DK142751B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-((2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-5-pyridyl-N-methyl-N'-piperazinyl)-p-fluor-butyrophenon eller syreadditionssalte heraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-((2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-5-pyridyl-N-methyl-N'-piperazinyl)-p-fluor-butyrophenon eller syreadditionssalte heraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142751B DK142751B DK168074AA DK168074A DK142751B DK 142751 B DK142751 B DK 142751B DK 168074A A DK168074A A DK 168074AA DK 168074 A DK168074 A DK 168074A DK 142751 B DK142751 B DK 142751B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- fluoro
- preparation
- butyrophenone
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(It) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142751 DANMARK <51) lnt·Cl·3 c 07 ° 213/66 «(21) Ansøgning nr. 1 680/74 (22) Indleveret den 27· HIST· 1 974 (24) Løbedag $7· mar. 197^ (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaeggelsesekriftet offentliggjort den 12. JOH. 1 981
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begaret fra den
28. mar. 1975, 14815/75, GB
(71) SOCIETE D‘ ETUDES DE PRODUCTS CHIMIQUES, 16 rue Kleber, 9215Ο le syles-Moulineauz, FR.
(72) Opfinder: Andre Es anu, 119 ru© de la Croix-Nivert, 75015 Paris, FR.
(74) Fyldmsegtig ynder sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-( (2-methyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl)- 5 -pyri dyl-N-methyl-N1-piperazinyl)-p-fluor-butyrophe= non eller syreadditlonssalte heraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 4-/"(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl) -5-pyridyl-N-methyl-N' -piperazinyl^-p-fluor- butyro-phenon med formlen CR/M .
0Η_^^\_ΟΙ, - i/ - (3¾ - (3¾ - (3¾ - C-^ ^-r "’“Kr 2 142751 eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
Sædvanligt anvendte syrer til fremstilling af syreadditionssaltene er f.eks. saltsyre, eddikesyre, chloreddikesyrerne, benzoesyre og maleinsyre.
De omhandlede forbindelser udviser interessante hypotensive og adrenolytiske egenskaber, med en udtalt α-blokerende virkning kombineret med en hypotensiv virkning, der er sammenlignelig med eller ofte større end virkningen af reserpin.
Til illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemgås fremstillingen af maleinsyre saltet, der har den empiriske formel: C34H4o015N3F °S molekylvægten 749,7. Denne forbindelse er et beige-gult pulver med smp. 127-130° C, der er vandopløseligt ved stuetemperatur, opløseligt i varm ethanol og octanol og uopløseligt i chloroform.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte, udføres ved, at man omsætter 5-piperazinyl-pyridoxin, hvori hydroxylgrupperne i 3- og 4- stillingerne er beskyttet, illustreret ved en 3,4-isopropylidenylgrup-pe, med 4-chlor-p-fluor-butyrophenon i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis xylen, og eventuelt i nærværelse af triethylamin efter følgende reaktionsskema: 3 142751 αί3
vfT
VA. / \ /—\ Wj" Y - N Ml + Cl (0¾) 2 - C-f >*F —-^ - '-' O \==/ xylen
N
CH, O _
VS
æ/ \ jS-^a-\ y-^>3-ξ^νΖζν~ρ σΐ3~-\γ^ ·
Den således opnåede forbindelse omsættes til fremstilling af malein-syresaltet med maleinsyre, hvilket bevirker en dannelse af et syreadditionssalt med 3 mol maleinsyre pr. mol pyridoxinderfvat og også en brydning af isopropylidenbroen, hvilket lettest sker ved opvarmning under tilbagesvaling.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående detaljerede eksempel:
EKSEMPEL
I en 10 liters reaktor forsynet med omrørihgs-, kølings^- og opvarmningsorganer hældtes 530 g (1,85 mol) 3,4-isopropylidenyl-5-pipera-zinyl-pyridoxin, 480 g (2,4 mol) 4-chlor-p-fluor-butyrophenon, 240 g (2,4 mol) triethylamin og 5 liter vandfri xylen.
