DE69818048T2 - Aerosolbehälter für arzneimittel - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft einen Aerosolbehälter, mit dessen Hilfe eine Menge seines Inhalts abgegeben werden kann.
• Die fortgesetzte Verwendung von Aerosolformulierungen, die herkömmliche Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfassen, wird aufgrund der vermuteten Rolle solcher Treibmittel im atmosphärischen Ozonabbau diskutiert. Entsprechend werden Formulierungen auf Basis alternativer Treibmittel wie HFA-134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und HFA-227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) entwickelt, um diejenigen herkömmlichen Treibmittel zu ersetzen, von denen angenommen wird, dass sie zum atmosphärischen Ozonabbau beitragen.
• Behälter für Aerosolformulierungen umfassen üblicherweise einen Ampullenkörper, der an ein Ventil gekoppelt ist. Das Ventil umfasst einen Ventilschaft, durch den die Formulierung abgeben wird. Allgemein schliesst das Ventil eine Ventil-Gummidichtung ein, die dazu gedacht ist, eine Gegenbewegung des Ventilschafts zu erlauben, während das Auslaufen von Treibmittel aus dem Behälter verhindert wird.
• Es wurde gefunden, dass einige herkömmliche Vorrichtungen zur Abgabe von Aerosolen an einer beeinträchtigten Funktion leiden, wenn sie im Zusammenhang mit HFA-134a oder HFA-227 verwendet werden. Die Auswahl geeigneter Materialien zur Verwendung in Ventilen, die Aerosolformulierungen auf Basis dieser alternativen Treibmittel einbinden sollen, wird durch Wechselwirkungen zwischen den Materialien der Ventilkomponenten und der Formulierungskomponenten, einschliesslich Treibmittel, verkompliziert. In herkömmlichen Vorrichtungen, insbesondere bei einigen Arzneistofformulierungen, neigt der Ventilschaft dazu, während des Auslösungszyklus zu kleben, zu verharren oder zu schleifen, mit dem Ergebnis, dass der Anwender eine "schartige Eigenschaft" wahrnimmt, wenn der Ventilschaft niedergedrückt und losgelassen wird. Dies kann teilweise dadurch verursacht werden, dass der aus dem Behälter abzugebende Arzneistoff aus der Arzneistoff-Treibmittel-Suspension oder -Lösungsformulierung sedimentiert oder ausfällt und sich auf den inneren Ventilkomponenten abscheidet, wobei das Vorhandensein von Arzneistoff auf der gleitenden Grenzfläche eine erhöhte Reibung während des Betriebs schafft.
• Die internationale Patentanmeldung Nr. WO95/02651 beschreibt ein Aerosolventil, in dem die Ventil-Gummidichtung aus einer Zusammensetzung hergestellt ist, die speziell ausgewählt ist, um das Ausfliessen des Treibmittels durch die Grenzfläche zwischen der Ventildichtung und dem Ventilschaft beim Auslösen zu minimieren. Die Glattheit des Vorgangs wird ebenfalls bei einigen Formulierungen im Vergleich zu Vorrichtungen verbessert, die herkömmliche wärmehärtende Gummidichtungen beinhalten. Obwohl solche Dichtungszusammensetzungen die Ventilfunktion verbessern können, verhindern sie jedoch nicht den Aufbau von Ablagerung auf den Ventilkomponenten, und das Problem der schartigen Eigenschaft kann fortbestehen.
• WO97/16360 beschreibt ein Ventil mit einem Ventilschaft, der Acetalharz, PTFE und Silicon umfasst.
• Es ist eine Aufgabe, einen Aerosolbehälter mit einem Ventil mit verbesserter Betriebsbeweglichkeit bereitzustellen, das das Problem des Ventilklebens abmildert.
• Gemäss einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Aerosolbehälter gemäss vorliegendem Anspruch 1 bereitgestellt, der in zwei Teile in bezug auf die Offenbarung von WO97/16360 unterteilt ist. Das Einfügen von Gleitmittel in das Material des Ventilschafts stellt sicher, dass das Gleitmittel innerhalb der maximalen Fläche der Schaft/Dichtung-Kontaktoberfläche umfasst ist, um so eine verbesserte Schmierung und Betriebsbeweglichkeit während der Ventillebensdauer bereitzustellen. Der Begriff "Gleitmittel" bezeichnet jedes Material, das die Reibung zwischen dem Ventilschaft und der Dichtung reduziert.
