JP2002506696A - エーロゾル容器用バルブ - Google Patents

エーロゾル容器用バルブ

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JP2002506696A JP2000536434A JP2000536434A JP2002506696A JP 2002506696 A JP2002506696 A JP 2002506696A JP 2000536434 A JP2000536434 A JP 2000536434A JP 2000536434 A JP2000536434 A JP 2000536434A JP 2002506696 A JP2002506696 A JP 2002506696A
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マーク、ダグラス、シュルツ
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある量の内容物を配量するのに好適なエーロゾル容器用のバルブを提供する。バルブ部品は、バルブ中の薬剤付着を少なくすることが判明しているフッ素化重合体および／またはフッ素化の被覆を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ある量の内容物を配量するのに好適であり、喘息および他の疾患の
治療に使用できるエーロゾル容器用のバルブを提供する。特に本発明は、医薬品
を計量投与するのに好適な計量投与吸入器用のバルブを提供する。
【０００２】 エーロゾル処方物用の容器は、一般的にバルブに接続された小型容器本体（缶
）を備える。バルブは弁棒を備え、その弁棒を通して処方物が配量される。一般
的に、バルブは、弁棒の往復運動を可能にし、容器から推進薬が漏れるのを阻止
するゴムバルブシールを含む。計量投与吸入器は、１回作動毎に、計量された量
のエーロゾル処方物を患者に与える様に設計されたバルブを備える。その様な計
量バルブは、一般的に、１回作動毎に正確な、予め決められた投与量を投与する
ための、設定された容積を有する計量チャンバを備える。
【０００３】 本発明で使用するのに好適なバルブは、エーロゾル工業で良く知られている製
造業者、例えばフランスのValois（例えばDF10、DF30、DF60）、英国のBespak p
lc（例えばBK300 、BK356 、BK357 ）および英国の3M-Neotechnic Limited（例 えばSpraymiserＴＭ）から市販されている。計量バルブは、医薬エーロゾル処方
物の投与に好適な市販の小容器、例えばアルミニウム小容器、と共に使用する。
【０００４】 本発明はあらゆる処方物の配量に応用できるが、一般的に使用されるエーロゾ
ル処方物は、医薬品の懸濁液、１種以上の推進薬、所望により共推進薬、および
所望により助剤、例えば溶剤または界面活性剤を含む。エーロゾル処方物は缶中
で加圧下にある。
【０００５】 従来のエーロゾル、特に計量投与吸入器は、バルブ部品中、特に計量チャンバ
中に薬剤粒子が付着するために性能が低下することが分かっている。このために
投与される薬剤の投与量が不安定になることが非常に多く、これは作動回数の増
加と共に特に深刻になる。従来のエーロゾルで薬剤が付着する問題は、ヒドロフ
ルオロアルカン（ＨＦＡ）推進薬134aおよび227 を基剤とする、付形剤を含まな
いエーロゾル処方物を使用する場合に特に深刻になる。さらに、エーロゾルの貯
蔵と共に、特にエーロゾルを高温および／または高湿で貯蔵した場合に、薬剤の
付着が増加することが分かっている。
【０００６】 本発明は、吸入用のエーロゾル処方物を備えたエーロゾルに使用した場合に、
従来のバルブと比較して薬剤付着が大幅に減少するようなエーロゾル用バルブを
提供する。特に、本発明は、薬剤付着が大幅に低下するような計量チャンバを備
えた計量バルブを提供する。
【０００７】 そこで、本発明は、容器中に含まれた液体推進薬中の物質を含み、所望により
、通常使用される付形剤をさらに含む懸濁液または溶液を配量するためのエーロ
ゾル容器用のバルブであって、チャンバを画定するバルブ本体と、そこを通って
ある量の配量すべき物質が容器からチャンバの中に通過し得るような移動通路と
、前記物質を配量可能な配量手段とを備え、前記チャンバがフッ素化重合体を有
することを特徴とするバルブに関する。
【０００８】 本発明は、本発明のバルブを備えたエーロゾル容器、および該エーロゾル容器
