DE60212432T2 - Verfahren zur Herstellung eines Medikamentenspenders - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Medikamentenspenders Download PDFInfo
- Publication number
- DE60212432T2 DE60212432T2 DE60212432T DE60212432T DE60212432T2 DE 60212432 T2 DE60212432 T2 DE 60212432T2 DE 60212432 T DE60212432 T DE 60212432T DE 60212432 T DE60212432 T DE 60212432T DE 60212432 T2 DE60212432 T2 DE 60212432T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- fluorinated
- valve
- coating
- plasma
- gas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 28
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims description 3
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- -1 Polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 13
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 13
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 12
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 8
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 5
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 5
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 5
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 5
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 4
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 3
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N dimethyl terephthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000005028 tinplate Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- UBLVUWUKNHKCJJ-ZSCHJXSPSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 UBLVUWUKNHKCJJ-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- RZMCXMNNXGCFQG-DQEYMECFSA-N (2s)-3-[4-(4-carbamoylpiperidine-1-carbonyl)oxyphenyl]-2-[[(2s)-4-methyl-2-[[2-(2-methylphenoxy)acetyl]amino]pentanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OC(=O)N2CCC(CC2)C(N)=O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1C RZMCXMNNXGCFQG-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229910000881 Cu alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHOQXEIFYTTXJU-UHFFFAOYSA-N Isobutylene-isoprene copolymer Chemical compound CC(C)=C.CC(=C)C=C VHOQXEIFYTTXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N chloroprene Chemical compound ClC(=C)C=C YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- MSKQYWJTFPOQAV-UHFFFAOYSA-N fluoroethene;prop-1-ene Chemical group CC=C.FC=C MSKQYWJTFPOQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920005560 fluorosilicone rubber Polymers 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002843 nonmetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005996 polystyrene-poly(ethylene-butylene)-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920003225 polyurethane elastomer Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- XIUFWXXRTPHHDQ-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;1,1,2,2-tetrafluoroethene Chemical group CC=C.FC(F)=C(F)F XIUFWXXRTPHHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229920003031 santoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000005437 stratosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 238000001721 transfer moulding Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D1/00—Processes for applying liquids or other fluent materials
- B05D1/62—Plasma-deposition of organic layers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D3/00—Pretreatment of surfaces to which liquids or other fluent materials are to be applied; After-treatment of applied coatings, e.g. intermediate treating of an applied coating preparatory to subsequent applications of liquids or other fluent materials
- B05D3/14—Pretreatment of surfaces to which liquids or other fluent materials are to be applied; After-treatment of applied coatings, e.g. intermediate treating of an applied coating preparatory to subsequent applications of liquids or other fluent materials by electrical means
- B05D3/141—Plasma treatment
- B05D3/142—Pretreatment
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D5/00—Processes for applying liquids or other fluent materials to surfaces to obtain special surface effects, finishes or structures
- B05D5/08—Processes for applying liquids or other fluent materials to surfaces to obtain special surface effects, finishes or structures to obtain an anti-friction or anti-adhesive surface
- B05D5/083—Processes for applying liquids or other fluent materials to surfaces to obtain special surface effects, finishes or structures to obtain an anti-friction or anti-adhesive surface involving the use of fluoropolymers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D7/00—Processes, other than flocking, specially adapted for applying liquids or other fluent materials to particular surfaces or for applying particular liquids or other fluent materials
- B05D7/22—Processes, other than flocking, specially adapted for applying liquids or other fluent materials to particular surfaces or for applying particular liquids or other fluent materials to internal surfaces, e.g. of tubes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plasma & Fusion (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Valve Device For Special Equipments (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- Hintergrund der Erfindung
- Wirkstoffe zur Behandlung von respiratorischen und nasalen Störungen werden häufig in Aerosolformulierungen durch den Mund oder die Nase verabreicht. Ein weithin verwendetes Verfahren zur Ausgabe solcher Aerosolwirkstofformulierungen beinhaltet die Formulierung des Wirkstoffs als Suspension oder Lösung in einem verflüssigten Gastreibmittel. Die Suspension/Lösung wird in einem versiegelten Kanister gelagert, der dem Druck standhalten kann, der zur Aufrechterhaltung des Treibmittels als Flüssigkeit erforderlich ist. Die Suspension/Lösung wird durch Betätigung eines Dosierventils dispergiert, das am Kanister befestigt ist.
- Ein Dosierventil umfaßt allgemein eine Dosierkammer, die ein eingestelltes Volumen aufweist und konstruiert ist, um pro Betätigung eine genaue vorher festgelegte Dosis des Medikaments zu verabreichen. Wenn die Suspension/Lösung aus der Dosierkammer durch den hohen Dampfdruck des flüssigen Treibmittels durch den Ventilschaft gezwängt wird, verdampft das Treibmittel schnell, wobei eine sich schnell bewegende Wolke sehr feiner Partikel aus der Wirkstofformulierung zurückbleibt. Diese Wolke von Partikeln wird in die Nase oder den Mund des Patienten durch eine Kanalisierungsvorrichtung wie einen Zylinder oder offenendigen Konus gerichtet. Gleichzeitig mit der Betätigung des Aerosoldosierventils inhaliert der Patient die Wirkstoffpartikel in die Lungen oder Nasenhöhle. Systeme zur Ausgabe von Wirkstoffen auf diese Weise sind als "Dosierinhalatoren" ("metered dose inhalers", MDIs) bekannt. Siehe Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990) für einen allgemeinen Hintergrund zu dieser Therapieform.
- Patienten vertrauen häufig auf die durch MDIs abgegebene Medikation zur schnellen Behandlung von respiratorischen Störungen, die entkräftend und in manchen Fällen sogar lebensbedrohend sind. Deshalb ist es wesentlich, daß die vorgeschriebene Dosis der Aerosolmedikation, die an den Patienten ausgegeben wird, durchgehend die vom Hersteller beanspruchten Spezifikationen erfüllt und die Anforderungen der Zulassungsbehörden erfüllt. Das heißt jede Dosis in der Dose muß innerhalb der gleichen engen Toleranzen ausgegeben werden.
- Ein Problem, das bei Wirkstoffausgabevorrichtungen wie MDIs existieren kann, ist die Ablagerung von Medikament oder der festen Komponente aus einer Suspension eines teilchenförmigen Produkts in einem flüssigen Treibmittel auf den internen Oberflächen der Vorrichtung, was nach einer Anzahl von Betriebszyklen und/oder Lagerung auftritt. Eine Reduzierung der Wirksamkeit der Vorrichtung kann auftreten. Die Ablagerung des Produkts reduziert auch die Menge des Wirkstoffs, der zur Ausgabe an den Patienten verfügbar ist, und reduziert deutlich die Gleichförmigkeit der während der Lebensdauer der Vorrichtung abgegebenen Dosis.
- Wirkstoffablagerung und -anhaftung sowie Dosisgleichförmigkeit können größer bei Suspensionsformulierungen sein, die Fluorwasserstoffalkan-Treibmittel umfassen, z.B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a) und 1,1,1,2,3,3,3-n-Heptafluorpropan (HFA227), die als ozonfreundliche Austauschmittel für Chlorfluorkohlenstoffe wie P11, P114 und P12 entwickelt wurden.
