KR20010041914A - 에어로솔 용기용 밸브 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일정량의 내용물을 분배하기 위한 적절한 에어로솔 용기용 밸브를 제공한다. 상기 밸브 부품은 플루오르 중합체 및/또는 밸브 내에 약제의 부착을 감소시키기 위한 플루오르 코팅을 포함한다.
Description
에어로솔 제제용 용기는 보통 밸브에 연결된 약병 몸체(캔)를 포함한다. 상기 밸브는 제제가 분배되는 밸브 스템을 포함한다. 통상적으로 상기 밸브는 용기로부터 추진제의 누출을 방지하는 밸브 스템의 왕복운동을 허용하도록 된 고무 밸브 밀봉부를 포함한다. 계량된 복용량 흡입기는 1회의 작동으로 에어로솔 제제의 계량된 양을 수납기로 분배하도록 설계된 밸브를 포함한다. 이러한 계량 밸브는 통상적으로 1회 작동에 의해 미리 결정된 복용량을 정확하게 투여하기 위한 세트 부피로 된 계량실을 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 적절한 밸브는 에어로솔 산업, 예로써 프랑스의 바로이스(Valois)사(예를 들면, DF10, DF30, DF60), 영국의 베스팩 공사(Bespak plc)(예를 들면 BK300, BK356, BK357) 및 영국의 3M-네오테크닉사(Neotechnic limited)[예를 들면 스프레이마이저(Spraymiser; 등록상표)]로부터 공지되어 있다. 상기 계량 밸브는 약제 에어로솔 제제를 이송하는 데 적절한 알루미늄 흡수통(canister)과 같이 상용으로 입수 가능한 흡수통에 합체되어 사용된다.
본 발명이 에어로솔 제제의 투여에 적용 가능하더라도, 통상적으로 사용된 에어로솔 제제는 약제의 현탁액, 하나 이상의 액체 추진제를 포함하고, 선택적으로는 상호 추진제 및 용제 또는 계면 활성제와 같은 보조제를 포함한다. 상기 에어로솔 제제는 흡기통 내에서 가압 상태로 있는다.
밸브 부품 특히 계량 챔버에서의 약물 입자의 부착으로 인해 종래의 에어로솔 특히, 계량된 복용량 흡입기의 성능이 손상된다는 것은 공지되어 있다. 이것은 투여되는 약물의 복용량의 불일치를 크게 증가시켜 작동수가 증가함에 따라 심각해 진다. 종래의 에어로솔 내의 약물 부착의 문제는 엑시피언트가 없는(excipient-free) 에어로솔 제제가 하이드로플루오르 알칸(HFA) 추진제(134a, 227)를 기초로 사용될 때 특히 악화된다. 또한, 특히 에어로솔이 고온 및/또는 다습 상태로 저장될 때 에어로솔의 저장에 따라 약체 침전이 증가함을 알 수있다.
본 발명은 내용물의 일정량을 투여하는데 사용하기에 적절한 에어로솔 용기용으로써, 천식 및 다른 병을 치료하는 데 사용될 수 있는 밸브를 제공한다. 특히, 본 발명은 약제의 계량된 복용량을 분배하는데 사용하기에 적절하게 계량된 복용량 흡입기용 밸브를 제공한다.
도1은 본 발명에 따른 계량 밸브의 단면도.
본 발명은 상기 밸브가 흡입용 에어로솔 제제를 포함하는 에어로솔에 사용될 때 종래에 입수 가능한 밸브에 비해 약제의 부착이 현저하게 감소된 에어로솔용 밸브를 제공한다. 특히, 본 발명은 약제의 침전이 현저하게 감소된 계량된 챔버를 갖는 계량 밸브를 제공한다.
따라서, 본 발명은 내부에 저장된 액체 추진제 내에 물질의 현탁액 또는 용액을 분배하기 위한 에어로솔 용기용 밸브에 관한 것으로, 상기 밸브는 챔버를 형성하는 밸브 본체, 용기로부터 챔버안으로 분배되는 일정량의 물질이 통과하는 이송 통로와 플루오르 중합체를 포함하는 챔버 내에 물질을 분배시키는 분배 수단을 포함한다.
본 발명은 본 발명에 따른 밸브를 포함하는 에어로솔 용기와 흡입 장치, 바람직하게는 계량된 복용량의 흡입기를 포함하는 에어로솔 용기를 구비한다.
본 발명은 본 발명에 따른 플루오르 중합체를 사용함으로써 계량된 복용량 흡입기에 사용하기 위해 계량 챔버 내에 약제의 부착을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 설명한 것처럼 분배되는 물질과 접촉하고, 표면이 플루오르 코팅을 포함하는 플루오르 재료와 플루오르 재료 등을 포함하는 플라스틱 재료로 코팅된 챔버, 예로써 계량 챔버를 내재하는 에어로솔 용기용 밸브를 더 제공한다.
