DE69926870T2

DE69926870T2 - Ventil für aerosolbehälter

Info

Publication number: DE69926870T2
Application number: DE69926870T
Authority: DE
Inventors: Thomas Michael RIEBE; Douglas Mark SCHULZE
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2019-03-18
Also published as: YU56000A; CN1293580A; DE69926870D1; KR20010041914A; ID27903A; SK13742000A3; JP2002506696A; BR9908766A; IS5597A; GB9805938D0; AP2000001953A0; EE200000549A; EP1584344A1; US20080098600A1; PL342972A1; HRP20000610B1; EP1064040A1; EP1064040B1; IL137750A; HUP0101223A2

Description

Die Erfindung schafft einen Aeorosolbehälter mit einem Ventil, das zur Verwendung bei der Abgabe einer Menge der Inhalte davon geeignet ist, und das bei der, Behandlung von Asthma und anderen Leiden verwendet werden kann. Insbesondere schafft die Erfindung ein Dosieraerosol (Metered Dose Inhaler, MDI) mit einem Ventil, das zur Verwendung bei der Abgabe abgemessener Dosen von Medikamenten geeignet ist.
Behälter für Aerosol-Rezepturen weisen im Allgemeinen einen an ein Ventil gekoppelten (Glas-)Fläschchenkörper (Dose) auf. Das Ventil weist einen Ventilschaft auf, durch den die Rezepturen abgegeben werden. Im Allgemeinen weist das Ventil eine Gummi-Ventildichtung auf, die dafür vorgesehen ist, eine hin- und hergehende Bewegung des Ventilschafts zuzulassen, die ein Lecken des Treibmittels aus dem Behälter verhindert. Dosieraerosole weisen ein Ventil auf, durch das eine abgemessene Menge einer Aerosol-Rezeptur an den Empfänger pro Betätigung abgebbar ist. Ein derartiges Dosierventil weist im Allgemeinen eine Messkammer auf, die aus einem festgelegten Volumen besteht, was darauf abzielt, pro Betätigung eine genaue, vorbestimmte Dosis zu verabreichen.
Geeignete Ventile zur Verwendung bei der Erfindung sind von in der Aerosol-Industrie bekannten Herstellern erhältlich, zum Beispiel von Valois, Frankreich (z.B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Großbritannien (z.B. BK300, BK356, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd., Großbritannien (z.B. Spraymiser^TM). Die Messventile werden in Verbindung mit herkömmlich erhältlichen Kanistern verwendet, wie beispielsweise Aluminium-Kanister, die zur Abgabe pharmazeutischer Aerosol-Rezepturen geeignet sind.
Im Allgemeinen verwendete Aerosol-Rezepturen weisen, eine Suspension eines Medikaments, ein oder mehr Flüssigtreibmittel, wahlweise mit einem Mit- bzw. Hilfstreibmittel, und wahlweise einen Zusatz bzw. Hilfsstoff auf, wie beispielsweise ein Lösungsmittel oder ein grenzflächenaktiver Stoff, obwohl die Erfindung auf die Abgabe irgendeiner Aerosol-Rezeptur anwendbar sein kann. Die Aerosol-Rezeptur befindet sich unter Druck in dem Kanister.
Es ist herausgefunden worden, dass herkömmliche Aerosol-Behälter, insbesondere Dosieraerosole, unter verminderter Leistung aufgrund der Ablagerung bzw. Absetzung von Arzneimittelpartikeln in der Ventilkomponente, insbesondere in der Messkammer, leiden. Dies führt dazu, dass in einem hohen Maß Inkonsistenz bei den Dosen des Arzneimittels, das verabreicht wird, auftritt, was besonders mit steigenden Anzahlen von Betätigungen akut wird. Das Problem der Arzneimittelabsetzung bei herkömmlichen Aerosolen wird besonders verschlimmert, wenn Arzneistoffträger-freie Aerosol-Rezepturen verwendet werden, die auf Hydrofluoralkan-(HFA)-Treibmitteln 134a und 227 basieren. Es ist ferner herausgefunden worden, dass die Arzneimittelabsetzung mit der Lagerung des Aerosols zunimmt, insbesondere wenn das Aerosol bei einer hohen Temperatur und/oder einer hohen Luftfeuchtigkeit gelagert wird.
WO96/32099 offenbart eine Lösung für das Problem der Arzneimittelabsetzung bei einem Dosieraerosol (MDI), bei dem ein Teil oder sämtliche der inneren Oberflächen des MDI mit einem oder mehr Fluorkohlenwasserstoff-Polymeren beschichtet sind.
