DE60128357T2

DE60128357T2 - Ventil für einen aerosolbehälter

Info

Publication number: DE60128357T2
Application number: DE60128357T
Authority: DE
Inventors: Stephen James Harvey
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-07-01
Filing date: 2001-07-02
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2021-07-03
Also published as: DE60128357D1; US7387121B2; GB0016123D0; WO2002002167A1; ATE361767T1; JP2004501843A; AU2001270751A1; EP1296734A1; US20030106550A1; EP1296734B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Ventile zur Verwendung in Aerosolbehältern. Genauer gesagt betrifft die Erfindung ein Ventil mit einem Treibmittel-angetriebenen selbstzurückkehrenden Mechanismus.
Arzneimittel zur Behandlung von Atmungsstörungen und nasalen Störungen werden häufig in Aerosol-Formulierungen durch den Mund oder die Nase verabreicht. Ein umfassend genutztes Verfahren zur Abgabe derartiger Aerosol-Arzneimittelformulierungen involviert das Bereiten einer Formulierung des Arzneimittels als eine Suspension oder eine Lösung in einem Flüssiggas-Treibmittel. Die Suspension/Lösung wird in einem abgedichteten Kanister gelagert, der in der Lage ist dem Druck zu widerstehen, der erforderlich ist, um das Treibmittel als eine Flüssigkeit beizubehalten. Die Suspension/Lösung wird durch Aktivierung von einem an dem Kanister befestigten Dosis-Dosierventil dispergiert.
Ein Dosierventil umfasst im Allgemeinen eine Messkammer, die ein festgelegtes Volumen aufweist und dazu ausgestaltet ist, pro Betätigung eine genaue vorbestimmte Medikamentendosis zu verabreichen. Wenn die Suspension durch den hohen Dampfdruck des Treibmittels aus dem Kanister durch das Dosis-Dosierventil gedrängt wird, verdampft das Treibmittel schnell, wobei es eine sich schnell bewegende Wolke aus sehr feinen Partikeln der Arzneimittelformulierung hinterlässt. Diese Partikelwolke wird durch eine Kanalisierungsvorrichtung, wie beispielsweise einem Zylinder oder einen Konus mit offenem Ende in die Nase oder den Mund des Patienten gerichtet. Gleichzeitig mit der Aktivierung des Aerosoldosis-Dosierventils inhaliert der Patient die Arzneimittelpartikel in die Lungen oder Nasenhöhlen. Systeme zur Abgabe von Arzneimitteln auf diese Art sind als Dosieraerosole (metered dose inhalers, MDI) bekannt. Siehe Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990) für einen allgemeinen Hintergrund zu dieser Therapieform.
Patienten verlassen sich häufig auf eine durch MDIs abgegebene medikamentöse Behandlung für eine schnelle Behandlung von Atmungsstörungen, die entkräftend und in einigen Fällen sogar lebensbedrohlich sind. Deshalb ist es wesentlich, dass die verordnete Dosis der medikamentösen Behandlung mittels Aerosol, die an den Patienten abgegeben wird, durchweg die durch den Hersteller beanspruchten Spezifikationen trifft und die Erfordernisse der FDA und von anderen Aufsichtsbehörden erfüllt. Das heißt, jede aus dem Kanister abgegebene Dosis muss, innerhalb enger Toleranzen, die gleiche sein.
Herkömmliche Dosierventile zur Verwendung mit unter Druck stehenden Behältern umfassen einen Ventilschaft, der in einem Ventilelement koaxial gleitbar ist, das eine ringförmige Messkammer definiert, und äußere und innere Dichtungen, die zwischen den jeweiligen äußeren und inneren Enden des Ventilschafts und des Ventilelements operativ sind, um die Messkammer dazwischen abzudichten. Der Ventilschaft ist hohl, wodurch die Messkammer in einer Nicht-Abgabeposition des Ventilschafts mit dem Behälter verbunden ist und mit einem Produkt daraus beladen wird. Der Ventilschaft ist in eine Abgabeposition bewegbar, in der die Messkammer von dem Behälter isoliert ist und zu der Atmosphäre belüftet ist, für den Ablass von einem Produkt. In Ruhe kann das Ventil zum Beispiel durch eine Feder oder durch den Innendruck, der durch die Treibmittelzusammensetzung ausgeübt wird, zu der Nicht-Abgabe- oder Abgabeposition vorgespannt werden.
Sämtliche der herkömmlichen Treibmittel-angetriebenen Spender erfordern jedoch eine manuelle Aktivierung und ein Zurückstellen vor jedem Ablassen einer Dosis. Deshalb ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Ventil zur Verwendung in einem Aerosolbehälter bereitzustellen, das einen Treibmittel-angetriebenen Mechanismus verwendet, um das Ventil zu aktivieren und automatisch zurückzustellen, so dass es scharf gemacht ist, wobei es bereit ist die nächste Dosis abzugeben.
US-A-5,025,962 offenbart ein Ventil mit den Merkmalen des Oberbegriffs von Anspruch 1. Zusätzlicher Stand der Technik ist in US-A-3,756,465 und US-A-4,576,157 offenbart.
Folglich sieht die Erfindung in einem Aspekt ein Treibmittelbetriebsfähiges selbstaktivierendes und selbstzurückkehrendes Dosierventil gemäß Anspruch 1 hiervon vor.
Typischerweise schaltet eine Bewegung des Ventilelements zwischen der ersten und der zweiten Position das Ventil zwischen einer ersten Abgabesequenz, in der eine Formulierungsdosis aus dem Ventil abgegeben wird, und einer zweiten Abgabesequenz um, in der eine zweite Formulierungsdosis aus dem Ventil abgegeben wird.
Das Ventilelement und der Ventilkörper können eine erste Messkammer mit einem ersten Messvolumen, und eine zweite Messkammer mit einem zweiten Messvolumen definieren. Das erste Messvolumen und das zweite Messvolumen können gleich sein.
Vorzugsweise weist der Ventilkörper einen ersten Antriebseinlass bzw. Initial-Einlass auf, der einen freien Formulierungsfluss in die erste Messkammer zulässt, um das erste Messvolumen auszubilden, und einen zweiten Antriebseinlass, der einen freien Formulierungsfluss in die zweite Messkammer zulässt, um das zweite Messvolumen auszubilden.
