DE2415360C2

DE2415360C2 - Aerosolabgabevorrichtung zum Abgeben eines pulverförmigen Medikamentes in gleichförmigen Dosen

Info

Publication number: DE2415360C2
Application number: DE2415360A
Authority: DE
Inventors: William Lee Minneapolis Minn. Torgeson
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1973-06-27
Filing date: 1974-03-29
Publication date: 1982-10-28
Also published as: US3809294A; DD125188A5; IE40616B1; IL44401A; FR2234905A1; AR198562A1; AT342211B; DE2415360A1; DK152967C; NL178655C; PL89980B1; JPS5049886A; CS182257B2; CH577832A5; IE40616L; YU98974A; FR2234905B1; NL7404626A; NL178655B; BE813512A

Description

Die Erfindung betrifft eine Aerosolabgabevorrichtung gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruches, wie sie zum Beispiel aus der US-PS 31 83 907 bekanntgeworden ist.

Wie dort gezeigt ist, ist das Inhalieren von Medikamenten seit langem bekannt. Dabei sollen gleichförmige, vergleichsweise genau bemessene Dosierungen innerhalb ausgewählter Bereiche gewährleistet werden. Während große Teilchen sich im Mund oder im oberen Rachen absetzen möchten, neigen kleine Teilchen unter etwa 10 μ dazu, tiefer in die Lungen einzudringen. Man möchte deshalb mit Hilfe solcher Vorrichtungen sicherstellen, daß die gewünschte Dosierung eines bestimmten Medikamentes mit innerhalb eines definierten Größenbereiches liegende Teilchen zu einer bestimmten Zeit verabreicht werden kann.

Es hat sich jedoch gezeigt, daß die innertherapeutische Wirkung eines Med^:kamentes auf andere Organe zweifelhafte Ergebnisse hat oder tatsächlich unerwünscht ist. So haben beispielsweise viele Steroide eine innertherapeutische Wirkung, wenn sie oral verabreicht werden, und einen lokalen Effekt direkt auf die Lungen ausüben, so daß es bei bestimmten therapeutischen Programmen erwünscht ist, die Steroide nur den Oberflächen der Lungen zuzuführen.

Hierzu ist die bekannte Vorrichtung wenig geeignet,

da das pulverförmige Medikament direkt in den Atemkanal gesprüht wird.

Ausgehend von der Erkenntnis, daß die Abgabe von pulverförmigen Medikamenten in einem trocknen verdampften Treibmittel, das mit Luft gemischt ist, aus einem Aerosolbehälter durch Verwendung einer Verzögerungskammer besser suspendiert werden kann, liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die eingangs genannte Aerosolabgabevorrichtung so weiterzubilden, daß sich mit ihr genau dosierte Mengen eines Medikamentes abgeben und insbesondere den Oberflächen der Lungen zuführen lassen, wobei die einzelnen Bauteile der Vorrichtung so zu gestalten sind, daß der Aerosolbehälter und die für die Verabreichung des Medikamentes wichtigen Teile während der Lagerung und des Transportes besonders geschützt sind.

Diese Aufgabe ist erfindungsgemäß mittels der Merkmale des Patentanspruches gelöst.

Die erfindungsgemäße Aerosolabgabevorrichtung besteht also aus einer zylindrischen Trommel, die sowohl als eine Verzögerungskammer für das abgegebene Aerosolquantum als auch als Aufnahmebehäfter für den Aerosolbehälter dient und mit der alle für das Medikamentieren notwendigen Bauteile koaxial verbunden sind.

Die Verzögerungskammer hat etwa das gleiche Volumen wie die Mundhöhle, wenn der Mund offen ist. In der Verzögerungskammer wird bei der Abgabe des Medikamentes das Aerosolquantum bzw. die Aerosolcharge verzögert, so daß dem dispergierten Pulver eine niedrige Geschwindigkeit erteilt wird und die kinetische Energie bzw. der Drall des Aerosolstrahls absorbiert wird, bevor das suspendierte Pulver in den Mund des Benutzers eintritt, die Verdampfung des Aerosoltreibmittels also vervollständigt wird. Damit wird die Möglichkeit ausgeschlossen, daß flüssiges Treibmittel den Mund erreicht, daß Treibmittel und suspendiertes Pulver mit Luft verdünnt werden und ferner gleichförmige und vertretbare Medikamentverluste vorliegen, so daß dem Benutzer ein Großteil des abgegebenen Medikamentes in gleichförmigen Dosen zugeführt wird. Jede Dosis ist daher von der Lungenoberfläche absorbierbar. Sie ist in der Größe gleichbleibend und vorbestimmbar, so daß mit Hilfe der Vorrichtung bei jeder Betätigung des Betätigungsknopfes eine bekannte gleichförmige Dosis verabreicht wird.

Gegenüber bekannten Vorrichtungen treten hier Verluste von etwa 25 bis 50% des gesamten Medikamentes auf, da die Verzögerungskammer eine große Menge des Medikamentes einfängt, die sich aber sonst im Mund des Benutzers absetzen würde. Es wird daher nur eine relativ kleine Menge des Medikamentes im Mund abgeschieden, verglichen mit der Menge, welche die Lungenoberflächen erreicht und dort wirksam wird.

Da einige Medikamente nur unter Streßzuständen oder zu ungewöhnlichen Stunden benutzt werden, ist es besonders vorteilhaft, daß die Verzögerungs- und Expansionskammer so ausgelegt ist, daß sie den Aerosolbehälter während der Lagerung völlig umschließt und hält, so daß die Vorrichtung einerseits für die Lagerung und den Transport und andererseits für den Gebrauch zusammensetzbar ist, indem der Aerosolbehälter aus der Verzögerungskammer herausgezogen und mit seinem Ventilteil quer zur Verzögerungskammer auf die koaxiale Halterungsbüchse aufgesetzt wird. Durch Staubabdeckungen und Abdichtungen wird die Vorrichtung im Lagerungs- und Transportzustand vor

Staubverunreinigungen geschützt und kann zweckmäßigerweise in der Tasche des Benutzers getragen werden, jedoch schnell zusammengesetzt werden, wobei kaum Gefahr besteht, daß der Inhalt während der Zeit der Benutzung verunreinigt wird.