4 142751
Efter omrøring var der sket en fuldstændig opløsning af ingredienserne i xylen, og blandingen opvarmedes i 15 timer Tander tilbagesvaling, hvorunder blandingen blev brun, og der dannedes et bundfald. Bundfaldet separeredes fra, filtreredes, tørredes, udvaskedes og behandledes med 5 liter af en 90% opløsning af petroleumsether i di-ethylether, hvilket efter tørring gav 550 g produkt.
Produktet omkrystalliseredes fra isopropanol, hvorved der opnåedes 460 g 3,4-isopropylidenyl-pyridoxin-5-yl-4-piperazin-l-yl-p-fluor- 4- butyrophenon, smp. 114-115 C.
Denne forbindelse behandledes med maleinsyre i den samme 10 liters reaktor som ovenfor. I denne reaktor hældtes 6 liter destilleret vand indeholdende 2% ethanol, 400 g (3,4 mol) maleinsyre og 300 g (0,68 mol) af det ovenfor opnåede isopropylidenderivat. Blandingen opvarmedes i 30 minutter under tilbagesvaling og inddampedes derpå til tørhed under reduceret tryk. Remanensen behandledes med ethanol og omkrystalliseredes fra 3 liter ren ethanol.
Der opnåedes 420 g af et beige-gult produkt med smp. 127-130°C, og en analyse viste, at det svarede til formlen C^H^qO-j^N^F·
Det anvendte 3,4-isopropylidenyl-5-piperazinyl-pyridoxin var fremstillet ved omsætning af monocarboxyethyl-piperazin med 3,4-iso-propylidenyl-5-chlor-pyridoxin i vandfri dimethylformamid i nærværelse af kaliumcarbonat. Den hertil anvendte 3,4-isopropylidenyl- 5- chlor-pyridoxin var fremstillet ved chlorering af 3,4-isopropyli-den-pyridoxin med S02C12, og nævnte pyridoxin kan fremstilles som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.286.161.
De omhandlede forbindelsers anti-hypertensive virkning er undersøgt nærmere, idet man har anvendt det ovenfor fremstillede maleinsyre-additionssalt, i det følgende benævnt forbindelse A, og man har undersøgt rotter, der var gjort henholdsvis renalt hypertensive (Goldblatt) og metacorticoid (DOCA) hypertensive, sammenlignet med standardpræparater af guanethidin og a-methyldopa. En supplerende undersøgelse er foretaget på normalt hypertensive rotter af Okamoto- 142751 5 racen. Ved de øvrige forsøg anvendtes dør hanølblno-rotter (CFY-race) opnået fra Carwoth Europe. Kugler af desoxycprticosteronacetat (DOCA) til brug ved implantering opnåedes fra Organon Laboratories Ltd. Guanethidinsulfat (ismelintabletter, CXBA), α-methyldopa (Aldomet-tabletter, MSD) i det følgende benævnt methyldopa avendtes ved forsøgene.
FREMGANGSMÅDER
- Tilberedning af Goldblatt hypertensive rotter
Denne metode er analog med metoden beskrevet hos Goldblatt, H.,
Lynch, J., Hanzal, R.F. & Summerville, W.W. (1934) J.Exp.Med., 59, 347-379*
Hanrotter af Carwoth CFY-racen (120-140 g) anvendtes. Under sterile betingelser og etheranæstesi foretog man et costolumbalt indsnit, og den venstre nyre blev trukket ned mod abdomen. Nyrestilken blottedes, og arterien blev skåret fri. Der anbragtes en sølvklemme rundt om arterien nær ved den abdominale aorta. Den højre nyre fjernedes gennem et andet indsnit. Legemsvæggen blev syet med catgut, og huden lukket med klemmer. Hver rotte fik derpå indgivet 30.000 IU procain-penicillin G ad intra-muskulær vej. Hypertensionen udvikledes langsomt over en periode på 6-9 uger.
- Tilberedning af DOCA-hypertensive rotter
Denne fremgangsmåde er analog med beskrivelsen hos Green, D.M., Saunders, F.J., Wahlgren, N. & Craig, R.L (1952), Am. J. Physiol, 170, 94-106.
Hanrotter af Carwoth CFY-racen (90-120 g) anvendtes. Under sterile betingelser og etheranæstesi foretoges et indsnit i den venstre side af abdominalvæggen hos rotten og den venstre nyre fjernedes. En 50 mg kugle af DOCA implanteredes subkutant.