플루오르 코팅은 플라즈마 코팅, 예로써 CF4 플라즈마 코팅이 바람직하다. 바람직하게 플루오르 플라즈마 코팅 CF4은 아세탈, 폴리에스터 등과 같은 종래에 사용된 플라스틱 재료로 제조될 수 있는 계량 밸브의 계량 챔버에 도포된다. 상기 플라즈마 코팅은 상기 재료 내의 수소 이온을 플루오르 이온으로 교체함으로써 재료 표면의 중합 또는 직접적인 변형에 의해 밸브 부품 바람직하게는 챔버의 표면 상에 놓여진 플루오르 중합체로 구성될 수 있다. 상기 코팅 공정은 전형적으로 진공 상태에서 대기 온도로 수행된다. 코팅되는 부품은 소기된 챔버 내에 놓인다. 플루오르 모노머(fluorine monomer) 또는 플루오르원(fluorine source)은 제어된 비율로 챔버 안으로 도입된다. 상기 플라즈마는 챔버 안에서 점화되어 선택된 동력 설정에서 소정의 시간동안 유지된다. 상기 공정의 종료시 플라즈마는 소화되고, 상기 챔버는 배수되어 생성물은 복구된다. 중합 반응 공정에서, 플라즈마 중합체의 얇은 층은 챔버, 바람직하게는 계량 챔버의 표면 또는 코팅된 밸브의 다른 표면에 결합된다.
상기 플루오르 중합체는 플루오르 중합체/공중합체 또는 이들의 혼합물 또는 아세탈, 폴리에스터(PBT) 및 예로써 스테인레스 강철[예를 들면, PBT/스테인레스 강철 혼성물(PDX WO96082) 등]를 갖춘 중합체 혼성물와 같은 밸브 제조시 종래에 사용된 비플루오르 중합체(non-fluorinated poylmer)와 조합된 플루오르 중합체의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적절한 플루오르 중합체의 예에는 폴리테트라플르오르에틸렌(PTFE), 에틸린테트라플루오르에틸렌(ETFE), 폴리비닐디에네플루오라이드(PVDF), 퍼플루오로알콕시알칸(PFA), 폴리비닐플루오라이드(PVF), 폴리크롤로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 플루오르 에틸렌프로필렌(FEP)등이 있다. 적절한 공중합체에는 테트라플루오로에틸렌(TFE)과 PFA의 공중합체,TFE와 [다이네온(DYNEON)사로부터 입수 가능한 FEP6107 및 FEP100과 같은] 헥사플루오로프로필렌(HFP)의 공중합체, VDF와 [비톤 에이(Viton A)와 같이 상용으로 입수 가능한] HFP의 공중합체, TFE와 (다이네온사로부터 입수 가능한 PFA 6515N와 같은) 퍼플루오르(프로필 비닐 에더)의 공중합체, TFE와 헥사플루오르프로필렌와 (다이네온사로부터 상용으로 입수 가능한 THV 200G와 같은) 비닐라이덴 플루오르의 혼성물이 있다.
그러나, 플루오르 중합체를 포함하고 본 발명에 따른 흡입기에 사용하기 위한 밸브를 제조하는데 사용될 수 있는 종래에 입수 가능한 중합체, 공중합체 또는 이들의 혼합물은 적절하다는 것을 알아야 한다. 중합체 및/또는 공중합체의 혼합물의 예에는 예를 들어 플루오르 중합체의 무게가 80%가 넘는 것과, 플루오르 중합체의 무게가 40%가 넘는 것과, 플루오르 중합체의 무게가 20%가 넘는 것과, 플루오르 중합체의 무게가 5%가 넘는 것이 있다. 바람직하게는 플루오르 중합체는 플루오르 중합체가 없는 혼합물로써 사용되는 PTFE, PVF 및 PCTFE로부터 선택된다. 예로써, 적절한 재료는 5% PTFE/아세텔 혼성물인 HOSTAFORM X329TM[호헤히스트Hoechst)사], 20%의 PTFE/아세텔 혼성물인 HOSTAFORM C9021TF, (예를 들어 LNP WL4040 인) PTFE/PBT 혼성물, (예를 들어 LNP WL4540 인) PTFE/PBT/실리콘 혼성물이 있다.
본 발명에 사용된 플로우르 중합체 및 이의 혼합물은 예로써, 사출 성형, 플라스틱 성형 등에 의해 종래의 방식으로 성형될 수 있다.
본 발명의 양호한 실시예에 따라, 상기 밸브는 계량 챔버, 상기 용기로부터 계량 챔버 안으로 분배되는 물질의 양이 통과하는 이송 통로를 포함하고, 상기 제1 위치에서 분배 통로는 계량 챔버로부터 격리되고 상기 계량 챔버는 이송 통로를 통해 용기와 연통하고, 제2 위치에서 분배 통로는 계량 챔버에 연통하고 이송 통로는 계량 챔버로부터 격리된다.
에어로솔 제제에 투여되고 적절하게 액체 추진제에서 현탁된 약제는 흡입 치료제로 사용 가능한 것으로써 선택된 추진제 시스템에서 사실상 완전하게 용해되지 않은 형태로 있는 소정의 약물을 포함한다. 필요에 따라, 상기 에어로솔 제제는 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 종래의 추진제 시스템에서의 두 개의 활성 성분을 포함하는 에어로솔은 천식과 같은 호흡 장애의 치료를 위해 공지되어 있다. 따라서, 적절한 약제는 예를 들어 코데인, 다이하이드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐, 또는 모르핀과 같은 진통제와, 딜티아젬과 같은 협심증 조제약과, 크로몰린, 크로모글리케이트, 또는 네오도크로밀과 같은 항알레르기제, 세파로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라시클린과 같은 항감염제와, 메타필리렌과 같은 항히스타민제와, 베클로메타존, 플루니솔라이드, 플루티카존, 티플레다인, 부데소나이드, 트리암시놀론 아세토나이드와 같은 항염증제와, 노스카파인과 같은 진해제와, 에페드린, 에핀에프린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 이소프레테레놀, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로페놀라민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 테르부탈린 또는 (-)-4-아미노-3, 4-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]-헥사일]아미노]메틸]벤제네메타놀과 같은 기관지 확장 제제와, 아밀로라이드와 같은 이뇨제와, 이프라트로피엄 브로마이드와 같은 항콜린효능제와, 코티존, 하이드로코티존, 또는 프레드니졸론과 같은 호르몬과, 글루카곤 또는 인슐린과 같은 치료용 단백질 및 펩티드로부터 선택될 수 있다. 약제의 활성 및/또는 안정성을 최적화하도록 적절하게 약제가 염(즉, 알칼리 금속이나 아민염 또는 가산염)의 형태로 또는 에스테르(즉, 저 알킬 에스테르)로서 또는 용매 화합물(즉, 수산화물)로서 사용될 수 있다는 것은 이 기술 분야에서의 숙련자에게 명백할 것이다.
바람직하게 상기 약제는 흡입제 치료에 의해 천식을 치료하는 데 사용되고 (예로써, 설페이트와 같은 )살부타몰, (예로써, 살메테몰 크시나포에이트로써 공지된 하이드록시나프쏘트와 같은) 살메테롤, 베클로메타존 디프로피오네이트 또는 이의 용매화합물, 또는 (-)-4-아미노-3, 5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]-헥사일]아미노]메틸] 벤제네메타놀 및 이들의 혼합물을 포함하는 기관지 확장 제제 및 항염제 스테로이드로부터 선택된다.
미립자 약제의 입자 크기는 상기 에에졸 제제의 투약시 러그 안으로 사실상 모든 약제가 흡입될 수 있는 크기, 양호하게는 20 마이크론(micron) 이하, 바람직하게는 1 내지 10 마이크론, 예로써 1 내지 5 마이크론의 범위에 있어야 한다. 상기 약제 또는 엑시피언트(excipient)를 함유하는 약제의 입자 크기는 종래의 수단, 예로써 압연, 미분화(micronisation), 분무-건조 또는 조절된 결정화에 의해 감소될 수 있다.
최종 에어로솔 제제는 전체 제제의 무게에 대한 약제의 무게비는 바람직하게 0.0005-10% w/w, 양호하게는 0.0005-5% w/w, 특히 0.01-1.0% w/w이다.
상기 에어로솔 제제용 에어로솔 추진제의 예에는 CCI2F2(추진제 12) CF2C·CF2Cl(추진제 14)의 혼합물 내에 CCl3F(추진제 11)를 포함하지만, 이러한 추진제가 오존 파괴에 관련된다고 믿어지기 때문에 본 발명의 에어로솔 용기용 밸브는 소위 "오존 친화적인"이라 불리우는 추진제를 포함하는 에어로솔 제제로 적절히 사용될 수 있다.
바람직하게, 상기 추진제는 수소-함유 클로로플루오로탄소 및 플루오로탄소 및 예로써, EP0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495, WO91/14422, WO92/00061, WO92/00062 및 WO92/00107에 설명된 추진제를 사용하는 다수의 의약 에어로솔 제제로부터 선택된다.
적절한 추진제는 예로써, CH2ClF, CClF2CHClF, CF3CHClF, CHF2CClF2, CHClFCHF2및 CClF2CH3과 같은C1-4수소-함유 클로로플루오로탄소와, CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3및 CF3CHFCF3과 같은 C1-4수소-함유 플루오르탄소 및 CF3CF3및 CF3CF2CF3과 같은 C1-4퍼플루오르탄소를 포함한다.