Die Vorrichtung wird insbesondere für den Gebrauch von Medikamenten verwendet, wie Tr.amcinolonacetonid und N.N-Diäthyl^-Methyl-l-piperazin-carbonsäureamid-pamoat bzw. Diäthylcarbamazinpamoat Beide Medikamente dienen der Behandlung von Asthma und sollen in kleinen bekannten gleichförmigen genauen Dosen zugeführt werden, die im Gegensatz zu Nase und Rachen hauptsächlich im Lungensystem absorbiert werden. Die physiologische Wirksamkeit wird dadurch verbessert, daß die der gewünschten Stelle zugeführte Medikamentkonzentration verglichen mit der Konzentration, die man erhält, wenn die Medikamente innertherapeutisch zugeführt werden, erhöht werden kann.

Die Erfindung ist nachfolgend anhand eines in der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispiels erläutert

F i g. 1 zeigt perspektivisch die Aerosolabgabevorrichtung, zusammengesetzt für das Verabreichen der Dosen.

F i g. 2 zeigt in einer teilweise geschnittenen Seitenansicht die Abgabevorrichtung im Lagerungs- und Transportzustand.

Fig.3 zeigt vergrößert im Schnitt das an der Expansionskammerabdeckung angebrachte Ventil und insbesondere einen den Rücklauf verhindernden Behälter, der sicherstellt, daß das Dosierventil dauernd in das Treibmittel eingetaucht und somit vor einem teilwe^;sen Entleeren und vor sich daraus ergebenden unregelmäßigen Dosierungen geschützt ist.

Fig.4 zeigt die gleiche Ventilanordnung in der zusammengedrückten Lage nach einer Dosierung, wobei der Ventilschaft herabgedrückt worden ist.

F i g. 5 zeigt in einer teilweise geschnittenen Seitenansicht eine zweite Ausführung, bei welcher der Betätigungsknopf in eine bewegliche Applikalordüse für die Lagerung mündet.

Wie aus F i g. 1 zu ersehen ist, ist das größte Bauteil der Aerosolabgabevorrichtung die Verzögerungskammer 11, die vorzugsweise aus einem Kunststoff, wie Polyäthylen, besteht. Die Verzögerungskammer hat eine zylindrische Trommel 12, die zweckmäßigerweise etwa 7 cm lang ist, einen Innendurchmesser von etwa 4 cm und eine Wandstärke von etwa 1,6 mm hat. Das an einem Ende vorfesehene Mundstück 13 hat zweckmäßigerweise einen Außendurchmesser von etwa 2,2 cm und eine Länge von etwa 1,6 cm. Bei dieser Größe kann das Mundstück gut mit den Lippen des Benutzers gehalten werden, die eine im wesentlichen luftdichte Abdichtung mit dem Mundstück bilden. Das Mundstück ist mit der zylindrischen Trommel 12 durch eine Erweiterung 14 zwischen Mundstück und Kammer verbunden. Das Mundstück, die Erweiterung zwischen Mundstück und Kammer sowie die zylindrische Trommel können in einem Stück aus Kunststoff, beispielsweise aus linearem Polyäthylen, gespritzt werden, wodurch man ein wirtschaftliches Herstellungsverfahren hat und eine glatte, leicht zu reinigende wirksame Oberfläche erhält. Diese einstückige Herstellung ist jedoch nicht zwingend vorgeschrieben. Auf das Mundstück paßt staubdicht eine abnehmbare Mundstückkappe 15. Die Kappe kann entweder innenseitig oder außenseitig mit einem »Fingerreibsitz« gleitend verschiebbar sein. Unter »Fingerreibsitz« ist eine

reibschlüssige Verbindung zu verstehen, welche die Teile unter normalen Handhabungsbedingungen zusammenhält, wobei die Teile jedoch nur durch den Druck der Finger leicht in oder außer Eingriff bringbar sind. Die Außenfläche der Mundstückskappe kann aufgerauht oder gerändelt sein, damit sie leichter von den Fingern ergriffen werden kann. Die Kanten der Mundstückskappe und des Mundstücks können entsprechend der herkömmlichen Praxis für ein leichtes Zusammenfügen ebenso wie andere Kanten gebrochen oder etwas abgerundet sein. Zur Verringerung der Reibung und zur Erleichterung des Eingriffs können entweder am Mundstück oder an der Mundstückskappe kleine Rippen der Größenordnung von 0,05 mm vorgesehen sein. Durch solche kleinen erhabenen Teile oder Wulste an den Reibschlußteilen wird die natürliche Elastizität von Kunstostoff, wie Polyäthylen, für einen Reibschluß verwendet, der durch die Finger leicht lösbar ist, ohne daß ein großer Aufwand hinsichtlich der Genauigkeit der Dimensionierung der Teile erforderlich ist Ähnliche Einzelheiten für den Zusammenbau können überall an der Abgabevorrichtung verwendet werden und sind beim Preßformen bzw. Spritzen von Kunststoff üblich.

Am offenen Ende der zylindrischen Trommel 12 ist ein Behälterhalter 16 vorgesehen. Der Behälterhalter hat mehrere Funktionen. Auf das offene Ende der zylindrischen Trommel 12 paßt ein Halteflansch 17. Mit dem Ende der zylindrischen Trommel 12 steht eine Positionierbüchse 18 in Eingriff. Zweckmäßigerweise, jedoch nicht notwendigerweise, paßt die Positionierbüchse innenseitig in die zylindrische Trommel 12 mit einem Reibsitz. Die Positionierbüchse ist lang genug, um ein zufälliges Lösen des Eingriffs zu verhindern und um

ein leichtes Entfernen des Behälterhalters 16 zu ermöglichen. Die Positionierbüchse 18 kann sich von dem Halteflansch 17 aus so erstrecken, daß ihre Elastizität den Reibeschluß durch Fingerkraft bei der normalen Genauigkeit der Formteile ermöglicht. Eine

Behälterhalterungsbüchse 19 erstreckt sich innenseitig von dem Halteflansch 17 aus und ist in der Größe so bemessen, daß sie um einen Aerosolbehälter 20 paßt und positioniert festhält. Der Aerosolbehälter 20 kann aus rostfreiem Stahl oder Aluminium bestehen, so daß er den hohen Druck der Aerosoltreibmittel aushält. Die Behälterhalterungsbüchse 19 ist so lang und so groß, daß die Aerosolbehälteranordnung innerhalb der und axial zur Verzögerungskammer 11 während der Lagerungsund Transportphasen der Gebrauchsperiode der Vor-

richtung positioniert und festgehalten wird und ein leichtes Lösen des Eingriffs mit dem Aerosolbehälter 20 zum Zeitpunkt der Verabreichung ermöglicht.