6 142751
Abdominaivæggen syedes sammen med catgut, og huden lukkedes med klemmer. Hver rotte fik derpå indgivet 30.000 IU procain-penicillin G ad intramuskulær vej. Drikkevandet erstattedes af 0,8% natriumchlorid og 0,1% kaliumchlorid i ledningsvand.
Hypertensionen udvikledes langsomt over en periode på 5-8 uger.
- Experimentets gennemførelse
Rotterne blev frataget føde, men ikke vand i 18 timer før selve experimentet. Blodtrykket hos hver rotte måltes før samt 2, 4, 8 og 24 timer efter indgivelsen af den undersøgte forbindelse. Forbindelserne blev suspenderet i 1% carboxymethylcellulose og indgivet i et dosisvolumen på 10 ml/kg. Der anvendtes grupper på 8 dyr.
Blodtrykket måltes indirekte på halearterien ved en modifikation af fremgangsmåden ifølge Ben-Ziv, G., Weinman J. & Sulman, F.G.
(1964), Arch.int. Eharmacodyn, 149, 527-535·
RESULTATER
Middelblodtrykket for hver gruppe før, samt 2,4,8 og 24 timer efter indgivelsen af de undersøgte midler er vist i tabel 1 nedenfor. Den procentvise ændring af middeltrykket fra værdien før indgivelsen er også vist i tabel 1.
Gruppernes gennemsnitlige systoliske og diastoliske blodtryk før og på forskellige tidspunkter efter forbindelsernes indgivelse er vist i tabel 2 for Goldblatt-rotter og i tabel 3 for DOCA-rotter.
Den supplerende undersøgelse på Okamoto hypertensive rotter blev foretaget på samme måde som ovenfor, idet der anvendtes en dosis på 25 mg/kg for standardforbindelseme og de undersøgte forbindelser.
Ved en undersøgelse af de viste data kan man konkludere følgende: 1.
De to standardforbindelser, methyldopa og guanethidin og den undersøgte forbindelse A reducerede alle signifikant blodtrykkene for Goldblatt, DOCA og Okamoto hypertensive rotter.
142751 7 2.
Methyldopa har tilnærmelsesvis samme antihypertensive virkning på Goldblatt og DOCA-rotter og var kraftigst virkende.
3.
Forbindelse A synes at være den mest aktive over for Okamoto-rotter. TOXICITET
LDpjQ over for mus er bestemt til 1,0 g ved oral indgivelse og 0,5 g ved intraperitoneal indgivelse.
8 φ 142751
---Η X
Μ •Η Η Ο «η ,ρ ou)a)ininfam'iocowHN (ri5) Μ «V ft f\ Μ ^ · »»·»·» Λ ·» ·» -CT · Ή ,y NrlOVON(Tirl<fNriHO«3 - Η d >> CM rH γΗ r-i d I I + I I I I I « I I I · I I +?
40 * -— <U
Zj -- d i φ covo<i-inMt-coisfo<i-<i-crtCT\^o . __i fH Si ·*·*·*·*·*·*· ·*·*·**·**·*·6 h 0 w^inoo^)!AcriiA^N(\ic\jvoN^ φ
2 I > d CO ΝΛ CM H <f KO (Λ H W H
.§ -P d 8 I I I I I I I I I I I I I I I η H* fcQ __ — --- — 0
+ 0-3 ·Η N O iftiftV) H<t O O ri>MO sins S
^ n d bD ^ ΙΛ ^ h n <t cm' m o' VQ1 o\ ol Vfl o' <T n id W 2 * ri <f M W H CM Η KO CM CM Η Η 0
toftd ·Ηί! I I I I I I 1 I I ί I 1 1 I _L
°d<H do--“ 0 m 0 d d <t-ocTiocoN-ioo4S'iScnw^i
Tic! » ~ — „ ø CM Ot^CMHOLnb-<i-OO<y0t^OOOd
-1.43.H ^g. CMCMH Η ΝΛ CMHH O
g d +11111111 + 11111^ ______Cu, OCQ® ^ +3 0 ^ S CQH +!