Die Erfindung schafft ein Ventil für einen Aerosol-Behälter, bei dem eine erheblich verminderte Arzneimittelabsetzung, verglichen mit herkömmlich erhältlichen Ventilen, auftritt, wenn das Ventil bei Aerosolen mit einer Aerosol-Rezeptur zur Inhalation verwendet wird. Insbesondere schafft die Erfindung ein Dosierventil mit einer Messkammer, in der eine erheblich verminderte Arzneimittelabsetzung auftritt.
Folglich schafft die Erfindung einen Aerosolbehälter gemäß Anspruch 1 hiervon.
Die Oberfläche der Messkammer, die mit der abzugebenden Substanz in Kontakt ist, kann mit einem fluorierten Material einschließlich Fluor-Beschichtungen, Kunststoffmaterialien mit fluorierten Materialien, usw., beschichtet sein.
Die fluorierte Beschichtung ist vorzugsweise eine Plasma-Beschichtung, zum Beispiel eine CF₄-Plasma-Beschichtung. Die Plasma-Beschichtung kann aus einem fluorierten Polymer bestehen, das auf der Oberfläche der Kammer durch eine Polymerisation oder direkte Modifikation der Materialoberfläche, durch einen Austausch von Wasserstoffionen in dem Material mit Fluorionen, abgelegt wird. Der Beschichtungsprozess findet üblicherweise in einem Vakuum bei Umgebungstemperatur statt. Die zu beschichtenden Komponenten werden in einer Kammer plaziert, die evakuiert wird. Das Fluormonomer oder die Fluorquelle wird in die Kammer mit einer gesteuerten Rate eingeführt. Das Plasma wird innerhalb der Kammer entzündet und für eine bestimmte Zeit bei einer gewählten Leistungseinstellung beibehalten. An dem Ende der Behandlung wird das Plasma gelöscht, die Kammer gespült und die Produkte herausgeholt. Bei dem Polymerisationsprozess wird eine dünne Schicht von Plasma-Polymer an der Oberfläche der Messkammer gebunden.
Das fluorierte Polymer kann aus jeglichen herkömmlich verwendeten fluorierten Polymeren/Co-Polymeren oder Gemischen davon gewählt werden, oder aus Gemischen des fluorierten Polymers in Kombination mit nicht-fluorierten Polymeren, die herkömmlich bei der Herstellung von Ventilen verwendet werden, beispielsweise Acetal, Polyester (PBT) sowie Polymergemische mit zum Beispiel rostfreiem Stahl (z.B. PBT/rostfreier Stahl-Gemisch (PDX WO96082)), usw.. Beispiele von geeigneten fluorierten Polymeren umfassen Polytetrafluorethylen (PTFE), Ethylentetrafluorethylen (ETFE), Polyvinylidenfluorid (PVDF), Perfluoralkoxyalkan (PFA), Polyvinylfluorid (PVF), Polychlorotrifluorethylen (PCTFE), fluoriertes Ethylenpropylen (FEP), usw.. Geeignete Co-Polymere umfassen Tetrafluorethylen (TFE) mit PFA, TFE mit Hexafluorpropylen (HFP) (erhältlich als FEP6107 und FEP100 von DYNEON), VDF mit HFP (kommerziell erhältlich als Viton A), TFE mit Perfluor(Propylvinylether) (erhältlich als PFA 6515N von DYNEON), ein Gemisch von TFE, Hexafluorpropylen und Vinylidenfluorid (kommerziell erhältlich als THV 200G von DYNEON), usw..
Es sollte jedoch angemerkt werden, dass jedes herkömmlich erhältliche Polymer, Co-Polymer oder Gemisch davon, das ein fluoriertes Polymer aufweist und das verwendet werden kann, um das Ventil für die Verwendung bei einer Inhalationseinrichtung bzw. einem Inhalator gemäß der Erfindung geeignet zu machen, geeignet sein wird. Beispiele von Mischungen von Polymeren und/oder Co-Polymeren umfassen zum Beispiel bis zu 80 Gew.-% fluoriertes Polymer, wahlweise bis zu 40 Gew.-% fluoriertes Polymer, wahlweise bis zu 20 Gew.-% fluoriertes Polymer. Vorzugsweise werden fluorierte Polymere, die aus PTFE, PVF und PCTFE gewählt werden, als Mischungen mit nicht-fluorierten Polymeren verwendet. Zum Beispiel ist ein geeignetes Material HOSTAFORM X329^TM (Hoechst), das ein 5%-iges PTFE-/Acetal-Gemisch ist, HOSTAFORM C9021TF, das ein 20%-iges PTFE-/Acetal-Gemisch ist, PTFE-/PBT-Gemische (zum Beispiel LNP WL4040), PTFE-/PBT-/Silicon-Gemische (zum Beispiel LNP WL4540).