を備えた吸入装置、好ましくは計量投与吸入器をさらに提供する。
【０００９】 本発明は、本発明のフッ素化重合体を使用することにより、計量投与吸入器に
使用する計量チャンバ中の薬剤付着を低減させる方法も提供する。
【００１０】 本発明は、上記のエーロゾル容器用のバルブであって、チャンバ、例えば計量
チャンバの、配量すべき物質と接触する表面が、フッ素塗料、フッ素化材料を含
むプラスチック材料、等で被覆されているバルブをさらに提供する。
【００１１】 フッ素化被覆は好ましくはプラズマ被覆、例えばＣＦ４プラズマ被覆、である
。好ましくは、フッ素化プラズマ被覆ＣＦ４は、通常使用されているプラスチッ
ク材料、例えばアセタール、ポリエステル、等のいずれかで製造することができ
るような、計量バルブの計量チャンバに施す。プラズマ被覆は、重合により、ま
たは材料中の水素イオンをフッ素イオンで交換して材料表面を直接変性すること
により、バルブ部品、好ましくはチャンバの表面上に施したフッ素化重合体から
なることができる。被覆工程は、典型的には真空中、常温で行なう。被覆すべき
部品を真空にしたチャンバの中に置く。このチャンバの中にフッ素モノマーまた
はフッ素供給源を調節された速度で導入する。チャンバの中でプラズマを発生（
ignite）させ、設定した出力で一定時間保持する。処理の後、プラズマを消し、
チャンバを掃気し、製品を回収する。重合製法では、プラズマ重合体の薄い層を
チャンバ、好ましくは計量チャンバの表面またはバルブの被覆すべきいずれかの
表面に結合させる。
【００１２】 フッ素化重合体は、通常使用されているフッ素化重合体／共重合体またはそれ
らの混合物、またはバルブの製造に通常使用されている非フッ素化重合体、例え
ばアセタール、ポリエステル（ＰＢＴ）並びに例えばステンレス鋼（例えばＰＢ
Ｔ／ステンレス鋼混合物 (PDX WO96082)）、等との重合体混合物、と組み合わせ
たフッ素化重合体の混合物から選択することができる。好適なフッ素化重合体の
例としては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレンテトラフルオ
ロエチレン（ＥＴＦＥ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ペルフルオロア
ルコキシアルカン（ＰＦＡ）、ポリフッ化ビニル（ＰＶＦ）、ポリクロロトリフ
ルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、等が
ある。好適な共重合体には、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とＰＦＡの共重
合体、ＴＦＥとヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）の共重合体（DYNEONからFE
P 6107およびFEP 100として市販）、ＶＤＦとＨＦＰの共重合体（Viton Aとして
市販）、ＴＦＥとペルフルオロ（プロピルビニルエーテル）の共重合体（DYNEON
からPFA 6515Nとして市販）、ＴＦＥ、ヘキサフルオロプロピレンおよびフッ化 ビニリデンの混合物（DYNEON からTHV 200Gとして市販）が挙げられる。
【００１３】 しかし、ここで注意すべきは、従来の入手可能な、フッ素化重合体を含み、本
発明の吸入器に使用するバルブの製造に使用できる重合体、共重合体またはそれ
らの混合物はすべて好適である。重合体および／または共重合体の混合物の例は
、例えば８０重量％までのフッ素化重合体、所望により４０重量％までのフッ素
化重合体、所望により２０重量％までのフッ素化重合体、または所望により５重
量％までのフッ素化重合体を含む。好ましくは、ＰＴＦＥ、ＰＶＦおよびＰＣＴ
ＦＥから選択されたフッ素化重合体を非フッ素化重合体との混合物として使用す
る。例えば、好適な材料は、５％ＰＴＦＥ／アセタール混合物であるHOSTAFORM
X329ＴＭ(Hoechst) 、２０％ＰＴＦＥ／アセタール混合物であるHOSTAFORM C902
1ＴＭ(Hoechst)、ＰＴＦＥ／ＰＢＴ混合物（例えばLNP WL4040）、ＰＴＦＥ／Ｐ
ＢＴ／シリコーン混合物（例えばLNP WL4540）である。
【００１４】 本発明で使用するフッ素化重合体およびそれらの混合物は、通常のあらゆる様
式で、例えば射出成形、プラスチック成形、等で成形することができる。