m'ø+j <{· D^vOtOC^tAinHWrlfO-ilOOOt'CJCM
t) CM<fCOK'iCOfOCOinH(T\CMOHCMHH
d d Ti CMHCMHCMHCMCMHCMCMCMCMCMCM CQ
S d H < +1 .Ω CD d ¢.. r! y«—v ci Pi
+> O d bO ITvOOVOfOMDCMHCOOOJMOICMOfO
ØCHO K 00 <!-Ht>-03CMlMnHH'iOinOmO^ bO CH a CMHHHCMHCMCMHHCMHCMHCM>1 øø a ____—-— ft H +> +> ·η d--- “ £ M w 0 d ό
j 0 s-p >,+> (JiHHF>O!TiNU)(nH(f\<rN0D® O
H P<w 0 d £ <f KwPisi^intnOioøONi-jcoqH
CQ & d +5¾ CMHdHCMHCMCMHHCMHCMr-tCMd < P 0 X d 3___ m
ΈΛ B,d >» 0 Q.—— S
00 0 d H W d d 3-P 0¾ fO0CMCOCTiWNOCMm<l-CMN0<r ra d d H d CM ini^0IStOI>-|C\C\linPOO)^HO)HTj
0 d Ο 0+* CMHHHCMHCMCMHCMHHCMHCMH
> 0H d-- 9.
Hfrj 0 Tj ocfl " H -h p d cMmøOH4øou>N(DC-^qø ra jiu φ g; incOffiOiOincMHCMOicivfcMH nl 0d 0 OJHCM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMd 0 d - ^ 0 0 g ω &o + m w ηήΜ 0 n in to in 10 oc^mcnnLaroø ^|Η·Η 0 0Ϊ\ O MO CM -CM ' OMOCMCM-CM*d >,0 d O bO CM 00 00 CM 00 00 d > bO O d S « -P d P-----— ° 'd ώ·Η w 0 Ti U'-' rn HSdi ω 5 fl-H fl η O 2 H SBO Η Η H 8
0 d ^ 0 Ο Ο B
d 0 0 d d ft 2 ΰ d+>mfl S -P + d d d 0 ·Β £ 3 3 Sp a ¢) !> Μ d Ο00·Η·Η Oøøødvj Ød
u OPiftdd OftftPdd d-P
Ο Ο Ο ·Η ·Η >w^ Ο Ο Ο ·Η d d fe ddini!^·*1! dddd+J<!<i!+o
Od+! ΰ dddOi!+!+! 5·?-Ρ£* +3+300dd +d+300dd En®
^.003000^.0003300 hil HSS66føføHSSSOOPn.fc+W
_ ______ _____—.,, ---- «φ ·Η
--- OH
d I +> d R
o d -P rQ +5 «8 § 0 H 0
+> 3 H
H d ° +1 . £ ω 0 0·Η d < ^ K.
1g" g 0 So
S3 O Q
9 —,—ρ-τ—j—------ U2751
•Ρ rorn Ο Ο ro CO CVjCO'MlO'd'OrlCO
03 J4 CM « IS « O «CO «Η « VO « CM «
00CMCMH-d-CMO HOrMinHHMCVI •Η -Η Η H CM Η Η CM
QH +1 +1 +1 +1 +1 . +1____ti. .
Λ -------
<1- I
CM Ο σ^Η -d" Is Η Ο 00 Ν 1Γ\ CO 03 rO Η -ρ Μ m « στ « m - ο « <(· « σ> « νο 0 °3 CM CM Η VO CM CM CMHCMCOHCMCMin
!-*>Η Η H CM Η Η H CM
I ΟΟΗι+Ι +1 +1 +1 +1 +1 +1 d -------- ' ø ftø · I £ £ <η -ρ οοω*κ>*σν*Η co i σ» * σ» ς_ι 0 0 ,ί4 Η « * » Ι<3 «CO «Η «Ο «Ο «
hø η cd 03 cM-d- (jrCMinNirrOOrioinoocM
-p ρ HH HCTrHHHHHHHHHCM CM
cd C cd PH +1 +1 +1 +1 +l +1 +1 HØ Hi!--------- o cd dl * * ...