• In geeigneter Weise ist das fluorhaltige Polymer Polytetrafluoerethan (PTFE), Ethylentetrafluorethylen (ETFE), Perfluoralkoxyalkan (PFA), fluoriertes Ethylenpropylen (FEP), Polyvinyldienfluorid (PVDF) oder chloriertes Ethylentetrafluorethylen. Bevorzugt umfasst das fluorhaltige Polymer Polytetrafluorethan (PTFE). Besonders bevorzugt besteht das fluorhaltige Polymer aus Polytetrafluorethan (PTFE).
• Es wurde gefunden, dass PTFE besonders vorteilhaft als Gleitmittel aufgrund seines niedrigen Reibungskoeffizienten ist. Ausserdem reduziert PTFE signifikant das Problem der Arzneistoffabscheidung auf dem Ventilschaft, wodurch somit eine der Ursachen des Ventilklebens beseitigt wird.
• In geeigneter Weise umfasst der Ventilschaft bis zu 10% PTFE. Bevorzugt umfasst der Ventilschaft 5 bis 10% PTFE.
• PTFE kann plastisch geformt werden und kann wirksam in kleinen Mengen verwendet werden, die eine Grössenordnung von 5 Gew.-% des Materials des Ventilschafts darstellen. PTFE ist ebenfalls nicht-toxisch, eine wichtige Erwägung für Aerosolvorrichtungen zur Abgabe von Medikamenten.
• Mit "frei von jedem Siliconmaterial" ist Siliconmaterial gemeint, wie Siliconöl, entweder als Komponente des Ventilschafts oder einer Beschichtung darauf.
• In geeigneter Weise ist das Ventil ein Dosierventil, das eine Dosierkammer und einen Transferdurchtritt umfasst, durch den eine Menge der Lösung oder Suspension aus dem Behälter in die Dosierkammer gelangen kann, worin der Abgabedurchtritt in der ersten Position von der Dosierkammer isoliert ist und die Dosierkammer in Verbindung mit dem Behälter über den Transferdurchtritt steht, und der Abgabedurchtritt in der zweiten Position in Verbindung mit der Dosierkammer steht und der Transferdurchtritt von der Dosierkammer isoliert ist.
• Medikamente, die für diesen Zweck geeignet sind, sind z. B. zur Behandlung von Atemwegsstörungen, wie von Asthma, Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenkrankheiten und Brustkorbinfektionen. Zusätzliche Medikamente können aus jedem anderen geeigneten Arzneistoff ausgewählt werden, der nützlich in der Inhalationstherapie ist und der als Suspension angeboten werden kann. Geeignete Medikamente können somit z. B. ausgewählt werden aus Analgetika, z. B. Kodein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Anginazubereitungen, z. B. Diltiazem; Antiallergika, z. B. Cromoglycat, Ketotifen oder Neodocromil; infektionsverhindernden Mitteln, z. B. Cephalosporinen, Penicillinen, Streptomycin, Sulfonamiden, Tetracyclinen und Pentamidin; Antihistaminika, z. B. Methapyrilen; entzündungshemmenden Mitteln, z. B. Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Budesonid oder Triamcinolonacetonid; Hustenmitteln, z. B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z. B. Salmeterol, Salbutamol, Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Terbutalin, Isoetharin, Tolubuterolorciprenalin oder (–)-4-Amino-3,5-dichlor-α-([[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]-hexyl]amino]methyl]benzolmethanol; Diuretika, z. B. Amilorid; Anticholinergika, z. B. Ipratropium, Atropin oder Oxitropium; Hormonen, z. B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthinen, z. B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; und therapeutischen Proteinen und Peptiden, z. B. Insulin oder Glucagon. Es wird für einen Fachmann ersichtlich sein, dass die Medikamente nach Bedarf in Form von Salzen (z. B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z. B. Niederalkylester) oder als Solvate (z. B. Hydrate) verwendet werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren. Bevorzugte Medikamente sind Salbutamol, Salbutamolsulfat, Salmeterol, Salmeterolxinafoat, Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat und