilmittelverabreichung aufgezeichnet. Die Verbindungen wurden in 1 % Carboxymethylcellulose suspendiert und mit einem Dosisvolumen von 10 ml/kg verabreicht. Gruppen von acht Tieren wurden untersucht.

Der Blutdruck wurde indirekt an der Schwanzarterie durch Abwandlung des von Ben-Ziv, G., Weinman J. & Sulman, F.G. in Arch.int.Pharmacodyn, 149, (1964), 527 - 555 beschriebenen Verfahrens gemess en <>

Ergebnisse

Der mittlere Blutdruck wird für jede Gruppe vor und 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der HeilmittelVerabreichung in der Tabelle I angegeben. Die prozentuale .Änderung des mittleren Druckes in Abxveichung von dem Vordosis-Wert wird ebenfalls in der Tabelle I gezeigt.

Dex· mittlere systolische und diastolische Blutdruck der Gruppe vor und zu verschiedenen Zeiten nach der Drogenverabreichung wird in der Tabelle II für Goldblatt-Ratten, und in der .Tabelle III für DOCA-Ratten angegeben.

Die ergänzende Untersuchung an hypertonischen OKAMOTO-Ratten wurde nach derselben Methode, wie oben angegeben, mit der einzigen Dosis von 25 mg/kg für die Standard- und Testverbindungen durchgeführt.

Auf Grund einer Untersuchung der Werte lässt sich folgendes feststellen:

409841/10Sb

PC-103

1. Die "beiden Standardverb indungen, Methyldopa und Guanethidin, und die Testverbindung PxPIi¹B-M setzten alle den Blutdruck von hypertonischen Goldblatt-, DOCA- und OKAMOTO-Ratten ausgeprägt herab.

2. Methyldopa hatte ungefähr dieselbe Blutdruck senkende Wirkung bei Goldblatt- und DOCA-Ratten und die beste Wirkung.

3. PxPIFB-M ist offensichtlich die wirksamste Verbindung bei OKAMOTO-Ratten.

Toxizität

Die Toxizitätsprüfung an der Maus zeigte einen Wert von I₁O g per os und von 0,5 g intraperitoneal.

Darreichung

Jede beliebige geeignete Form ist verwendbar; beispielsweise erhält man Tabletten aus den folgenden Ansatz (Gew.teile):

PxPIFB-M	50
Stärke	40
Mikrokristalline Cellulose	31,5
Kieselsäure	2,5
Magnesiumstearat	1

100

Zerbrechbare Tabletten wurden aus 100 mg hergestellt; sie enthielten 50 mg an aktivem Produkt. Die normalen Dosen, die täglich bei der Humantherapie zu verwenden sind, liegen zwischen 25 und 500 mg und gebräuchlicher zwischen 50 und 250 mg.

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Tabelle I

Die mittleren Blutdrücke jeder Gruppe vor und 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Heilmittelver- -^

ig des mittleren Blutdruckes in
vor der Drogenverabreichung (O Stunde)

abreichung und die prozentuale Änderung des mittleren Blutdruckes in Abweichung von dem Wert °

Modell Verbindung
der

Hypertonie

Orale Mittlerer Blutdruck (mm Hg) zu

Dosis der angegebenen Zeit

mg/kg

O Std. ο Prozentuale Änderung des mittleren Blutdrucks, ausgehend von dem Wert bei O Stunden

Goldblatt

.8 Std. 24 Std. 2 Std. 4 Std. 8 Std. 24 Std.