HH cd co o cocoScois-d-jfjH CO CM tø CM
hø +3 p> ,¾ in «is - * ·> * * ,·· - * *
o > 03 ØM CM-d- COn(OOrOt\imdK3lciNlS
rd .η ϊ>νΗ H CM H CO O] Or H <f H 00 H -d* CM
ho +1 CO Η +1 H-H Η +1 Η +1 CM +1 Η +1 CM +1 H _______—-1----— cd d
H 6£ I
op B -p mor* ro vo * <T> o*o*l>- K+> øracMcTivoocMmcMvocM-d-cMOinm
?Ch p hh o h in cm m o h -d- η o CM
p ø CL) ,¾ Q H +1 H-H H -f-l H +1 CM +1 H +1 CM -Η H
60 03 > i!__________ osh h o H-d-m oo o m is ooo Η h d o -P .¾ in « * - $ « * ·> . - S * # C-~ m,,
P^H h bhouihkcmS inS codin* hk «^MM
>40 n 1>,H Η στΗ H CM d -d" H IS H VO IS _ „ _ >Ut- P CO H +1 CM+I 00 -H CO +1 CM +1 VO +| d CM fafafa
p CM O ,¾ Η Η Η H CM+I
-p «Η 0-------—---1- *133
H 60 H I * S
CM OOØ HO , _ _ „ * H+i o-PinooiiiomcrrincMcri H HC0W +> 0Λ K3 «m ·>!»! - „ - - ~ ~ ω h s 0 cd 0 cm vo -d- co HHOcocnmHiniscr>
pn (D * CQ Cd -Η ·Η H C\j VD CM VO O Η ΙΛ Η Η H S
<tj <J· f-ι Ή QiH +1 rH +1 Η +1 (H+I CVJ+I iH+l C\l+| CD
EH *d cd -d Λ__._______ rj •Η -H ^ S CM d 0¾ CM I * ^ h 3 o CMH * (O * or -d- -d- m <J\ æ^·
J4 p> +3J4cD«in«cM «IS « -d -CM « IS « !>-P
03 a 0 øø CM CTr -d"VO OrtMCOOinNIDOdCM 10 H cd H !>>H HH HCMHHCMHHCMCMCM Ϊ! 0 Hø H CO H +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +> O o_____-_____ 0 -P P -P —j jjj 0 s 0 i p cd +4 b* o .h ·*
h co p3 Hcrrcosmins-comsmmso H
η ρ ø,i4m«vO«H«IS«H«00«CM« -P
0 cd 0 CM O H H CM in i—I CO CM -d" H CM CM m d 0
y)P> -HH HH Η Η H CM 0 P
O-P H PH +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 Η P
o _ H 0 .34 P o-- g ft ø I Λ'-' HØ O CMOOmvOOcMHinvO-d-COHO 0 H > P3,ii!'£>«0«-d' «Η «in ·* H «IS ·> d
ο-H ØØCMmCMHCMvOCMOCMCTrCMCMCMS O
p) w >>H Η Η Η Η Η H CM *Η ød CO H +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 ,
|SØ 'H
CO Ρ3 __L_J________—- -------- 03 0 ω m m HH ^4 oism «tn - ®
0 ØS. O M0 CM C0 CM 00 S
p O 60 CM S
o h a q ------—- «Η 0 d d "ri C/3 cd cd *H *H tk H ^ d. a H H ^ to ΗΟ°ϊϊ^^. w Η θΗΗϋϋ<4<!