Durch den Halteflansch erstrecken sich eine oder mehrere Belüftungsöffnungen 21, die für die Zuführung

von Verdünnungsluft während des Gebrauchs vorgesehen sind. Gute Ergebnisse erhält man mit drei Belüftungsöffnungen, von denen jede einen Durchmesser von etwa 3 mm hat.
Auf der Außenseite des Halteflansches 17 erstreckt sich eine Knopfhalterung 22. Die Knopfhalterung ist hohl, hat gegenüber dem Halteflansch ein abgeschlossenes Ende und im Inneren eine Rastöffnung 23, deren Größe und Form für die Halterung eines Aerosolbetätigungsknopfes 24 bemessen ist. Da der Aerosolbetäti-

gungsknopf ausgerichtet werden muß, ist die Rast- bzw. Teilöffnung 23 so geformt, daß sie dem Betätigungsknopf 24 angepaßt ist und ihn in einer ausgerichteten Lage hält. Der Betätigungsknopf ist zylindrisch und hat

eine flache Seite 25, die mit einer Anflächung 26 der Rastöffnung so zusammenwirkt, daß das Spray axial zur Verzögerungskammer ausgerichtet ist. Die Knopfhalterung kann mit zwei Rastöffnungen 23 versehen sein, die diametral gegenüberliegen, so daß der Betätigungsknopf 24 von jeder Seite eingeführt werden kann und die andere Öffnung beispielsweise als zusätzlicher Lufteinlaß dient. An dem Ende der Knopfhalterung 22, das vom Halteflansch 17 entfernt liegt, ist ein Haltewulst 27 vorgesehen, der sich etwa 0,13 mm über die äußere Zylinde^oberfläche der Knopfhalterung erstreckt. Über und auf die Außenfläche der Knopfhalterung paßt im leichten Reibschluß eine Schutzbüchse 28. Wenn sie aus Kunststoff hergestellt ist, hat sie genügend Elastizität, daß sie leicht über den Haltewulst 27 in ihre Lage gedruckt und nicht leicht entfernt werden kann, so daß sie während der Gebrauchsdauer der Vorrichtung in Lage gehalten ist. Die Schutzbüchse 28 hat Knopföffnungen 29, damit sie gedreht werden kann, so daß die Knopföffnungen 29 mit der Rastöffnung fluchten und das Einführen des Knopfes durch die Öffnung gestatten, bei Drehung um etwa 90° die Anordnung jedoch vor dem Eintritt von Staub und Schmutz während der Lagerung und des Transports schützen.

In F i g. 2 ist die Abgabevorrichtung in der Tragstellung für die Lagerung und den Transport gezeigt, in welcher der Aerosolbehälter 20 in der Behälterhalterungsbüchse 19 im Inneren der zylindrischen Trommel 20 der Verzögerungskammer 11 gehalten ist

Der Aerosolbehälter 20 ist von einer Ventilanordnung 30 abgeschlossen, die einen Ringbeschlag 31 für die Halterung des Ventils in Lage aufweist, von dem aus sich die Ventilanordnung zum Betätigungsknopf 24 erstreckt

Wie in F i g. 3 gezeigt ist, sind beim Gebrauch die Mundstückskappe 15 abgenommen, der Halteflansch 17 von dem anderen Ende der zylindrischen Trommel 12 entfernt der Aerosolbehälter 20 aus der Behälterhalterungsbüchse 19 herausgenommen, die Schutzbüchse 28 gedreht bis die Knopföffnungen 29 mit der Rastöffnung

23 fluchten, end die Stellung für die Zuführung einer Dosierung dadurch erreicht daß der Betätigungsknopf

24 durch die Knopföffnung 29 in eine der Rastöffnungen 13 eingesetzt ist so daß die Sprühöffnung 32 axial und konzentrisch zur zylindrischen Trommel 12 und zur Verzögerungskammer 11 ausgerichtet ist, damit die Abgabe aus dem Aerosolbehälter symmetrisch bezüglich der Verzögerungskammer 11 erfolgt

Wie aus F i g. 3 zu ersehen ist, erstreckt sich in der Stellung für die Dosisverabreichung der Aerosolbehälter 20 nach oben, so daß das Medikament in dem Treibmittel 33 durch die Schwerkraft gegen die Ventilanordnung 30 gezogen wird Der Betätigungsknopf 24 hat eine Sprühöffnung 32, die zweckmäßigerweise als Lenkbohrung in dem Knopf vorgesehen ist und eine Sprühöffnung 34, durch welche das Medikament im Treibmittel abgegeben wird. Die Sprühöffnung kann entweder in einem Stück mit dem Sprühknopf hergestellt werden, es kann auch ein getrennter metallischer Einsatz verwendet werden. Beide Möglichkeiten betreffen jedoch herkömmliche Konstruktionsweisen. Die Sprühöffnung sollte einen solchen Durchmesser haben, daß die abgegebene Dosis in fein verteilter Form als Konus am Austritt aus der Sprühöffnung abgestrahlt wird. Ein gutes Sprayverteilungsmuster erhält man bei einer Öffnung von etwa 038 bis 0,46 mm.

Der Betätigungsknopf 24 paßt satt anliegend auf das Ende eines Ventilschaftes 35, der sich in den Ventilkörper 36 erstreckt. Der Ventilkörper 36 hat eine Dosierkammer 37, in der der Ventilschaft 35 gleitend verschiebbar angebracht ist. Zwischen dem Ventilkör- *> per und dem Ringbeschlag 31 sitzt eine Dosierdichtung 38, welche eine Doppelfunktion ausübt. Sie dient als Abdichtung gegenüber einem Treibmittelverlust, wenn der Ventilschaftbund 39 gegen die Dosierdichtung drückt, und wirkt als Ringdichtung um den Ventilschaft H) 35, so daß beim Herabdrücken des Ventilschaftes gegen die Ventilfeder 40 die Dosieröffnung 41 in dem Ventilschaft durch die Dosierdichtung hindurchgeht und ermöglicht, daß der Inhalt der Dosierkammer durch die Dosieröffnung 41, die axiale Ventilschaftbohrung 42, die durch den Ventilschaft geht, in den Abgabekanal 43 in dem Betätigungsknopf 24 und zur Sprühdüse 35 geht Am inneren Ende des Ventiischaftes 35 sind Chargierungsauskehlungen 44 vorgesehen. Diese Auskehlungen wirken mit einer Beladungs- bzw. Chargierungsdichtung 45 zusammen, die gegen das untere Ende der Dosierkammer durch einen Beilagring 46 des Ventilschaftes aus rostfreiem Stahl gehalten ist. Dieser Beilagring wird seinerseits gegen den Boden der Dosierkammer 37 durch die Ventilfeder 40 gehalten. Wenn bei Betätigung der Ventilschaft 35 herabgedrückt wird, geht er durch die Chargierungsdichtung 45 hindurch, so daß die Chargierungsauskehlungen 44 durch die Chargierungsdichtung hindurchgehen und der ganze Durchmesser des Ventilschaftes 35 an der Chargierungsdichtung 45 abdichtend wirkt, so daß die Dosierkammer gefüllt und am Innenende geschlossen ist, bevor die Dosieröffnung 41 durch die Dosierdichtung 38 hindurchgeht, wodurch möglich wird, daß der Inhalt der Dosierkammer über die Dosieröffnung 41, die axiale Ventilschaftbohrung 42, den Abgabekanal 43 und die Sprühöffnung 34 abgegeben wird.