【００１５】 本発明の好ましい実施態様では、バルブは、計量チャンバ、移動通路を備えた
計量バルブであり、その通路中を通って、ある量の配量すべき物質が容器からチ
ャンバの中に通過することができ、第一の位置では、配量通路は計量チャンバか
ら隔絶されており、計量チャンバは移動通路を経由して容器と連絡しており、第
二の位置では、配量通路が計量チャンバと連絡しており、移動通路は計量チャン
バから隔絶されている。
【００１６】 エーロゾル処方物で投与することができ、液体推進薬中に適切に分散する医薬
品は、選択した推進薬系中に実質的に完全に不溶な形態で存在し得る、吸入治療
に効果的なすべての薬剤を含む。所望により、エーロゾル処方物は、１種以上の
活性成分を含むことができる。通常の推進薬系中に２種類の活性成分を含むエー
ロゾルは、呼吸疾患、例えば喘息の治療に公知である。好適な医薬品は、例えば
鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニルま
たはモルフィン、狭心症製剤、例えばジルチアゼム、抗アレルギー剤、例えばク
ロモリン、クロモグリケートまたはネドクロミル、抗生物質、例えばセファロス
ポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホナミドまたはテトラサイクリ
ン、抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン、抗炎症剤、例えばベクロメタソン、
フルニソリド、フルチカゾン、チプレダン、ブデソニド、トリアムシノロンアセ
トニド、鎮咳剤、例えばノスカピン、気管支拡張剤、例えばエフェドリン、エピ
ネフリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、イソプロテレ
ノール、メタプロテルノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、
ピルブテロール、レポテロール、リミテロール、サルブタモル、サルメテロール
、テルブタリンまたは（−）−４−アミノ−３，４−ジクロロ−α−［［［６−
［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタ
ノール、利尿剤、例えばアミロリド、抗コリン剤、例えば臭化イプラトロピウム
、ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニソロン、およ
び治療タンパク質およびペプチド、例えばグルカゴンまたはインスリンから選択
することができる。当業者には明らかな様に、これらの医薬品は、適宜、塩（例
えばアルカリ金属またはアミン塩または酸付加塩）またはエステル（例えば低級
アルキルエステル）または溶媒化合物（例えば水和物）の形態で使用し、医薬品
の活性および／または安定性を最適化するか、または推進薬に対する医薬品の溶
解度を最少に抑える。
【００１７】 好ましくは、医薬品は、吸入治療により喘息治療に使用する気管支拡張剤およ
び抗炎症ステロイドから選択し、サルブタモル（例えば硫酸塩として）、サルメ
テロール（例えばサルメテロールキシナフォエートと呼ばれるヒドロキシナフト
エート）、ジプロピオン酸酸ベクロメタソンまたはその溶媒化合物、プロピオン
酸フルチカゾンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−
［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタ
ノールおよびそれらの混合物から選択する。
【００１８】 粒子状医薬品の粒子径は、エーロゾル処方物を投与した時に実質的にすべての
医薬品を肺の中に吸入できる様にすべきであり、従って、好ましくは２０ミクロ
ン未満、より好ましくは１〜１０ミクロン、例えば１〜５ミクロンである。医薬
品または医薬品と付形剤を合わせた粒子径は、通常の手段、例えば粉砕、マイク
ロニゼーション、噴霧乾燥または調整再結晶、により小さくすることができる。
最終的なエーロゾル処方物は、処方物の総重量に対して０．０００５〜１０重量
％、好ましくは０．０００５〜５重量％、特に０．０１〜１．０重量％の医薬品
を含むのが望ましい。
【００１９】 エーロゾル処方物用のエーロゾル推進薬の例は、ＣＣｌ３Ｆ（プロペラント１
１）とＣＣｌ２Ｆ２（プロペラント１２）ＣＦ２Ｃｌ．ＣＦ２Ｃｌ（プロペラン
ト１４）の混合物であるが、その様な推進薬と関連すると考えられているオゾン