Die fluorierten Polymere und Mischungen davon, die bei der Erfindung verwendet werden, können auf jede herkömmliche Art, zum Beispiel durch Spritzguss, Kunststoffguss, usw., geformt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das Ventil auf einen Abgabedurchgang, durch den die abgemessene Menge der Aerosol-Rezeptur, bei der Verwendung, aus der Messkammer abgeben wird, und wobei das Ventil aus einer ersten Position, bei welcher der Abgabedurchgang von der Messkammer isoliert ist und sich die Messkammer mit dem Behälter über den Transfer-Durchgang in Verbindung befindet, und in eine zweite Position bewegbar ist, bei welcher der Abgabe-Durchgang sich mit der Messkammer in Verbindung befindet und der Transfer-Durchgang von der Messkammer isoliert ist.
Medikamente, die in den Aerosol-Rezepturen verabreicht werden können, geeigneter Weise in dem Flüssigtreibstoff suspendiert, umfassen jegliche Arzneimittel, die bei einer Inhalationstherapie geeignet sind, die in einer Form vorhanden sein können, die im Wesentlichen vollständig unlöslich in dem gewählten Treibmittelsystem ist. Falls gewünscht, kann die Aerosol-Rezeptur ein oder mehr Wirkstoffe aufweisen. Aerosole mit zwei Wirkstoffen bei einem herkömmlichen Treibmittelsystem, sind für die Behandlung von Atmungsstörungen wie beispielsweise Asthma bekannt. Angemessene Medikamente können zum Beispiel gewählt werden aus: schmerzlindernden Mitteln, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Präparaten für den Hals, z.B. Dilitiazem; Antiallergika, z.B. Cromolyn, Cromoglycat, oder Nedocromil; Antibiotika, z.B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulphonamide oder Tetracycline; Antihistamine, z.B. Methapyrilen; enzündungshemmende Mittel, z.B. Beclomethason, Flunisolid, Fluticason, Tipredan, Budesonid, Triamcinolon-Acetonid; Hustenmittel, z.B. Noscapin; Broncho-Dilatoren, z.B. Ephedrin, Epinephrin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Isoproterenol, Metaproternol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Repoterol, Rimiterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin oder (–)-4-Amino-3,4-Dichlor-α-[[[6-[2-(2-Pyridinyl)Ethoxy]Hexyl]Amino]Methyl]Benzenmethanol; Diuretika, z.B. Amilorid; Antochloinergetika, z.B. Ipratropium-Bromid; Hormone, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; und therapeutische Proteine und Peptide, z.B. Glukagon oder Insulin. Es wird einem Fachmann klar sein, wo angemessen, dass die Medikamente in der Form von Salzen (z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säurezusatzsalze) oder als Ester (z.B. niedrige Alkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate) verwendet werden, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren und/oder um die Löslichkeit des Medikaments in dem Treibmittel zu minimieren.
Vorzugsweise wird das Medikament aus Broncho-Dilatoren und entzündungshemmenden Steroiden zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma durch eine Inhalationstherapie gewählt, einschließlich Salbutamol (z.B. als das Sulphat), Salmeterol (z.B. als das Hydroxynaphthoat, das als Salmeterol-Xinafoat bekannt ist), Beclomethason-Dipropionat oder einem Solvat davon, Fluticason-Propionat oder (–)-4-Amino-3,5-Dichlor-α-[[[6-[2-(Pyridinyl)Ethoxy]Hexyl]Amino]Methyl]Benzenmethanol und Gemischen davon.
Die Partikelgröße des partikelartigen Medikaments sollte derart sein, dass die Inhalation von im Wesentlichen des gesamten Medikaments in die Lungen, auf die Verabreichung der Aerosol-Rezeptur hin, zugelassen wird und wird somit wünschenswerterweise geringer als 20 Mikrometer sein, vorzugsweise in dem Bereich von 1 bis 10 Mikrometer, z.B. 1 bis 5 Mikrometer. Die Partikelgröße des Medikaments oder des Medikaments zusammen mit dem Arzneistoffträger kann auf herkömmliche Arten vermindert werden, zum Beispiel durch Mahlen, Mikronisieren, Sprühtrocknen oder gesteuerte Rekristallisation.
Die endgültige Aerosol-Rezeptur enthält wünschenswerterweise 0,0005–10% G/G, vorzugsweise 0,0005–5% G/G, insbesondere 0,01–1,0% G/G, des Medikaments relativ zu dem Gesamtgewicht der Rezeptur.
Besonders bevorzugt als Treibmittel sind 1,1,1,2-Tetrafluorethan (CF₃CH₂F) (Treibmittel 134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan (CF₃CHFCF₃) (Treibmittel 227) oder ein Gemisch davon. Die Treibmittel werden vorzugsweise in der Abwesenheit von Arzneistoffträgern und Zusätzen, wie beispielsweise Lösemitteln und oberflächenaktiven Stoffen, verwendet. Wie es hierin verwendet wird, bezieht sich „im Wesentlichen frei" auf Rezepturen, die keine bedeutsamen Mengen eines oberflächenaktiven Stoffs enthalten, zum Beispiel weniger als 0,0001 Gew.-% basierend auf dem Gewicht des Medikaments. Jedoch trifft die Erfindung auch auf Rezepturen zu, die irgendeinen herkömmlich verwendeten Arzneistoffträger aufweisen, wie beispielsweise oberflächenaktive Stoffe usw..
Die Rezeptur kann durch jedes herkömmlich bekannte Verfahren zubereitet werden, zum Beispiel durch eine Verteilung des Medikaments in dem gewählten Treibmittel in einem geeigneten Behälter, z.B. mit der Hilfe von Ultraschallbehandlung.
Das Minimieren und vorzugsweise das Vermeiden der Verwendung von Rezeptur-Arzneistoffträgern, z.B. oberflächenaktiven Stoffen, Co-Lösungsmitteln usw., bei den Aerosol-Rezepturen ist vorteilhaft, da die Rezepturen im Wesentlichen geschmacks- und geruchsfrei, weniger reizend und weniger giftig als herkömmliche Rezepturen sein können. Derartige Rezepturen werden jedoch mit einem höheren Grad der Arzneimittelablagerung an den Ventilkomponenten assoziiert. Der erfindungsgemäße Aerosolbehälter wird vorzugsweise verwendet, um Rezepturen zu verabreichen, die im Wesentlichen frei von Arzneistoffträgern sind, wobei herausgefunden wurde, dass dies die Arzneimittelablagerung in dem Ventil wesentlich vermindert.
Die Rezepturen werden in Kanister (oder Fläschchenkörper) gefüllt, die zur Abgabe pharmazeutischer Aerosol-Rezepturen geeignet sind. Kanister weisen im Allgemeinen einen Behälter auf, der in der Lage ist, dem Dampfdruck des verwendeten Treibmittels standzuhalten, wie beispielsweise eine Kunststoff- oder Kunststoff-beschichtete Glasflasche oder vorzugsweise eine Metalldose, zum Beispiel eine Aluminiumdose, die optional eloxiert, Lack- oder Polymer-beschichtet und/oder Kunststoff-beschichtet sein kann, wobei der Behälter mit dem Ventil geschlossen wird.
Herkömmliche Massenherstellungsverfahren und maschinelle Einrichtungen, die den Fachleuten der pharmazeutischen Aerosol-Herstellung bekannt sind, können für die Zubereitung von Chargen im großen Maßstab für die kommerzielle Produktion gefüllter Kanister verwendet werden. Somit wird zum Beispiel bei einem Massenherstellungsverfahren ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose umgefalzt bzw. gecrimpt, um einen leeren Kanister auszubilden. Das Medikament wird in ein Ladungsgefäß zugegeben, und Flüssigtreibstoff wird unter Druck durch das Ladungsgefäß in ein Herstellungsgefäß gefüllt. Die Arzneimittelsuspension wird vor der Rezirkulation an eine Füllmaschine gemischt, und ein aliquoter Teil der Arzneimittelsuspension wird dann durch das Dosierventil in den Kanister gefüllt. Üblicherweise wird bei Chargen, die für die pharmazeutische Verwendung zubereitet sind, jeder gefüllte Kanister zum Überprüfen gewogen, mit einer Chargennummer kodiert und in einen Ablegekasten zur Lagerung vor dem Auslösetesten gepackt.
Jeder gefüllte Kanister kann bequem in eine geeignete Übertragungseinrichtung vor der Verwendung eingefügt werden, um ein Dosieraerosol zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen oder Nasenhöhle eines Patienten auszubilden. Geeignete Übertragungseinrichtungen umfassen zum Beispiel eine Ventilbetätigungseinrichtung und einen zylindrischen oder kegelförmigen Durchgang, durch den das Medikament aus dem gefüllten Kanister über das Dosierventil an die Nase oder den Mund eines Patienten abgegeben werden kann, wie z.B. eine Mundstückbetätigungseinrichtung. Ein Abstandshalter kann zwischen dem Durchgang und dem Mundstück plaziert sein. Über Dosieraerosole ist eine feste Einheitsdosierung des Medikaments pro Betätigung oder „Ausstoß" abgebbar, zum Beispiel in dem Bereich von 10 bis 5000 Mikrogramm Medikament pro Ausstoß.
Die ganze oder ein Teil der Betätigungseinrichtung, zum Beispiel die Ventilbetätigungseinrichtung, Mundstückbetätigungseinrichtung usw., kann ein fluoriertes Polymer/Co-Polymer oder Gemische davon aufweisen, und/oder mit einem fluorierten Material beschichtet sein.
Die Verabreichung von Medikamenten kann für die Behandlung von leichten, mäßigen oder starken akuten oder chronischen Symptomen, oder für eine prophylaktische Behandlung, indiziert werden. Es wird geschätzt werden, dass die genaue Dosis, die verabreicht wird, von dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängen wird, wobei das besondere partikelartige Medikament, das verwendet wird, und die Häufigkeit der Verabreichung letztendlich im Ermessen des betreuenden Arztes liegen werden. Wenn Kombinationen von Medikamenten verwendet werden, wird im Allgemeinen die Dosis von jeder Komponente der Kombination diejenige sein, die für jede Komponente verwendet wird, wenn sie allein verwendet wird. Überlicherweise kann die Verabreichung einmalig oder mehrmals sein, zum Beispiel von 1 bis 8 Mal pro Tag, wobei zum Beispiel jedes Mal 1, 2, 3 oder 4 Ausstöße gegeben werden.
Jede Ventilbetätigung kann zum Beispiel 25 μg, 50 μg, 100 μg, 200 μg oder 250 μg eines Medikaments liefern. Üblicherweise enthält jeder gefüllte Kanister zur Verwendung bei Dosieraerosolen 60, 100, 120 oder 200 abgemessene Dosen oder Ausstöße des Medikaments.
Die Erfindung wird nun weiter unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung, bei der 1 ein Schnitt durch ein Dosierventil für den Aerosolbehälter gemäß der Erfindung ist, und auf die folgenden Beispiele beschrieben, die zur Darstellung der Erfindung dienen, die aber nicht beabsichtigt sind, beschränkend zu sein.
Ein Ventil wird in 1 gezeigt, und weist einen Ventilkörper 1 auf, der in einer Hülse bzw. Kappe 2 mittels Crimpen gedichtet ist, wobei die Hülse selbst auf dem Hals eines Behälters (nicht gezeigt) sitzt, wobei eine Dichtung 3 auf eine bekannte Art dazwischen positioniert wird.
Der Ventilkörper 1 ist an seinem unteren Teil mit einer Messkammer 4 ausgestaltet, und sein oberer Teil weist eine Probenahmekammer 5 auf, die auch als ein Gehäuse für eine Rückholfeder 6 wirkt. Die Messkammer ist teilweise aus einem fluorierten Polymer hergestellt, und weist optional eine fluorierte Beschichtung auf. Die Worte „oberer" und „unterer" werden für den Behälter verwendet, wenn er sich in einer Verwendungsausrichtung mit dem Hals des Behälters und dem Ventil an dem unteren Ende des Behälters befindet, was der Ausrichtung des Ventils wie in 1 gezeigt entspricht. Im Inneren des Ventilkörpers 1 ist ein Ventilschaft 7 angeordnet, von dem sich ein Teil 8 außerhalb des Ventils durch die untere Schaftdichtung 9 und Hülse 2 erstreckt. Der Schaftteil 8 ist mit einem inneren axialen oder länglichen Kanal 10 ausgebildet, der sich an dem äußeren Ende des Schafts öffnet und der mit einem radialen Durchgang 11 in Verbindung ist. Der obere Abschnitt des Schafts 7 weist einen derartigen Durchmesser auf, dass er durch eine Öffnung in einer oberen Schaftdichtung 12 gleiten kann, und den Umfang von der Öffnung ausreichend in Eingriff nehmen wird, um eine Dichtung zu schaffen. Die obere Schaftdichtung 12 wird gegen eine Stufe 13 in Position gehalten, die in dem Ventilkörper 1, zwischen den unteren und oberen Teilen, ausgebildet ist, durch eine Abstandshülse 14, welche die Messkammer 4 zwischen der unteren Schaftdichtung 9 und der oberen Schaftdichtung 12 definiert. Der Ventilschaft 7 weist einen Durchgang 15 auf, der, wenn sich der Schaft in der gezeigten inoperativen Position befindet, eine Verbindung zwischen der Messkammer 4 und der Probenahmekammer 5 schafft, die selbst mit dem Inneren des Behälters über ein Loch 26 in Verbindung steht, das in der Seite des Ventilkörpers 1 ausgebildet ist.
Der Ventilschaft wird nach unten in die inoperative Position durch die Rückholfeder 6 vorgespannt, und ist mit einer Schulter 17 versehen, die gegen die untere Schaftdichtung 9 stößt. In der in 1 gezeigten inoperativen Position, stößt die Schulter 17 gegen die untere Schaftdichtung 9 und der radiale Durchgang 11 öffnet sich unter der unteren Schaftdichtung 9, so dass die Messkammer 4 von dem Kanal 10 isoliert ist und die Suspension im Inneren nicht entweichen kann.
Ein Ring 18 mit einem „U"-förmigen Querschnitt, der sich in eine radiale Richtung erstreckt, ist um den Ventilkörper herum unterhalb des Lochs 26 angeordnet, um eine Mulde 19 um den Ventilkörper herum auszubilden. Wie in 1 gesehen werden kann, ist der Ring als eine separate Komponente mit einer inneren ringförmigen Kontaktkrempe von einem Durchmesser ausgebildet, durch den eine Reibungspassung über dem oberen Teil des Ventilkörpers 1 vorsehbar ist, wobei der Ring gegen die Stufe 13 unterhalb des Lochs 26 sitzt. Der Ring 18 kann jedoch alternativ als ein einstückig geformter Teil des Ventilkörpers 1 ausgebildet sein.
Um die Einrichtung zu verwenden, wird der Behälter zuerst geschüttelt, um die Suspension innerhalb des Behälters zu homogenisieren. Der Nutzer drückt dann den Ventilschaft 7 gegen die Kraft der Feder 6 nieder. Wenn der Ventilschaft niedergedrückt wird, kommen beide Enden des Durchgangs 15 an der Seite der oberen Schaftdichtung 12, fern von der Messkammer 4, zu liegen. Somit wird eine Dosis innerhalb der fluorierten Messkammer abgemessen. Ein fortgesetztes Niederdrücken des Ventilschafts wird den radialen Durchgang 11 in die Messkammer 4 bewegen, während die obere Schaftdichtung 12 gegen den Ventilschaftkörper dichtet. Somit kann die abgemessene Dosis durch den radialen Durchgang 11 und den Auslasskanal 10 austreten.
Ein Lösen des Ventilschafts bewirkt, dass er in die dargestellte Position unter der Kraft der Feder 6 zurückkehrt. Der Durchgang 15 schafft dann noch einmal eine Verbindung zwischen der Messkammer 4 und der Probenahmekammer 5. Folglich passiert in diesem Stadium eine Flüssigkeit unter Druck aus dem Behälter durch das Loch 26, durch den Durchgang 15 und von da in die Messkammer 4, um sie zu füllen.
Bei den folgenden Beispielen enthält jedes Aerosol eine Suspension eines Medikaments in einer Arzneistoffträger-freien Treibmittel-Rezeptur. In jedem Fall werden Aerosolbehälter mit herkömmlich erhältlichen Ventilen, die aus Acetal oder Polyester hergestellt sind, mit Aerosolbehältern verglichen, bei denen entweder die Messkammer aus fluoriertem Ethylenpolymer oder aus Polyester hergestellt ist, das mit CF₄ Plasma beschichtet wurde. In jedem Fall wird die durch die Nutzung erzeugte Arzneimittelabsetzung gemessen und „Dosis-durch-Nutzung"-Sammelbereiche werden ausgeführt, um die während der Lebensdauer der Inhalationseinrichtung verabreichten Dosen zu analysieren. Die in jedem Fall getestete Rezeptur war eine Arzneistoffträger-freie Treibmittel-Rezeptur mit Fluticasonpropionat und 134a Treibmittel.
Ventil-Arzneimittelablagerungsverfahren
Die Menge des in dem Ventil abgelagerten Arzneimittels wurde gemessen. Die inneren Ventilkomponenten umfassen die Messkammer, die obere Schaftdichtung und die Teile des oberen und unteren Schafts, die sich innerhalb der Messkammer befinden. Für ein Absetzen, das zu Beginn der Nutzung (BOU) der Inhalationseinrichtung ausgeführt wird, werden 2 Probeschüsse und 3 manuelle Betätigungen Ventil-nach-unten unternommen, gefolgt durch 1 manuelle Betätigung Ventil-nach-oben, um die Messkammer zu evakuieren. Das ausgeführte Absetzen an den Inhalationseinrichtungen bei Ende der Nutzung (EOU) hat 120 Betätigungs-Inhalationseinrichtungen verwendet. Bevor ein Absetzen an diesen Inhalationseinrichtungen ausgeführt wird, wird 1 manuelle Betätigung Ventil-nach-unten unternommen, gefolgt von 1 manueller Betätigung Ventil-nach-oben, um die Messkammer zu evakuieren.
Die Probevorbereitung zur Messung der Ventilablagerung bzw. des -absetzens ist die gleiche für beide, BOU- und EOU-Inhalationseinrichtungen. Zuerst wird der Ventilschaft mit Acetonitril gewaschen. Dann wird die Inhalationseinrichtung für fünf Minuten in einem Bad aus Trockeneis und Methanol abgeschreckt. Das Ventil wird von der Inhalationseinrichtung entfernt und die Ventil-Innenkomponenten werden quantitativ mit Acetonitril in einen 50 ml Messkolben mit 25 ml Wasser gewaschen. Die Arzneimittellösung wurde auf Volumen gebracht, und die resultierende Lösung auf Fluticasonpropionat durch HPLC untersucht.
Dosierungsverfahren
Das folgende Verfahren wurde verwendet, um die Dosierung für die unterschiedlichen Ventilvarianten für jedes Experiment auszuwerten. Die Dosis wurde als Paare von Betätigungen bei den BOU und EOU der Inhalationseinrichtung gesammelt.
Vor der Dosissammlung bei BOU, wurden 2 Probeschüsse und 4 manuelle Betätigungen abgeschossen, um Ventil-nach-unten aufgebraucht zu werden. Betätigungen 1 und 2 wurden in einen Dosisabscheider abgeschossen. Der Dosisabscheider wurde quantitativ mit Acetonitril in einen 100 ml Messkolben mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Arzneimittellösung wurde auf Volumen gebracht, und die resultierende Lösung auf Fluticasonpropionat durch HPLC untersucht.
Nach BOU-Sammlungen haben die Inhalationseinrichtungen eine weitere 116 Betätigung abzuschießen, um aufgebraucht zu werden. Die Inhalationseinrichtungen sind am EOU. Betätigungen 119 und 120 wurden in einen Dosisabscheider abgeschossen. Der Dosisabscheider wurde quantitativ mit Acetonitril in einen 100 ml Messkolben mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Arzneimittellösung wurde auf Volumen gebracht, und die resultierende Lösung auf Fluticasonpropionat durch HPLC untersucht.
Beispiel 1
Das EOU Innenventilablagerungs- und Dosierprofil an Ventilen wurde mit unterschiedlichen Polymer-Messkammern untersucht. Fluticasonpropionat/Treibmittel HFA134a Inhalationseinrichtungen, 50 Mikrogramm, 120 Betätigung wurden unter Verwendung des DF60 Ventils hergestellt (Acetalkomponenten, unterschiedliche Polymer-Messkammern und Nylonring). Die Inhalationseinrichtungen wurden für ein Minimum von 2 Wochen vor der Analyse des an dem Ventil abgesetzten Arzneimittels gelagert. Die Ablagerungs- und Dosierungsdaten werden in den Tabellen 1 und 2 dargestellt. Tabelle 1: Arzneimittelablagerung in der Messkammer
Tabelle 2: Dosierungsdaten bei Betätigungen 1 + 2/119 + 120 (für ein 120 Dosis Produkt)

SD: = Standardabweichung

Tabelle 2 demonstriert die Verbesserung bei der Übereinstimmung bei jeder verabreichten Dosis, und eine Verminderung bei der Zunahme der Dosis über der Lebensdauer der Inhalationseinrichtung, bei der Verwendung von Inhalationseinrichtungen mit Fluorination.
Beispiel 2
Das EOU Innenventilablagerungs- und Dosierprofil an Ventilen wurde mit unterschiedlichen Polymer-Messkammern untersucht. Fluticasonpropionat/Treibmittel HFA134a Inhalationseinrichtungen, 50 Mikrogramm, 120 Betätigung wurden unter Verwendung des DF60 Ventils, und des DF60 Ventils mit 5% PTFE/Acetal in der Messkammer modifiziert, hergestellt. Die Inhalationseinrichtungen wurden für ein Minimum von 2 Wochen vor der Analyse gelagert. Die Ablagerungs- und Dosierungsdaten werden in den Tabellen 3 und 4 dargestellt.
Tabelle 3: EOU Innenventil-Arzneimittelablagerung
Das Ventil gemäß der Erfindung zeigt eine erheblich geringere Innenventilablagerung als diejenige, die bei dem Standardventil gesehen wird. Dies geschieht aufgrund der 5% PTFE/Acetal-Polymer-Messkammer mit Fluorin an der Oberfläche.
Tabelle 4: Dosierungsdaten
Mehrere Experimente wurden durchgeführt, um die an unterschiedlichen Arten von Polymerblöcken abgesetzte Arzneimittelmenge zu untersuchen.
Das folgende Verfahren wurde verwendet, um die an den unterschiedlichen Polymerblöcken abgesetzte Arzneimittelmenge für jedes Experiment zu analysieren. Zuerst wurde die Fluticasonpropionat-Suspension durch ein Perforieren der MDI-Dose schnell evakuiert. Das Ventil wurde dann aus dem MDI geschnitten, und der Polymerblock wurde vorsichtig für das Waschen entfernt. Der Polymerblock wurde quantitativ mit Acetonitril in einen 50 ml Messkolben mit 25 ml Wasser gewaschen. Die Arzneimittellösung wurde auf Volumen gebracht, und die resultierende Lösung auf Fluticasonpropionat durch HPLC untersucht
Beispiel 3
Der Effekt von unterschiedlichen Polymeren auf die Arzneimittelablagerungsmenge wurde untersucht. Die verwendeten Polymerblöcke hatten das Standard-Spritzguss-Finish. Die Polymerblöcke wurden in eine geeignete Größe zugeschnitten, so dass sie in eine 8 ml-Inhalatordose passten. Die Polymerblöcke wurden dann in MDI mit einer Suspension von 0,35 G/G Fluticasonpropionat in 12 g des Treibmittels HFA134a plaziert. Die Inhalationseinrichtungen wurden für ein Minimum von 2 Wochen vor der Analyse des an den Polymerblocks abgesetzten Arzneimittels gelagert. Die Daten werden in den Tabellen 5 und 6 dargestellt.