Fig.4 zeigt den Betätigungsknopf 24 in der eingedrückten Lage, wobei sich das Ventil in der Abgabestellung befindet

Wenn der Druck auf den Betätigungsknopf 24 aufgehoben wird, wird der Ventilschaft 35 durch die Ventilfeder 40 nach außen gedrückt so daß die Dosieröffnung 41 durch die Dosierdichtung 38 hindurchgeht, welche sie gegenüber einer Abgabe aus der Abgabekammer abschließt Die Chargierungsauskehlungen 44 gehen dann durch die Chargierungsdichtung 45 hindurch, so daß das Medikament enthaltende Treibmittel durch die Chargierungsauskehlungen 44 strömen und die Dosierkammer 37 erneut füllen kann.
Der Ventilkörper 36 hat einen Flansch 47, der das Ende des Aerosolbehälters 20 abdeckt und daran abdichtend durch eine Behälterdichtung 48 sitzt Der Ringbeschlag 31 hält die Anordnung in Position gegenüber dem Ende des Aerosolbehälters 20, wobei der Ringbeschlag 31 zu dem Aerosolbehälter 20 aus rostfreiem Stahl oder Aluminium hin tiefgezogen ist

Die vorstehend beschriebene Konstruktion des Dosierventils ist eine von mehreren möglichen, verwendbaren Konstruktionen.

Da das Dosierventil eine vergleichsweise kleine Charge bzw. Füllung abgibt, beispielsweise etwa 50 μΐ pro Betätigung, was einer handelsüblichen Größe entspricht und weil jede Abgabe ein Volumen hat, das etwa dem eines kleinen Wassertropfens entspricht, ist es ^b5 wesentlich, daß die Dosierkammer vor jeder Betätigung vollständig gefüllt ist und daß ein Rücklauf aus der Dosierkammer in den Aerosolbehälter zwischen den Betätigungen unterbunden wird. Dieser Chargen- oder

Ladungsverlust wird durch den den Rücklauf hindernden Behälter 49 vermieden. Dieser den Rücklauf hindernden Behälter 49 paßt in eine Flanschbüchse 50 auf dem Flansch 47 des Ventilkörpers. Die Flanschbüchse 50 hat eine innere zylindrische Oberfläche, an der der den Rücklauf hindernde Behälter 49 fest reibschlüssig sitzt. In der Umfangsfläche des den Rücklauf hindernden Behälter 49 und zwischen diesem Behälter und der Flanschbüchse 50 ist eine Chargier- bzw. Füllöffnung 51 für das Nachfüllen des den Rücklauf hindernden Behälter aus der Hauptmasse des Medikamentes im Treibmittel im Aerosolbehälter vorgesehen.

Für den Schutz gegen ein zufälliges Lösen des Eingriffs des den Rücklauf hindernden Behälters, beispielsweise dadurch, daß der Aerosolbehälter beim Benutzen auf den Boden fällt, ist der den Rücklauf hindernde Behälter in seiner Lage schaüverschweißt, wobei eine Ultraschalldichtung benutzt wird, in der Ultraschallenergie durch die Flanschbüchse zum den Rücklauf hindernden Behälter geführt wird. Infolge des Energiedurchgangs ergibt sich eine Unterbrechung zwischen dem den Rücklauf hindernden Behälter und der Flanschbüchse, so daß die Energie reflektiert und gebrochen wird, wodurch eine Dissipation der Ultraschallenergie hervorgerufen wird, welche in Form von Wärme auftritt und zum Schmelzen und Abdichten des den Rücklauf hindernden Behälters an der Flanschbüchse führt. Durch diese Ultraschallabdichtung kann die Anordnung wirtschaftlich auf einfache Weise hergestellt werden. Wenn diese Abdichtung vorgenommen wird, bleibt der den Rücklauf hindernde Behälter bei jeder Benutzung oder nicht vorschriftsgemäßen Behandlung, weiche den Aerosolbehälter selbst nicht beschädigt, in Position.

Infolge der Natur der Treibmittelzusammensetzung wird, wenn der Betätigungsknopf in der Abgabelage des Aerosolbehälters eingedrückt wird, der Inhalt der Dosierkammer abgegeben. Bei Freigabe des Betätigungsknopfes wird aus dem den Rücklauf hindernden Behälter eine neue Charge in die Dosierkammer abgegeben, und der den Rücklauf hindernde Behälter über die Füllöffnung 51 nachgefüllt. Der den Rücklauf hindernde Behälter bleibt mit dem das Medikament enthaltenden Treibmittel gefüllt, unabhängig von der Ausrichtung des Aerosolbehälters. Auf diese Weise kann eine vorher festgelegte, gleichförmige, genaue Dosierung bei jeder Betätigung des Knopfes abgegeben werden.