- Einige herkömmliche Vorrichtungen vertrauen auf das Schütteln der Abgabevorrichtung, um das flüssige Treibmittel und die Produktmischung darin zu bewegen, in einem Versuch, zumindest einen Teil des abgelagerten Medikaments zu resuspendieren. Obwohl diese Abhilfe in manchen Fällen wirksam im Körper des Wirkstoffbehälters selbst sein kann, braucht sie nicht wirksam für die auf den inneren Oberflächen anderer MDI-Komponenten wie dem Dosierventil abgelagerte Partikel sein.
-
CA 2,130,867 beschreibt einen Dosierinhalator, der eine Aerosolformulierung enthält, worin die Innenwände des Metallkanisters mit einer vernetzten Kunststoffbeschichtung überzogen sind. Polytetrafluorethylen (PTFE) und Perfluorethylenpropylen (FEP) werden spezifisch als geeignete Überzugsmaterialien genannt. - GB-A-2,328,932 offenbart die Verwendung einer Auskleidung aus einem Material wie Fluorpolymer, Keramik oder Glas, um einen Teil der Wand der Dosierkammer in einem Dosierventil eines MDI auszukleiden. Obwohl dies das Problem der Ablagerung in diesen Typen von Ausgabevorrichtungen lindert, erfordert es die Neukonstruktion oder Modifikation von Formen und Formwerkzeugen zur Herstellung der Ventilelemente, um die Insertion der Auskleidung zu erlauben.
- WO 99/47195 offenbart ein Verfahren gemäß der Präambel aus Anspruch 1 daraus.
- US-PS 5,597,456 offenbart die Verwendung einer Plasmabehandlung zur Bildung eines antithrombotischen Materials.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine hochfluorierte reproduzierbare Beschichtung bereitzustellen, die die Anhaftung von Wirkstoffpartikeln an den Innenoberflächen des Kanisters und/oder der Ventilkomponenten einer Medikamentenausgabevorrichtung, z.B. eines MDI, verhindert oder hemmt.
- Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Beschichtung bereitzustellen, die den Feuchtigkeitseintritt in eine Medikamentenformulierung reduziert, zum Beispiel eine pharmazeutische Aerosolformulierung, die Wirkstoffabsorption in die Innenoberflächen reduziert, speziell wenn sie aus Kautschuk sind, und die aus den Innenoberflächen, speziell wenn sie aus Kunststoff und Kautschukkomponenten sind, ausgelaugten extrahierbaren Stoffe reduziert.
- Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- Entsprechend stellt die Erfindung ein Verfahren gemäß Anspruch 1 bereit.
- In geeigneter Weise hat die fluorierte Beschichtung ein Fluor/Kohlenstoff-Atomverhältnis von mehr als circa 1,0 und bevorzugt mehr als circa 1,2 bei Messung durch Elektronenspektroskopie zur chemischen Analyse (ESCA), auch als Röntgenfotospektroskopie (XPS) bezeichnet.
- In geeigneter Weise umfaßt die fluorierte Beschichtung mehr als circa 10 % CF2-Einheiten und mehr als circa 10 % CF2CF-Einheiten, wobei die CF2- und CF2CF-Einheiten entweder als Teil einer Tefloneinheit oder als eine getrennte Einheit vorhanden sind. Der Prozentwert von CF2- und CF2CF-Einheiten kann unter Verwendung von ESCA gemessen werden.
- In geeigneter Weise ergibt die Oberflächenenergie der Beschichtung einen Kontaktwinkel von mehr als circa 80°, bevorzugt mehr als circa 90°. Der Begriff "Kontaktwinkel" ist der Winkel zwischen einem flüssigen Wassertröpfchen und der beschichteten Oberfläche des Kanisters/Ventils an der Flüssigkeits/Feststoff-Grenzfläche gemäß Messung unter Umgebungsbedingungen, d.h. bei einer Temperatur von 20°C (± 5°C) und einer relativen Feuchtigkeit von 50 % (± 20 %). Der Kontaktwinkel kann an einer Beschichtung gemessen werden, die auf einer ebenen Polybutylenterephthalat-(PBT)-Substratoberfläche erfindungsgemäß abgeschieden wurde.
- Die Dicke der fluorierten Beschichtung ist im Bereich von circa 1 bis circa 200 nm, in geeigneter Weise circa 10 bis 100 nm und bevorzugt circa 20 bis 80 nm.
- In einer Ausführungsform umfassen eine oder mehrere Innenoberflächen des Kanisters die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte fluorierte Beschichtung. Zusätzlich oder alternativ können eine oder mehrere der Innenoberflächen des Ventils die erfindungsgemäß hergestellte fluorierte Beschichtung umfassen.
- Beliebige Teile des Kanisters oder Ventils, die die pharmazeutische Aerosolsuspension kontaktieren, können mit der erfindungsgemäß hergestellten fluorierten Beschichtung beschichtet werden. Die fluorierte Beschichtung reduziert oder eliminiert die Tendenz der Medikamentenpartikel, an solchen Komponentenoberflächen anzuhaften. Wenn das Ventilteil ein bewegliches Teil (z.B. der Ventilschaft) ist, reduziert die Beschichtung auch die Reibung zwischen diesem Teil und einem benachbarten Teil des Ventils (z.B. der Schaftdichtung).
- Wie es für einen Fachmann bekannt ist, umfaßt das Wirkstoff-Ausgabeventil in geeigneter Weise eine Anzahl von Komponenten oder Teilen. All diese können unabhängig von den anderen Komponenten mit einer fluorierten Beschichtung wie hier zuvor definiert beschichtet sein. Komponententeile des Ventils, die beschichtet sein können, schließen ohne Beschränkung die Dosierkammer, den Ventilschaft, die unteren und oberen Schaftdichtungen, die Halsdichtung, eine Feder, den Körper und einen Ring ein.
- In einem Aspekt ist hier der Ventilschaft mit der erfindungsgemäß hergestellten Beschichtung versehen, um seine Reibungskontakteigenschaften zu reduzieren, und die Notwendigkeit für etwaiges weiteres Schaftschmiermittel wie Siliconöl ist reduziert oder eliminiert. Die Reduzierung des Reibungskontakts kann besonders vorteilhaft sein, wenn das Ventil in einer Ausgabevorrichtung für sowohl Suspensions- als auch Lösungsmedikamentenformulierungen eingesetzt wird.
- In einem weiteren Aspekt sind eine oder mehrere der Innenoberflächen der Dosierkammer mit einer erfindungsgemäß hergestellten fluorierten Beschichtung versehen.
- In noch einem weiteren Aspekt sind eine oder mehrere Komponententeile, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den unteren und oberen Schaftdichtungen, der Halsdichtung, einer Feder, dem Körper und einem Ring besteht, mit einer erfindungsgemäß hergestellten fluorierten Beschichtung versehen.
- Die Ausgabevorrichtung kann als Teil eines "Dosierinhalators" (abgekürzt "MDI") zur Ausgabe eines Medikaments in einem fluiden Treibmittel unter Druck aufgenommen werden. Der Begriff "MDI" bedeutet eine Einheit, die einen Kanister, einen Ringbeschlag, der die Öffnung des Kanisters bedeckt, ein Wirkstoffdosierventil, das im Ringbeschlag sitzt, eine Dosierkammer und eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung umfaßt, in die der Kanister eingepaßt ist. Die Beziehung der Teile eines typischen MDI wird in US-PS 5,261,538 veranschaulicht.
