CH620207A5

CH620207A5 -

Info

Publication number: CH620207A5
Application number: CH1325075A
Authority: CH
Inventors: William Lee Torgeson
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1973-06-27
Filing date: 1975-10-13
Publication date: 1980-11-14
Also published as: GB1471917A; FR2234905A1; PH11643A; IE40616B1; FR2234905B1; SU537614A3; DE2415360C2; ZA741633B; NL7404626A; CH577832A5; BE813512A; AR198562A1; CS182257B2; CA1043208A; DK152967C; IL44401A0; ATA299974A; NL178655B; DK152967B; SE405448B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Embonsäuresalzen von 1-Diäthylcarba-moyl-4-methylpiperazin (Diäthylcarbamazin).

l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin (endgültig festgelegter internationaler Freiname: Diethylcarbamazin) ist aus den US-PS Nr. 2 467 893 und 2 467 895 bekannt. Seine Herstellung wurde von Kushner et al in J. Org. Chem. 13,151 (1948) beschrieben. Angaben über die pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften wurden von Harned et al in Ann. N.Y. Acad. Sei. 50,141 (1948) veröffentlicht. Auch das Hydrochlorid, Dihydrogencitrat, Maleat und Phosphat sowie die Äthyljodidverbindung wurden hergestellt. Diäthyl-carbamazin wird in der Humanmedizin als Anthelminthicum verwendet.

Embonsäure [4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoe-säure)] wird in der amerikanischen Literatur häufig als Pamo-säure («pamoic acid») bezeichnet.

l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin-embonat(Diäthyl-carbamazin-embonat) dient zur Behandlung von Asthma und wird zweckmässig in kleinen bekannten gleichmässigen genauen Dosen zugeführt, die nicht in Nase und Rachen, sondern hauptsächlich im Lungensystem absorbiert werden. Die physiologische Wirksamkeit wird verbessert, wenn die der gewünschten Stelle zugeführte Medikamentkonzentration, verglichen mit der Konzentration, die man erhält, wenn die Medikamente systemisch verabreicht werden, erhöht werden kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Embonsäure oder ein Salz davon mit Diäthyl-carbamazin oder dessen Salzen umsetzt.

Wenn man etwa äquimolare Mengen Diäthylcarbamazin (oder eines Salzes davon) und Embonsäure (oder eines Salzes davon) verwendet, so erhält man äquimolares 1-Diäthylcarba-moyl-4-methylpiperazin-embonat. Verwendet man dagegen etwa zwei Mol Diäthylcarbamazin (oder eines Salzes davon) pro Mol Embonsäure (oder eines Salzes davon), so erhält manBis-(l-diäthylcarbamoyl-4-methyl-piperazin)-embonat.

Beispiel 1 Diäthylcarbamazin-embonat 2,0 g (0,005 Mol) Diäthylcarbamazin-dihydrogencitrat (l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin-dihydrogencitrat) werden bei Raumtemperatur in 20 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung versetzt man mit 2,16 g (0,005 Mol) des Di-natriumsalzes der Embonsäure. Es bildet sich sofort ein kristalliner Niederschlag, der jedoch nach etwa 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur verschwindet und durch einen amorphen Niederschlag ersetzt wird. Nach weiterem 2tägigem Stehen geht der amorphe Niederschlag allmählich in eine kristalline

Form über, die man isoliert und trocknet, wodurch man 2,5 g Produkt erhält.

Wenn man die obige Arbeitsweise wiederholt, aber das Natriumembonat in Form einer wässrigen Lösung zusetzt statt als trockenes Pulver, fällt sofort ein amorpher Feststoff aus, der im Verlauf von 2 Tagen allmählich kristallisiert. Der Feststoff wird isoliert und an der Luft getrocknet, wodurch man 2,7 g eines Produktes erhält, das bei 215 bis 220 °C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse:

C

H

N

Berechnet:

67,44

6,35

7,15

Gefunden:

66,90

6,26

7,05

Beispiel 2

Diäthylcarbamazin-embonat aus Embonsäure

Bei Raumtemperatur werden 15,4 kg (32,4 Mol) technisch reines Dinatriumembonat-monohydrat zu 175 Liter Methanol in einem 378-Liter-Kessel aus rostfreiem Stahl gegeben, worauf man das Gemisch rührt bis zur maximalen, jedoch nicht vollständigen Auflösung. Sodann werden 1,5 kg Aktivkohle und 1,5 kg Diatomeenerde zugesetzt, worauf man das Gemisch 1 Stunde lang rührt. Das so erhaltene Gemisch wird dann durch Diatomeenerde filtriert. Den erhaltenen Filterkuchen wäscht man dreimal mit je 2 Liter Methanol. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden in einen mit Glas ausgekleideten 378-Liter-Kessel gegeben, worauf man 21 Liter Wasser zusetzt und 10,9 Liter (130 Mol) konzentrierte Salzsäure ziemlich rasch zugibt. Es bildet sich sofort ein leuchtend gelber fester Niederschlag. Man rührt weitere 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Durch Abfiltrieren gewinnt man freie Embonsäure, die man dreimal mit je 20 Liter Wasser wäscht. Der erhaltene Filterkuchen wird 1 Stunde lang mit etwa 80 Liter Wasser aufgeschlämmt, worauf man die Feststoffe abfiltriert und den Filterrückstand zuerst dreimal mit je 2 Liter Wasser und dann dreimal mit je 4 Liter Methanol wäscht. Der so erhaltene Feststoff wird dann 2 Tage lang bei 50 bis 55 °C getrocknet. Die rohe Embonsäure (11,8 kg) löst man bei 85 bis 90°C in 61 Liter Dimethylformamid. Die Lösung versetzt man mit etwa 900 g Diatomeenerde, worauf man das erhaltene Gemisch 0,5 Stunden lang rührt und dann durch vorerhitzte Trichter filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit je 3 Liter Dimethylformamid gewaschen. Das erhaltene Filtrat gibt man in einen mit Glas ausgekleideten 189-Liter-Kessel zu 70 Liter Wasser. Sodann werden weitere 20 Liter Wasser zugesetzt, worauf man das erhaltene Gemisch unter Kühlen auf unter 25 °C 1,5 Stunden lang rührt. Die gereinigte Embonsäure wird abfiltriert, trockengepresst und dann dreimal mit je 6 Liter Wasser und anschliessend dreimal mit je 4 Liter Methanol gewaschen. Die so erhaltene Embonsäure trocknet man auf ein konstantes Gewicht von 10,8 kg (86 %, bezogen auf 95 %iges Dinatriumsalz als Ausgangsmaterial).

10,1 kg (25,8 Mol) Diäthylcarbamazin-dihydrogencitrat werden in 80 Liter Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert wird.

1,96 kg (49,0 Mol) Natriumhydroxid werden hierauf in 100 Liter Wasser gelöst; diese Lösung versetzt man mit 10,0 kg (25,8 Mol) der wie oben beschriebenen gereinigten Embonsäure. Das Gemisch aus Embonsäure und Natriumhydroxid wird 0,5 Stunden lang gerührt, worauf man etwa 900 g Diatomeenerde zugibt, eine weitere Stunde lang rührt und das Gemisch dann durch Filtrieren klärt.

Das dabei erhaltene Filtrat gibt man in einen mit Glas ausgekleideten 378-Liter-Kessel, worauf man unter Rühren mög5

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IS

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liehst rasch mit der Diäthylcarbamizincitratlösung versetzt. Es bildet sich sofort ein sehr dicker cremefarbener Niederschlag. Hierauf werden 40 Liter Wasser zugegeben. Nach lstün-digem Rühren wird das Gemisch wesentlich flüssiger. Es wird 1 Stunde lang weitergerührt. Das erhaltene Produkt wird ab- s filtriert und dreimal mit je 15 Liter Wasser gewaschen. Das dabei erhaltene Material trocknet man bei 50 bis 55 ° C und mahlt es dann zweimal in einer Strahlmühle, wodurch man 13,5 kg eines mikrofeinen Produkts erhält. 10,8 kg dieses Diäthylcarbamazin-embonats werden in einem Gemisch aus io 25 Liter Dimethylsulfoxid und 50 Liter Methanol von 650 C gelöst. Die trübe Lösung wird durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen dreimal mit je 4 Liter Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden in einen mit Glas ausgekleideten 189-Liter-Kessel gegeben und darin erwärmt, is um alles etwa abgeschiedene Material zu lösen. Sodann setzt man 40 Liter Methanol zu, worauf man die Lösung auf 0 ± 4° c abschreckt und über Nacht auf dieser Temperatur hält. Das Produkt wird abfiltriert und dreimal mit 1,5 Liter Methanol gewaschen. Nach Trocknen bei 45 bis 50° C mahlt man das 20 erhaltene Material in einer Mikromühle, wodurch man 8,0 kg Diäthylcarbamazin-embonat (l-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-piperazinembonat) (äquimolar) erhält, von dem 90% oder mehr eine Teilchengrösse von 10 Mikron oder darunter besitzen. 25

Beispiel 3

Eine auf 50°C erwärmte Suspension von 50,5 g (0,13 Mol) gereinigter Embonsäure in 400 ml Aceton wird unter Rühren mit 53,0 g (0,27 Mol) Diäthylcarbamazindihydrogencitrat versetzt. Die erhaltene klare gelbe Lösung lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert sie dann. Das Filtrat wird im Vakuum bei 50°C zur Trockne eingeengt und das erhaltene Produkt dann 16 Stunden lang im Vakuum bei 75 bis 80 ° C getrocknet, wordurch man 102,0 g Bis-(l-diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin)-embonat in Form eines gelben amorphen Pulvers erhält, das bei 101 bis 105 °C schmilzt.

Analyse für C43H5sN60s(787):

C H N

Berechnet: 65,62 7,44 10,68 Gefunden: 65,22 7,79 10,80

Das vorliegende l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin-embonat ergibt bei einer Verabreichung in Dosen von etwa 0,5 bis 30 mg Diäthylcarbamazin, und zwar dreimal täglich verabfolgt, wobei die jeweilige Dosierung dem Patienten und der Stärke der erforderlichen Therapie angepasst ist, bei einer Reihe asthmatischer Zustände eine gute Langzeitsteuerung.

B

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von Embonsäuresalzen von l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin, dadurch gekennzeichnet, dass man Embonsäure oder ein Salz davon mit l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin oder dessen Salzen umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazindihydrogen-citrat mit einer etwa äquimolaren Menge Dinatriumembonat umsetzt.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol Embonsäure mit ca. 2 Mol 1-Diäthylcarba-moyl-4-methylpiperazin-dihydrogencitrat umsetzt.