Bei einer Ausführungsform ist das Ventilelement ein Ventilschaft, und durch das Treibmittel ausgeübter Druck löst eine reziproke Kolbenbewegung des Schafts in dem Ventilkörper aus, um das Ventil zwischen der ersten und der zweiten Abgabesequenz umzuschalten.
Der Ventilschaft und der Ventilkörper können eine ringförmige erste und zweite Messkammer definieren.
Die erste Reaktionsoberfläche kann die Form einer ersten Kolbenkopfoberfläche annehmen, und die zweite Reaktionsoberfläche kann die Form einer zweiten Kolbenkopfoberfläche annehmen.
Das Ventil der vorliegenden Erfindung nutzt durch das Treibmittel ausgeübten Druck in dem Kanister, um das Ventilelement in eine Richtung anzutreiben und dann das Ventil in seine Originalposition zurückzuführen. Bei einer Ausführungsform fängt eine Messkammer eine Dosis, wenn sich das Ventilelement in eine Richtung bewegt, und die andere Messkammer fängt eine Dosis, wenn das Ventilelement seine Bewegungsrichtung umkehrt. Deshalb lässt bei der Ausführungsform, wo das Ventilelement ein Ventilschaft ist, eine nach unten gerichtete Kolbentätigkeit eine Formulierungsdosis ab, und eine nach oben gerichtete Kolbentätigkeit lässt eine andere Formulierungsdosis ab.
Typischerweise ist der Querschnittbereich der zweiten Reaktionsoberfläche größer als der Querschnittbereich der ersten Reaktionsoberfläche.
Bei einer anderen Ausführungsform ist das Ventilelement eine rotierende Scheibe, und durch das Treibmittel ausgeübter Druck löst eine Drehung der Scheibe in dem Ventilkörper im Uhrzeigersinn und gegen den Uhrzeigersinn aus, um das Ventil zwischen der ersten und der zweiten Abgabesequenz umzuschalten.
Alternativ kann das Ventilelement eine rotierende Scheibe sein, und durch das Treibmittel ausgeübter Druck löst eine Drehung der Scheibe in dem Ventilkörper im Uhrzeigersinn und gegen den Uhrzeigersinn aus, um das Ventil zwischen der ersten und der zweiten Abgabesequenz anzutreiben.
Vorzugsweise definieren die rotierende Scheibe und der Ventilkörper keilförmige ringförmige erste und zweite Messkammern.
Typischerweise weisen jede der ersten und zweiten Messkammern zwei gegenüberliegende Flächen auf, die durch die Scheibe definiert werden, eine Leitfläche und eine Sekundärfläche, wobei die Leitfläche einen größeren Querschnittbereich als die Sekundärfläche aufweist, derart, dass die erste Leitfläche die erste Reaktionsoberfläche ist und die zweite Leitfläche die zweite Reaktionsoberfläche ist.
Die erste und die zweite Reaktionsoberfläche können einen gleichen Querschnittbereich aufweisen.
Vorzugsweise ist das Ventilelement durch den Verschluss bei einer oder mehreren der folgenden Phasen arretiert:

(i) während der ersten Abgabesequenz; und/oder
(ii) während der zweiten Abgabesequenz.

Das Ventil kann in der Position arretiert sein, wo die erste und/oder zweite Messkammer in frei fließender Verbindung mit der Formulierung in dem Aerosolbehälter ist.
Atem-betätigbare oder Atem-unterstützte Inhalationsvorrichtungen wurden entwickelt, um sich den Bedürfnissen von Patienten mit schlechten Koordinierungsfertigkeiten und/oder unzuverlässiger Atmungsfähigkeit zuzuwenden. Derartige Vorrichtungen weisen typischerweise einen Atemauslösemechanismus auf, der eine Medikamentenfreigabe als Reaktion auf das Einatmen eines Patienten auslöst.
Vorzugsweise umfasst das Atem-betriebsfähige Ventil einen Monitor zum Überwachen des Atemzyklus eines Patienten, zum Beispiel ein oder mehrere Flügel oder Segel, die als Reaktion auf einen Luftfluss bewegbar sind.
Vorzugsweise umfasst der Monitor einen oder mehrere Sensoren zum Wahrnehmen:

(i) des mit einem Atemzyklus assoziierten Druckprofils (z.B. ein Druckwandler); und/oder
(ii) des mit einem Atemzyklus assoziierten Luftflussprofils (Sensoren mit gefederten Flügeln und/oder Anemometer); und/oder
(iii) des mit einem Atemzyklus assoziierten Temperaturprofils; und/oder
(iv) des mit einem Atemzyklus assoziierten Feuchtigkeitsprofils; und/oder
(v) des mit einem Atemzyklus assoziierten chemischen Profils.

Typischerweise sieht der Monitor ein Signal zum Abgeben der Formulierung an einem Auslösepunkt vor. Der Auslösepunkt kann mit dem Punkt übereinstimmen, an dem die Lungen eines Patienten leer sind.
Der Monitor kann einen elektronischen Informationsprozessor umfassen, der optional einen Prädiktionsalgorithmus zum Vorhersagen des optimalen Auslösepunkts aufweist.
Vorzugsweise sind innere und/oder äußere Dichtungen jeweils zwischen den inneren und/oder äußeren Enden des Ventilelements und Ventilkörpers operativ, um die erste und/oder zweite Messkammer dazwischen abzudichten.
Bei einer Ausführungsform steht die zweite Messkammer mit der Formulierung in dem Aerosolbehälter über zumindest einen Rückkehrkanal durch den Ventilkörper in Verbindung.
Vorzugsweise umfasst das Ventilelement zumindest eine Aussparung oder Öffnung, derart, dass die zweite Messkammer mit dem oder jedem Rückkehrkanal über die oder jede Aussparung in Verbindung steht.
Das Ventil umfasst vorzugsweise eine Auslasseinrichtung, welche die Aerosol-Formulierung entweder zu einer Auslassdüse oder -loch oder zu einem unterschiedlichen Bereich des Ventils leitet, derart, dass die Formulierung aus dem Ventil über einen zusätzlichen Ablassdurchgang austritt.
Typischerweise ist das Ventil der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in einem Dosieraerosol.