Dadurch, daß die ausgekehlten Enden des Ventilschaftes in das flüssige Treibmittel jederzeit eingetaucht bleiben, wird die Homogenität des in dem Treibmittel fein verteilten Feststoffmedikaments äußerst gleichför-

HUg auu cuiiLci ijaiit:ii, uiiu ca wciuui auuvisi i\.\jiiiaiwii<~

gleichförmige Dosierungen dispergiert. Die Verwendung eines den -Rücklauf hindernden Behälters aus Kunststoff trägt zur Neutralisierung elektrischer Ladungen bei, die sonst in der Anordnung entstehen könnten. Bei Verwendung eines Aerosolbehälters 20 aus rostfreiem Stahl befindet sich der Umfang der Treibmittelcharge auf einem einzigen Potential. Das Treibmittel kann jedoch als Dielektrikum dienen, so daß die einzelnen Teilchen des Medikamentes geladen werden, wodurch ihre Zerstreuung bzw. Dispergierung und Abgabemenge beeinflußt wird. Durch den den Rücklauf verhindernden Behälter wird der Einfluß des Behälters aus rostfreiem Stahl wenigstens teilweise neutralisiert, so daß statische Wirkungen verringert oder auf ein Minimum reduziert sind, wodurch äußerst gleichmäßige Chargen ermöglicht werden.

Es hat sich gezeigt, daß bei Fehlen des den Rücklauf hindernden Behälters die ersten 25% der Abgabedosen größer sind als die letzten 25%, so daß der Benutzer von der neuen Abgabevorrichtung eine stärkere und von der nahezu leeren Abgabevorrichtung eine geringere medikamentöse Behandlung erfährt, als erwartet wird. Durch die erfindungsgemäßen, den Rücklauf verhindernden Behälter ist die Änderung der Chargen auf ein ίο Minimum reduziert, so daß der Benutzer in zuverlässiger Weise eine gleichförmige Dosierung des Medikamentes erhält.

Die Wirkung der elektrischen Ladungen in dem Aerosolbehälter und in der Verzögerungskammer ist schwierig festzustellen. Unabhängig von der theoretischen und wissenschaftlichen Grundlage zur Klärung der Gleichförmigkeit der Charge hat es sich jedoch gezeigt, daß mit dem erfindungsgemäßen, den Rücklauf hindernden Behälter gleichförmigere Dosierungen abgegeben werden und daß mit der Verzögerungskammer, in der das Mundstück weniger als die halbe Querschnittsfiäche der zylindrischen Trommel einnimmt und die Länge der zylindrischen Trommel kleiner ist als das Zweifache ihres Durchmessers, die einzelnen Medikamentdosierungen im Treibmittel in die Verzögerungskammer dispergiert werden und dabei die Strahlgeschwindigkeit einbüßen, die durch das Treibmittelspray aufgeprägt wird.

Wenn irgendwelche Teilchen noch Geschwindigkeit beibehalten, treffen sie entweder auf die Wände der Verzögerungskammer oder werden davon festgehalten oder davon weggeschleudert, so daß man eine dispergierte Pulvercharge erhält, die mit zusätzlicher Verdünnungsluft gemischt und inhaliert wird, wenn der Benutzer das fein verteilte Medikament durch das Mundstück inhaliert. Ein Großteil des Medikamentes, der sich sonst im Mund des Benutzers ablagern und somit innertherapeutisch absorbiert würde, wird auf den Wänden der Verzögerungskammer abgeschieden.

Auch wenn das Medikament ziemlich teuer ist, sind die Dosierungen so klein, daß ein Verlust von etwa 25 bis 50% in der Verzögerungskammer ein wohlakzeptierbarer Verlust verglichen mit den Vorteilen der Konsistenz und Gleichmäßigkeit der dem Patienten

-t' verabreichten Dosen ist.

Bei vielen Medikamenten ist es von großer Bedeutung, daß dem Benutzer eine gewünschte Menge zugeführt wird. Diese Gleichförmigkeit ist auch deshalb wesentlich, damit der dosierende Arzt weiß, welche ><> Einstellungen bezüglich der Dosierungshöhe gemacht werden müssen, die vom Ansprechvermögen des Benutzers abhängen.

Bei der in Fig.5 gezeigten Modifizierung einer Aerosolabgabevorrichtung wird die Behälterhalterungsbüchse der gezeigten Art mit einer Applikatordüse 52 verwendet, die in den Halteflansch 53 paßt, wobei das Bodenende des Aerosolbehälters in die Applikatordüse paßt In das andere Ende der Applikatordüse paßt gleitend verschiebbar ein Haltegleitstück 54 für den Knopf, das nach innen für die Abdichtung gedrückt oder nach außen gezogen werden kann, um den Betätigungsknopf in Arbeitsstellung zu halten.

Es können auch andere Ausführungsformen verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Verzögerungskammer groß genug ist, um die abgegebene Aerosolcharge zu verzögern und zu ermöglichen, daß die Inhalierungsgeschwindigkeit beim Inhalieren durch den Benutzer der einzige Faktor zur Steuerung der verabreichten

Menge bei der Benutzung ist. Mit einer Dosierungssperre bzw. einem Dosierungswehr, welches etwa 50 μΐ Stoff hält, wird die Abgabeenergie in der Verzögerungskammer völlig aufgebraucht und ein feines Aerosol, nahezu ein Rauch, des einzugebenden Medikaments gebildet. Dieses feine Aerosol wird in die Lungen inhaliert.

Rauch ist normalerweise definiert als eine Suspension von feinen Feststoffteilchen in einem Gas, wie es beispielsweise durch ein Feuer erzeugt wird, wobei die Teilchengrößen im kolloidalen Bereich liegen. Die hier iö vorhandenen Teilchengrößen reichen von einer Dekkung des kolloidalen Bereichs am kleinen Ende bis zu Teilchen, die etwas größer sind als ein wirkliches Kolloid. Die Definitionen bezüglich der Teilchengrößenbereiche überlappen sich etwas. '⁵

Gute Ergebnisse erhält man mit einem Teilchengrößenbereich von etwa 0,5 μ bis ΊΟ μ. Teilchen, die größer als 10 μ sind, neigen zu leicht zur Abscheidung im Mund oder dem Rachen des Benutzers, als daß sie für die Inhalierungstherapie bevorzugt würden. Wenige Teilchen in diesem Größenbereich sind gewöhnlich nicht schädlich, tragen jedoch zu einer stärkeren innertherapeutischen Absorption als zu einer Absorption durch die Lungen bei.

Da sich ein Teil des Medikamentes bei der Verwendung an den Wänden der Verzögerungskammer abscheidet, sollte die Kammer gelegentlich ausgewaschen werden.

Um eine passende Dispergierung des pulverförmigen Medikaments in dem Treibmittel zu gewährleisten, wird ein Treibmittelsystem mit vergleichsweise hohem Druck verwendet. Gute Ergebnisse erhält man mit Dichlordifluormethan (Freon 12), welches bei Raumtemperatur einen Absolutdruck von etwa 5,6 kp/cm² hat. Zur Vermeidung von Bruchschäden wird für diese Drucke ein Behälter aus rostfreiem Stahl oder Aluminium bevorzugt. Es können auch Glasbehälter, Kunststoffbehälter oder mit Kunststoff überzogene und geschützte Glasbehälter verwendet werden. Diese Behälter sind jedoch für niedrigere angezeigte Drucke in der Größenordnung von 2,1 bis 2,8 kp/cm² geeignet.

Ein Ventilschaft aus Kunststoff wird gegenüber Metall bevorzugt, da der Kunststoffventilschaft weniger dem Anhaften oder Ankleben von darumgepackten Pulver ausgesetzt ist. Eine kleine Alkoholmenge, etwa 1 bis 10%, wirkt als Schmiermittel, um die Ventilwirkung sicherzustellen. Manche Medikamente in Treibmittelsystemen ermöglichen einen zuverlässigen Betneb auch ohne Schmiermittel.

Die Größe des Behälters und die Größe der Dosierkammer kann in großem Maße variiert werden, was von der für die Betätigung gewünschten Dosierung und der Anzahl der Dosen abhängt, die dein Patienten verabreicht werden sollen.

In den nachstehenden Beispielen werden bestimmte Medikamente näher erläutert, die mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung verabreicht werden können.

Beispiel 1

Diäthylcarbamazinpamoat

2,0 g (0,005 Mol) Diäthylcarbamazin(N,N-diäthyl-4-methyl-l-piperazincarboxamid)-dihydrocitrat werden bei Raumtemperatur in 20 ml Wasser gelöst Die erhaltene Lösung versetzt man mit 2,26 g (0,005 Mol) Dinatriumsalz von Pamoesäure. Es bildet sich sofort ein kristalliner Niederschlag, der jedoch nach etwa 5 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur verschwindet und durch einen amorphen Niederschlag ersetzt wird. Nach weiterem 2tägigem Stehen ändert sich der amorphe Niederschlag allmählich zu einer kristallinen Form, die man sammelt und trocknet, wodurch man 2,5 g Produkt erhält.

Die Wiederholung der obigen Arbeitsweise, wobei man abweichend davon das Natriumpamoat jedoch in Form einer wäßrigen Lösung zusetzt, und nicht als trockenes Pulver, fü!■<·■· zu einer sofortigen Ausfällung eines amorpheil Feststoffes, der während einer Zeitspanne von 2 Tagen allmählich kristallisiert. Der Feststoff wird gesammelt und an der Luft getrocknet, wodurch man 2,7 g eines Produktes erhält, das bei 215—220⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse:
berechnet:
gefunden:

C 67,44;
C 66,90;

H 6,35; H 6,26;

N 7,15; N 7,05.

Beispiel 2

Diäthylcarbamazinpamoat aus Pamoesäure

Bei Raumtemperatur werden 15,4 kg (32,4 Mol) technisch reines Dinatriumpamoatmonohydrat zu 175 Liter Methanol in einem 378-Liter-Kessel aus rostfreiem Stahl gegeben, und das Gemisch rührt man bis zur maximalen, jedoch nicht vollständigen Auflösung. Sodann werden 1,5 kg Aktivkohle und 1,5 kg Diatomeenerde zugesetzt, worauf man das Gemisch 1 Stunde rührt. Das so erhaltene Gemisch wird dann durch Diatomeenerde filtriert. Den erhaltenen Filterkuchen wäscht man dreimal mit je 2 Liter Methanol. Filtrat und Waschlaugen werden in einen mit Glas ausgekleideten 378 Liter fassenden Kessel gegeben, worauf man 21 Liter Wasser zusetzt und 10,9 Liter (130 Mol) konzentrierter Salzsäure ziemlich rasch zugibt Es bildet sich sofort ein hellgelber fester Niederschlag. Man rührt weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Durch Abfiltrieren gewinnt man freie Pamoesäure, die man dreimal mit je 20 Liter Wasser wäscht. Der erhaltene Filterkuchen wird 1 Stunde mit etwa 80 Liter Wasser aufgeschlämmt, worauf man die Feststoffe abfiltriert und den Filterrückstand zuerst dreimal mit je 2 Liter Wasser und dann dreimal mit je 4 Liter Methanol wäscht Der so erhaltene Feststoff wird dann 2 Tage bei 50 bis 55° C getrocknet. Die rohe Pamoesäure (11,8 kg) löst man bei 85—90⁰C in 61 Liter Dimethylformamid. Die Lösung versetzt man mit etwa 900 g Diatomeenerde, worauf man das erhaltene Gemisch 0,5 Stunden rührt und dann durch vorerhitzte Trichter filtriert Der Filterkuchen wird dreimal mit je 3 Liter Dimethylformamid gewaschen. Das erhaltene Filtrat gibt man in einen mit Glas ausgekleideten und 189 Liter fassenden Kessel zu 70 Liter Wasser. Sodann werden weitere 20 Liter Wasser zugesetzt worauf man das erhaltene Gemisch unter Kühlen auf unter 25° C 1,5 Stunden rührt Die gereinigte Pamoesäure wird abfiltriert, trockengepreßt und dann dreimal mit je 6 Liter Wasser und anschließend dreimal mit je 4 Liter Methanol gewaschen. Die so erhaltene Pamoesäure trocknet man auf ein konstantes Gewicht von 10,8 kg (86%, bezogen auf tatsächlich 95%, da das Dinatriumsalz als Ausgangsmaterial verwendet wird).

10,1 kg (25,8 Mol) Diäthylcarbazin-dihydrocitrat werden in 80 Liter Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung ■wird filtriert

1,96 kg (49,0 Mol) Natriumhydroxid werden hierauf in

100 Liter Wasser gelöst, und diese Lösung versetzt man mit 10,0 kg (25,8 Mol) der wie in obigem Beispiel beschrieben gereinigten Pamoesäure. Das Gemisch aus Pamoesäure und Natriumhydroxid wird 0,5 Stunden gerührt, worauf man etwa 900 g Diatomeenerde zugibt, eine weitere Stunde rührt und das Gemisch dann durch Filtrieren klärt.

Das dabei erhaltene Filtrat gibt man in einen mit Glas ausgekleideten und 378 Liter fassenden Kessel, worauf man unter möglichst raschem Rühren mit der Diäthylcarbamazincitratlösung versetzt. Es bildet sich sofort ein sehr dicker cremefarbener Niederschlag. Hierauf werden 40 Liter Wasser zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren wird das Gemisch wesentlich flüssiger. Es wird 1 Stunde weitergerührt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und dreimal mit je 15 Liter Wasser gewaschen. Das dabei erhaltene Material trocknet man bei 50—55° C und vermahlt es dann zweimal in einer Strahlmühle, wodurch man 13,5 kg eines mikrofeinen Produkts erhält. 10,8 kg dieses Diäthylcarbamazinpamoats werden in einem Gemisch aus 25 Liter Dimethylsulfoxid und 50 Liter Methanol bei 65°C gelöst. Die schleierartige Lösung wird durch Diatomeenerde filtriert, und den Filterkuchen wäscht man dreimal mit je 4 Liter Methanol. Filtrat und Waschlaugen werden in einen 189 Liter fassenden und mit Glas ausgekleideten Kessel gegeben und darin zum Auflösen von irgendwelchem eventuelle abgeschiedenem Material erwärmt. Sodann setzt man 40 Liter Methanol zu, worauf man die Lösung auf 0⁰C ± 4° C abschreckt und auf dieser Temperatur über Nacht hält. Das Produkt wird abfiltriert und dreimal mit 1,5 Liter Methanol gewaschen. Nach Trocknen bei 45—50⁰C vermahlt man das erhaltene Material in einer Mikromühle, wodurch man 8,0 kg Diäthylcarbamazinpamoat(N,N-diäihyl-4-methyI-1 -piperazincarboxamidpamoat) (äquimolar) erhält, von dem 90% oder mehr eine Teilchengröße von 10 Mikron oder darunter besitzen.

Beispiel 3

40

Eine gerührte Suspension von 50,5 mg (0,13 Mol) gereinigter Pamoesäure in 400 ml Aceton, erwärmt auf 50° C, wird mit 53.0 g (0,27 MoI) Diäthylcarbamazin-dihydrocitrat versetzt Die erhaltene hellgelbe Lösung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert sie dann. Das Filtrat wird im Vakuum bei 50⁰C zur Trockne eingedampft, und das erhaltene Produkt trocknet man dann 16 Stunden im Vakuum bei 75—80°C. wodurch man 102,0 g BisCN.N-diäthyM-methyl-l-piperazincarboxamid)pamoat in Form eines gelben amorphen Pulvers erhält das bei 101 — 105⁰C schmilzt

Analyse für C^HseOg:

berechnet: C 65,62; H 7,44; N 10,68;
gefunden: - C 65,22; H 7,79; N 10,80.

Beispiel 4

N.N-Diäthyl^-methyl-l-piperazincarboxamidpamoat wird durch eine Strahlmühle geschickt und auf eine Teilchengröße von 0,5 bis 10 Mikron pulverisiert, wobei 90 Gewichtsprozent der erhaltenen Teilchen eine Größe von 1 bis 5 Mikron haben. 300 mg hiervon in trockener Form werden in einen 19 ml fassenden Behälter aus rostfreiem Stahl gegeben, der so ausgebildet ist daß man ihn mit einer Aerosol-Meßsprühdüse versehen kann, und das Ganze versetzt man dann mit 0,75 g wasserfreiem ÄthanoL Der offene Behälter wird dann aus einem Druckbehälter mit abgeschrecktem (-40⁰C) Dichlordifluormethan versetzt, durch dessen Verdampfen der Behälter und sein Inhalt rasch abgeschreckt werden, wobei man soviel zugibt, daß im Behälter 15 g Dichlordifluormethan bleiben, worauf man den Behälter mit einem Dosierventil verschließt und das Dosierventil an Ort und Stelle dicht macht.

Man verwendet ein Dosierventil, das 50 ml Inhalt pro Arbeitsgang entläßt, was einer Menge von 1,3 mg N.N-Diäthyl^-methyl-l-piperazincarboxamidpamoat pro Arbeitsgang zusammen mit 65 mg Dichlorfluormethan und 3,25 mg Äthanol entspricht. Diese Bestandteile sind flüchtig und werden mit genügend Luft vermischt, so daß sie nur minimal oder überhaupt nicht physiologisch wirken.

Je nach der Schwere des Asthmaanfalles bringt die Inhalation der Menge eines einzigen oder mehrerer Arbeitsgänge eine Linderung. Die Verabreichung durch Inhalation stellt ein rasches und wirksames Verabreichungsverfahren dar, das schneller wirkt als eine systemische Verabreichung.

Das N.N-Diäthyl^-methyl-l-piperazincarboxamidpamoat ist wirksamer für eine prophylaktische oder langzeitige Behandlung als für eine sofortige Linderung. Andere Arzneimittel werden für eine sehr rasche Linderung während eines Asthmaanfalles bevorzugt. Das vorliegende N.N-DiäthyW-methyl-l-piperazin-carboxamidpamoat ergibt bei einer Verabreichung in Dosen von etwa 0,5 bis 30 mg Diäthylcarbamazin, und zwar dreimal täglich verabfolgt, wobei die jeweilige Dosierungshöhe dem Patienten und der Stärke der erforderlichen Therapie angepaßt ist, bei einer Reihe asthmatischer Zustände eine gute Langzeitsteuerung.

Da das Diäthylcarbamazinpamoat direkt in die Lungen verabreicht wird, braucht man für eine wirksame Linderung normalerweise mit dem erfindungsgemäß als Medikamentträger zu den Lungen verwendeten Zirkulationssystem nur eine geringe Dosis an Diäthylcarbamazin als bei einer systemischen, d. h. oralen Verabfolgung.

Beispiel 5 Triamincinolonacetonid

Triamincinolonacetonid wird solange in einer Strahlmühle mikronisiert, bis 90 Gewichtsprozent des Wirkstoffs eine Teilchengröße von 1 bis 5 Mikron haben.

Ein 19 ml fassender Behälter aus rostfreiem Stahl wird mit 30 ml des mikronisierten Triamincinolonacetonids und 0,244 ml wasserfreiem Äthanol gefüllt, und dann kalt mit 19,5 g Dichlordifluormethan bei -40⁰C aufgefüllt, wobei ein Verdampfen zum Abschrecken des Behälters dient und wobei man ferner einen entsprechenden Überschuß für eine Verdampfung zugibt Der gefüllte Behälter wird mit dem Dosierventil der oben beschriebenen Art verschlossen und abgedichtet Die Dispersion in dem Treibmittel ist dann besser, wenn man den gefüllten Behälter in ein Ultraschallbad taucht, das auf den Inhalt des Aerosolbehälters Energie überträgt

Gute Ergebnisse erhält man normalerweise, wenn man das Triamincinolonacetonid in dem System durch Schütteln verteilt Eine Ultraschallverteilung stellt dabei eine Verbesserung dar, durch die eine gleichförmigere Verteilung in mikronisierter Form gewährleistet wird.