플루오르탄소 또는 수소-함유 클로로플루오로탄소의 혼합물이 사용될 때, 이의 합성물 또는 혼합물은 다른 플루오르탄소 또는 예를 들어 CHClF2, CH2F2및 CF3CH3과 같은 수소-함유 클로로플루오로탄소를 함유한 바람직하게는 2원 혼합물(binary mixture)일 수 있다.
단일 플루오르탄소 또는 수소-함유 클로로플루오르탄소는 추진제로써 사용될 수 있다. 특히, 수소-함유 플루오르탄소 특히, 1,1,1,2-테트라플루오르에탄(CF3CH2F; 추진제 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르-엔-프로판(CF3CHFCF3; 추진제 227) 또는 이의 혼합물들이 추진제로써 적용된다. 상기 추진제는 용매화합물 및 계면활성제와 같은 엑시피언트 및 보조약 없이 사용된다. 본 명세서에 사용된 "사실상 없음"은 제제가 많은 양의 계면 활성제를 포함하지 않는 것으로 예로써, 약제의 무게를 기초로 하여 0.0001%보다 작은 양을 나타낸다. 그러나, 본 발명은 계면활성제 등과 같은 종래에 사용된 소정의 엑시피언트를 포함하는 약제에 적용될 수 있다.
상기 제제는 종래에 공지된 공정 예로써, 적절한 용기 내에 선택된 추진제 내에 약제를 초음파 분해의 도움으로 살포함으로써 준비될 수 있다.
상기 제제는 종래의 제제보다 맛있고 무취이며 덜 자극적이고 비독성이므로 상기 에어로솔 제제 내에 계면활성제, 공동용매 등의 제제 엑시피언트의 사용을 최소화 하고 바람직하게는 이의 사용을 하지 않는 이점이 있다.
그러나, 이러한 제제는 밸브 부품 상에 보다 높은 정도의 약물이 부착되는 것에 관련된다. 본 발명에 따른 플루오르 밸브, 특히 플루오르 계량 챔버를 갖는 밸브는 상기 밸브 내에 약제의 부착을 사실상 감소시키는 엑시피언트가 없는 제제를 투여하는 데 사용된다.
상기 제제는 제약 에어로솔 제제를 이송하는데 적절한 흡기통 안에 충전될 수 있다. 흡기통은 플라스틱 또는 플라스틱 코팅된 유리병 또는 바람직하게는 금속캔, 예를 들면 선택적으로 산화피막, 래커 또는 중합체 코팅 및/또는 플라스틱 코팅될 수 있는 알루미늄 캔과 같이 사용된 추진제의 진공압을 견딜 수 있는 용기를 포함하고, 이 용기는 본 발명에 따른 밸브에 의해 폐쇄된다.
제약 에어로솔 제조의 기술 분야에서 숙련자에게 공지된 종래의 벌크 제조 방법 및 기계는 충전 흡수통의 상업적인 생산을 위해 큰 크기로 조제하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 예로써 하나의 벌크 제조 방법에서 계량 밸브는 빈 흡입통을 형성하도록 알루미늄 캔 상에 크림핑된다. 상기 약제는 토출 용기에 부착되고 액화 추진제는 이 토출 용기를 통해 제조 용기 안에 가압 충전된다. 상기 약물 현탁액은 재순환되기 전에 충전 기계에서 혼합되어 약물 현탁액의 앨리쿼트(aliquot)는 계량 밸브를 통해 흡입통 안으로 충전된다. 전형적으로, 조제에 사용하기 위한 1회용통에서 각각의 충전 흡입통음 1회의 무게가 체크되고 코트되어 해제 시험 전에 저장을 위해 트레이안으로 포장된다.
각각의 충전 흡입통은 환자의 폐 또는 코구멍 안으로 약제를 투여하기 위한 계량된 복용량 흡입기를 형성하는데 사용되기 전에 적절한 통로 장치 안으로 종래식으로 고정될 수 있다. 적절한 통로 장치는 예로써, 밸브 작동기, 충전 흡입통으로부터 환자의 코 또는 입까지 측정 밸브를 통해 투여될 수 있는 예를 들어 마우스피스 작동기와 같은 원통형 또는 원추형 통로를 포함한다. 스페이서는 상기 통로와 마우스피스 사이에 놓여질 수 있다. 계량된 복용량 흡입기는 작동 또는 퍼프(puff) 마다 고정된 단위 복용량 예를 들어 퍼프마다 10 내지 5000마이크로그램을 이송시키도록 설계된다.
본 발명의 실시예에 따라, 약물의 부착에 민감한 흡입기의 다른 부분은 본 발명의 플루오르 중합체를 포함할 수 있고/있거나 또는 본 발명에 따른 플루오르 재료로 코팅될 수 있고, 예를 들면 환자에 적용하기 위해 밸브를 포함하는 중천 흡입통안은 상기 작동기 내에 고정된다. 상기 작동기의 모든 또는 일부, 예를 들면 밸브 작동기, 마우스 피스 작동기 등은 플루으로 중합체/공중합체 또는 이들의 혼합물을 포함할 수있고/있거나 또는 플루오르 재료로 코팅될 수 있다.
약제의 투여는 가벼운 질병, 중간 질병 또는 심각하게 급성 또는 만성 증상 또는 예방 질병의 치료용으로 표시될 수 있다. 정밀한 복용량은 환자의 나이 및 상태에 따라 투여되고 사용된 특별한 입자 약제 및 투여 주기는 최종적으로 치료자의 처방으로 결정된다는 것을 알 수 있다. 약제의 조합이 사용될 때, 이 조합의 각각의 요소의 복용량은 통상적으로 혼자 사용되었을 때 각 성분이 사용된 것이다.
각각의 밸브의 작동은 예로써, 약제의 25㎍, 50㎍, 100㎍, 200㎍ 또는 250㎍을 분배할 수 있다. 전형적으로 계량된 복용량 흡입기에 사용되는 각각의 충전 흡입통은 60, 100, 120 또는 200의 계량된 1회분 또는 약제의 퍼프(puff)를 포함한다.
본 발명은 본 발명에 따른 계량 밸브의 단면도인 도1과 관련지어 설명하고 아래의 예는 본 발명을 설명하는 것이지 그 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 밸브는 도1에 도시되고 클림핑에 의해 페룰(2) 내에서 밀봉된 밸브 본체(1)를 포함하고, 상기 페룰은 그 자체가 종래에 공지된 방식으로 개스킷(3)의 삽입물을 갖춘 용기(도시 생략)의 네크(neck) 상에 세팅되어 있다.
밸브 본체(1)는 그 하부에 계량 챔버(4)가 형성되어 있고 그 상부에는 샘플링 챔버(5)가 형성되어 있고 복귀링(6)을 위한 하우징으로써 작용한다. 계량 챔버는 본 발명에 따른 플루오르 중합체 및/또는 플루오르 코팅으로부터 적어도 일부가 제조된다. 상기 용어 "상부" 및 "하부"는 상기용기의 네트에서 사용된 방위를 사용할 때 용기에 사용되는 것이고 용기의 하단부에서의 밸브는 도1에 도시된 밸브의 방위에 상응한다. 밸브 본체(1)의 내부에는 밸브 스템(7)과 하부 스템 시일(9)과 페룰(2)을 통해 밸브의 외측으로 연장되는 부분(8)이 배치된다. 상기 스템부(8)는 상기 스템의 외측단부에서 내축 또는 종방향 커넬(canal) 개구를 형성하여 반경방향 통로(11)에 연통한다. 스템(7)의 상부는 상부 스템 시일(12) 내의 개구를 통해 활주할 수 있는 직경을 가져서 시일을 구비하도록 개구의 주연부에 충분히 결합한다. 상부 스템 시일(12)은 하부 스템 시일(9)과 상부 스템 시일(12) 사이에서 계량 챔버(4)를 형성하는 슬리브(14)에 의해 하부 및 상부 사이에서의 밸브 본체(1) 내에 형성된 스텝(13)에 대해 위치가 유지된다. 상기 밸브 스템(7)은 스템이 도시된 비작동 위치에 있을 때, 계량 챔버(4)와 샘플링 챔버(5) 사이에 연통부를 구비하는 통로(15)를 갖고 밸브 본체(1)의 측면에 형성된 오리피스(26)를 통해 용기의 내부에 연통한다.
밸브 스템(7)은 복귀 스프링(6)에 의해 비작동 위치로 하향 편향되고 하부 스템 시일(9)에 대해 인접한 견부(17)를 구비한다. 도1에 도시된 것처럼 비작동 위치에서, 견부(17)는 하부 스템 시일(9)에 대해 인접하고 계량 챔버(4)가 커낼(10)로부터 격리되고 현탁액이 누출되지 않도록 하부 스템 시일(9) 아래에서 개방된다.
반경 방향으로 연장된 U형 단면을 갖는 링(18)은 밸브 본체 주위에 홈(19)을 형성하도록 오리피스(26) 아래에서 밸브 본체 주위에 배치된다. 도1에 도시된 것처럼 상기 링은 밸브 본체(1)의 상부를 지나 마찰식 고정부를 제공하도록 적절한 직경의 내부 환형 접촉 림과 오리피스(26) 아래의 스템(13)에 대항하여 안착된 링을 갖는 분리 요소로써 형성된다. 그러나, 이와 달리 링(18)은 밸브 본체(1)의 일체식 성형부로써 형성된다.