Wie er hierin verwendet wird, bedeutet der Begriff „Dosieraerosol" oder „MDI" eine Einheit mit einem Kanister, einer gecrimpten Kappe, welche die Öffnung des Kanisters bedeckt, einem in der Kappe befindlichen Arzneimittel-Dosierventil, einer Messkammer und einer geeigneten Kanalisierungsvorrichtung, in welche der Kanister eingepasst wird. Der Begriff "Arzneimittel-Dosierventil" oder „MDI-Ventil" bezieht sich auf ein Ventil und seine assoziierten Mechanismen, die bei jeder Aktivierung eine vorbestimmte Menge einer Arzneimittelformulierung aus einem MDI liefern. Die Kanalisierungsvorrichtung kann zum Beispiel eine Betätigungsvorrichtung für das Ventil und einen zylindrischen oder konusartigen Durchgang umfassen, durch den ein Medikament aus dem gefüllten MDI über das MDI-Ventil an die Nase oder den Mund eines Patienten abgegeben werden kann, z.B. eine Mundstück-Betätigungsvorrichtung. Die Beziehung der Teile von einem typischen MDI ist in dem US Patent 5,261,538 dargestellt.
Bei einer Ausführungsform enthält das Ventil eine Formulierung mit einer Substanz in einem Flüssigtreibmittel.
Bei einer anderen Ausführungsform sieht die Erfindung einen Kanister zur Verwendung in einem Dosieraerosol vor, das an ihm ein Ventil aufweist, wie es hierin oben definiert ist.
Typischerweise enthält der Kanister eine pharmazeutische Aerosol-Formulierung mit einem Medikament und einem Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel.
Aerosol-Formulierungen, die im Allgemeinen verwendet werden, umfassen eine Lösung/Suspension eines Medikaments, ein oder mehrere Flüssigtreibmittel, optional mit Co-Treibmitteln und optional einem Adjuvans bzw. Hilfsmittel oder grenzflächenaktiven Stoff, obwohl die Erfindung auf das Abgeben von jeglicher Aerosol-Formulierung anwendbar sein kann.
Vorzugweise ist das Treibmittel flüssiges HFA 134a, 227 oder ein Gemisch daraus.
Typischerweise ist das Treibmittel frei von Hilfsmitteln.
Das Medikament kann aus Fluticason-Propionat, Salbutamol, Beclomethason-Dipropionat, Salmeterol, pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder Estern davon, und Gemischen daraus, ausgewählt werden.
Bei noch einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung einen Aerosol-Kanister zur Verwendung in einem Dosieraerosol bereit, mit einem Ventil, wie es hierin oben definiert ist.
Bei einer Ausführungsform umfasst das Dosieraerosol eine Atemaktivierungsvorrichtung.
Typischerweise umfasst die Atemaktivierungsvorrichtung einen Monitor zum Überwachen des Atemzyklus eines Patienten.
Vorzugsweise umfasst der Monitor einen oder mehrere Sensoren zum Wahrnehmen:

Der Monitor kann ein Signal zum Abgeben der Formulierung an einem Auslösepunkt vorsehen. Der Monitor kann einen elektronischen Informationsprozessor umfassen, der einen Prädiktionsalgorithmus zum Vorhersagen des optimalen Auslösepunkts aufweist.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Zeichnungen weiter beschrieben, die dazu dienen, die Erfindung darzustellen, aber die nicht beabsichtigt sind, beschränkend zu sein, wobei in den Zeichnungen:
1 ein selbszurückkehrendes Ventil mit einem Atemaktivierungsverschluss gemäß der Erfindung darstellt, während der ersten Abgabesequenz in der ersten Ladeposition;
2 das Ventil von 1 darstellt, während der ersten Abgabesequenz in der ersten Abgabeposition;
3 das Ventil der 1 und 2 darstellt, während der zweiten Abgabesequenz in der zweiten Ladeposition;
4 das Ventil der 1 bis 3 darstellt, während der zweiten Abgabesequenz in der geschlossenen zweiten Messvolumen-Position;
5 das Ventil der 1 bis 4 darstellt, während der zweiten Abgabesequenz in der zweiten Abgabeposition; und
6 eine alternative Ausführungsform der Erfindung darstellt, bei der das selbstzurückkehrende Ventil ein Drehventil ist.
Unter Bezugnahme auf die Figuren stellt 1 eine selbstzurückkehrende Ventilanordnung gemäß der Erfindung dar, mit einem Ventilschaft 2, der innerhalb eines Ventilkörpers 4 reziprok gleitbar ist. Die Ventilanordnung ist in den Hals von einem Kanister 6 eingeführt, der eine Treibmittel-enthaltende Arzneimittelformulierung 8 in einem Arzneimittelreservoir 10 enthält, über eine abdichtende Kanister-Gasket-Seal-Dichtung 12. Der Ventilschaft 2 umfasst einen Kolbenkopf „A" 14 mit zwei Dichtungsringen 16 und einen Kolbenkopf „B" 18, der auch zwei Dichtungsringe 20 aufweist. Zwischen den Kolbenköpfen „A" und „B" definiert liegt eine erste Messkammer 22. Der Schaft 2 umfasst ferner eine Aussparung 24, die dazu dient eine Verbindung zwischen einem Rückkehrkanal 26, der mit dem Arzneimittelformulierungsreservoir 10 verbunden ist, und einer zweiten Messkammer 28 zu schaffen, wenn der Schaft weiter in den Ventilkörper 4 eingeführt ist (siehe 4).
Obwohl die Figur die zweite Messkammer 28 als durch den Ventilschaft 2 und den Ventilkörper 4 definiert darstellt, wird auch erwägt, dass die Kammer die Form von einem abgedichteten Kolben/Zylinder annimmt. Des Weiteren kann der Ventilschaft 2 aus einem Ein- oder Zweikomponenten-Formgebungsteil hergestellt sein. Vorzugsweise ist der Schaft 2 als ein Zweikomponenten-Formgebungsteil hergestellt.
Weitere Dichtungen sind an dem Ventilkörper 30 vorhanden. Das Ventil. in 1 wird während der ersten Abgabesequenz durch einen Atemaktivierungs-Zapfenverschluss 32 mit einer Rückstellfeder 34 arretiert, so dass das Schloss nach einer Atemaktivierung und einem Arzneimittelablassen wieder abgedichtet wird.
1 stellt die erste Ladeposition während der ersten Abgabesequenz dar. Der durch die Arzneimittelformulierung auf den Kolbenkopf „A" 14 ausgeübte Druck ist derart, dass er den Ventilschaft 2 durch den Ventilkörper 4 drängt (wie durch den Pfeil X gezeigt). Der Atemaktivierungsverschluss hält den Schaft 2 jedoch derart zurück, dass die erste Messkammer 2 in direkter Verbindung mit dem Arzneimittelreservoir 10 ist.