- Gegebenenfalls ist ein feuchtigkeitsabsorbierendes Mittel ferner in der Ausgabevorrichtung oder im Dosierinhalator als eine Komponente davon umfaßt. Beispiele für feuchtigkeitsabsorbierende Mittel, die geeignet zur Verwendung sind, werden in WO 02/30499 offenbart.
- Die auf eine oder mehrere Innenoberflächen des Kanisters und/oder Ventils aufgetragene Beschichtung wird aus einem Plasma hergestellt, das im wesentlichen aus einem fluorierten Monomer erzeugt wird, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CH2FCF3 besteht. Alternativ kann das fluorierte Monomer, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CH2FCF3 besteht, mit einem oder mehreren zusätzlichen nicht-fluorierten Monomeren copolymerisiert werden. Geeignete Copolymere umfassen 0,5 bis 99,5 Gew.%, bevorzugt 0,7 bis 85 Gew.% des fluorierten Monomers. Allgemein besteht die Präferenz, ein nicht-fluoriertes Monomer zu verwenden, das den Grundbaustein (Monomer) des zu beschichtenden Substratpolymers oder -elastomers bildet. Falls zum Beispiel Polybutylenterephthalat (PBT) das zu beschichtende Substrat ist, kann das in der Herstellung von PBT verwendete Monomer, Dimethylterephthalat, in Verbindung mit dem fluorierten Monomer verwendet werden. Falls das Substrat Acetal ist, kann in ähnlicher Weise CH2O verwendet werden. Wenn fluorierte Beschichtungen unter Verwendung eines Plasmaprozesses hergestellt werden, ist es allgemein wünschenswert, unabhängig vom Substratmaterial, grundlegende Kohlenwasserstoffmonomere, die ohne Beschränkung CH4, C2H6, C2H4, N2, O2, H2, C3COO(C6H6)COOCH3, HO(CH2)2OH, C3H3N und C4H6 einschließen, in Verbindung mit dem fluorierten Monomer zu verwenden.
- Das Verhältnis der Gasfließgeschwindigkeit des fluorierten Monomers zum nicht-fluorierten Monomer kann kontinuierlich während des Plasmabeschichtungsprozesses variiert werden. Allgemein kann dieses Verhältnis zum Erhalt einer überlegenen Adhäsion niedrig sein, oder das Monomergas kann reich an nicht-fluorierten Spezies zu Beginn des Prozesses sein. Dieses Verhältnis kann kontinuierlich erhöht werden, und am Ende des Prozesses ist es bevorzugt, nur das fluorierte Monomer zu verwenden, um eine fluorreiche Oberfläche in den oberen Schichten der Beschichtung zu erhalten.
- Die fluorierte Beschichtung wird unter Verwendung eines Plasmapolymerisationsprozesses hergestellt, in geeigneter Weise mit einem Hochfrequenz-Plasmapolymerisationsprozeß, der bei einer Frequenz von 2 bis 200 MHz durchgeführt wird, in geeigneter Weise bei 13,56 MH6z, 27,12 MHz und 40,68 MHz; und bevorzugt bei 13,56 MHz. Das Beschichtungsverfahren erfolgt typischerweise im Vakuum. Die zu beschichtenden Komponenten werden in eine rotierende Kammer plaziert, wobei die Kammer anschließend evakuiert wird. Das fluorierte Monomer (und gegebenenfalls zusätzliches monomeres Material) wird in die Kammer eingeführt, in geeigneter Weise bei Umgebungstemperatur und mit einer kontrollierten und vorher festgelegten Fließgeschwindigkeit. Das Monomergas (Monomergase) wird gezündet und dissoziiert innerhalb der Kammer zu einem Plasma. Die Energie in der Kammer wird für eine vorgegebene Zeit bei einer gewählten Leistungseinstellung beibehalten. Während der Plasmapolymerisation können die Elektrodentemperaturen typischerweise von circa 20°C auf circa 100°C zunehmen. Ein Kühlsystem für die Elektrode wird zur Minimierung der Temperaturzunahme verwendet. Am Ende der Behandlung wird das Plasma gelöscht, die Kammer mit Luft oder Argon gespült und die beschichteten Erzeugnisse herausgenommen. Während des Polymerisationsprozesses wird eine dünne Schicht von Plasmapolymer an die Kanister- und/oder Ventilkomponente gebunden werden. Die Polymerisationsprozeßzeit kann nur Minuten sein, z.B. 30 Minuten oder weniger, oder so lang wie mehrere Stunden, abhängig von den Betriebsbedingungen etc., wie der fachlich versierte Leser verstehen wird.
- Entsprechend kann die Auftragung der fluorierten Beschichtung durch ein Verfahren sein, das die folgenden Schritte umfaßt: (i) Stellen des zu beschichtenden Kanisters und/oder der Ventilkomponente in eine Kammer, (ii) Evakuieren der Kammer, (iii) Zuführen von CH2FCF3-Gas in die Kammer, (iv) Anlegen von ausreichender Leistung, um ein Plasma zu erzeugen, (v) Zünden des Plasmas, (vi) Löschen von etwaigem nicht-reagiertem Plasma und (vii) Spülen der Kammer.
- Ein oder mehrere zusätzliche nicht-fluorierte Monomere können auch in die Kammer zugeführt werden. In geeigneter Weise wird das Verhältnis von fluorierter zu nicht-fluorierter Gasfließgeschwindigkeit kontinuierlich während des Prozesses variiert. Besonders geeignet wird das Verhältnis der fluorierten zu nicht-fluorierten Gasfließgeschwindigkeit während des Prozesses erhöht. Bevorzugt ist das Monomergas reines nicht-fluoriertes Monomer zu Beginn des Prozesses und reines fluoriertes Monomer am Ende des Prozesses.
- Die Wirksamkeit der fluorierten Beschichtung kann von den Betriebsbedingungen des Plasmareaktors abhängen. Die Betriebsparameter, die variiert werden können, schließen ein: Leistung (W), Gasdruck (mTorr), Gasfluß (ml/min), Tumbler-Geschwindigkeit (U/min), Temperatur (°C) und Anzahl der Komponenten in der Kammer.
- In geeigneter Weise wird der Reaktor mit einer Leistung zwischen 50 und 450 W betrieben, in geeigneter Weise zwischen 75 und 300 W und bevorzugt bei circa 200 W.
- In geeigneter Weise wird der Reaktor bei einem Gasdruck von circa 70 mTorr oder weniger betrieben.
- In geeigneter Weise wird der Reaktor bei einem Gasfluß zwischen 50 und 200 ml/min betrieben, in geeigneter Weise zwischen 75 und 100 ml/min.
- In geeigneter Weise wird der Reaktor bei einer Tumbler-Geschwindigkeit zwischen 1 und 15 U/min betrieben, in geeigneter Weise bei circa 3 oder 8 U/min.
- In geeigneter Weise erhöht sich die Temperatur der Elektrode von 20 auf 100°C.
- Die Positionierung der Komponenten im Reaktor kann die Wirksamkeit der Beschichtung beeinflussen. Die zu beschichtenden Komponenten sollten in das primäre Plasma im Reaktor (innerhalb des Glühen des Plasmas) positioniert werden. Zum Erhalt einer gleichförmigen Beschichtung auf allen Komponenten sollten die Komponenten gleichmäßig im Reaktor verteilt und dann rotiert werden.
- In geeigneter Weise können die zu beschichtenden Oberflächen zur Verbesserung der Adhäsion der fluorierten Beschichtung an den Innenoberflächen einem Vorbehandlungsverfahren zur Entfernung etwaiger Oberflächenverunreinigung und/oder zur Aktivierung der Oberfläche unterworfen werden. Entsprechend werden die Innenoberflächen des Kanisters und/oder Ventils einem Vorbehandlungsschritt unterworfen, um Oberflächenverunreinigung zu entfernen und/oder die Oberfläche zu aktivieren, bevor eine fluorierte Beschichtung wie hier zuvor beschrieben bereitgestellt wird. Der Vorbehandlungsschritt kann zum Beispiel durch Plasmabehandlung der Komponenten mit einem Ätzgas wie Sauerstoff oder einem neutralen Gas wie Argon durchgeführt werden. Bevorzugt ist das Gas Argon, um Beschädigung des Substrats zu vermeiden. Im Prozeß reagieren Radikale mit dem Kunststoff- oder Metall substrat; zum Beispiel wird die Komponente einer Argonplasmaumgebung unter geringem Druck ausgesetzt, die polare Gruppen auf der Oberfläche der Komponenten erzeugen. Solche polaren Gruppen sind förderlicher für die Bindung der aufzutragenden fluorhaltigen Plasmabeschichtung.
- Der Vorbehandlungsschritt mit zum Beispiel Argon könnte unter einer Reihe von Bedingungen und Dauer durchgeführt werden. Jedoch liefern die folgenden Bedingungen eine zufriedenstellende Vorbehandlung für ein PBT-Substrat: Laufzeit 5 Minuten; Leistung 300 W; Gasdruck 80 mTorr; Gasfluß 150 ml/min; Tumbler-Geschwindigkeit 3 oder 8 U/min. Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung nicht auf diese Bedingungen beschränkt ist und daß jeder Satz von Bedingungen, die für einen Vorbehandlungsschritt verwendet werden, im Umfang der Erfindung ist. Der Vorbehandlungsprozeß hängt vom zu behandelnden Material ab.
- Die Dosierinhalatoren können durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. wie in Byron (s.o.) und in US-PS 5,345,980 offenbart.
- In geeigneter Weise sind das gesamte Ventil oder eine oder mehrere der Ventilkomponenten aus einem Nichtmetallmaterial hergestellt. Geeignete Nichtmetalle zur Verwendung im Ventil schließen pharmakologisch haltbare Polymere wie Acetal, Polyamid (z.B. Nylon®), Polycarbonat, Polyester (z.B. Polybutylenterephthalat (PBT)), Fluorkohlenstoffpolymer (z.B. Teflon®) oder eine Kombination aus diesen Materialien ein. Zusätzlich werden Dichtungen und O-Ringe aus verschiedenen Materialien (z.B. Nitrilkautschuke, Polyurethan, Acetylharz, Fluorkohlenstoffpolymere) oder anderen elastomeren Materialien, z.B. EPDM, und thermoplastischem Elastomer oder Chloropren in und um das Ventil herum eingesetzt. Alternativ ist das Ventil aus Metall hergestellt, z.B. aus rostfreiem Stahl, Aluminium, Kupfer, Zinnblech und beliebigen Legierungen daraus.
- Das Ventil kann jede geeignete Konfiguration haben. Metall- und Nichtmetallteile können zur Optimierung der Leistung des Ventils kombiniert werden.
- Herkömmlich werden die Kanister und Deckel zur Verwendung in MDIs aus Aluminium oder einer Legierung aus Aluminium hergestellt, obwohl andere Metalle, die nicht durch die Wirkstofformulierung beeinflußt werden, wie rostfreier Stahl, eine Legierung aus Kupfer oder Zinnblech, verwendet werden können. Ein MDI-Kanister kann auch aus Glas oder Kunststoff hergestellt werden. Bevorzugt werden die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten MDI-Kanister und -Deckel jedoch aus Aluminium oder einer Legierung daraus hergestellt.
- Bei der Verwendung ist der Kanister ein Behälter unter Druck, der ein Fläschchen (bevorzugt aus Metall, besonders bevorzugt aus Aluminium) mit einem darin befindlichen Dosierventil umfaßt. Da der Kanister bevorzugt ein Teil eines MDI ist, ist die Konstruktion des Dosierventils typischerweise eine Funktion der Bereitstellung einer vorher festgelegten Dosierung oder Menge des Wirkstoffs, der in dem Behälter unter Druck enthalten ist, für einen Anwender.
- Das Ventil umfaßt typischerweise einen Ventilkörper mit einer Einlaßöffnung, durch die die pharmazeutische Aerosolformulierung den Ventilkörper betreten kann, einer Auslaßöffnung, durch die das pharmazeutische Aerosol den Ventilkörper verlassen kann, und einem Öffnungs/Schließmechanismus, mittels dessen der Fluß durch die Auslaßöffnung kontrollierbar ist.
- Das Ventil kann an Schiebeventil sein, in dem der Öffnungs/Schließmechanismus einen Dichtungsring und, aufnehmbar durch den Dichtungsring, einen Ventilschaft mit einem Ausgabedurchtritt umfaßt, wobei der Ventilschaft gleitend beweglich im Ring von einer geschlossenen zu einer offenen Ventilposition ist, in der das Innere des Ventilkörpers in Verbindung mit dem Äußeren des Ventilkörpers über den Ausgabedurchtritt steht.
- Die Dosiervolumina sind typischerweise 25 bis 100 μl, z.B. 50 μl oder 63 μl. In geeigneter Weise definiert der Ventilkörper eine Dosierkammer zur Abmessung einer Menge von Medikamentenformulierung und einen Öffnungs/Schließmechanismus, mittels dessen der Fluß durch die Einlaßöffnung in die Dosierkammer kontrollierbar ist. Bevorzugt hat der Ventilkörper eine Probenkammer in Verbindung mit der Dosierkammer über eine zweite Einlaßöffnung, wobei die Einlaßöffnung mittels eines Öffnungs/Schließmechanismus kontrollierbar ist, wodurch der Fluß von Medikamentenformulierung in die Dosierkammer reguliert wird.
- Das Ventil kann ein Dosierventil sein, in dem der Ventilkörper eine Dosierkammer, eine Probenkammer und dazwischen einen zweiten Dichtungsring aufweist, innerhalb dessen der Schaft gleitend bewegbar ist, wobei der Ventilschaft einen Übertragungsdurchtritt aufweist, so daß in der geschlossenen Ventilposition der Ausgabedurchtritt von der Dosierkammer isoliert und die Dosierkammer in Verbindung mit der Probenkammer über den Übertragungsdurchtritt steht und in der offenen Ventilposition der Ausgabedurchtritt in Verbindung mit der Dosierkammer steht und der Übertragungsdurchtritt von der Dosierkammer isoliert ist.