상기 장치를 사용하기 위해 용기는 우선 그 안의 현탁액을 균질하도록 우선 흔들린다. 그 뒤, 사용자는 스프링(6)력에 대해 밸브 스템(7)을 가압한다. 상기 밸브 스템이 가압되면 상부 스템 시일(12)의 측상에 놓여진 통로(15)의 양 측부는 계량 챔버(4)로부터 멀리 떨어진다. 따라서, 복용량은 플루오르 계량 챔버 내에서 계량된다. 밸브 스템의 연속적인 가압은 계량 챔버(4)안으로 반경방향 통로(11)를 이동시키고, 상부 스템 시일(12)은 밸브 스템 본체를 밀봉한다. 따라서, 계량된 복용량은 반경 방향 통로(11) 및 출구 커넬(10)을 통해 배출된다.
밸브 스템을 해제함으로써 밸브 스템은 스프링(6)력 하에서 도시된 위치로 복귀된다. 이후, 통로(15)는 다시 한번 계량 챔버(4)와 샘플링 챔버(6) 사이에 연통부를 제공한다. 따라서, 오리피스(26)를 통한 용기로부터 압력상태로 액체가 통과하는 단계에서, 통로(15)를 통과하고 계량 챔버(4)는 충전된다.
다음의 예에서, 각각의 에어로솔은 엑시피언트가 없는 추진제 제제 내에 약제의 현탁액을 포함한다. 아세텔 또는 폴리에스터로 부터 제조된 종래에 입수 가능한 밸브를 갖는 각각의 에어로솔은 본 발명에 따른 밸브를 갖는 에어로솔과 비교할 때 상기 계량 챔버는 플루오르 에틸렌 중합체 또는 CF4로 플라즈마 코팅된 폴리에스터로 제조된다. 이러한 경우, 사용 중에 생성된 약물의 부착이 측정되고 "사용 동안의 복용량" 수집 체제는 흡입재의 수명 동안 투여된 복용량을 분석하도록 수행된다. 각각의 경우에서 시험된 약제는 플루티카존 프로피오네이트 및 추진제(134a)를 포함하는 엑시피언트 없는 추진제이다.
밸브 약물 부착 방법
밸브 내에 부착된 약물의 양은 측정된다. 계량 챔버, 상부 스템 개스킷 및 상부 및 하부 스템의 일부를 포함하는 내부 밸브 부품은 계량 챔버 안에 있다. 흡입기(2)를 사용하기 시작(BOU)할 때 부착이 수행되는 동안 2번의 시험발사 및 3번의 수동 작동은 계량 챔버를 소기하도록 수동 작동 밸브-업(valve-up)에 의해 밸브-다운이 수행된다. 120번의 작동 흡입기의 사용의 마지막(EOU)에서 흡입기 상에 부착이 수행된다. 이러한 흡입기(1) 상에 부착이 이루어지기 전에, 계량 챔버를 소기하도록 1번의 수동 작동 밸브-다운은 1번의 수동 작동 밸브-업에 의해 수행된다.
밸브 부착을 측정하기 위한 샘플 준비는 BOU 및 EOU와 동일하다. 우선, 밸브 스템은 아세토니트릴로 세척된다. 이후, 상기 흡입기는 드라이아이스 및 메타놀의 조 내에서 5분동안 냉각된다. 상기 밸브는 흡입기로부터 제고되어 밸브 내부 부품은 25㎖의 물을 포함한 50㎖ 부피의 플라스크 안의 아세토니트릴로 세척된다. 상기 약물 용액은 HPLC에 의해 플루티카존 프로피오네이트에 대해 분석된 부피 및 합성 용액으로 제조된다.
복용 방법
다음의 방법은 각각의 실험을 위한 상이한 밸브 변형에 대한 복용량을 측정하는 데 사용된다. 상기 복용량은 흡입기의 BOU 및 EOU에서 한번의 작동으로써 수집된다.
BOU에서 복용량은 수집하기 전에, 2회의 시험 작동과 4회의 수동 작동은 밸브-다운을 소비하도록 작동된다. 1회 및 2회 작동은 복용량 트랩 안으로 작동된다. 상기 복용량 트랩은 50㎖를 저장하는 100㎖ 체적 플라스크 안으로 아세토니트릴에 의해 정량적으로 닦인다. 약제 용액은 HPLC에 의해 플루티카존 프로피오네이트에 대해 분석된 부피 및 합성 용액으로 제조된다.
BOU에서 수집한 후, 흡입기는 소비하도록 116회의 다른 작동이 수행된다. 복용량 트랩 안으로 119 및 120회의 작동이 수행된다. 상기 복용량 트랩은 50㎖의 물을 저장하는 100㎖ 부피의 플라스크 안으로 아세토니트릴에 의해 정량적으로 세척도니다. 상기 약물 용액은 HPLCdp 의해 플루티카존 피로피오네이트에 대해 분석된 부피 및 합성 용액으로 제조된다.
예 1
상기 EOU 내부 밸브 부착 및 밸브 상의 약제의 프로파일은 상이한 중합체 계량 챔버로 조사된다. 플루티카존 프로피오네이트/추진제 HFA134a 흡입제, 50 아미크로그램(microgram), 120회 작동은 (아세탈 요소, 상이한 계량 챔버 및 나일론 링의) DF60 밸브를 사용하여 제조된다. 흡입제는 밸브 상에 부착된 약제를 분석하기 전 최소 2주동안 저장된다. 상기 부착 및 복용량 데이터는 표1 및 표2에 표시된다.
[표1] 계량 챔버 내의 약제의 부착
계량 챔버의 조성 | 약물 부착량-㎎ |
기준 아세탈 | 0.26 |
기준 폴리에스터 | 0.28 |
CF4 코팅된 폴리에스터 | 0.15 |
FEP 100 | 0.10 |
X329 (5% PTFE/아세탈 혼성물) | 0.18 |
[표2] (120 회분 복용량에 대한) 1+2 / 119+120 작동에서의 복용량 데이터
계량 챔버의 조성 | SD 1+2 작동 | SD 119+120 작동 | 흡입제의 수명동안 복용량의 증가(㎍) |
복용량(㎍) | 복용량(㎍) | ||
기준 아세탈 | 39.6 5% | 54.0 12.2% | 14.4 |
기준 폴리에스터 | 37.7 3.4% | 52.3 7.1% | 14.6 |
CF4 코팅된 폴리에스터 | 41.0 1.6% | 49.6 7.5% | 8.6 |
FEP 100 | 39.0 3.2% | 48.1 6.8% | 9.1 |
SD = 기준 편차표2는 본 발명에 따른 흡입제를 사용하는 흡입기의 수명 동안 투여된 각각의 복용량의 불일치 및 복용량의 증가가 감소되는 것을 개선한 것을 도시한다.
예 2
상기 EOU 내부 밸브 부착 및 밸브 상의 복용량의 프로파일은 PTFE/아세탈 중합체 계량 챔버로 조사된다. 플루티카존 프로피오네이트/추진제 HFA134a 흡입제, 50 마이크로그램(microgram), 120회 작동은 DF60 밸브를 사용하여 제조되고 이 DF60 밸브는 계량 챔버 내에서 5%의 PTFE/아세탈로 변형된다. 흡입제는 분석 전에 최소 2주 동안 저장된다. 상기 부착 및 복용 데이터는 표3 및 표4에 표시된다.
[표3] EOU 내부 밸브 약물 부착
밸브 형태 | 플루티카존 프로피오네이트(mg) |
기준 밸브 | 0.44 |
5% PTFE/아세탈로 변형된 밸브 | 0.32 |
본 발명에 따른 밸브는 기준 밸브에 도시된 것보다 현저하게 낮은 내부 밸브 부착을 도시한다. 이것은 표면에서 플루오르를갖는 5%의 PTFE/아세탈 중합체 계량 챔버 때문이다.
[표4] 복용량 데이터
밸브 형태 | 복용량 사용 시작(mcg)수단 SD(%) | 복용량 사용 종결(mcg)수단 SD(%) | 흡입제의 수명동안 복용량의증가(mcg) | ||
기준 밸브 | 40.5 | 4.1 | 53.0 | 7.6 | 12.5 |
변형 밸브 | 42.6 | 2.2 | 51.4 | 7.1 | 8.8 |
몇몇의 실험은 중합체 블록의 상이한 형태에의 약제 부착량을 조사하기 위해 수행되었다.
다음의 방법은 각각의 실험용 중합체 블록 상에 부착된 약물의 양을 분석하기 위해 사용된다. 우선, 플루티카존 프로피오네이트 현탁액은 MDI 캔을 천공함으로써 신속하게 소기된다. 이후, 상기 밸브는 MDI로부터 절결되고 상기 중합체 블록은 세척을 위해 조심스럽게 제거된다. 상기 중합체 블록은 25㎖ 물을 포함하는 50㎖ 부피의 플라스크 안으로 아세토니트릴에 의해 세척될 수 있다. 상기 약물 용액은 HPLCdp 의해 플루티카존 피로피오네이트에 대해 분석된 부피 및 합성 용액으로 제조된다.
예 3
부착된 약제의 양에 대한 상이한 중합체에 따른 효과가 조사되었다. 사용된 중합체 블록은 기준 사출 성형된 최종물을 갖는다. 중합체 블록은 8㎖-흡입기 캔을 고정시키기 위해 적절한 크기로 절결된다. 이후, 중합체 불록은 추진제 HFA134a의 12g 내에 0.35% w/w 플루티카존 프로피오네이트의 현탁액을 포함하는 MDI 안에 놓여진다. 상기 흡입제는 중합체 블록 내에 부착된 약제를 분석하기 전에 최소 2주동안 저장된다. 상기 데이터는 표5 및 표6에 표시된다.
[표5] 약물 부착에 사용된 중합체의 효과
사용된 중합체 | 부착된 플루티카존 프로피오네이트의 양(mg) |
아세탈 | 0.23 |
Hostaform C9021TF(20% PTFE/아세탈 혼성물) | 0.15 |
THV200G(TFE, HFP, 비닐리덴플루오라이드) | 0.14 |
THV500G(TFE, HFP, 비닐리덴플루오라이드) | 0.09 |
PFA6515N(퍼플루오로알콕시) | 0.05 |
FEP6107(플루오르 에틸렌프로필렌) | 0.04 |
ETFE ET6125(에틸렌테트라플루오르에틸렌) | 0.04 |
[표6] 약제 침전에 사용된 중합체의 효과
사용된 중합체 | 부착된 플루티카존 프로피오네이트의 양(mg) |
폴리에스터 | 0.70 |
폴리에스터/PTFE(LNP WL4040) | 0.49 |
폴리에스터에 PTFE를 추가하는 것은 순수한 폴리에스터에 비해 현저하게 플루티카존의 부착을 감소시킨다.
약제 부착의 최하 레벨은 플루오르의 최대 레벨을 갖춘 중합체(PFA, ETFE 및 FEP)로 도시된다.
예 4
상기 플루오르 코팅 중합체 및 부착된 약제의 양의 효과가 조사되었다.
아세탈은 플루오르로 코팅된 중합체이다. 상기 코팅 공정은 종래에 공지된 플라즈마 코팅 공정이다.
상기 중합체 블록은 8㎖ 흡입기 캔을 고정시키기 위한 적절한 크기로 절결된다. 이후, 상기 중합체 블록은 12g의 추진제 HFA134a 내의 0.34% w/w 플루티카존 프로피오네이트를 포함하는 MDI 안에 위치된다. 상기 흡입제는 중합체 블록 상에 부착된 약제를 분석하기 전에 최소 2주 동안 저장된다. 상기 테이터는 표7에 표시된다.
[표7] 약제 부착에 대한 플루오르 코팅의 효과
사용된 중합체 | 부착된 플루티카존 프로피오네이트의 양(mg) |
아세탈 | 0.70 |
CF4 플라즈마 코팅/아세탈 | 0.33 |
코팅에 의한 아세탈의 표면의 플루오르는 플루오르 코팅을 갖지 않는 아세탈에 비해 약제 부착을 현저하게 감소시킨다.
본 발명은 도시만을 목적으로 기재하였고, 이 기술 분야의 당업자가 알 수 있는 통상의 기술 범위 내에서 변형, 변경, 개선이 가능하다.
Claims (10)
- 내부에 저장된 액체 추진제 내에 물질을 포함하고 종래에 사용된 엑시피엔트를 선택적으로 더 포함하는 현탁액 또는 용액을 분배하기 위한 에어로솔 용기용 밸브에 있어서,상기 밸브는 챔버를 형성하는 밸브 본체, 상기 용기로부터 챔버 안으로 분배되는 양의 물질이 통과하는 이송 통로 및 플루오르 중합체를 포함하는 챔버 내에 물질을 분배시키는 분배 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 밸브.
- 제1항에 있어서, 상기 챔버는 계량 복용량 흡입제인 에어로솔에 사용하기 위한 계량 챔버인 것을 특징으로 하는 밸브.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 챔버는 적어도 5%의 플루오르 중합체를 포함하는 플라스틱 재료로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 밸브.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 분배되는 물질과 접촉하는 챔버의 일부 또는 모든 표면이 플루오르 재료로 코팅된 것을 특징으로 하는 밸브.
- 제4항에 있어서, 상기 코팅은 플라스마 코팅된 CF4 코팅인 것을 특징으로 하는 밸브.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 분배되는 물질이 액화 HFA 134a, 227 또는 이의 혼합물로부터 선택된 추진제 내에 현탁된 약제인 것을 특징으로 하는 밸브.
- 제6항에 있어서, 상기 추진제는 사실상 보조약을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 밸브.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 약제는 플루티카존 프로피오네이트, 살부타몰, 베클로메타존, 디프로피오네이트, 살메테롤, 약제용 염, 용매화합물 또는 이의 에스터 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 밸브.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 밸브를 포함하는 에어로솔 용기
- 제9항에 따른 에어로솔 용기를 포함하는 흡입 장치.
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