In 2 wurde der Atemaktivierungsverschluss 32 gelöst und der durch die Arzneimittelformulierung ausgeübte Druck X ist derart, dass er den Schaft 2 nach unten in den Ventilkörper 4 antreibt. Ein erstes geschlossenes abgemessenes Dosisvolumen 36 wird somit in der ersten Messkammer 22 gefangen, und da der fortgesetzte Druck den Kolbenkopf „B" 18 hinter die Körperöffnung 38 antreibt, die den Aktivierungsverschluss aufgenommen hat, wird das Arzneimittel freigegeben.
In 3 treibt der fortgesetzte Druck, der durch die Arzneimittelformulierung ausgeübt wird, den Schaft 2 durch den Ventilkörper 4 an, bis die Aussparung 24 in dem Ventilschaft 2 in direkter Verbindung mit dem Rückkehrkanal 26 ist, der zu dem Arzneimittelreservoir 10 führt. In dieser Phase beginnt die Arzneimittelformulierung 8 in die zweite Messkammer 28 einzutreten und einen Druck auf den Kolbenkopf „B" 18 auszuüben. Es gibt nun einen gleichen, aber entgegengesetzten Druck auf den Kolbenkopf „A" 14 und auf den Kolbenkopf „B" 18. Der frei liegende Oberflächenbereich des Kolbenkopfes „B" 18 ist jedoch größer als der frei liegende Oberflächenbereich des Kolbenkopfes „A" 14. Da die Kraft auf eine Oberfläche direkt proportional zu dem Oberflächenbereich ist, gibt es eine größere nach innen gerichtete Kraft auf den Kolbenkopf „B" 18. Wie in 4 gezeigt, kehrt der Schaft 2 folglich die Richtung der Bewegung um, bewegt sich zurück nach oben durch den Ventilkörper 4 und unterbricht die in Verbindung stehende Verbindung zwischen dem Arzneimittelformulierungsreservoir 10 und der zweiten Messkammer 28 über die Aussparung 24. An diesem Punkt besteht ein geschlossenes zweites Messvolumen 40 in der zweiten Messkammer 28. Eine weitere Bewegung des Schafts 2 durch den Ventilkörper 4 wird durch den Atemaktivierungsverschluss 32 angehalten. Eine weitere Aktivierung des Verschlusses 32 führt zu dem Ablassen des zweiten abgemessenen Arzneimittelvolumens 40 (5). Durch eine Evakuierung der zweiten Messkammer 28 kehrt die Ventilanordnung in die Position zurück, die in 1 dargestellt ist, und der Zyklus ist scharf gemacht, um wieder zu starten.
6 stellt eine andere Form des Ventils gemäß der vorliegenden Erfindung dar. Das gezeigte Ventil ist ein Drehventil und umfasst einen Ventilkörper mit einer oberen Platte 42 und einer unteren Platte 44. Die obere Platte 42 weist eine "O-Ring"-Dichtung 46 auf, um einen abdichtenden Kontakt mit der Bodenplatte 44 sicherzustellen. Des Ventilelement nimmt die Form von einer rotierenden Scheibe 48 an, mit zwei keilförmigen Messkammern 50, 52. Jede keilförmige Kammer weist zwei gegenüberliegende Flächen „A" 54 und „B" 56 auf. Die obere Platte 42 weist zwei Einlasslöcher 58 auf, die mit dem Arzneimittelreservoir (nicht gezeigt) in Verbindung stehen. Die Arzneimittelformulierung geht unter Druck durch beide Einlasslöcher durch, aber zu jedem Zeitpunkt kann lediglich eine Messkammer mit einem Einlassloch ausgerichtet sein. Die Arzneimittelformulierung füllt die ausgerichtete Messkammer 52, wobei die Oberflächen „A" und „B" von dem Treibmittel unter Druck gesetzt werden; weil der Oberflächenbereich von „B" größer als der Oberflächenbereich von „A" ist, dreht sich die Kammer in die Richtung von „B" (siehe Pfeil Z). An diesem Punkt (nicht gezeigt), füllt sich die Messkammer 50 mit der Arzneimittelformulierung und die Messkammer 52 lässt das Arzneimittel an den Patienten ab.
Die Dosieraerosole können durch Verfahren des Stands der Technik vorbereitet werden (siehe z.B. Byron oben und US Patent 5,345,980 ).
Herkömmlicherweise sind die Kanister und Kappen zur Verwendung in MDI's aus Aluminium oder einer Aluminiumlegierung hergestellt, obwohl andere Metalle, die durch die Arzneimittelformulierung nicht beeinflusst werden, wie beispielsweise rostfreier Stahl, eine Kupferlegierung oder Blechtafel verwendet werden können. Ein MDI-Kanister kann auch aus Glas oder Kunststoff fabriziert werden. Vorzugsweise sind die MDI-Kanister und Kappen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, jedoch aus Aluminium oder einer Legierung daraus hergestellt.
Das Arzneimittel-Dosierventil kann aus Teilen bestehen, die üblicherweise aus rostfreiem Stahl, einem pharmakologisch widerstandsfähigem Polymer, wie beispielsweise Acetal, Polyamid (z.B. Nylon^R), Polycarbonat, Polyester, Fluorkohlenwasserstoff-Polymer (z.B. Teflon^R) oder einer Kombination aus diesen Materialien hergestellt sind. Außerdem werden Dichtungen und „O-Ringe" aus verschiedenen Materialien (z.B. Nitrilkautschuke, Polyurethan, Acetylharz, Fluorkohlenwasserstoff-Polymere) oder andere Elastomermaterialen in und um das Ventil herum verwendet.
Der Dichtungsring kann durch Schneiden eines Rings aus einem Bogen aus einem geeigneten Material ausgebildet werden. Alternativ kann der Dichtungsring durch ein Formgebungsverfahren ausgebildet werden, wie beispielsweise einem Spritzgussformgebungs-, einem Pressformgebungs- oder einem Pressspritzformgebungsverfahren.
Typischerweise umfasst der Dichtungsring und/oder zweite Dichtungsring ein Elastomermaterial. Der Ring ist typischerweise elastisch verformbar.