- Das Ventil kann auch ein "freifließendes Aerosolventil" mit einer Kammer und einem Ventilschaft umfassen, der sich in die Kammer und beweglich relativ zur Kammer zwischen den Ausgabe- und Nichtausgabepositionen erstreckt. Der Ventilschaft hat eine Konfiguration, und die Kammer hat eine Innenkonfiguration, so daß ein Dosiervolumen dazwischen definiert ist und so daß während der Bewegung zwischen Nichtausgabe- und Ausgabepositionen der Ventilschaft nacheinander (i) den freien Fluß von Aerosolformulierung in die Kammer erlaubt, (ii) ein geschlossenes Dosiervolumen für Druckaerosolformulierung zwischen der Außenoberfläche des Ventilschafts und der Innenoberfläche der Kammer definiert, und (iii) sich innerhalb der Kammer mit dem geschlossenen Dosiervolumen ohne Abnahme des Volumens des geschlossenen Dosiervolumen bewegt, bis das Dosiervolumen mit einem Auslaßdurchtritt kommuniziert, wodurch die Ausgabe des Dosiervolumens an Druckaerosolformulierung erlaubt wird. Ein Ventil dieses Typs wird in US-PS 5,772,085 beschrieben.
- Das Ventil kann auch eine Struktur und Funktion ähnlich den in EP-A-870 699 und WO 99/36334 beschriebenen Aerosolventilen haben.
- Der Dichtungsring und/oder die Dichtung können durch Schneiden eines Rings aus einer Matte aus geeignetem Material gebildet werden. Alternativ können der Dichtungsring und/oder die Dichtung durch ein Formverfahren wie ein Spritzgußverfahren, ein Preßformverfahren oder ein Transferformverfahren gebildet werden.
- Typischerweise umfassen der Dichtungsring und/oder der zweite Dichtungsring und/oder die Dichtung ein elastomeres Material. Der Ring ist typischerweise elastisch verformbar.
- Das elastomere Material kann entweder ein thermoplastisches Elastomer (TPE) oder ein wärmegehärtetes Elastomer, das gegebenenfalls vernetzt sein kann, umfassen. Der Dichtungsring und/oder die Dichtung können auch eine thermoplastische Elastomermischung oder -legierung umfassen, in der ein elastomeres Material in einer thermoplastischen Matrix dispergiert ist. Die Elastomere können zusätzlich herkömmliche Polymeradditive enthalten. Solche Additive schließen ohne Beschränkung Weichmacherhilfen, Farbstoffe, Klebrigmacher, Schmiermittel, Kieselerde, Talkum oder Weichmacheröle wie Mineralöl in geeigneten Mengen ein.
- Geeignete wärmegehärtete Kautschuke schließen Butylkautschuke, Chlorbutylkautschuke, Brombutylkautschuke, Nitrilkautschuke, Siliconkautschuke, Fluorsiliconkautschuke, Fluorkohlenstoffkautschuke, Polysulfidkautschuke, Polypropylenoxidkautschuke, Isoprenkautschuke, Isopren-Isobuten-Kautschuke, Isobutylenkautschuke oder Neopren(polychloropren)-kautschuke ein.
- Geeignete thermoplastische Elastomere umfassen ein Copolymer aus circa 80 bis circa 95 Mol% Ethylen und insgesamt circa 5 bis circa 20 Mol% eines oder mehrerer Comonomere, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 1-Buten, 1-Hexen und 1-Octen besteht, wie es fachbekannt ist. Zwei oder mehrere solcher Copolymere können zusammen vermischt werden, um eine thermoplastische Polymermischung zu bilden.
- Eine andere geeignete Klasse von thermoplastischen Elastomeren sind die Styrol-Ethylen/Butylen-Styrol-Blockcopolymere. Diese Copolymere können zusätzlich ein Polyolefin (z.B. Polypropylen) und ein Siloxan umfassen.
- Thermoplastisches elastomeres Material kann auch aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt werden: Polyesterkautschuke, Polyurethankautschuke, Ethylen-Vinylacetat-Kautschuk, Styrol-Butadien-Kautschuk, Copolyetherester-TPE, olefinisches TPE, Polyesteramid-TPE und Polyetheramid-TPE.
- Andere geeignete Elastomere schließen Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk (EPDM) ein. Das EPDM kann als solches vorhanden sein oder als Teil einer thermoplastischen Elastomermischung oder -legierung vorhanden sein, z.B. in Form von Partikeln, die im wesentlichen gleichförmig in einer kontinuierlichen thermoplastischen Matrix (z.B. Polypropylen oder Polyethylen) dispergiert sind. Handelsübliche thermoplastische Elastomermischungen und -legierungen schließen die SantopreneTM-Elastomere ein. Andere geeignete thermoplastische Elastomermischungen schließen Butyl-Polyethylen (z.B. in einem Verhältnis im Bereich zwischen circa 2:3 und circa 3:2) und Butyl-Polypropylen ein.
- Typischerweise umfaßt der Dichtungsring und/oder der zweite Dichtungsring und/oder die Dichtung zusätzlich ein Schmiermaterial. Geeigneterweise umfaßt der Dichtungsring und/oder der zweite Dichtungsring und/oder die Dichtung bis zu 30 Gew.%, bevorzugt 5 bis 20 Gew.%, an Schmiermaterial.
- Zusätzlich kann der Schaft auch Schmiermaterial umfassen. In geeigneter Weise umfaßt der Ventilschaft bis zu 30, bevorzugt 5 bis 20 Gew.% Schmiermaterial.
- Der Begriff "Schmiermittel" bedeutet hier jedes Material, das die Reibung zwischen dem Ventilschaft und der Dichtung reduziert. Geeignete Schmiermittel schließen Siliconöl oder ein Fluorkohlenstoffpolymer wie Polytetrafluorethan (PTFE) oder Fluorethylenpropylen (FEP) ein.
- Schmiermittel kann auf den Schaft, Schaftdichtungen oder den Ringbeschlag durch jedes geeignete Verfahren, einschließlich Beschichtung und Imprägnierung, aufgetragen werden, z.B. durch Injektion oder durch Zugabe eines Reservoirs an Schmiermittel, das eine konstante Zufuhr von Schmiermittel während der Lebensdauer des Produkts bereitstellt.
- In der medizinischen Verwendung enthalten die Kanister eine pharmazeutische Aerosolformulierung, die Partikel aus einem Medikament und ein Hydrofluoralkan-Treibmittel aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan (CF3CH2F) umfaßt.
- Die pharmazeutischen Formulierungen zur Verwendung in den Kanistern enthalten keine Komponenten, die den Abbau von Ozon in der Stratosphäre hervorrufen. Insbesondere sind die Formulierungen im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenstoffen wie CCl3F, CCl2F2 und CF3CCl3.
- Das Treibmittel kann zusätzlich einen flüchtigen Hilfsstoff wie einen gesättigten Kohlenwasserstoff, z.B. Propan, n-Butan, Isobutan, Pentan und Isopentan, oder einen Dialkylether, z.B. Dimethylether, enthalten. Allgemein können bis zu 50 % G/G des Treibmittels einen flüchtigen Kohlenwasserstoff umfassen, z.B. 1 bis 30 % G/G. Jedoch sind Formulierungen, die frei oder im wesentlichen frei von flüchtigen Hilfsstoffen sind, bevorzugt. In bestimmten Fällen kann es wünschenswert sein, geeignete Mengen an Wasser einzuschließen, was vorteilhaft zur Modifizierung der dielektrischen Eigenschaften des Treibmittels sein kann.
- Ein polares Verschnittmittel wie aliphatische C2-6 Alkohole und Polyole, z.B. Ethanol, Isopropanol und Propylenglycol, bevorzugt Ethanol, kann in der Wirkstofformulierung in der gewünschten Menge eingeschlossen werden, um die Dispersion der Formulierung zu verbessern, entweder als einziger Exzipient oder zusätzlich zu anderen Exzipienten wie Tensiden. In geeigneter Weise kann die Wirkstofformulierung 0,01 bis 30 % G/G auf Basis des Treibmittels an einem polaren Verschnittmittel, z.B. Ethanol, enthalten, bevorzugt 0,1 bis 20 % G/G, z.B. circa 0,1 bis 15 % G/G. In vorliegenden Aspekten wird das Lösungsmittel in ausreichenden Mengen hinzugegeben, um einen Teil oder die Gesamtheit der Medikamentenkomponente zu solubilisieren, wobei solche Formulierungen gemeinhin als Lösungsformulierungen bezeichnet werden.
- Ein Tensid kann auch in der Aerosolformulierung eingesetzt werden. Beispiele für herkömmliche Tenside werden in EP-A-372 777 offenbart. Die eingesetzte Menge des Tensids ist wünschenswert im Bereich von 0,0001 bis 50 Gew.% relativ zur Medikamentenmasse, insbesondere 0,05 bis 5 Gew.%.
- Die fertige Aerosolformulierung enthält wünschenswert 0,005–10 % G/G, bevorzugt 0,005 bis 5 % G/G, speziell 0,01 bis 1,0 % G/G an Medikament relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung.
- Medikamente, die in den Aerosolformulierungen verabreicht werden können, schließen jeden in der Inhalationstherapie nützlichen Wirkstoff ein. Die Ausgabevorrichtung ist geeignet zur Ausgabe von Medikament zur Behandlung von respiratorischen Störungen wie Störungen der Lunge und Bronchien, einschließlich Asthma und chronischer obstruktiver pulmonaler Störung (COPD). Die Ausgabevorrichtung ist geeignet zur Ausgabe von Medikament zur Behandlung eines Zustands, der der Behandlung durch die systemische Zirkulation von Medikament bedarf, z.B. Migräne, Diabetes, Schmerzlinderung, z.B. inhaliertes Morphin.
- Entsprechend kann die Ausgabevorrichtung oder das MDI zur Behandlung einer respiratorischen Störung wie Asthma und COPD verwendet werden.
- Zusätzlich kann die Ausgabevorrichtung oder das MDI zur Behandlung eines Zustands verwendet werden, der der systemischen Zirkulation eines Medikaments bedarf, wie z.B. Migräne, Diabetes und chronischer Schmerz.
- Geeignete Medikamente können somit zum Beispiel ausgewählt werden aus Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Anginazubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Chromoglycat (z.B. als Natriumsalz), Ketotifen oder Nedocromil (z.B. als Natriumsalz); infektionsverhindernden Mitteln, z.B. Cephalosporinen, Penicillinen, Streptomycin, Sulfonamiden, Tetracyclinen und Pentamidin; Antihistaminika, z.B. Methapyrilen; entzündungshemmenden Mitteln, z.B. Beclomethason (z.B. als Dipropionatester), Fluticason (z.B. als Propionat- oder Furoatester), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometason (z.B. als Furoatester), Ciclesonid, Triamcinolon (z.B. als Acetonid) oder 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-l7α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-l7β-thiocarbosäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester; Hustenmitteln, z.B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z.B. Albuterol (z.B. als freie Base oder Sulfat), Salmeterol (z.B. als Xinofoat), Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol (z.B. als Hydrobromid), Formoterol (z.B. als Fumarat), Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol (z.B. als Acetat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), Rimiterol, Terbutalin (z.B. als Sulfat), Isoetharin, Tulobuterol oder 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon; Adenosin-2a-Agonisten, z.B. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)-purin-9-yl]-5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol (z.B. als Maleat); α4-Integrininhibitoren, z.B. (2S)-3-[4-({[-4-(Aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl}oxy)phenyl]-2-[((2S)-4-methyl-2-{[2-(2-methylphenoxy)acetyl]amino}pentanoyl)amino]propansäure (z.B. als freie Säure oder Kaliumsalz); Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid), Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormonen, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthinen, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; therapeutischen Proteinen und Peptiden, z.B. Insulin oder Glucagon; Impfstoffen, Diagnostika und Gentherapien. Es wird einem Fachmann ersichtlich sein, daß die Medikamente nach Bedarf in Form von Salzen (z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z.B. Niederalkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate) zur Optimierung der Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments verwendet werden können.
- Bevorzugte Medikamente werden aus Albuterol, Salmeterol, Fluticasonpropionat und Beclomethasondipropionat und Salzen oder Solvaten davon, z.B. dem Sulfat von Albuterol und dem Xinafoat von Salmeterol, ausgewählt.
- Medikamente können auch in Kombinationen abgegeben werden. Bevorzugte Formulierungen, die Kombinationen aus Wirkstoffen enthalten, enthalten Salbutamol (z.B. als freie Base oder Sulfatsalz) oder Salmeterol (z.B. als Xinafoatsalz) oder Formoterol (z.B. als Fumaratsalz) in Kombination mit einem entzündungshemmenden Steroid wie einem Beclomethasonester (z.B. das Dipropionat) oder einem Fluticasonester (z.B. das Propionat) oder Budesonid. Eine besonders bevorzugte Kombination ist eine Kombination aus Fluticasonpropionat und Salmeterol oder einem Salz davon (insbesondere das Xinafoatsalz). Eine weitere Kombination von besonderem Interesse ist Budesonid und Formoterol (z.B. als Fumaratsalz).
- Herkömmliche Bulk-Herstellungsverfahren und Ausrüstung, die den Fachleuten für die pharmazeutische Aerosolherstellung allgemein bekannt sind, können zur Herstellung von Chargen im großen Maßstab für die gewerbliche Herstellung von gefüllten Kanistern eingesetzt werden. So wird zum Beispiel in einem Bulk-Herstellungsverfahren ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose aufgequetscht, um einen leeren Kanister zu bilden. Das teilchenförmige Medikament wird in ein Befüllungsgefäß gegeben, und verflüssigtes Treibmittel wird durch das Befüllungsgefäß in ein Herstellungsgefäß druckgefüllt. Die Wirkstoffsuspension wird vor der Rezirkulation zu einer Befüllungsmaschine vermischt, und eine Teilmenge der Wirkstoffsuspension wird dann durch das Dosierventil in den Kanister gefüllt. Typischerweise wird in Chargen, die zur pharmazeutischen Verwendung hergestellt werden, jeder gefüllte Kanister auf Gewicht überprüft, mit einer Chargennummer codiert und in einem Gestell zur Lagerung vor der Freisetzungsuntersuchung verpackt.
- Jeder gefüllte Kanister wird zweckmäßig in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung vor der Verwendung eingepaßt, um einen Dosierinhalator zur Verabreichung des Medikaments in die Lunge oder Nasenhöhle eines Patienten zu bilden. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen zum Beispiel einen Ventilauslöser und einen zylindrischen oder konusartigen Durchtritt, durch den Medikament aus dem gefüllten Kanister über das Dosierventil an die Nase oder den Mund eines Patienten ausgegeben werden kann, z.B. einen Mundstückauslöser. Dosierinhalatoren werden konstruiert, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament pro Auslösung oder "Sprühstoß" auszugeben, z.B. im Bereich von 2 bis 5.000 μg Medikament pro Sprühstoß.
