DE2415128B2 - Pharmazeutisch annehmbare salze des 4- eckige klammer auf 4-(2-methyl- 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrid-5-yl)- methyl-piperazin-1-yl eckige klammer zu -p-fluorbutyrophenons - Google Patents

Description

CH,

CH, O H

''V-CH₁-N N CH₂-CH₁-CH₂-C

"^N

-F

3. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß trum in an sich bekannter Weise in passenden Lösungsmitteln 1 - (2.2.8 - Trimethyl-4 H - m - dioxino[4.5 - c]pyrid - 5 - > 1) - methyl - piperazin und 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon umsetzt und das erhaltene 4-[4-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl - pyrid - 5 - yl) - methyl - piperazinl-yl]-p-fluorbutyrophenon mit einer Siiure umsetzt.

4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und üblichen Hilfsstoffcn.

Die Erfindung betrifft die pharmazeutisch annehmbaren Salze des 4-[4-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrid-5-yl)-methyl-pipera/in-1 -yl]-p-fiuorbutyrophenons. Ihre I^;ormel ist

(Ή,ΟΗ

OH CH, N N ClK CH_; CH₁-C

-·' N CM, ^u

Hierin bedeutet A die ausgewählte Säure und π eine uan/e Zahl von 1.2.3 oder 4.

Γ"blicherweise gewählte Säuren sind beispielsweise ChlorwassersioiTsiiure. Essigsäure, irgendeine dei Chloressigsäuren. Benzoesäure oder Maleinsäure.

Die Frlindung wird durch das Heispiel des Maleinsäuresalzes veranschaulicht.

Die empirische Formel dieses Derivats isl

ein Molekulariiewieht betraut 749.7. Das Derivat ist ein beigegelbes l'uiver. das bei i27 130 C schmilzt, in Wasser bei Raumtemperatur löslich ist. in warmem Äthanol und Octanol löslich ist und in Chloroform unlöslich ist. Fs zeigt interessante hypotonische und adrenolytische Figenschaften mit einer ausgeprägten n-Blockierungswirkung in Verbindung mit einer hypotonischen Wirkung, die derjenigen des Reserpins vergleichbar und ihr sogar überlegen ist.

Das obengenannte Derivat kann eiTmdiingsgeniäü hergestellt werden, indem I-(2.2.S-I nmeth\i-4H-m-dioxino[4.5 - cjpyrid - 5 - yl - methyl) - pipera/in und 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon in Xylol in (legen-

»■art von Triäthylamin gemäß dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt werden:

CH₃ N

CH₂-N^ NH + Cl(CH₂I₃-C-<' "V-F

(C₂H₅I₃N
Xylol

CH. N

-CH₂-N_x N-(CH₂)₃ — C—<f_>

Die so erhaltene Verbindung wird mit Maleinsäure umgesetzt, was erstens zum Aufbrechen der Isopropylidenbrückc und zweitens zur Bildung eines Salzes mit 3 Mol Maleinsäure je Mol des Pyridoxin-Derivats führt.

Die Herstellung wird nachstehend beispielhaft beschrieben.

Beispiel

In ein 10-Liter-Reaktionsgelaß, das mit Rührvorrichtung. Kühl- und Heizvorrichtungen ausgestattet war. wurden 53Og (1.85 Mol) 1-(2.2,8-TrTmethyl-4 H - in - dioxino[4.5 - cjpyrid - 5 - yl) - methyl - piperazin 480 g (2,4 Mol) 4 - Chlor - ρ - fluor - butyrophenon. 240 g (2,4 Mol) Triäthylamin und 5 Liter wasserfreies Xylol gegossen.

Nach dem Rühren hatten sich die Bestandteile vollständig in dem Xylol aufgelöst, und das Gemisch wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit wurde das Gemisch braun, und es bildete sich ein Niederschlag. Dieser Niederschlag wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet, gewaschen und mit 5 Liter einer 90%igcn Lösung von Petroläther in Diathyläthcr behandelt, was nach dem Trocknen 550 g eines Produktes ergab.

Dieses Produkt wurde dann aus lsopropanol umknstallisiert. Die Ausbeute betrug 460 g an einem Produkt, das bei 114 C bis 115 C schmolz. Das Produkt war 4-[4-(2,2.8-T:imethyl-4H-m-dioxino-14.5 - c]pyrid - 5 - yl - methyl - piperazin -1 - yl] - ρ - fluorbulyrophenon.

Diese Verbindung wurde dann in demselben K)-L iier-Reaktionsgefäß wie oben mit Maleinsäure behandelt. In dieses Reaktionsgeliiß wurden 6 Liter destilliertes Wasser, die 2"» Äthanol. 400 g (3.4 Mol) Maleinsäure und 3(KI g (0.68 Mol) des im vorausgehenden Schritt erhaltenen Isopropyliden-Derivates einhielten, gegossen. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylalkohol behandelt und aus l ι it it reinem Äthylalkohol umkristallisiert.

Die Ausbeute betrug 420 g eines beigegelben Produktes, das bei 127 130 C schmolz und dessen Analyse der Formel C₃₄H₄₀O₁₅N₃F entsprach. Das 1 - (2,2,8 - Trimethyl - 4 H - m - dioxino[4.5 - c]pyrid-

u> 5-yl)-methyl-piperazin wurde durch Umsetzen von Monocarboxyäthylpiperazin mit 2.2.8 - Trimethyl-5 - chlormethyl - 4 H - m - dioxino[4,5 - c]pyridin in wasserfreiem Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten. Das 2,2.8 - Trimcthyl-

.Vi 5-chlormethyl-4H-m-dioxino[4.5-c]pyridin erhielt man durch Chlorieren des in der DT-OS 2102 831 beschriebenen 2,2,8 - 5 - hydroxymethyl - Trimcihyl-4H-m-dioxino[4,5-c]pyridins mit SO₂CK.

Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von einer der erfindungsgemäßen Verbindungen (die in dem oben gebrachten Bespiel beschriebene Verbindung), die weiter unten vTcstverbindung« oder »PxPlFB-M« genannt wird, wurde an normal-hypertonischen Ratten des Okamovo-Stammes bestimmt.

Skizze der experimentellen Durchführung

Die Ratten wurden 18 Stunden vor einem Versuch ohne Nahrung, jedoch nicht ohne Wasser gelassen.

^o Der Blutdruck ieder Ratte wurde vor und 2. 4. 8 und 24 Stunden nach der Heilmittelvcrabrcichung aufgezeichnet. Die Verbindungen wurden in 1"ό Carboxymethylcellulose suspendiert und mit einem Dosisvolumen von 10 ml kg verabreicht. Gruppen von

.15 acht Tieren wurden untersucht.

Der Blutdruck wurde indirekt an der Schwanzarteric durch Abwandlung des von Ben Ziv. G.. Weinman J.&Sulman, F. G.. in Arch, int. Pharmacodyn. 149(1964). 527 535 beschriebenen

'«> Verfahrens gemessen.

Ergebnisse

Der mittlere svstolische und diastolischc Blutdruck

(ι der Gruppe vor und zu verschiedenen Zeiten nach der Drogcnverabreichung wird in der Tabelle 1. der mittlere Blutdruck und dessen prozentuale Änderung in der Tabelle Il angegeben.

Standard- und Testverbindungen wurden in einer „ ichunsz

Dosis von 25 mg/kg verabreicht. ^ar

Auf Grund der gefundenen W«?rte läßt sich fest- Jede beliebige geeignete Form ist verwendbar: beistellen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine spielsweise erhält man Tabletten aus dem folgenden langer anhaltende Blutdrucksenkung hervorruft und s Ansatz (Gewichtsteile):

daher nicht so häufle verabreicht werden muß. „,„„ >, <n

PxPIFB-M -^>u

Toxizität Stärke 40

Die Toxizität von .,-Methyldopa an der Maus Mikrokristalline Cellulose 31.5

beträet 700 mg/kε oral und 400 mg/kg intraperi- ι ο Kieselsaure --

loneal. Die Toxizitätspriifung von PxPIFB-M an Magnesiumstearal __L

der Maus zeigte einen Wert von 1,0 g per os und HK) von 0,5 g intraperitoneal. Die erfindungsgemäße Verbindung ist daher, ebenso wie das bekannte .!-Methyl- Zerbrechbare Tabletten wurden aus 100 mg herdopa. praktisch nicht toxisch. is gestellt: sie enthielten 50 mg an aktivem Produkt.

Tabelle I

Durchschnittswerte des systolischen und diastolischen Blutdrucks (in mm Hg) vor und nach der Behandlung mit der Verbindung

Verbindung η Blutdruck

!Stunden nach der Behandlung!

(ι i¹ , :< ti :-»

'i-Methyldopa. 6

25 mg kg

PxPlFB-M. 6

25 mg kg

Tabelle II

Mittlerer Blutdruck von Gruppen von Okamoto-Rattcn mit dem Prozents;)!/ der Bkitdruckänderung

Verbindung n Blutdruck

(Stunden nach der Behandlung!

0 I¹;, 3 (i 24

'i-Methyldopa. 6 Blutdruck 234

25 mg/kg prozentuale

Änderung

PxPlFB-M. 6 Blutdruck -230

25 mg kg prozentuale

Änderung

systolisch diastolisch	246 211	211 179	193 162	174 149	236 207
systolisch diastolisch	239 212	177 155	167 14!	177 146	ion !69

2(K)	1 S3	.JS	166	226
-14.5	->|		-29,1	-3.4
170	15X	,3	167	195
-26.1	-31	-27.4	- 15.2

Claims (1)

'i Patentansprüche:

1. Pharmazeutisch annehmbare Salze des 4-[4-(2-Methyi-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrid-5-yl)-methylpiperazin-l-yl]-p-fluorbutyrophenons der Formel

CH,- r/N — CH,- CH,- CH,- C

worin A die ausgewählte Säure und η eine ganze Zahl von 1, 2. 3 oder 4 bedeutet.