Das Elastomermaterial kann entweder ein thermoplastisches Elastomer (TPE) oder ein Duromer umfassen, das optional vernetzt sein kann. Der Dichtungsring kann auch ein thermoplastisches Elastomergemisch oder -legierung umfassen, bei dem/der ein Elastomermaterial in einer thermoplastischen Matrix dispergiert ist. Die Elastomere können optional zusätzlich herkömmliche Polymeradditive enthalten, wie beispielsweise Verarbeitungshilfen, Farbstoffe, Tackifier, Gleitmittel, Siliciumdioxid, Talk oder Verarbeitungsöle, wie beispielsweise Mineralöl, in geeigneten Mengen.
Geeignete Duromer-Kautschuke umfassen Butylkautschuke, Chlorbutylkautschuke, Brombutylkautschuke, Nitrilkautschuke, Silikonkautschuke, Fluorsilikonkautschuke, Fluorkohlenwasserstoffkautschuke, Polysulfidkautschuke, Polypropylenoxidkautschuke, Isoprenkautschuke, Isopren-Isobutenkautschuke, Isobutylenkautschuke oder Neopren(Polychloropren)kautschuke.
Geeignete thermoplastische Elastomere umfassen ein Copolymer von ungefähr 80 bis ungefähr 95 Molprozent Ethylen und eine Gesamtmenge von ungefähr 5 bis ungefähr 20 Molprozent von einem oder mehreren Comonomeren, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus 1-Buten, 1-Hexen und 1-Okten besteht, wie im Stand der Technik bekannt ist. Zwei oder mehrere derartiger Copolymere können zusammen gemischt werden, um ein thermoplastisches Elastomergemisch auszubilden.
Eine andere geeignete Klasse von thermoplastischen Elastomeren sind die Styren-Ethylen-/Butylen-Styren-Block-Copolymere. Diese Copolymere können zusätzlich ein Polyolefin (z.B. Polypropylen) und ein Siloxan umfassen.
Das thermoplastische Elastomermaterial kann auch aus einem oder mehreren der folgenden ausgewählt werden: Polyesterkautschuke, Polyurethankautschuke, Ethylenvinylacetetkautschuk, Styrenbutadienkautschuk, Copolyetherester-TPE, olefinisches TPE, Polyesteramid-TPE und Polyetheramid-TPE.
Andere geeignete Elastomere umfassen Ethylenpropylendienkautschuk (EPDM). Das EPDM kann selbständig oder als Teil von einem thermoplastischen Elastomergemisch oder -legierung vorhanden sein, z.B. in der Form von Partikeln, die im Wesentlichen gleichmäßig in einer kontinuierlichen thermoplastischen Matrix (z.B. Polypropylen oder Polyethylen) dispergiert sind. Kommerziell erhältliche thermoplastische Elastomergemische und -legierungen umfassen die SANTOPRENE^TM-Elastomere. Andere geeignete thermoplastische Elastomergemische umfassen Butylpolyethylen (z.B. in einem Verhältnis im Bereich zwischen ungefähr 2:3 und ungefähr 3:2) und Butylpolypropylen.
Jegliche Teile des Ventils, welche die pharmazeutische Aerosolsuspension berühren, können mit Materialien wie beispielsweise Fluorpolymer-Materialien beschichtet sein, welche die Neigung des Medikaments verringern, daran anzuhaften. Geeignete Fluorpolymere umfassen Polytetrafluorethylen (PTFE) und Fluorethylenpropylen (FEP). Jegliche bewegliche Teile können auch Beschichtungen auf ihnen aufgebracht haben, die ihre gewünschten Bewegungscharakteristiken steigern.
Reibungsbeschichtungen können deshalb aufgebracht werden, um einen Reibungskontakt zu steigern und Schmiermittel verwendet werden, um einen Reibungskontakt zu verringern, so wie es notwendig ist.
Typischerweise umfasst der Dichtungsring und/oder der zweite Dichtungsring zusätzlich ein Schmiermaterial. Geeigneterweise umfasst der Dichtungsring und/oder der zweite Dichtungsring bis zu 30%, vorzugsweise von 5 bis 20% Schmiermaterial.
Außerdem kann der Schaft auch ein Schmiermaterial umfassen. Geeigneterweise umfasst der Ventilschaft bis zu 30%, vorzugsweise von 5 bis 20% Schmiermaterial.
Der Begriff „Schmiermittel" hierin bedeutet jegliches Material, das eine Reibung zwischen dem Ventilschaft und der Dichtung verringert. Geeignete Schmiermittel umfassen Silikonöl oder ein Fluorkohlenwasserstoffpolymer wie beispielsweise Polytetrafluorethan (PTFE) oder Fluorethylenpropylen (FEP).
Ein Schmiermittel kann auf den Schaft, Dichtungsring oder einen zweiten Dichtungsring durch jedes geeignete Verfahren aufgebracht werden, einschließlich Beschichten und Imprägnieren, wie beispielsweise durch Spritz- oder einem Tamponage-Verfahren.
Bei der medizinischen Nutzung enthalten die Kanister gemäß der Erfindung eine pharmazeutische Aerosolformulierung mit einem Medikament und einem Fluorkohlenwasserstoff- oder Wasserstoff-enthaltenden Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibmittel.
Geeignete Treibmittel umfassen zum Beispiel C_1-4-Wasserstoff-enthaltende Chlorfluorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise CH₂ClF, CClF₂CHClF, CF₃CHClF, CHF₂CClF₂, CHClFCHF₂, CF₃CH₂Cl und CClF₂CH₃; C_1-4-Wasserstoff-enthaltende Fluorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH₃ und CF₃CHFCF₃; und Perfluorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise CF₃CF₃ und CF₃CF₂CF₃.
Wo Mischungen der Fluorkohlenwasserstoffe oder Wasserstoff-enthaltenden Chlorfluorkohlenwasserstoffe verwendet werden, können sie Mischungen der oben identifizierten Verbindungen oder Mischungen sein, vorzugsweise binäre Mischungen, mit anderen Fluorkohlenwasserstoffen oder Wasserstoff-enthaltenen Chlorfluorkohlenwasserstoffen, zum Beispiel CHClF₂, CH₂F₂ und CF₃CH₃. Vorzugsweise wird ein einzelner Fluorkohlenwasserstoff oder Wasserstoff-enthaltender Chlorfluorkohlenwasserstoff als das Treibmittel verwendet. Besonders bevorzugt als Treibmittel sind C_1-4-Wasserstoff-enthaltende Fluorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise 1,1,1,2-Tetrafluorethan(CF₃CH₂F) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-Propan(CF₃CHFCF₃) oder Mischungen daraus.
Die pharmazeutischen Formulierungen zur Verwendung in den Kanistern der Erfindung enthalten keine Komponenten, die einen Abbau des stratosphärischen Ozons hervorrufen. Insbesondere sind die Formulierungen im Wesentlichen frei von Chlorfluorwasserstoffen wie beispielsweise CCl₃F, CCl₂F₂ und CF₃CCl₃.
Das Treibmittel kann außerdem ein flüchtiges Hilfsmittel enthalten, wie beispielsweise ein gesättigter Kohlenwasserstoff, zum Beispiel n-Butan, Isobutan, Pentan und Isopentan oder ein Dialkylether, zum Beispiel Dimethylether. Im Allgemeinen kann bis zu 50% Gew./Gew. des Treibmittels einen flüchtigen Kohlenwasserstoff enthalten, zum Beispiel 1 bis 30% Gew./Gew. Es werden jedoch Formulierungen bevorzugt, die frei oder im Wesentlichen frei von flüchtigen Hilfsmitteln sind. In bestimmten Fällen kann es wünschenswert sein, angemessene Mengen von Wasser einzuschließen, was vorteilhaft bei der Modifikation der dielektrischen Eigenschaften des Treibmittels sein kann.
Ein polares Co-Lösungsmittel, wie beispielsweise C_2-6-aliphatische Alkohole und Polyole z.B. Ethanol, Isopropanol und Propylenglycol, vorzugsweise Ethanol, kann in der Arzneimittelformulierung in der gewünschten Menge enthalten sein, um die Dispersion der Formulierung zu verbessern, entweder als der einzige Arzneistoffträger oder zusätzlich zu anderen Arzneistoffträgern, wie beispielsweise grenzflächenaktive Stoffe. Geeigneterweise kann die Arzneimittelformulierung 0,01 bis 5% Gew./Gew. enthalten, basierend auf dem Treibmittel eines polaren Co-Lösungsmittels, z.B. Ethanol, vorzugsweise 0,1 bis 5% Gew./Gew., z.B. ungefähr 0,01 bis 1% Gew./Gew.
Ein grenzflächenaktiver Stoff kann auch in der Aerosolformulierung verwendet werden. Beispiele von herkömmlichen grenzflächenaktiven Stoffen sind in EP 372777 offenbart. Die Menge des verwendeten grenzflächenaktiven Stoffs ist wünschenswerterweise in dem Bereich von 0,0001% bis 50% Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis relativ dem Medikament, insbesondere 0,05 bis 5% Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis. Bevorzugte grenzflächenaktive Stoffe sind Lecithin, Oleinsäure und Sorbitantrioleat. Bevorzugte Formulierungen sind jedoch frei oder im Wesentlichen frei von grenzflächenaktiven Stoffen.
Pharmazeutische Formulierungen können 0,0001 bis 50% Gew./Gew., vorzugsweise 0,001 bis 20%, zum Beispiel 0,001 bis 1% Zucker relativ zu dem Gesamtgewicht der Formulierung enthalten. Im Allgemeinen fällt das Verhältnis von Medikament zu Zucker in den Bereich von 1:0,01 bis 1:100, vorzugsweise 1:0,1 bis 1:10. Typische Zucker, die in den Formulierungen verwendet werden können, umfassen zum Beispiel Sucrose, Lactose und Dextrose, vorzugsweise Lactose, und reduzierende Zucker, wie beispielsweise Mannitol und Sorbitol, und können in mikronisierter oder gemahlener Form sein.
Die endgültige Aerosolformulierung enthält wünschenswerterweise 0,005 bis 10% Gew./Gew., vorzugsweise 0,005 bis 5% Gew./Gew., insbesondere 0,01 bis 1,0% Gew./Gew. des Medikaments relativ zu dem Gesamtgewicht der Formulierung.
Medikamente, die in den Aerosolformulierungen verabreicht werden können, umfassen jedes Arzneimittel, das bei der Inhalationstherapie nützlich ist. Geeignete Medikamente können somit ausgewählt werden aus zum Beispiel schmerzlindernden Mitteln, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Präparaten für den Hals, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat, Ketotifen oder Nedocromil; Antibiotika, z.B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulphonamide, Tetracycline und Pentamidin; Antihistamine, z.B. Methapyrilen; entzündungshemmende Mittel, z.B. Beclomethason, Flunisolid, Budesonid, Tipredan, Triamcinolon-Acetonid, Fluticason oder Mometason; Hustenmittel, z.B. Noscapin; Broncho-Dilatoren, z.B. Ephedrin, Epinephrin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin, Isoetharin, Tulobuterol, Orciprenalin oder (-)-4-Amino-3,4-Dichlor-α[[[6-[2(2-Pyridinyl)Ethoxy]Hexyl]Amino]Methyl]-Benzenmethanol; Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergetika, z.B. Ipratropium), Atropin oder Oxitropium; Hormone, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthine, z.B. Aminophyllin, Cholin-Theophyllinat, Lysin-Theophyllinat oder Theophyllin; und therapeutische Proteine und Peptide, z.B. Insulin oder Glukagone. Es wird einem Fachmann klar sein, dass, wo es angemessen ist, die Medikamente in der Form von Salzen (z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säurezusatz-Salze) oder als Ester (z.B. niedrige Alkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate) verwendet werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren, und/oder die Löslichkeit des Medikaments in dem Treibmittel zu minimieren. Es wird einem Fachmann ferner klar sein, dass, wo es angemessen ist, die Medikamente in der Form eines reinen Isomers verwendet werden können, zum Beispiel R-Salbutamol oder RR-Formotenol.
Besonders bevorzugte Medikamente zur Verabreichung unter Verwendung von Aerosolformulierungen gemäß der Erfindung umfassen Antiallergika, Bronchodilatoren und entzündungshemmende Steroide zur Verwendung bei der Behandlung von Atmungsstörungen, wie beispielsweise Asthma, durch Inhalationstherapie, zum Beispiel Cromoglycat (z.B. als das Natriumsalz), Salbutamol (z.B. als die freie Base oder das Sulphat-Salz), Salmeterol (z.B. als das Xinafoat-Salz), Formoterol (z.B. als das Fumarat-Salz), Terbutalin (z.B. als das Sulphat-Salz), Reproterol (z.B. als das Hydrochlorid-Salz), ein Beclomethason-Ester (z.B. das Dipropionat), ein Fluticason-Ester (z.B. das Propionat). Salmeterol, insbesondere Salmeterol-Xinafoat, Salbutamol, Fluticason-Propionat, Beclomethason-Dipropionat und physiologisch akzeptable Salze und Solvate davon sind besonders bevorzugt.
Fachleute werden zu schätzen wissen, dass Aerosolformulierungen gemäß der Erfindung, falls gewünscht, eine Kombination von zwei oder mehr Wirkstoffen enthalten können. Aerosolzusammensetzungen mit zwei Wirkstoffen sind für die Behandlung von Atmungsstörungen, wie beispielsweise Asthma, bekannt, zum Beispiel Formoterol und Budesonid, Salmeterol (z.B. als das Xinafoat-Salz) und Fluticason (z.B. als der Propionat-Ester), Salbutamol und Beclomethason (als der Dipropionat-Ester) sind bevorzugt.
Besonders bevorzugte Formulierungen zur Verwendung in den Kanistern der vorliegenden Erfindung umfassen ein Medikament und ein C_1-4-Hydrofluoralkan, insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-n-Heptafluorpropan oder eine Mischung daraus als Treibmittel.
Bevorzugte Formulierungen sind frei oder im Wesentlichen frei von Formulierungsarzneistoffträgern. Somit bestehen bevorzugte Formulierungen in der Hauptsache aus (oder bestehen aus) dem Medikament und dem ausgewählten Treibmittel.
Herkömmliche Massengut-Herstellungsverfahren und Maschinenausstattung, die Fachleuten der pharmazeutischen Aerosolherstellung bekannt sind, können für die Zubereitung von Chargen großen Maßstabs für die kommerzielle Produktion von gefüllten Kanistern verwendet werden. Somit wird zum Beispiel in einem Massengut-Herstellungsverfahren ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose gecrimpt, um einen leeren Kanister auszubilden. Das Medikament in Partikelform wird zu einem Chargiergefäß hinzugefügt und flüssiges Treibmittel wird unter Druck durch das Chargiergefäß in ein Herstellungsgefäß eingefüllt. Die Arzneimittelsuspension wird vor einer Rezirkulation an eine Füllmaschine gemischt und aliqoter Teil wird dann durch das Dosierventil in den Kanister gefüllt. Typischerweise wird bei Chargen, die zur pharmazeutischen Nutzung zubereitet sind, jeder gefüllte Kanister zur Kontrolle gewogen, mit einer Chargennummer kodiert und in eine Ablage zur Lagerung gepackt, vor einem Testen der Freisetzung.
Jeder gefüllte Kanister wird vor der Nutzung passend in einer geeigneten Kanalisierungsvorrichtung angebracht, um ein Dosieraerosol zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen oder Nasenhöhle von einem Patienten auszubilden. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen zum Beispiel eine Ventilbetätigungsvorrichtung und einen zylindrischen oder konus-artigen Durchgang, durch den das Medikament aus dem gefüllten Kanister über das Dosierventil an die Nase oder den Mund eines Patienten abgeliefert werden kann, z.B. eine Mundstück-Betätigungsvorrichtung. Dosieraerosole sind dazu ausgestaltet, eine feste Einheitsdosierung eines Medikaments pro Betätigung oder „Puff" abzuliefern, zum Beispiel in dem Bereich von 10 bis 5000 Mikrogramm Medikament pro Puff.
Die Verabreichung eines Medikaments kann für die Behandlung von leichten, moderaten oder schweren akuten oder chronischen Symptomen oder für eine prophylaktische Behandlung angezeigt werden. Man wird zu schätzen wissen, dass die verabreichte präzise Dosis von dem Alter und der Kondition des Patienten, dem bestimmten verwendeten Medikament in Partikelform und der Frequenz der Verabreichung abhängen wird, und letztlich im Ermessen des Dienst habenden Arztes sein wird. Wenn Kombinationen von Medikamenten verwendet werden, wird die Dosis von jeder Komponente der Kombination im Allgemeinen diejenige sein, die für jede Komponente verwendet wird, wenn sie allein genutzt wird. Typischerweise kann eine Verabreichung einmal oder mehrmals sein, zum Beispiel von 1 bis 8 Mal pro Tag, wobei zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4 Puffs jedes Mal gegeben werden. Jede Ventilbetätigung kann zum Beispiel 5 μg, 50 μg, 100 μg, 200 μg oder 250 μg eines Medikaments liefern. Typischerweise enthält jeder gefüllte Kanister zur Verwendung in einem Dosieraerosol 60, 100, 120 oder 200 abgemessene Dosen oder Puffs eines Medikaments; wobei die Dosierung von jedem Medikament entweder bekannt ist oder leicht durch Fachleute feststellbar ist.
Man wird verstehen, dass die gegebenen Beispiele lediglich beispielhaft sind und dass kleinere Modifikationen daran durchgeführt werden können, ohne von dem Bereich der Erfindung, wie in den Ansprüchen dargelegt, abzuweichen.

Claims

Treibmittel-betriebsfähiges selbstaktivierendes und selbstzurückkehrendes Dosierventil für einen Aerosolbehälter (6) zum Abgeben einer Formulierung (8) mit einer Substanz in einem Flüssigtreibmittel, das darin enthalten ist, wobei das Ventil ein Ventilelement (2; 48) umfasst, das in einem Ventilkörper (4; 42, 44) bewegbar ist, wobei das Ventilelement eine erste Reaktionsoberfläche (14) und eine zweite Reaktionsoberfläche (18) aufweist, wobei die erste und die zweite Reaktionsoberfläche derart ausgestaltet und angeordnet sind, dass, bei der Verwendung, Druck in der Lage ist durch das Treibmittel auf die erste Reaktionsoberfläche ausgeübt zu werden, um das Ventilelement aus einer ersten Position in eine zweite Position in dem Ventilkörper anzutreiben, und Druck in der Lage ist durch das Treibmittel auf die zweite Reaktionsoberfläche ausgeübt zu werden, um das Ventilelement aus der zweiten Position in die erste Position zurückzuführen; dadurch gekennzeichnet, dass das Ventil Atem-betriebsfähig ist und eine Verriegelungseinrichtung umfasst, die einen Atemaktierungsverschluss (32) umfasst, zum Arretieren des Ventilelements gegen eine Treibmittel-angetriebene Bewegung, wobei der Verschluss Atem-aktivierbar ist, um das Ventilelement aus der Arretierung zu lösen, zum Ermöglichen einer Treibmittel-angetriebenen Bewegung von ihm.
Ventil nach Anspruch 1, bei dem eine Bewegung des Ventilelements zwischen der ersten und der zweiten Position das Ventil zwischen einer ersten Abgabesequenz, in der eine Formulierungsdosis aus dem Ventil abgebbar ist, und einer zweiten Abgabesequenz umschaltet, in der eine zweite Formulierungsdosis aus dem Ventil abgebbar ist.
Ventil nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem das Ventilelement und der Ventilkörper eine erste Messkammer (22; 50) mit einem ersten Messvolumen (36), und eine zweite Messkammer (28; 52) mit einem zweiten Messvolumen (40) definieren.
Ventil nach Anspruch 3, bei dem das erste Messvolumen und das zweite Messvolumen gleich sind.
Ventil nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, bei dem der Ventilkörper einen ersten Antriebseinlass aufweist, der einen freien Formulierungsfluss in die erste Messkammer zulässt, um das erste Messvolumen auszubilden, und einen zweiten Antriebseinlass, der einen freien Formulierungsfluss in die zweite Messkammer zulässt, um das zweite Messvolumen auszubilden.
Ventil nach Anspruch 2, oder einem der Ansprüche 3 bis 5, bei Abhängigkeit von Anspruch 2, bei dem das Ventilelement ein Ventilschaft (2) ist, und durch das Treibmittel ausgeübter Druck eine reziproke Kolbenbewegung des Schafts in dem Ventilkörper auslöst, um das Ventil zwischen der ersten und der zweiten Abgabesequenz umzuschalten.
Ventil nach Anspruch 6, bei dem der Ventilschaft und der Ventilkörper eine ringförmige erste und zweite Messkammer definieren.
Ventil nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, bei dem die erste Reaktionsoberfläche die Form einer ersten Kolbenkopfoberfläche (14) annimmt, und die zweite Reaktionsoberfläche die Form einer zweiten Kolbenkopfoberfläche (18) annimmt.
Ventil nach Anspruch 8, bei dem der Querschnittbereich der zweiten Reaktionsoberfläche größer als der Querschnittbereich der ersten Reaktionsoberfläche ist.
Ventil nach Anspruch 2, oder einem der Ansprüche 3 bis 5, bei Abhängigkeit von Anspruch 2, bei dem das Ventilelement eine rotierende Scheibe (48) ist, und durch das Treibmittel ausgeübter Druck eine Drehung der Scheibe in dem Ventilkörper (42, 44) im Uhrzeigersinn und gegen den Uhrzeigersinn auslöst, um das Ventil zwischen der ersten und der zweiten Abgabesequenz umzuschalten.
Ventil nach Anspruch 2, oder einem der Ansprüche 3 bis 5, bei Abhängigkeit von Anspruch 2, bei dem das Ventilelement eine rotierende Scheibe (48) ist, und durch das Treibmittel ausgeübter Druck eine Drehung der Scheibe in dem Ventilkörper (42, 44) im Uhrzeigersinn und gegen den Uhrzeigersinn auslöst, um das Ventil zwischen der ersten und der zweiten Abgabesequenz anzutreiben.
Ventil nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, bei dem die rotierende Scheibe und der Ventilkörper keilförmige ringförmige erste und zweite Messkammern (50, 52) definieren.
Ventil nach Anspruch 12, bei dem jede der ersten und zweiten Messkammern zwei gegenüberliegende Flächen (54, 56) aufweisen, die durch die Scheibe definiert werden, eine Leitfläche und eine Sekundärfläche, wobei die Leitfläche einen größeren Querschnittbereich als die Sekundärfläche aufweist, derart, dass die erste Leitfläche die erste Reaktionsoberfläche ist und die zweite Leitfläche die zweite Reaktionsoberfläche ist.
Ventil nach Anspruch 13, bei dem die erste und die zweite Reaktionsoberfläche einen gleichen Querschnittbereich aufweisen.
Ventil nach Anspruch 2, oder einem der Ansprüche 3 bis 14, bei Abhängigkeit von Anspruch 2, bei dem das Ventilelement durch den Verschluss bei einer oder mehreren der folgenden Phasen arretiert ist: (i) während der ersten Abgabesequenz; und/oder (ii) während der zweiten Abgabesequenz.
Ventil nach Anspruch 15, bei Abhängigkeit von Anspruch 3, bei dem das Ventil in der Position arretiert ist, wo bei Nutzung die erste und/oder zweite Messkammer in frei fließender Verbindung mit der Formulierung in dem Aerosolbehälter sind.
Ventil nach einem der Ansprüche 1 bis 16, bei dem das Ventil einen Monitor zum Überwachen des Atemzyklus eines Patienten umfasst.
Ventil nach Anspruch 3, oder einem der Ansprüche 4 bis 17, bei Abhängigkeit von Anspruch 3, bei dem innere und/oder äußere Dichtungen jeweils zwischen den inneren und/oder äußeren Enden des Ventilelements und Ventilkörpers operativ sind, um die erste und/oder zweite Messkammer dazwischen abzudichten.
Ventil nach Anspruch 3, oder einem der Ansprüche 4 bis 17, bei Abhängigkeit von Anspruch 3, oder Anspruch 18, bei dem die zweite Messkammer (28) mit der Formulierung in dem Aerosolbehälter über zumindest einen Rückkehrkanal (26) durch den Ventilkörper (4) in Verbindung steht.
Ventil nach Anspruch 19, bei dem das Ventilelement (2) zumindest eine Aussparung oder Öffnung (24) umfasst, derart, dass die zweite Messkammer mit dem oder jedem Rückkehrkanal über die oder jede Aussparung in Verbindung steht.
Ventil nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem eine Auslasseinrichtung die Aerosol-Formulierung entweder zu einer Auslassdüse oder -loch oder zu einem unterschiedlichen Bereich des Ventils leitet, derart, dass die Formulierung aus dem Ventil über einen zusätzlichen Ablassdurchgang austritt.
Ventil nach Anspruch einem der vorhergehenden Ansprüche, zur Verwendung in einem Dosieraerosol.
Aerosolbehälter (6) zur Verwendung in einem Dosieraerosol, wobei der Behälter an ihm ein Ventil, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, aufweist.
Behälter nach Anspruch 23, der eine pharmazeutische Aerosol-Formulierung (8) mit einem Medikament und einem Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel enthält.