Tabelle 5: Effekt des verwendeten Polymers auf die Arzneimittelablagerung
Tabelle 6: Effekt des verwendeten Polymers auf die Arzneimittelablagerung
Die Zugabe von PTFE zu dem Polyester vermindert die Fluticasonablagerung erheblich, verglichen mit reinem Polyester.
Die geringsten Grade der Arzneimittelablagerung werden mit den Polymeren mit den höheren Graden der Fluorination gesehen (PFA, ETFE und FEP).
Beispiel 4
Der Effekt des Fluor-Beschichtens des Polymers und die Menge des abgesetzten Arzneimittels wurde untersucht. Acetal war das Polymer, das mit Fluor beschichtet wurde. Der Beschichtungsprozess war der herkömmlich bekannte Plasma-Beschichtungsprozess.
Die Polymerblöcke wurden in eine geeignete Größe zugeschnitten, so dass sie in eine 8 ml-Inhalatordose passten. Die Polymerblöcke wurden dann in MDI mit einer Suspension von 0,34 G/G Fluticasonpropionat in 12 g des Treibmittels HFA134a plaziert. Die Inhalationseinrichtungen wurden für ein Minimum von 2 Wochen vor der Analyse des an den Polymerblocks abgelagerten Arzneimittels gelagert. Die Daten werden in der Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Effekt der Fluor-Beschichtung auf die Arzneimittelablagerung
Die Fluorination der Oberfläche des Acetals durch ein Beschichten hat die Arzneimittelablagerung erheblich vermindert, verglichen mit Acetal, das nicht eine Fluor-Beschichtung aufweist.
Es wird verstanden werden, dass die vorliegende Offenbarung lediglich beispielhaft ist, und sich die Erfindung auf Modifikationen, Änderungen und Verbesserungen an ihr, innerhalb des Bereichs der beigefügten Ansprüche, erstreckt.

Claims

Aerosolbehälter mit: einem Fläschchen-Körper, der eine Aerosol-Rezeptur einer Suspension oder Lösung eines Medikaments in einem Wasserstoff-enthaltenden Fluorcarbon-Flüssigtreibmittel enthält, und einem Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Menge der Aerosol-Rezeptur pro Betätigung davon, wobei: das Ventil einen Ventilkörper (1), der eine Messkammer (4), zur Aufnahme einer abgemessenen Menge der Aerosol-Rezeptur zur Abgabe durch das Ventil, definiert, einen Transfer-Durchgang (15), durch den die abgemessene Menge der Aerosol-Rezeptur von dem Fläschchen-Körper in die Messkammer passieren kann, und eine Abgabeeinrichtung (8) aufweist, durch welche die abgemessene Menge der Aerosol-Rezeptur aus der Messkammer abgegebbar wird; und die Messkammer aus einem Kunststoffmaterial hergestellt ist, das ein Gemisch eines fluorierten Polymers und eines nicht-fluorierten Polymers ist, wobei das Kunststoffmaterial zumindest 5 Gew.-% des fluorierten Polymers aufweist.
Aerosolbehälter nach Anspruch 1, bei dem ein Teil oder die gesamte Oberfläche der Messkammer, die mit der Aerosol-Rezeptur in Kontakt ist, mit einem fluorierten Material beschichtet ist.
Aerosolbehälter nach Anspruch 2, bei dem die Beschichtung eine Plasma-Beschichtung ist.
Aerosolbehälter nach Anspruch 3, bei dem die Plasma-Beschichtung eine CF₄-Beschichtung ist.
Aerosolbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das Treibmittel aus flüssigem HFA 134a oder flüssigem HFA 227 oder einem Gemisch davon ausgewählt wird.
Aerosolbehälter nach Anspruch 5, bei dem das Treibmittel im Wesentlichen frei von Zusätzen ist.
Aerosolbehälter nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, bei dem das Medikament aus Fluticason-Propionat, Salbutamol, Beclomethason-Dipropionat, Salmeterol, pharmazeutisch zulässigen Salzen, Solvaten oder Estern davon, und Gemischen davon, ausgewählt wird.
Aerosolbehälter nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Messkammer aus dem Kunststoffmaterial geformt ist.
Aerosolbehälter nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das fluorierte Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyvinylfluorid (PVF) und Polychlortrifluorethylen (PCTFE) besteht.
Aerosolbehälter nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das nicht-fluorierte Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Acetal und Polyester besteht.
Inhalationseinrichtung mit einem Aerosolbehälter nach einem der vorhergehenden Ansprüche.