- Die Verabreichung von Medikament kann zur Behandlung von milden, moderaten oder schweren, akuten oder chronischen Symptomen oder zur prophylaktischen Behandlung indiziert sein. Man wird einsehen, daß die genaue verabreichte Dosis vom Alter und Zustand des Patienten, vom verwendeten besonderen teilchenförmigen Medikament und von der Häufigkeit der Verabreichung abhängen wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen wird. Wenn Kombinationen von Medikamenten eingesetzt werden, wird die Dosis jeder Komponente der Kombination allgemein diejenige sein, die für jede Komponente bei alleiniger Verwendung eingesetzt wird. Typischerweise kann die Verabreichung ein- oder mehrmals sein, z.B. 1- bis 8-mal pro Tag, was z.B. 1, 2, 3 oder 4 Sprühstöße jedes Mal ergibt. Jede Ventilauslösung kann z.B. 5, 50, 100, 200 oder 250 μg eines Medikaments ausgeben. Typischerweise enthält jeder gefüllte Kanister zur Verwendung in einem Dosierinhalator 60, 100, 120 oder 200 abgemessene Dosen oder Sprühstöße von Medikament; die Dosierung für jedes Medikament ist entweder bekannt oder leicht durch die Fachleute feststellbar.
- Zur Vermeidung von Zweifeln soll hier die Verwendung des Begriffs "circa" in Bezug auf den Wert (die Werte) bestimmter Parameter den genauen Wert des Parameters einschließen, z.B. umfaßt ein Verweis auf die relative Menge eines Materials als "circa X g gewichtsbezogen" die relative Menge, die genau X g gewichtsbezogen ist.
Claims (31)
- Verfahren zur Herstellung einer Ausgabevorrichtung zum Ausgeben eines Medikaments, die einen Kanister, der Teilchen des Medikaments in einem fluiden Treibmittel aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan aufnimmt, und ein Wirkstoff-Ausgabeventil umfaßt, wobei das Verfahren den Schritt des Auftragens einer fluorierten Beschichtung auf eine oder mehrere der Innenoberflächen des Kanisters und/oder des Ventils durch Plasmapolymerisation einschließt, dadurch gekennzeichnet, daß die Plasmapolymerisation von CH2FCF3 ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die fluorierte Beschichtung ein Fluor/Kohlenstoff-Atomverhältnis von mehr als 1,0 aufweist.
- Verfahren gemäß Anspruch 2, worin das Fluor/Kohlenstoff-Atomverhältnis größer als ca. 1,2 ist.
- Verfahren gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin die fluorierte Beschichtung mehr als ca. 10 % CF2-Einheiten umfaßt.
- Verfahren gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin die fluorierte Beschichtung mehr als ca. 10 % CF2CF-Einheiten umfaßt.
- Verfahren gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin die fluorierte Beschichtung einen Kontaktwinkel von mehr als ca. 80° ergibt.
- Verfahren gemäß Anspruch 6, worin die fluorierte Beschichtung einen Kontaktwinkel von mehr als ca. 90° ergibt.
- Verfahren gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin die fluorierte Beschichtung eine Dicke im Bereich von ca. 1 bis 200 nm hat.
- Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die Dicke im Bereich von ca. 10 bis 100 nm ist.
- Verfahren gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin die fluorierte Beschichtung auf einer oder mehreren Innenoberflächen des Kanisters vorgesehen wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die fluorierte Beschichtung auf einer oder mehreren Innenoberflächen des Ventils vorgesehen wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die fluorierte Beschichtung auf einer oder mehreren Innenoberflächen einer Dosierkammer des Ventils vorgesehen wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die fluorierte Beschichtung auf einem Ventilschaft des Ventils vorgesehen wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die fluorierte Beschichtung auf einem oder mehreren Ventilkomponententeilen vorgesehen wird, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einer oberen Schaftdichtung, einer unteren Schaftdichtung, einer Halsdichtung, einer Feder, einem Körper und einem Ring besteht.
- Verfahren gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin die fluorierte Beschichtung aus der Plasma-Copolymerisation von CH2FCF3 und einem oder mehreren zusätzlichen nicht-fluorierten Monomeren hergestellt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 15, worin das eine oder die mehreren zusätzlichen nicht-fluorierten Monomere aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus CH4, C2H6, C2H4, N2, O2, H2, C3COO(C6H6)COOCH3, HO(CH2)2OH, C3H3N und C4H6 besteht.
- Verfahren gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin die fluorierte Beschichtung durch einen Prozeß aufgetragen wird, der die folgenden Schritte umfaßt: (i) Stellen der zu beschichtenden Komponente in eine Kammer, (ii) Evakuieren der Kammer, (iii) Zuführen von CH2FCF3-Gas in die Kammer, (iv) Anlegen von ausreichender Leistung, um ein Plasma zu erzeugen, (v) Zünden des Plasmas, (vi) Löschen von etwaigem nicht reagiertem Plasma und (vii) Spülen der Kammer.
- Verfahren gemäß Anspruch 17, worin ein oder mehrere zusätzliche nicht-fluorierte Monomergase der Kammer zugeführt werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 18, worin das Verhältnis der Fließgeschwindigkeit des CH2FCF3-Gases zur Fließgeschwindigkeit des nicht-fluorierten Gases während des Prozesses kontinuierlich variiert wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 19, worin das Verhältnis der Fließgeschwindigkeit des CH2FCF3-Gases zur Fließgeschwindigkeit des nicht-fluorierten Gases während des Prozesses erhöht wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, worin das Gas reines nicht-fluoriertes Monomer zu Beginn des Prozesses und reines CH2FCF3-Gas am Ende des Prozesses ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 21, worin der Prozeß mit einer Leistung von 50 bis 450 W durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 22, worin der Prozeß bei einem Gasdruck von 70 mTorr oder weniger durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 23, worin der Prozeß bei einer Gasfließgeschwindigkeit von 50 bis 200 cm3/min durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 24, worin der Prozeß bei einer Tumbler-Geschwindigkeit von 1 bis 50 U/min durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 25, worin der Prozeß bei einer Temperatur von 20 bis 100°C durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 26, worin der Plasmapolymerisationsprozeß bei einer Hochfrequenz im Bereich von 2 bis 200 MHz durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 27, worin die Hochfrequenz ca. 13,56 MHz ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 28, worin das Plasma für eine Dauer von 30 Minuten oder im wesentlichen 30 Minuten aufrechterhalten wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 29, worin der Prozeß einen Vorbehandlungsschritt zur Entfernung von Oberflächenverunreinigung und/oder zur Aktivierung der Oberfläche umfaßt.