d O d Η Η -Ρ -P
H g P> >> !S ø 0
h odil-d d dPP
p O-P+iØØdd o -^.000 d do o fe Hs^ g g O o fa fa 10 142751
ø ό OirO OJ 00 C*- <Τ <T <t" H CM 03 CM t>- (OfO
• -μ,ίί! CM - O - ro - H - CM - <f “ if) “ ^ * m ØJ CM IO CM O CM VO CM C*- CM m CM 03 CM IO CM 03 H CM !>>·Η Η Η Η H ,./7,, cd coh +l +1 +1 +1 +1 +1 +l +1 H____________—- cd 1 Sk s -p coco * cm S 10 co ^ ^ * »-*, ^ m° cd ØJ Λ! H - IO -03 - CO »O -Oi -CM -CO· I +3 øm d\ Oitt) rICM NCM ^0\·ίΚ)ΝΗ
1 CO -Η -H HH HH HH H, H H HH
§ QH +1 +1 +1 +1 +1 +1 +l +l -PØ + d H__... ______— 0 '"Τ' X, ~ m Sø k co ό 03 i 4 S æ CM æ Η XI N li H <r S5 ^ -P JsJ CM H C- - <l· - CO - ro - -+ - 03 “CO · Λ d I mm cm - h 03 in o HH i>- -+ «i >*) ^ !£> ΙΤΜ <i 0 >)H 03 H , H H cm H HH ^ /7* H j!7* °V7 om CO H +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +l OH #___π-—-—---
Ω 0 P I * g * S
^ Μ Η -P CO-i O CO <f <f O ® H 03 ffl N N ® C^-CO H
U 5 S3 ^ S « H ri S « H uC S VO H U> S CO- O08 g,*1 “ S3 +, il il il il il +1 +1 ooo
QP P4 PU ______ \J 3/ V
h ^----—--: ““ S 5 I* S° co + I· “i m °- le ^ m ”· R “- 2^ * * *
o P m m tom aio -im N® Hin ffiN ^399^ *S
*13 .2 i?s il Hil H+I Nil HH NilNilN+1 æ £31 ”______ s -P-+ ,α o ό g S $ 0°° O X m,5sj C0°- OOO CM CM CM O 1(3 30 ® O 30 4 IflCM g—-
_i fonr, » m (ti 0] H O Η ** C7\ ·* C**— ·* -Ct“ ·* GO *» VQ ·* CT\ · i> -P
ro H HH Η H -+ H -4; HOT H00 Η Η Η O H O lo H Ø Η ΩΗ + 1 CM Η Η Η Η Η Η X3 0 PI ØCO-P o +1 +1 +1 +i +1 + +l ,~h H -ø &£ -P il _____._
9 2 + m > cM~i CD 0-P
H g P CO O COD'- XI H ro ^ ίϋ ^ ω ^ _T
M ft^ø -p^m-oi-co-m-ft -ft! - “ <f
vjcMTj mm cm in co cm o 30 ir\0\ cMrnHcvjiOH
ra d >>h η h cm cm h cm h oo h ro η η h cm d-p -H-P § CO Η +1 +1 +1 +1 H+I CM +1 CM +1 CM+I © 0 j q ^ H p
£ S ________—---Η P
-p ra I ^ 2 p -P comrococM-+ro^03CMcMroooroHinm
_l n MrisiO3-O3-O-C0-O-H-O3-O3*P
TiP) øm HCM H-+ CM H HCM CM CM CMHHHHINO
Η Η Η Η Η Η Η Η Η H
&0 - X! QH +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 r, OP T2 0 O---- ra -rajj O <t O 03 CM 03 cm o-+ Hin COCOHO 00 03 « • n pw - ίο - al - in - in - o - £M;h HP mm cm ro cm 03 cmio cmcm cmcm cmcocmio cmco © o i>jH Η Η Η Η Η Η H , -3 ^ Φ MH +1 +1 +1 +1 +1 +1 +l +1 tjlj
ra >____—--- H
t>»H d co m 5o cq ho ,Zi η -π X o i>- m m minrn^ 0 m\ o CO CM CM “ CM - w p O bo CM CD cd
OH S
CQ ά ri m
H O 0 0 © Η H
0 O Pi Pi P) TJ H
H O O O Η H
d HHHXIQ''5!''5! Η O Η Η H +5 +5 o 2^-. >,!>,!>» 0 ø P OHx! /1 +3 d 8¾1¾
n O-p-p-P ø ØPP
pt, ^.pø 0 0 2 3 O O
H-P s S s o O fa fe 11 142751 TABEL 4
Systolisk og diastolisk middelblodtryk ( i mmHg) før og efter behandling med forbindelserne
Forbindelse Antal Blodtryk (h efter behandling) ___0 11 1/2 3 6 24 a-methyldopa 6 Systolisk 246 211 193 174 2J6 25 mg/kg___________Diastolisk 211 _179____162 149 207___
Guanethidin 3 Systolisk 228 .170 223 210 251 25 mg/kg_________________Diastolisk_192 __150____188 _182 219____
Forb. A 6 Systolisk 239 177 167 177 208 25 mg/kg___Diastolisk 212 155 141 146 169 TABEL 5
Middelblodtryk for grupper af Okamoto rotter samt % blodtrykmodifikation_
Forbindelse Blodtryk (h_efter behandling! ____0 1 1/2 3 I 6 24 a-methyldopa 6 blodtryk 234 200 183 166 226 __25_mg/kg___________________-14Z5_ -21z8 _-29z1 _-3z4____
Guanethedin 3 blodtryk 216 163 211 201 240 __25_mg/kg_____________________-24z5_ -_2i_3..-_§z9 ___
Forb. A 6 blodtryk 230 170 158 167 195 25 mg/kg % modifikat. -26,1 -31,3 -27,4 -15,2 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1481573A GB1433222A (da) | 1973-03-28 | 1973-03-28 | |
| GB1481573 | 1973-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142751B true DK142751B (da) | 1981-01-12 |
| DK142751C DK142751C (da) | 1981-08-17 |
Family
ID=10047975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK168074AA DK142751B (da) | 1973-03-28 | 1974-03-27 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-((2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-5-pyridyl-N-methyl-N'-piperazinyl)-p-fluor-butyrophenon eller syreadditionssalte heraf. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3903088A (da) |
| JP (1) | JPS532876B2 (da) |
| AR (1) | AR200519A1 (da) |
| AT (1) | AT332569B (da) |
| AU (1) | AU473846B2 (da) |
| BE (1) | BE812558A (da) |
| CA (1) | CA1011337A (da) |
| CH (1) | CH592652A5 (da) |
| DK (1) | DK142751B (da) |
| ES (1) | ES424318A1 (da) |
| FR (2) | FR2223370B1 (da) |
| GB (1) | GB1433222A (da) |
| IN (1) | IN139464B (da) |
| NL (1) | NL7403812A (da) |
| OA (1) | OA04692A (da) |
| ZA (1) | ZA741617B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA783521B (en) * | 1977-07-12 | 1979-06-27 | Scras | New pyrimidine derivatives,their preparation and therapeutic compositions containing the same |
| US4175769A (en) * | 1978-05-01 | 1979-11-27 | Kazmark Eugene A | Portable luggage carrier |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3557131A (en) * | 1965-06-15 | 1971-01-19 | Dainippon Pharmaceutical Co | Nicotinate derivatives of vitamin b6 |
| US3717636A (en) * | 1970-01-21 | 1973-02-20 | A Esanu | Salts of pyridoxine mono-esters |
| CH541568A (de) * | 1970-12-07 | 1973-10-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten |
-
1973
- 1973-03-28 GB GB1481573A patent/GB1433222A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-03-12 ZA ZA00741617A patent/ZA741617B/xx unknown
- 1974-03-15 IN IN557/CAL/74A patent/IN139464B/en unknown
- 1974-03-15 ES ES424318A patent/ES424318A1/es not_active Expired
- 1974-03-15 US US451513A patent/US3903088A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-15 AU AU66703/74A patent/AU473846B2/en not_active Expired
- 1974-03-20 BE BE142212A patent/BE812558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-21 NL NL7403812A patent/NL7403812A/xx unknown
- 1974-03-22 FR FR7409799A patent/FR2223370B1/fr not_active Expired
- 1974-03-22 CH CH400374A patent/CH592652A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-26 FR FR7410207A patent/FR2223019B1/fr not_active Expired
- 1974-03-27 DK DK168074AA patent/DK142751B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-03-27 CA CA196,166A patent/CA1011337A/en not_active Expired
- 1974-03-28 OA OA55160A patent/OA04692A/xx unknown
- 1974-03-28 AR AR253016A patent/AR200519A1/es active
- 1974-03-28 JP JP3402574A patent/JPS532876B2/ja not_active Expired
- 1974-03-28 AT AT256074A patent/AT332569B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR200519A1 (es) | 1974-11-15 |
| NL7403812A (da) | 1974-10-01 |
| ZA741617B (en) | 1975-02-26 |
| FR2223370B1 (da) | 1976-12-17 |
| AU473846B2 (en) | 1976-07-01 |
| FR2223019B1 (da) | 1977-11-04 |
| AU6670374A (en) | 1975-09-18 |
| US3903088A (en) | 1975-09-02 |
| CA1011337A (en) | 1977-05-31 |
| GB1433222A (da) | 1976-04-22 |
| DE2415128A1 (de) | 1974-10-10 |
| AT332569B (de) | 1976-10-11 |
| JPS5046679A (da) | 1975-04-25 |
| ES424318A1 (es) | 1976-06-01 |
| CH592652A5 (da) | 1977-10-31 |
| FR2223370A1 (da) | 1974-10-25 |
| DK142751C (da) | 1981-08-17 |
| OA04692A (fr) | 1980-07-31 |
| DE2415128B2 (de) | 1976-10-07 |
| JPS532876B2 (da) | 1978-02-01 |
| BE812558A (fr) | 1974-09-20 |
| FR2223019A1 (da) | 1974-10-25 |
| IN139464B (da) | 1976-06-19 |
| ATA256074A (de) | 1976-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019261702B2 (en) | Processes For Preparing Oxathiazin-Like Compounds | |
| DK142751B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-((2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-5-pyridyl-N-methyl-N'-piperazinyl)-p-fluor-butyrophenon eller syreadditionssalte heraf. | |
| CN101190942B (zh) | 具有溶血栓活性的化合物、其制备方法和应用 | |
| CN108676092A (zh) | 一种防治新型鸭呼肠孤病毒的卵黄抗体及其制备方法 | |
| JPS63159343A (ja) | 抗マイコプラズマ剤および抗マイコプラズマ活性を有する化合物 | |
| CN108929372A (zh) | 1R-甲基-β-四氢咔啉酰-K(GRPAK)-RGDV,其合成,活性和应用 | |
| CN106608905B (zh) | 四氢异喹啉-3-甲酰-k(grpak)rgdv,其合成,活性及应用 | |
| PL187412B1 (pl) | Zastosowanie didepsipeptydów, nowe didepsipeptydy, sposób ich wytwarzania oraz środki endopasożytobójcze na podstawie didepsipeptydów | |
| CN105585612A (zh) | 八肽修饰的地塞米松、制备、纳米结构和应用 | |
| CN106432417B (zh) | 五甲氧色胺基羰丙酰-rpak,其制备,活性和应用 | |
| CN112010928B (zh) | 乙基pak修饰的双咔啉并哌嗪二酮,其制备,活性和应用 | |
| Imre | Plastic tube prosthesis for the surgical treatment of perforations in esophageal strictures | |
| CN106432413B (zh) | 五甲氧色胺基羰丙酰-k(pak),其制备,活性和应用 | |
| CN106317181A (zh) | G-四甲基-1,3-二氧咪唑啉,其合成,活性和应用 | |
| CN112094317A (zh) | His-Gly-Lys修饰的甲氨蝶呤,其合成,抗转移活性和应用 | |
| CN108948155A (zh) | 1R-甲基-β-四氢咔啉酰-K(QRPAK)-RGDV, 其合成, 活性和应用 | |
| BG97030A (bg) | Комплексни соли на хематопорфирин и неговите производни, метод за получаване и терапевтично средство | |
| CN106699844B (zh) | The-RGDVGRPAK十肽，其制备，活性及应用 | |
| JP2008528635A (ja) | Ａｃ−ＰＨＳＣＮ−ＮＨ２の酸付加塩 | |
| CN111995661A (zh) | 乙基arpak修饰的双咔啉并哌嗪二酮,其制备,活性和应用 | |
| JPH07196487A (ja) | 開鎖テトラデプシペプチドに基づく殺内部寄生虫性組成物 | |
| CN108948145A (zh) | 1R-甲基-β-四氢咔啉酰-K(PAK)-RGDV,其合成,活性和应用 | |
| CN110577583A (zh) | Rgdf修饰的七环醛,其合成,抗栓活性和应用 | |
| CN110563799A (zh) | Rgds修饰的七环醛,其合成,抗栓活性和应用 | |
| CN106349333B (zh) | The-K(KAPRG)RGDV十一肽，其制备，活性及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |