DE2415128A1 - Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
β «laenan ββ, Pltnz»ou»ntr. 2·
SOCTETE D'ETUDES DE PRODUITS CHIMIQUES
16, rue Kleber, 92130 Issy-les-Moulineaux, Frankreich
Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen, erfindungsgemässen
Derivate sind die Salze von 4-/f(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl
)-5-pyridyl-lT-methyl-l:T' -pip erazinyl7~p-flu-or-butyrophenon
mit therapeutisch annehmbaren Säuren.
Ihre Formel ist: CH2OH
-IT IT/- CH0 - CH0 - CH0 -G-// \-Έ , Α.
ei d. d. n \ / η
0 \—/
Hierin bedeutet A die ausgewählte Säure und
η ist eine ganze Zahl, welche die Werte 1, 2, 3 ader 4 annimmt
.
409841/1056 - Λ -
PC-103
Üblicherweise gewählte Säuren sind "beispielsweise Chlorwasserstoff
säure, Essigsäure, irgendeine der Chloressigsäuren, Benzoesäure oder Maleinsäure.
Die Erfindung wird durch das Beispiel des Maleinsäuresalzes veranschaulicht.
Die empirische Formel dieses Derivats ist C^H^qCv, cN^F,
und sein Molekulargewicht beträgt 74-9,7· Das Derivat ist
ein beige-gelbes Pulver, das bei 127/130° G schmilzt,
in Wasser bei Raumtemperatur löslich ist, in warmem Äthanol und Octanol löslich ist und in Chloroform unlöslich ist.
Es zeigt interessante hypotonische und adrenolytische
Eigenschaften mit einer ausgeprägten α-Bio ckierungswirkung in Verbindung mit einer hypotonischen Wirkung, die derjenigen
des Reserpiiis vergleichbar und ihr sogar überlegen ist.
Das oben genannte Derivat kann erfindungsgemäss hergestellt
werdens indem 3»^~Isopropylidenyl-5-piperazinyl-pyridoxin
und 4— Chlor-p-fluor-butyrophenon in Xylol in Gegenwart von
Triäthylamin gemäss dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt
werden:
- Ή NH
+ Cl (CH0) ,-C-
- 2 - 409841/10SB
Die so erhaltene Verbindung wird mit Maleinsäure umgesetzt, was erstens zum Aufbrechen der Isopropylidenbrücke und zweitens
zur Bildung eines Salzes mit 3 Molen Maleinsäure je Mol des Pyridoxin-Derivats führt.
Die Herstellung wird nachstehend beispielhaft beschrieben. Beispiel
In ein . 10 Liter-Reaktionsgefäss, das mit Rührvorrichtung,
Kühl- und Heizvorrichtungen ausgestattet war, wurden 530 g (1,85 Mol) 3j^-Isop3^3pylidenyl-5-piperazinylpyridoxin, 480 g
(2,4 Mol) 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon, 240 g (2,4- Mol)
Triäthylamin und 5 Liter wasserfreies Xylol gegossen.
Nach dem Rühren hatten sich die Bestandteile vollständig in dem Xylol aufgelöst, und das Gemisch wurde 15 Stunden
lang unter Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit wurde das Gemisch braun, und es bildete sich ein Niederschlag.
Dieser Niederschlag wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet, gewaschen und mit 5 Liter einer 90%igen Lösung von Patroläther
in Diäthyläther behandelt, was nach dem Trocknen 550 g eines Produktes ergab.
Dieses Produkt wurde dann aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 460 g an einem Produkt, das bei 114° C
bis 115° C schmolz. Das Produkt war 3?4— Isopropylidenylpyridoxin-5-yl-4-piperazin-1-yl-p-fluor-4-butyrophenon.
Diese Verbindung wurde dann in demselben 10 Liter-Reaktionsgefäss wie oben mit Maleinsäure behandelt.
In dieses Reaktionsgefäss wurden 6 Liter destilliertes Wasser, die 2 % Äthanol, 400 g (3,4 Mol) Maleinsäure und
300 g (0,68 Mol) des im vorausgehenden Schritt erhaltenen Isopropyliden-Derivates enthielten, gegossen. Das Gemisch
wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht und dann unter
~ 3"409841/1056
Societe d'Etudes de Produits Chimiques PC cas 103
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylalkohol behandelt und aus 3 Liter reinem
Äthylalkohol umkristallisiert.
Die Ausbeute betrug 420 g eines beige-gelben Produktes, das bei Ί27/1300 C schmolz und dessen Analyse der Formel
C34.H4O°15^1" ^^sprach. Das 3»4~Isopropylidenyl-5-piperazinylpyridoxin
wurde durch Umsetzen von Monocarboxyäthylpiperazin
mit 3»4— Isopropylidenyl-5-chlor-pyridoxin
in wasserfreiem Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten. Das 3»4-Isopropylidenyl-5-chlorpyridoxin
erhielt man durch Chlorieren des 3,4-Isopropylidenpyridoxins
mit SO2Cl2, das, wie in der DT-OS P 21 02 831.9
beschrieben, erhalten worden war.
Die Blutdruck senkende Wirksamkeit von einer der erfindungsgemässen
Verbindungen (die in dem oben gebrachten Beispiel beschriebene Verbindung), die weiter unten "Testverbindung"
oder "ΡχΡΙίΈ-Μ" genannt wird, wurde an renal (Goldblatt)
und metacorticoid (DOCA) hypertonischen Hatten im Vergleich
mit derjenigen von Standardpräparaten von Guanethidin und α-Methyl dopa geprüft. Eine ergänzende Untersuchung wurde
an normal-hypertonischen Ratten des Okamoto-Stammes durchgeführt. Mir die Hauptuntersuchung wurden männliche Albinoratten
(CFT-Stamm), die von Carworth Europe erhalten worden
waren, verwendet. Desoxycorticosteronacetat (DOCA)-Implantierungskügelchen
wurden von Organon Laboratories Ltd. ,erhalten. Das Guanethidinsulfat war Ismelin-Tabletten der
Firma CIBA; das Cfc-Methyldopa, nachfolgend als Methyldopa
bezeichnet, war Aldomet-Tabletten von der Firma MSD.
Verfahren
Dieses Verfahren ist ähnlich dem von Goldblatt, H., Lynch, J, Eanzal, R.E. & Summerville, W.W. in J. Exp. Med., j?2., (1934)
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PC-103
3^7-379 beschriebenen Verfahren. Es wurden männliche Ratten
vom Carworth CTY-Stamm (120 bis 140 g) verwendet. Unter
sterilen Bedingungen und unter Itheranästhesie wurde ein
costolumbarer Einschnitt vorgenommen, und die linke Niere
wurde gegen den Bauch hin zurückgezogen. Der Nierenstiel wurde freigelegt und die Arterie sauber seziert. Um die
Arterie herum wurde in der Nähe der Bauchaorta eine Si3.berklemme gelegt. Die rechte Niere wurde durch einen zweiten
Einschnitt entfernt. Die Körperwand wurde mit Darmsaite zusammengenäht und die Haut mit Autoclips verschlossen.
Jeder Ratte wurden dann 30 000 IU Procain-Penicillin G auf
intramuskulären Wege gegeben. Hypertonie entwickelte sich langsam über eine Zeitspanne von 6 bis 9 Wochen hin.
Dieses Verfahren ist ähnlich dem von Green, D.M., Saunders, P.J., Wahlgren, N. & Craig, R.L. in Am. J. Physiol, I70,
(1952), 94- - 106 beschriebenen Verfahren.
Es wurden männliche Ratten vom Carworth CH-Stamm (90 bis
120 g) verwendet. Unter sterilen Bedingungen und unter Ätheranästhesie wurde auf der linken Seite der Bauchwand
der Ratte ein Einschnitt vorgenommen, und die linke Niere wurde entfernt. Ein 50 mg Kügelchen von DOCA wurde subkutan
implantiert. Die Körperwand wurde mit Darmsaite zugenäht und die Haut mit Autoclips geschlossen. Jeder Ratte
wurden dann 30 000 IU Procain-Penicillin G auf intramuskulärem
Wege gegeben.
Das Trinkwasser wurde durch Leitungswasser mit einem Zusatz von 0,8 % Natriumchlorid und 0,1 % Kaliumchlorid ersetzt.
Hypertonie entwickelte sich langsam über eine Zeitspanne von 5 bis 8 Wochen.
— 5 —
409841/1056
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Me Ratten wurden 18 Stunden vor einem Versuch ohne Nahrung,
jedoch nicht ohne Wasser gelassen. Der Blutdruck jeder Ratte wurde vor und 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Heilmittelverabreichung
aufgezeichnet. Die Verbindungen wurden in 1 % Carboxymethylcellulose suspendiert und mit einem
Dosisvolumen von 10 ml/kg verabreicht. Gruppen von acht Tieren wurden untersucht.
Der Blutdruck wurde indirekt an der Schwanzarterie durch Abwandlung des von Ben-Ziv, G., Weinman J. & Sulman, F.G.
in Arch.int.Pharmacodyn, 149, (1964), 527 - 555 beschriebenen
Verfahrens gemess en <>
Der mittlere Blutdruck wird für jede Gruppe vor und 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der HeilmittelVerabreichung in der
Tabelle I angegeben. Die prozentuale .Änderung des mittleren Druckes in Abxveichung von dem Vordosis-Wert wird ebenfalls
in der Tabelle I gezeigt.
Dex· mittlere systolische und diastolische Blutdruck der
Gruppe vor und zu verschiedenen Zeiten nach der Drogenverabreichung wird in der Tabelle II für Goldblatt-Ratten,
und in der .Tabelle III für DOCA-Ratten angegeben.
Die ergänzende Untersuchung an hypertonischen OKAMOTO-Ratten wurde nach derselben Methode, wie oben angegeben,
mit der einzigen Dosis von 25 mg/kg für die Standard- und Testverbindungen durchgeführt.
Auf Grund einer Untersuchung der Werte lässt sich folgendes
feststellen:
409841/10Sb
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1. Die "beiden Standardverb indungen, Methyldopa und Guanethidin,
und die Testverbindung PxPIi1B-M setzten alle den
Blutdruck von hypertonischen Goldblatt-, DOCA- und OKAMOTO-Ratten ausgeprägt herab.
2. Methyldopa hatte ungefähr dieselbe Blutdruck senkende Wirkung bei Goldblatt- und DOCA-Ratten und die beste
Wirkung.
3. PxPIFB-M ist offensichtlich die wirksamste Verbindung
bei OKAMOTO-Ratten.
Toxizität
Die Toxizitätsprüfung an der Maus zeigte einen Wert von
I1O g per os und von 0,5 g intraperitoneal.
Jede beliebige geeignete Form ist verwendbar; beispielsweise erhält man Tabletten aus den folgenden Ansatz (Gew.teile):
PxPIFB-M | 50 |
Stärke | 40 |
Mikrokristalline Cellulose | 31,5 |
Kieselsäure | 2,5 |
Magnesiumstearat | 1 |
100
Zerbrechbare Tabletten wurden aus 100 mg hergestellt; sie enthielten 50 mg an aktivem Produkt. Die normalen Dosen,
die täglich bei der Humantherapie zu verwenden sind, liegen zwischen 25 und 500 mg und gebräuchlicher zwischen 50 und
250 mg.
409841/1056
Die mittleren Blutdrücke jeder Gruppe vor und 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Heilmittelver- -^
ig des mittleren Blutdruckes in
vor der Drogenverabreichung (O Stunde)
vor der Drogenverabreichung (O Stunde)
abreichung und die prozentuale Änderung des mittleren Blutdruckes in Abweichung von dem Wert °
Modell Verbindung
der
der
Hypertonie
Orale Mittlerer Blutdruck (mm Hg) zu
Dosis der angegebenen Zeit
mg/kg
O Std. ο Prozentuale Änderung des mittleren
Blutdrucks, ausgehend von dem Wert bei O Stunden
Goldblatt
.8 Std. 24 Std. 2 Std. 4 Std. 8 Std. 24 Std.
1% CMC (Kontrolle)
Methyldopa
Methyldopa
Guanethidin
Guanethidin
Methyldopa
Guanethidin
Guanethidin
PxPII1B-M
PxPIIB-M
PxPIIB-M
200
67
25
67
25
8,3
25
3,3
25
3,3
252
189 236 200 241 204 256
253
138 182 178
239 172
237
239
121
171
173
230
159
232
247 186 238 187 235 185
+ 0,4 -27,0
-22,9 -11,0
- 0,8
-15,7
- 7,4
■ 5,2 -36,0 •27,5 •13,5
■ 4,6 ■22,1
■ 9,4
■ 2,8 -37,6 -25,4
- 8,5
- 6,2 ■15,7
- 2,0
- 1,6 + 0,8
- 6,5
- 2,5 ■*·9,3
- 1,9
ο DOCA
to
to
1% CMC (Kontrolle)
Methyldopa
Methyldopa
Methyldopa
Guanethidin
Guanethidin
PxPII1B-M
PxPII1B-M
200
67
25
25
67
25
25
8,3
25
25
8,3
229" 217 227 208
237 243 220 216
220 152 228 194
172 217 196 214
206 '
139
161
203
174
217
188
208
- 4,0 -30,0 + 0,4
- 6,7 -27,4-
-10,7 410,9
- 0,9
-10,0 -36,0 ■29,1 - 2,4 ■26,6 ■10,7
- 3,7
-5,7 -49,3 -37,4 - 2,4 -32,9 -16,9 -27,3 ■ 6,0
- 4,4 -12,0
- 1,8
- 1,9 -10,1
- 6,2
- 1,4
- 1,9
Der mittlere Blutdruck ist der diastolische Blutdruck plus 2/3 des Unterschiedes zwischen
dem diastolischen und dem systolischen Blutdruck.
dem diastolischen und dem systolischen Blutdruck.
Mittlerer systolischer und diastolischer Blutdruck der Gruppe von hypertonischen Goldblatt- Ratten vor und 2, 4, 8, und 24 Stunden nach der Heilmittelverabreichung |
Orale Dosis mg/kg |
Systolischer | Dia- sto lisch |
und diastolischer Blutdruck (mm | Dia- sto lisch |
Systo lisch |
4 Std. | . Hg) + S. | Systo- lisch |
.E. | 24 Std. | Dia sto lich |
hJ 0 |
|
Verbindung | O Std. | 231 +10,9 |
2 Std. | 235 +16,8 |
251 +11,4 |
Dia- sto lisch |
8 | 258 +14,8 |
Std. | Systo- lisch |
223 ±12,5 |
I
O |
||
Systo- Ii sch |
166 +11,7 |
Sysro- lisch |
124** ± 6,0 |
129**" ±12,3 |
215 ± 9,9 |
128*** +13,8 |
Dia- sto lisch |
259 ±12,1 |
170 +14,0 |
|||||
1% CMC (Kontrolle) |
200 | 262 +13,0 |
215 +15,5 |
262 +19,1 |
161* +21,3 |
181** +25,8 |
106*** +10,3 |
188*** ±20,4 . |
218 +14,6 |
194 +16,7 |
206 +20,8 |
|||
Methyldopa | 67 | 200 +11,3 |
177' + 8,8 |
^45** + 6,8 |
160 ± 8,9 |
184** + 8,0 |
152* +_23,6 |
196** ±12,1 |
99*** ±12,3 |
254 +22,1 |
162 ± 9,β |
|||
Methyldopa | 25 | 246 +16,0 |
213 +14,7 |
192* +22,9 |
209 ±13,5 |
244 ±15,3 |
152** + 6,9 |
243 +14,8 |
153* +17,9 |
200 +11,8 |
212 ±15,3 |
|||
I | Guanthedin | 8,3 | 21P +10,1 |
185 ±12,3 |
187 +10,4 |
151 ±15,2 |
167** +11,7 |
202 +14,0 |
183 +13,2 |
158* ±10,1 |
247 ±18,5 |
164 +11,0 |
||
O
It- O |
Guanthedin | 25 | 255 +19,6 |
227 ±23,0 |
254 +17,4 |
217 ±19,9 |
246** +27,7 |
142** +10,0 |
247** ±27,2 |
191 +13,8 · |
196 +12,8 |
221 ±22,5 |
K) | |
to 00 |
PxPIJTB-M | 8,3 | 214 +12,8 |
182 ±20,5 |
203** ±23,7 |
150** ±10,9 |
266 ±25,1 |
|||||||
PxPIFB-M | 271 +27,0 |
247 +22,9 |
200* ±22,9 |
|||||||||||
Ul | ||||||||||||||
^Bedeutung des Unterschiedes gegenüber dem Vordosis-Wert * P<0,05
(gepaarter 'tf-Q?est) ** P<0,01
*** P<0,001
Mittlerer systolischer und diastolischer Blutdruck der Gruppe von hypertonischen DOCA-Katten
vor und 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Heilmittelvera"breichung
Verbindung
Orale
Dosis
mg/kg
Dosis
mg/kg
1% CMC
(Kontrolle)
(Kontrolle)
Methyldopa 200
Methyl dop a 67
Methyl dop a 25
Methyl dop a 67
Methyl dop a 25
Guanethidin 25
Guane thi din 8,3
Guane thi din 8,3
PxPIPB-M 25
PxPIPB-M 8,3
Systolischer und diastolischer Blutdruck (mm Hg) + S.E.
O Std.
2 Std.
4 Std.
8 Std.
24 Std.
Systo- Dia- Systo- Dia-Systo- .Dialisch
sto- lisch sto- lieh stolisch lisch lisch
244 198 236 189 218
+13,0 +12,5 +15,7 +10,0 +10,0
229 193 169* 118** 148**
+19,2 +14,8 +22,1 +24,0 +19,4
239 202 246 192 174**
+15,2 +11,4 +17,3 +1^,2 + 8,3
220 183 205 172 215
+12,4 +12,4 +16,1 +18,0 +15,0
251 209 185** 145** 185**
+12,5 ±^2,2 +19,2 +18,6 +17,7
258 212 232* 188 232
+16,8 +11,3 +13,0 +11,0 +18,6
231 198 211 166** 203
+15,0 +11,3 +12,7 +10,4 +10,6
228 191 223 196 219 187
+ 8,9 + 7,5 +14·,6 +18,2 + 9,9 + 8,6
Systblisch
Bedeutung
des Unterschiedes gegenüber dem Vordosis-Vert
(gepaarter 't'-Test)
229
+ 9,1
+ 9,1
/] /J ΓΊ * ♦ *
+ 9,4
154** +10,6
216
+11,2
+11,2
173** +14,1
214* +13,2
169* +15,1
216 +11,4
P<0,05 P<0,01 P<0,001
Diasto-Ii sch
189 + 9,6
+ 8,2
119*** +12,5
176 +12,6
•130**
+13,7
179* + 9,7
142*
178 +11,0
Systo-Ii sch
229
+13,3
202 +10,8
237
+16,4
214
224 +15,1
242 ± 9>9
232 ±13,7
+ 9,3
stolisch
PC—103
Tabelle IV
Durchschnittswerte des systolischen und diastolischen Blutdrucks
(in mm Hg) vor und nach der Behandlung mit der
Verbindung
Verbindung | η | systo- Ii s ch diasto- lisch |
0 | Blutdruck (Stunden nach der |
3 | 6 | Behandlung) | η | Blut druck prozen tuale Änderung |
Blutdruck (Stunden nach der Behandlung) |
1 1/2 | 3 | 6 | 24 |
systo- lisch diasto- Ii sch |
245 211 |
1 1/2 | 193 162 |
174 149 |
24 | Blutdruck prozeny- tuale Än derung |
0 | 200 -14,5 |
183 -21,8 |
166 -29,1 |
226 -3,4 |
|||
α-Methyl- dopa 25 mg/kg |
6 | systo- Ii sch diasto- Ii sch T a |
228 192 |
211 179 |
223 188 |
210 182 |
236 207 |
6 | Blutdruck prozen- |
234 | 163 -24,5 |
211 -O ^ |
201 -6,9 |
240 +11,1 |
Guanethidin 25 mg/kg |
3 | 239 212 b e |
170 150 |
167 V |
177 146 |
251 219 |
3 | 216 | 170 | 158 | 167 | 195 | ||
PxPII1B-M 25 mg/kg |
6 | 177 155 lie |
208 169 |
6 | 230 | |||||||||
Mittlerer Blutdruck von Gruppen von Okanioto-Ratten mit dem Prozentsatz der Blutdruckänderung |
||||||||||||||
Verbindung | ||||||||||||||
a-Methyl- dopa 25 mg/kg |
||||||||||||||
Guanethidin 25 mg/kg |
||||||||||||||
PxPIE1B-M 25 mg/kg |
tuale In- -26,1 -31,3 -27,4 -15,2
derung
" ΛΛ 409841/1056
Claims (1)
1. Pharmazeutisch annehmbare Salze von
x2 - r
CH2OH
OH-
o - H N-CH0 2 \ /
- CH0 - C- ^ 2 η
- CH » CH - cooh73
Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel
CH2OH
OH-
- CH0 - CH0 - CH0 - C
£i <C C.
H
dadurch gekennzeichnet<, dass man in passenden Lösungsmitteln
3»4— Isopropylidenyl-5-piperazinyl-pyridoxin und
4-Chlor-p-fluorbutyrophenon umsetzt.
- 12 -
/105b
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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GB1481573 | 1973-03-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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DE2415128B2 DE2415128B2 (de) | 1976-10-07 |
DE2415128C3 DE2415128C3 (de) | 1977-05-26 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2830670A1 (de) * | 1977-07-12 | 1979-01-18 | Scras | Pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE2830670A1 (de) * | 1977-07-12 | 1979-01-18 | Scras | Pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6670374A (en) | 1975-09-18 |
JPS532876B2 (de) | 1978-02-01 |
CA1011337A (en) | 1977-05-31 |
AR200519A1 (es) | 1974-11-15 |
DK142751C (de) | 1981-08-17 |
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BE812558A (fr) | 1974-09-20 |
CH592652A5 (de) | 1977-10-31 |
FR2223370B1 (de) | 1976-12-17 |
ES424318A1 (es) | 1976-06-01 |
DK142751B (da) | 1981-01-12 |
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FR2223019B1 (de) | 1977-11-04 |
JPS5046679A (de) | 1975-04-25 |
OA04692A (fr) | 1980-07-31 |
US3903088A (en) | 1975-09-02 |
AT332569B (de) | 1976-10-11 |
ZA741617B (en) | 1975-02-26 |
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