減少効果のため、本発明のエーロゾル容器用のバルブは、いわゆる「オゾンに優
しい」推進薬を含むエーロゾル処方物と共に使用する。
【００２０】 好ましくは、推進薬は、水素含有クロロフルオロカーボンおよびフルオロカー
ボンから選択され、その様な推進薬系を使用する多くの医薬品エーロゾル処方物
が、例えばＥＰ０３７２７７７、ＷＯ９１／０４０１１、ＷＯ９１／１１１７３
、ＷＯ９１／１１４９５、ＷＯ９１／１４４２２、ＷＯ９２／０００６１、ＷＯ
９２／０００６２およびＷＯ９２／００１０７に開示されている。
【００２１】 好適な推進薬としては、例えばＣ１−４ 水素含有クロロフルオロカーボン、 例えばＣＨ２ＣｌＦ、ＣＣｌＦ２ＣＨＣｌＦ、ＣＦ３ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ２ＣＣ
ｌＦ２、ＣＨＣｌＦＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ＣｌおよびＣＣｌＦ２ＣＨ３、Ｃ１ −４ 水素含有フルオロカーボン、例えばＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、 ＣＨＦ２ＣＨ３およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３およびＣ１−４ ペルフルオロカーボ ン、例えばＣＦ３ＣＦ３およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３がある。
【００２２】 フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを使用する場合、こ
れらの材料は上記の化合物の混合物または他のフルオロカーボンまたは水素含有
クロロフルオロカーボン、例えばＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２およびＣＦ３ＣＨ３ 、との混合物、好ましくは２成分混合物でよい。
【００２３】 単一のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを推進薬とし
て使用することができる。推進薬としては、水素含有フルオロカーボン、特に１
，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦ３ＣＨ２Ｆ）（プロペラント１３４
ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ ３ ＣＨＦＣＦ３）（プロペラント２２７）またはそれらの混合物が特に好ましい
。推進薬は、好ましくは、付形剤または助剤、例えば溶剤および界面活性剤の不
存在下で使用する。ここで使用する「実質的に含まない」は、処方物に含まれる
界面活性剤が多量ではない、例えば医薬品の重量に対して０．０００１重量％未
満であることを意味する。しかし、本発明は、通常使用される付形剤、例えば界
面活性剤、等を含む処方物にも適用される。
【００２４】 処方物は、従来の公知の製法により、例えば好適な容器中で、特定の推進薬に
、例えば音波処理により、医薬を分散させることにより、製造することができる
。 処方付形剤、例えば界面活性剤、共溶剤、等の使用を最少に抑えるか、また
は好ましくは避け、処方物が実質的に無味無臭で、従来の処方物よりも刺激性お
よび毒性が低くなる様にするのが有利である。
【００２５】 しかし、その様な処方物では、バルブ部品上に薬剤が大量に付着する。本発明
のフッ素処理したバルブ、特にフッ素処理した計量チャンバを有するバルブは、
バルブ中の薬剤付着を大幅に低減することが分かっている、付形剤を実質的に含
まない処方物の投与に使用するのが好ましい。
【００２６】 処方物は、医薬エーロゾル処方物の投与に好適な小容器の中に充填することが
できる。小容器は一般的に、使用する推進薬の蒸気圧に耐えられる容器、例えば
プラスチックまたはプラスチック被覆したガラスビンまたは好ましくは金属缶、
例えば所望により陽極酸化し、ラッカーまたは重合体被覆および／またはプラス
チック被覆することができるアルミニウム缶を備え、この容器を本発明のバルブ
で閉鎖する。
【００２７】 医薬エーロゾル製造の分野における当業者には良く知られている商業的な大量
製造方法および機械設備を使用し、充填小容器を商業的に製造するための大規模
なバッチを製造することができる。例えば、ある大量製造方法では、計量バルブ
をアルミニウム缶上に取り付け、空の小容器を形成する。医薬品を装填容器に入
れ、液化した推進薬を、装填容器を通して製造容器の中に加圧充填する。薬剤懸
濁液を混合してから充填機械に循環させ、次いで一定量の薬剤懸濁液を、計量バ
ルブを通して小容器の中に充填する。典型的には、医薬用に製造するバッチでは
、それぞれの充填小容器を計量し、バッチ番号をコード付けし、放出試験前の貯
蔵用トレーの中に詰める。
【００２８】 各充填小容器は、患者の肺または鼻腔の中に医薬を投与するための計量投与吸
入器を形成する前に、好適な導管装置にはめ込むのが有利である。好適な導管装
置は、例えばバルブ・アクチュエータおよび、そこを通して医薬を充填小容器か
ら計量バルブを経由して患者の鼻または口に送ることができるような円筒形また
は円錐形の通路を備た、例えばマウスピース・アクチュエーターである。通路と
マウスピースの間にスペーサーを配置することができる。計量投与吸入器は、１
回作動または「一吹き」毎に固定単位投与量の医薬を、例えば一吹きあたり１０
〜５０００マイクログラムの医薬を放出する様に設計されている。
【００２９】 本発明の別の実施態様では、吸入器の他の、やはり薬剤が付着性し易い部品、
例えばバルブを備えた充填小容器を取り付ける、患者が操作する作動部も、本発
明のフッ化重合体を含む、および／または本発明のフッ素処理した材料で被覆す
ることができる。アクチュエーター、例えばバルブ・アクチュエーター、マウス
ピース・アクチュエーター、等の全部または一部がフッ素化重合体／共重合体ま
たはそれらの混合物を含む、および／またはそれらをフッ素処理した材料で被覆
することができる。
【００３０】 医薬品の投与は、穏やかな、中程度の、あるいは深刻な、急性または慢性の症
状の治療または予防的な処置に対して指示することができる。無論、正確な投与
量は患者の年齢および状態により異なっており、使用する特定の粒子状医薬およ
び投与頻度は、最終的には主治医の判断による。医薬品を組み合わせて使用する
場合、その組合せの個々の成分の投与量は、一般的に個々の成分を単独で使用す
る場合の投与量である。典型的には、投与は１回以上、例えば１日１〜８回で、
その都度１、２、３または４回だけ一吹きする。
【００３１】 バルブ作動毎に、例えば２５μg、５０μg、１００μg、２００μgまたは２５
０μgの医薬を放出することができる。典型的には、計量投与吸入器に使用する 各充填小容器は、６０、１００、１２０または２００回の計量投与ないしは一吹
き分の医薬を含む。
【００３２】 ここで添付の図面を参照しながら本発明をさらに説明する。図１は、本発明の
、および下記の実施例（本発明を説明するが、制限はしない）の計量バルブの断
面図である。
【００３３】 図１に示す本発明のバルブは、フェルール（はめ輪）２の中に縁曲げにより密
封したバルブ本体１を備え、フェルール自体は容器の口（図には示していない）
に、良く知られている様式でガスケット３を間に挟んで取り付けられる。
【００３４】 バルブ本体１は、その下側部分に計量チャンバ４が、その上側部分に、戻りバ
ネ６用のハウジングとしても機能するサンプリングチャンバ５が形成されている
。計量チャンバは少なくとも部分的に本発明のフッ素化重合体および／またはフ
ッ素処理被覆から作られている。用語「上側」および「下側」は、容器の口およ
びバルブが容器の下端に位置するような使用時の向きにある容器に対して使用さ
れ、この向きは図１に示すバルブの向きに対応する。バルブ本体１の内側には弁
棒７が配置され、その一部分８が、下側弁棒シール９およびフェルール２を通っ
てバルブの外側に伸びている。弁棒部分８の内側には、軸方向すなわち縦方向の
導管１０が形成されている。この導管１０は、弁棒の外側末端で開口し、半径方
向の通路１１と連絡している。弁棒７の上側部分は、上側弁棒シール１２の中の
開口部を通ってスライドでき、その開口部の周辺部と係合して密封する様な直径
を有する。上側弁棒シール１２は、バルブ本体１の中で、該下側および上側部分
の間に形成された段部１３と、スリーブ１４により所定の位置に保持されており
、該スリーブは、下側弁棒シール９と上側弁棒シール１２の間で計量チャンバ４
を画定している。弁棒７は、それが図に示す非作動位置にある時に計量チャンバ
４とサンプリングチャンバ５の間を連絡する通路１５を有し、そのサンプリング
チャンバ５自体はバルブ本体１の側方部に形成されたオリフィス２６を経由して
容器の内側と連絡する。
【００３５】 弁棒７は、戻りバネ６により下方に、非作動位置に押し付けられており、肩部