Die Komponenten lassen sich vermischen, durch Ultraschall behandeln und unter Druck abfüllen. Ein Abfüllen unter Druck ist für Versuche in kleinem

Das Triamcinolonacetonid und Sorbitantrioleat werden in einen Becher gegeben, un-ί das Dichlordifluormethan gibt man bei —40° 7.u, Es wird eine Suspension gebildet. Das erhalter ·; Gemisch wird beschallt, d. h. man behandelt es mit einem Schallerzeuger der Firma '■> Branson Sonic Power Company, Danbury, Connecticut, M-odell LS-75,2 Minuten lang bei einem Strominput von 9 Ä. Erforderlichenfalls wird weiteres kaltes Dichlordifluormethan zugesetzt um das Volumen auf 100 ml zu halten. Das Gemisch ist dann gleichförmig verteilt und hat durch die Beschallung bedingt eine höhere Stabilität.

Sodann werden die Behälter aus rostfreiem Stahl mit einem Volumen von 19 ecm mit 15 ml der kalten Mischung gefüllt, worauf man die oben beschriebenen Ventile ansetzt und die Ventile an Ort und Stelle verschließt.

Beim Erwärmennach Lagern bleibt das Triamcinolonacetonid dispergiert, und man erhält nach nur gelegentlichem Schütteln einheitliche Dosen von feinverteiltem Triamcinolonacetonid.

Eine Inhalation durch Asthmatiker führt zu guten Ergebnissen.

Beispiel7

Die in Beipsiel 6 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei man anstelle von Sorbitantrioleat 1,24 ml wasserfreies Äthanol verwendet. Die Suspension ist beim Füllen und Lagern stabil. Sie wird für eine gleichförmige Dispersion zweckmäßigerweise vor ihrer Verwendung durchgeschüttelt.

Das Dosier- bzw. Sprühgerät ergibt von der ersten Betätigung an bis es leer ist verhältnismäßig gleichförmige Dosen. Als Anfangsprogramm werden fünf Betätigungen viermal täglich für eine Gesamtdosis von etwa 2 mg Triamcinolonacetonid pro Patient empfohlen, wobei die Dosierungsrate bei einem besonderen Patienten gegebenenfalls anhand klinischer Versuche eingestellt wird.

Maßstab schwieriger, wird jedoch für Versuche im größeren Maßstab bevorzugt, wobei gleichzeitig weniger Treibmittel verloren geht. Das Ventil muß für eine derartige Druckabfüllung speziell ausgelegt sein.

jede Betägigung der Ventilklappe gibt etwa 0,1 mg Triamcinolonacetonid frei. Vier Betätigungen viermal täglich ergeben eine Dosis von etwa 2 mg Triamcinolonacetonid. Da ein Teil davon in der Staukammer zurückbleibt, und etwas davon auch ausgeatmet wird, verabreicht man einem Durchschnittspatienten etwas mehr als 1 mg vVirkstoff pro Tag. Eine systemische Dosis für einen Patienten beträgt etwa 8 mg. Die geringere Dosis und die Verabreichung an die bevorzugte Stelle stellt einen wesentlichen Vorteil dar.

Der Patient sollte dazu angehalten werden, daß er den Knopf zur Freisetzung des Medikaments in die Staukammer so betätigen und die Inhalierung so vornehmen soll, daß lediglich die angesaugte Luft den zu absorbierenden Teilchen Geschwindigkeit verleiht. Der Patient sollte die eingeatmete Dosis einige Sekunden festhalten, damit es zu einer Adsorption an den Lungenflächen kommt, bevor ausgeatmet wird. Hierdurch wird nur eine geringe Heilmittelmenge ausgeatmet.

Bei den obigen Beispielen wird als Treibmittel zwar Dichlordifluormethan verwendet, es lassen sich statt dessen jedoch auch andere Chlorfluoralkane und deren Gemische einsetzen.

Beispiel 6

Es wird eine Suspension aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Triamcinolonacetonid, mikronisiert

(0,05-5 Mikron) 400 mg

Dichlordifluormethan 100 ml

Sorbitantrioleat 6,9 mg

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Aerosolabgabevorrichtung zum Abgeben gleichförmiger Dosen eines fein verteilten, in einem Treibmittel suspendierten, pulverförmigen Medikamentes aus einem zylindrischen Behälter mit geringer Geschwindigkeit in inhalierbarer trockener Aerosolform, mit einem Teilchengrößenbereich von 0,5 bis 10μ, gekennzeichnet durch eine zylindrische Trommel (12) als Verzögerungskammer (It) für das Aerosol, mit einem an einem Ende der Verzögerungskammer befindlichen zylindrischen Mundstück (13), das von einer Erweuerung (14) zwischen Verzögerungskammer und Mundstück koaxial gehalten ist, durch eine Mundstückkappe (15), die von dem Mundstück (13) abnehmbar und staubdicht aufbringbar ist, durch einen am anderen Ende der Verzögerungskamrr.pr lösbar angeordneten Behäherhalter (16), der die Verzögerungskammer (11) mittels eines Halteflansches (17) mit einem Dichtungssitz (18) im wesentlichen luftdicht abschließt und eine Halterungsbüchse (19) für den Behälter (20) aufweist, die einstückig mit dem Halteflansch (17) koaxial angeordnet und derart dimensioniert ist, daß sie den in die Verzögerungskammer einführbaren zylindrischen Behälter (20) mit einem Dosierventil in seinem Betätigungsknopf (24) reibschlüssig hält, durch eine koaxial zu dem Halteflansch (17) angeordnete Halterung (22), die in ihrer Mantelfläche eine Rastöffnung (23) aufweist, in die der Betätigungsknopf (24) paßt, um den Behälter (20) in Raststellung für die Verabreichung einer Dosis axial zur Verzögerungskammer (11) zu halten, und durch Einrichtungen (28) zum staubdichten Abschließen der Halterung (22) in der Ruhelage des Behälters (20), der in der Ruhelage innerhalb der zylindrischen Verzögerungskammer (11) eingepaßt sitzt.