1% CMC (Kontrolle)

Methyldopa
Methyldopa
Guanethidin
Guanethidin

PxPII¹B-M
PxPIIB-M

200
67
25

8,3
25
3,3

252

189 236 200 241 204 256

253

138 182 178

239 172

237

239

121

171

173

230

159

232

247 186 238 187 235 185

+ 0,4 -27,0

-22,9 -11,0

- 0,8

-15,7

- 7,4

■ 5,2 -36,0 •27,5 •13,5

■ 4,6 ■22,1

■ 9,4

■ 2,8 -37,6 -25,4

- 8,5

- 6,2 ■15,7

- 2,0

- 1,6 + 0,8

- 6,5

- 2,5 ■*·9,3

- 1,9

ο DOCA
to

1% CMC (Kontrolle)

Methyldopa

Guanethidin

PxPII¹B-M

200
67
25
25

8,3
25

8,3

229" 217 227 208

237 243 220 216

220 152 228 194 172 217 196 214

206 '

139

161

203

174

217

188

208

- 4,0 -30,0 + 0,4

- 6,7 -27,4-

-10,7 410,9

- 0,9

-10,0 -36,0 ■29,1 - 2,4 ■26,6 ■10,7

- 3,7

-5,7 -49,3 -37,4 - 2,4 -32,9 -16,9 -27,3 ■ 6,0

- 4,4 -12,0

- 1,8

- 1,9 -10,1

- 6,2

- 1,4

- 1,9

Der mittlere Blutdruck ist der diastolische Blutdruck plus 2/3 des Unterschiedes zwischen
dem diastolischen und dem systolischen Blutdruck.

Tabelle II

Mittlerer systolischer und diastolischer Blutdruck der Gruppe von hypertonischen Goldblatt-
Ratten vor und 2, 4, 8, und 24 Stunden nach der Heilmittelverabreichung

Orale
Dosis
mg/kg

Systolischer

Dia-
sto
lisch

und diastolischer Blutdruck (mm

Dia-
sto
lisch

Systo
lisch

4 Std.

. Hg) + S.

Systo-
lisch

.E.

24 Std.

Dia
sto
lich

hJ
0

Verbindung

O Std.

231
+10,9

2 Std.

235
+16,8

251
+11,4

Dia-
sto
lisch

8

258
+14,8

Std.

Systo-
lisch

223
±12,5

I
O

Systo-
Ii sch

166
+11,7

Sysro-
lisch

124**
± 6,0

129**"
±12,3

215
± 9,9

128***
+13,8

Dia-
sto
lisch

259
±12,1

170
+14,0

1% CMC
(Kontrolle)

200

262
+13,0

215
+15,5

262
+19,1

161*
+21,3

181**
+25,8

106***
+10,3

188***
±20,4 .

218
+14,6

194
+16,7

206
+20,8

Methyldopa

67

200
+11,3

177'
+ 8,8

^45**
+ 6,8

160
± 8,9

184**
+ 8,0

152*
+_23,6

196**
±12,1

99***
±12,3

254
+22,1

162
± 9,β

Methyldopa

25

246
+16,0

213
+14,7

192*
+22,9

209
±13,5

244
±15,3

152**
+ 6,9

243
+14,8

153*
+17,9

200
+11,8

212
±15,3

I

Guanthedin

8,3

21P
+10,1

185
±12,3

187
+10,4

151
±15,2

167**
+11,7

202
+14,0

183
+13,2

158*
±10,1

247
±18,5

164
+11,0

O
It-
O

Guanthedin

25

255
+19,6

227
±23,0

254
+17,4

217
±19,9

246**
+27,7

142**
+10,0

247**
±27,2

191
+13,8 ·

196
+12,8

221
±22,5

K)

to
00

PxPIJTB-M

8,3

214
+12,8

182
±20,5

203**
±23,7

150**
±10,9

266
±25,1

PxPIFB-M

271
+27,0

247
+22,9

200*
±22,9

Ul

^Bedeutung des Unterschiedes gegenüber dem Vordosis-Wert * P<0,05

(gepaarter 't^f-Q?est) ** P<0,01

*** P<0,001

Tabelle III

Mittlerer systolischer und diastolischer Blutdruck der Gruppe von hypertonischen DOCA-Katten vor und 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Heilmittelvera"breichung

Verbindung

Orale
Dosis
mg/kg

1% CMC
(Kontrolle)

Methyldopa 200
Methyl dop a 67
Methyl dop a 25

Guanethidin 25
Guane thi din 8,3

PxPIPB-M 25

PxPIPB-M 8,3

Systolischer und diastolischer Blutdruck (mm Hg) + S.E.

O Std.

2 Std.

4 Std.

8 Std.

24 Std.

Systo- Dia- Systo- Dia-Systo- .Dialisch sto- lisch sto- lieh stolisch lisch lisch

244 198 236 189 218

+13,0 +12,5 +15,7 +10,0 +10,0

229 193 169* 118** 148**

+19,2 +14,8 +22,1 +24,0 +19,4

239 202 246 192 174**

+15,2 +11,4 +17,3 +1^,2 + 8,3

220 183 205 172 215

+12,4 +12,4 +16,1 +18,0 +15,0

251 209 185** 145** 185**

+12,5 ±^2,2 +19,2 +18,6 +17,7

258 212 232* 188 232

+16,8 +11,3 +13,0 +11,0 +18,6

231 198 211 166** 203

+15,0 +11,3 +12,7 +10,4 +10,6

228 191 223 196 219 187

+ 8,9 + 7,5 +14·,6 +18,2 + 9,9 + 8,6

Systblisch

Bedeutung

des Unterschiedes gegenüber dem Vordosis-Vert (gepaarter 't'-Test)

229
+ 9,1

/] /J ΓΊ * ♦ * + 9,4

154** +10,6

216
+11,2

173** +14,1

214* +13,2

169* +15,1

216 +11,4

P<0,05 P<0,01 P<0,001

Diasto-Ii sch

189 + 9,6

+ 8,2

119*** +12,5

176 +12,6

•130** +13,7

179* + 9,7

142*

178 +11,0

Systo-Ii sch

229

+13,3

202 +10,8

237

+16,4

214

224 +15,1

242 ± 9>9

232 ±13,7

+ 9,3

stolisch

PC—103

Tabelle IV

Durchschnittswerte des systolischen und diastolischen Blutdrucks (in mm Hg) vor und nach der Behandlung mit der

Verbindung

Verbindung	η	systo- Ii s ch diasto- lisch	0	Blutdruck (Stunden nach der	3	6	Behandlung)	η	Blut druck prozen tuale Änderung	Blutdruck (Stunden nach der Behandlung)	1 1/2	3	6	24
		systo- lisch diasto- Ii sch	245 211	1 1/2	193 162	174 149	24		Blutdruck prozeny- tuale Än derung	0	200 -14,5	183 -21,8	166 -29,1	226 -3,4
α-Methyl- dopa 25 mg/kg	6	systo- Ii sch diasto- Ii sch T a	228 192	211 179	223 188	210 182	236 207	6	Blutdruck prozen-	234	163 -24,5	211 -O ^	201 -6,9	240 +11,1
Guanethidin 25 mg/kg	3		239 212 b e	170 150	167 V	177 146	251 219	3	216	170	158	167	195
PxPII¹B-M 25 mg/kg	6	177 155 lie	208 169	6	230
	Mittlerer Blutdruck von Gruppen von Okanioto-Ratten mit dem Prozentsatz der Blutdruckänderung
	Verbindung

a-Methyl- dopa 25 mg/kg
Guanethidin 25 mg/kg
PxPIE¹B-M 25 mg/kg

tuale In- -26,1 -31,3 -27,4 -15,2

derung

" ^ΛΛ 409841/1056

Claims

PC-IO? 28. März 197*1 Patentansprüche

1. Pharmazeutisch annehmbare Salze von

^x2 - r

CH₂OH

OH-

_o - H N-CH₀ 2 \ /

- CH₀ - C- ^ 2 η

- CH » CH - cooh7₃

Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel

CH₂OH

OH-

- CH₀ - CH₀ - CH₀ - C

£i <C C. H

dadurch gekennzeichnet<, dass man in passenden Lösungsmitteln 3»4— Isopropylidenyl-5-piperazinyl-pyridoxin und 4-Chlor-p-fluorbutyrophenon umsetzt.

- 12 -

/105b