１７を備え、この肩部が下側弁棒シール９に突き当たっている。図１に示す非作
動位置では、肩部１７は下側弁棒シール９に突き当たり、半径方向の通路１１が
下側弁棒シール６の下で開いているので、計量チャンバ４は導管１０から隔絶さ
れ、内側にある懸濁液は逃げ出すことができない。
【００３６】 「Ｕ」字形断面を有して半径方向に伸びるリング１８が、オリフィス２６の下
において、バルブ本体の周囲に配置され、バルブ本体の周囲に溝部１９を形成し
ている。図１に示す様に、リングは、バルブ本体１の上側部分の上に摩擦係合す
るのに好適な直径の内側輪状接触リムを有した別部品として形成され、オリフィ
ス２６の下の段部１３の上に載る。しかし、リング１８は、バルブ本体１と一体
成形された部品として形成することもできる。
【００３７】 本装置を使用する際、先ず容器を振とうし、容器中の懸濁液を均質化する。次
いで、使用者は弁棒７をバネ６の力に対抗して圧迫する。弁棒を圧迫すると、通
路１５の両端が、上側弁棒シール１２の、計量チャンバ４から離れた方の側に来
る。これによって、フッ素処理された計量チャンバの中に一投与量が配量される
。弁棒を押し続けると、上側弁棒シール１２が弁棒本体を密封し、半径方向の通
路１１が計量チャンバ４の中に入る。これによって、計量された投与量が半径方
向の通路１１および出口導管１０を通って外に出ることができる。
【００３８】 弁棒を放すと、バネ６の力により、当該弁棒が図に示す位置に戻る。その際、
通路１５は再び計量チャンバ４とサンプリングチャンバ５とを連絡する。従って
、この段階で液体は加圧下で容器からオリフィス２６を通り、通路１５を通って
、そこから計量チャンバ４の中に入り、これを満たす。
【００３９】 下記の実施例では、各エーロゾルが、付形剤を含まない推進薬中に医薬品を分
散させた処方物を含む。それぞれの場合に、アセタールまたはポリエステル製の
従来のバルブを有するエーロゾルを、計量チャンバがフッ素化エチレン重合体ま
たはＣＦ４でプラズマ被覆したポリエステルからなる本発明のバルブを有するエ
ーロゾルと比較する。それぞれの場合に、使用により付着した薬剤を測定し、「
使用による投与量」収集方式を実施し、吸入器の耐用寿命の間に投与された量を
分析する。それぞれの場合に試験した処方物は、プロピオン酸フルチカゾンおよ
び１３４ａ推進薬を含む、付形剤を含まない処方物である。
【００４０】 バルブ薬剤付着方法 バルブ中に付着した薬剤の量を測定した。内側バルブ部品は、計量チャンバ、
上側棒ガスケットおよび計量チャンバ中にある上側および下側の弁棒の部品を含
む。吸入器の使用開始時（ＢＯＵ）付着では、バルブを下に向けて試験発射２回
および手動で３回作動させ、続いてバルブを上にして手動で１回作動させ、計量
チャンバを空にした。吸入器の使用終了時（ＥＯＵ）付着では１２０回の吸入器
作動を行なった。これらの吸入器で付着を行なう前に、バルブを下に向けて手動
で１回作動させ、続いてバルブを上にして手動で１回作動させ、計量チャンバを
空にした。 バルブ付着測定用の試料調製は、ＢＯＵおよびＥＯＵ吸入器の両方
に対して同じである。先ず、弁棒をアセトニトリルで洗浄する。次いで、吸入器
をドライアイスおよびメタノールの浴中で５分間冷却する。バルブを吸入器から
除去し、バルブ内側部品を、水２５mlを含む５０ml容積のフラスコ中にアセトニ
トリルで定量的に洗浄する。薬剤溶液を所定の体積に調整し、得られた溶液をＨ
ＰＬＣによりプロピオン酸フルチカゾンに関して検定した。
【００４１】 投与方法 各実験で様々なバルブ変形に対する投与量を評価するために、下記の方法を使
用した。投与量を、吸入器のＢＯＵおよびＥＯＵにおける作動の対として収集し
た。
【００４２】 ＢＯＵにおける投与量収集の前に、バルブを下に向けて試験発射２回および手
動で４回作動させて廃棄した。投与量トラップの中に作動１および２を行なった
。投与量トラップを、水５０mlを含む１００ml容積のフラスコ中にアセトニトリ
ルで定量的に洗浄した。薬剤溶液を所定の体積に調整し、得られた溶液をＨＰＬ
Ｃによりプロピオン酸フルチカゾンに関して検定した。
【００４３】 ＢＯＵ収集の後、吸入器をさらに１１６回作動させて廃棄した。吸入器はＥＯ
Ｕにある。作動１１９および１２０を投与量トラップの中に発射した。投与量ト
ラップを、水５０mlを含む１００ml容積のフラスコ中にアセトニトリルで定量的
に洗浄した。薬剤溶液を所定の体積に調整し、得られた溶液をＨＰＬＣによりプ
ロピオン酸フルチカゾンに関して検定した。
【００４４】 実施例１ ＥＯＵ内側バルブ付着およびバルブ上の投与量プロファイルを、様々な重合体
計量チャンバで調査した。プロピオン酸フルチカゾン／推進薬HFA134a 吸入器、
５０マイクログラム、１２０回作動をＤＦ６０バルブ（アセタール成分、各種重
合体計量チャンバおよびナイロンリング）を使用して製造した。これらの吸入器
を少なくとも２週間保存した後、バルブ上への薬剤付着を分析した。付着および
投与量データを表１および２に示す。
【００４５】 表１ 計量チャンバ中の薬剤付着 計量チャンバの組成 薬剤付着量−mg 標準アセタール ０．２６ 標準ポリエステル ０．２８ ＣＦ４被覆ポリエステル ０．１５ ＦＥＰ１００ ０．１０ Ｘ３２９（５％ＰＴＦＥ／アセタール混合物） ０．１８
【００４６】 表２ 作動１＋２／１１９＋１２０における投与量データ（120回投与製品） 計量チャンバの組成 作動 ＳＤ 作動 ＳＤ 吸入器 1+2 119+120 寿命中の 投与量μg 投与量μg 投与量の 増加(μg) 標準アセタール 39.6 5% 54.0 12.2% 14.4 標準ポリエステル 37.7 3.4% 52.3 7.1% 14.6 CF4 被覆ポリエステル 41.0 1.6% 49.6 7.5% 8.6 ＦＥＰ１００ 39.0 3.2% 48.1 6.8% 9.1 ＳＤ＝標準偏差 表２は、本発明の吸入器を使用することにより、吸入器の寿命中の各投与量の
一定性が改良され、投与量増加が低下することを立証している。
【００４７】 実施例２ ＥＯＵ内側バルブ付着およびバルブ上の投与量プロファイルを、ＰＴＦＥ／ア
セタール重合体計量チャンバで調査した。プロピオン酸フルチカゾン／推進薬HF
A134a 吸入器、５０マイクログラム、１２０回作動をＤＦ６０バルブおよび５％
ＰＴＦＥ／アセタールで変性したＤＦ６０バルブを使用して製造した。これらの
吸入器を少なくとも２週間保存した後、分析した。付着および投与量データを表
３および４に示す。
【００４８】 表３ ＥＯＵ内側バルブの薬剤付着 バルブの型 プロピオン酸フルチカゾン付着量(mg) 標準バルブ ０．４４ ５％ＰＴＦＥ／アセタールで ０．３２ 変性したバルブ 本発明のバルブは、標準バルブで見られる付着よりもはるかに低い内側バルブ
付着性を示す。これは、表面にフッ素を有する５％ＰＴＦＥ／アセタール重合体
計量チャンバによるものである。
【００４９】 表４ 投与量データ 使用開始時の 使用終了時の 吸入器寿命 投与量(mcg) 投与量(mcg) 中の投与量の バルブの型 平均 ＳＤ(%) 平均 ＳＤ(%) 増加(mcg) 標準バルブ 40.5 4.1 53.0 7.6 12.5 変性バルブ 42.6 2.2 51.4 7.1 8.8 幾つかの実験を行ない、様々な型の重合体ブロック上への薬剤付着量を試験し
た。
【００５０】 下記の方法を使用し、各実験に対する重合体ブロック上への薬剤付着量を分析
した。
【００５１】 先ず、ＭＤＩ缶に穴を開け、プロピオン酸フルチカゾン懸濁液を急速に排出し
た。次いで、バルブをＭＤＩ缶から切り取り、重合体ブロックを慎重に除去して
洗浄した。重合体ブロックを、水２５mlを含む５０ml容積のフラスコ中にアセト
ニトリルで定量的に洗浄した。薬剤溶液を所定の体積に調整し、得られた溶液を
ＨＰＬＣによりプロピオン酸フルチカゾンに関して検定した。
【００５２】 実施例３ 薬剤付着量に対する様々な重合体の影響を試験した。使用した重合体ブロック
は、標準的な射出成形仕上げを有する。重合体ブロックを８ml吸入器缶に合う適
当な大きさに切断した。次いで、重合体ブロックを、推進薬HFA134a １２ｇ中、
プロピオン酸フルチカゾン０．３５重量％の懸濁液を含むＭＤＩ中に入れた。吸
入器を少なくとも２週間保存してから、重合体ブロック上への薬剤付着分析を行
なった。データを表５および６に示す。
【００５３】 表５ 薬剤付着に対する使用重合体の影響 使用した重合体 付着したプロピオン酸 フルチカゾンの量(mg) アセタール ０．２３ Hostaform C9021TF ０．１５ (20%PTFE/アセタール混合物） THV200G ０．１４ (TFE、HFP 、フッ化ビニリデン） THV500G ０．０９ (TFE、HFP 、フッ化ビニリデン） PFA6515N ０．０５ （ペルフルオロアルコキシ） FE6107 ０．０４ （フッ素化エチレンプロピレン） ETFE ET6125 ０．０４ （エチレンテトラフルオロエチレン）
【００５４】 表６ 薬剤付着に対する使用重合体の影響 使用した重合体 付着したプロピオン酸 フルチカゾンの量(mg) ポリエステル ０．７０ ポリエステル/PTFE(LNP WL4040) ０．４９ ポリエステルにＰＴＦＥを加えることにより、純粋なポリエステルと比較して
、フルチカゾンの付着が大幅に低下する。
【００５５】 フッ素化の程度が高い重合体（ＰＦＡ、ＥＴＦＥおよびＦＥＰ）で、薬剤付着
のレベルが最も低くなった。
【００５６】 実施例４ 薬剤付着量に対する重合体フッ素被覆の影響を試験した。フッ素被覆した重合
体はアセタールである。被覆方法は、従来から公知のプラズマ被覆方法である。 重合体ブロックを８ml吸入器缶に合う適当な大きさに切断した。次いで、重合
体ブロックを、推進薬HFA134a １２ｇ中、プロピオン酸フルチカゾン０．３４重
量％の懸濁液を含むＭＤＩ中に入れた。吸入器を少なくとも２週間保存してから
、重合体ブロック上への薬剤付着分析を行なった。データを表７に示す。
【００５７】 表７ 薬剤付着に対するフッ素被覆の影響 使用した重合体 付着したプロピオン酸 フルチカゾンの量(mg) アセタール ０．７０ CF4 プラズマ被覆／アセタール ０．３３ 被覆によりアセタール表面をフッ素処理することにより、フッ素処理被覆を施
していないアセタールと比較して、薬剤付着が大幅に低下した。
【００５８】 無論、本開示は説明目的のためだけであり、本発明は、当業者には明らかな修
正、変形および改良を包含する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明による計量バルブの断面図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 マーク、ダグラス、シュルツ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 Ｆターム(参考） 3E014 PA01 PB03 PB08 PC03 PD23 PE01 PF10 4F033 RA01 RA20 RB04 RC01

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 容器中に含まれた液体推進薬中の物質を含み、所望により、通常使用される付
    形剤をさらに含む懸濁液または溶液を配量するためのエーロゾル容器用のバルブ
    であって、 チャンバを画定するバルブ本体と、そこを通ってある量の配量すべき物質が容
    器からチャンバの中に通過し得るような移動通路と、前記物質を配量可能な配量
    手段とを備え、 前記チャンバがフッ素化重合体を有することを特徴とするバルブ。
  2. 【請求項２】 前記チャンバが、計量投与吸入器であるエーロゾルに使用される計量チャンバ
    である、請求項１に記載のバルブ。
  3. 【請求項３】 前記チャンバが、少なくとも５％のフッ素化重合体を含むプラスチック材料か
    ら製造される、請求項１または２に記載のバルブ。
  4. 【請求項４】 前記チャンバの、配量すべき物質と接触する表面の一部または全部が、フッ素
    化材料で被覆される、請求項１または２に記載のバルブ。
  5. 【請求項５】 前記被覆が、プラズマ被覆されたＣＦ４被覆である、請求項４に記載のバルブ
    。
  6. 【請求項６】 配量すべき物質が、液化HFA 134a、227 またはそれらの混合物から選択された
    推進薬中に分散された医薬である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のバル
    ブ。
  7. 【請求項７】 前記推進薬が助剤を実質的に含まない、請求項６に記載のバルブ。
  8. 【請求項８】 前記医薬が、プロピオン酸フルチカゾン、サルブタモル、ジプロピオン酸ベク
    ロメタソン、サルメテロール、それらの医薬品的に許容される塩、溶媒化合物ま
    たはエステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項６または７に記載
    のバルブ。
  9. 【請求項９】 請求項１乃至８のいずれか１項に記載のバルブを備えたエーロゾル容器。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載のエーロゾル容器を備えた吸入装置。
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