- Verfahren gemäß Anspruch 30, worin der Vorbehandlungsschritt die Plasmabehandlung der Komponenten mit Sauerstoff oder Argon umfaßt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0125380.6A GB0125380D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-10-23 | Medicament dispenser |
GB0125380 | 2001-10-23 | ||
PCT/GB2002/004794 WO2003035154A1 (en) | 2001-10-23 | 2002-10-23 | Medicament dispenser |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60212432D1 DE60212432D1 (de) | 2006-07-27 |
DE60212432T2 true DE60212432T2 (de) | 2007-04-19 |
Family
ID=9924336
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60212432T Expired - Lifetime DE60212432T2 (de) | 2001-10-23 | 2002-10-23 | Verfahren zur Herstellung eines Medikamentenspenders |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20050201945A1 (de) |
EP (1) | EP1439877B1 (de) |
JP (1) | JP2005506155A (de) |
CN (1) | CN1578686A (de) |
AT (1) | ATE329643T1 (de) |
BR (1) | BR0213241A (de) |
CA (1) | CA2463780A1 (de) |
DE (1) | DE60212432T2 (de) |
GB (1) | GB0125380D0 (de) |
MX (1) | MXPA04003876A (de) |
WO (1) | WO2003035154A1 (de) |
ZA (1) | ZA200403093B (de) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9805938D0 (en) * | 1998-03-19 | 1998-05-13 | Glaxo Group Ltd | Valve for aerosol container |
EP1595913A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-11-16 | Inergy Automotive Systems Research (SA) | Verfahren zur Herstellung eines hohlen Kraftstoffsystemelements |
FR2880027B1 (fr) * | 2004-12-23 | 2007-04-20 | Innovative Systems & Technolog | Procede de traitement d'un materiau polymere, dispositif pour la mise en oeuvre de ce procede et utilisation de ce dispositif au traitement de corps creux |
DE102006024675A1 (de) * | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Robert Bosch Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Oberflächenbehandlung an Behältnissen oder Gegenständen |
GB0710488D0 (en) * | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Innovatek Medical Ltd | Methods of treating components of a medical dispenser device |
GB0710490D0 (en) * | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Innovatek Medical Ltd | Medicament dispenser device |
GB0710475D0 (en) * | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Innovatek Medical Ltd | Elastomeric sales |
WO2010129783A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | 3M Innovative Properties Company | Apparatus and method for plasma treatment of containers |
FR2954329B1 (fr) * | 2009-12-23 | 2013-01-18 | Valois Sas | Procede de traitement de surface elastomere d'un dispositif de distribution de produit fluide. |
BR112012019878A2 (pt) * | 2010-02-10 | 2017-10-10 | Astrazeneca Uk Ltd | processo para fornecimento de um receptáculo cheio para um inalador |
GB201003275D0 (en) * | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Portal Medical Ltd | Method of manufacturing a medicament dispenser device |
GB201003273D0 (en) * | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Portal Medical Ltd | Medicament dispenser device |
GB2476004B (en) * | 2011-02-23 | 2011-12-28 | Portal Medical Ltd | Medicament Dispenser Device |
FR2979214B1 (fr) * | 2011-08-26 | 2014-04-25 | Seb Sa | Article comportant un revetement antiadhesif presentant des proprietes ameliorees d'adherence au support |
FR3003482B1 (fr) * | 2013-03-19 | 2016-06-24 | Aptar France Sas | Procede de traitement de surface d'une valve doseuse. |
US20200040359A1 (en) * | 2016-09-30 | 2020-02-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Viral vectors for nuclear reprogramming |
GB201717996D0 (en) * | 2017-10-31 | 2017-12-13 | Portal Medical Ltd | Medicament dispenser device |
GB202001537D0 (en) * | 2020-02-05 | 2020-03-18 | Consort Medical Plc | Pressurised dispensing container |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4649071A (en) * | 1984-04-28 | 1987-03-10 | Kabushiki Kaisha Toyota Chuo Kenkyusho | Composite material and process for producing the same |
DE3482168D1 (de) * | 1984-09-28 | 1990-06-13 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | Duenner kunststoffilm und ein solchen film enthaltender gegenstand. |
US4718907A (en) * | 1985-06-20 | 1988-01-12 | Atrium Medical Corporation | Vascular prosthesis having fluorinated coating with varying F/C ratio |
US5091204A (en) * | 1985-08-23 | 1992-02-25 | Weshington Research Foundation | Polymeric intraocular lens material having improved surface properties |
US5345980A (en) * | 1989-09-21 | 1994-09-13 | Glaxo Group Limited | Method and apparatus an aerosol container |
US5261538A (en) * | 1992-04-21 | 1993-11-16 | Glaxo Inc. | Aerosol testing method |
JP2803017B2 (ja) * | 1993-06-07 | 1998-09-24 | 工業技術院長 | 抗血栓性医用材料及び医療用具並びにこれらの製造方法、製造装置及びプラズマ処理装置 |
US6596260B1 (en) * | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
US5449104A (en) * | 1994-03-23 | 1995-09-12 | Armament Systems & Procedures | Baton carrier for expandable batons |
US5772085A (en) * | 1995-03-10 | 1998-06-30 | Minnesota Mining And Manufacturing | Free flow aerosol valves |
CA2217954C (en) * | 1995-04-14 | 2005-02-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Metered dose inhaler for salmeterol |
US6132813A (en) * | 1997-12-11 | 2000-10-17 | International Business Machines Corporation | High density plasma surface modification for improving antiwetting properties |
GB9805938D0 (en) * | 1998-03-19 | 1998-05-13 | Glaxo Group Ltd | Valve for aerosol container |
GB2355252B (en) * | 1999-10-14 | 2002-01-23 | Bespak Plc | Improvements in drug delivery devices |
-
2001
- 2001-10-23 GB GBGB0125380.6A patent/GB0125380D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-10-23 MX MXPA04003876A patent/MXPA04003876A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-23 AT AT02777443T patent/ATE329643T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-23 EP EP02777443A patent/EP1439877B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-23 CN CN02821004.2A patent/CN1578686A/zh active Pending
- 2002-10-23 WO PCT/GB2002/004794 patent/WO2003035154A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-23 BR BR0213241-9A patent/BR0213241A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-23 US US10/493,327 patent/US20050201945A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-23 CA CA002463780A patent/CA2463780A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-23 JP JP2003537716A patent/JP2005506155A/ja active Pending
- 2002-10-23 DE DE60212432T patent/DE60212432T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-22 ZA ZA200403093A patent/ZA200403093B/en unknown
-
2009
- 2009-09-08 US US12/555,516 patent/US20100003420A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE329643T1 (de) | 2006-07-15 |
BR0213241A (pt) | 2004-09-28 |
CN1578686A (zh) | 2005-02-09 |
CA2463780A1 (en) | 2003-05-01 |
WO2003035154A1 (en) | 2003-05-01 |
EP1439877A1 (de) | 2004-07-28 |
US20100003420A1 (en) | 2010-01-07 |
US20050201945A1 (en) | 2005-09-15 |
JP2005506155A (ja) | 2005-03-03 |
DE60212432D1 (de) | 2006-07-27 |
GB0125380D0 (en) | 2001-12-12 |
EP1439877B1 (de) | 2006-06-14 |
ZA200403093B (en) | 2005-04-22 |
MXPA04003876A (es) | 2004-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60212432T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Medikamentenspenders | |
DE69636757T2 (de) | Dosierinhalator für Fluticasonepropionat | |
DE60128357T2 (de) | Ventil für einen aerosolbehälter | |
DE69637257T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Dosierinhalators | |
DE69631476T2 (de) | Vorrichtung zur dosierten inhalierung von beclomethason-diproprionat | |
DE69630111T2 (de) | Dosierinhalator für salmeterol | |
HRP20000610A2 (en) | Valve for aerosol container | |
US20070023038A1 (en) | Drug dispensing components | |
JP2004509031A (ja) | フルオロカーボンポリマーで2回以上コーティングした定量式吸入缶 | |
WO2004093950A1 (en) | A medicament dispenser | |
AU2002339061A1 (en) | Medicament dispenser | |
YASUDA et al. | Patent 2463780 Summary |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |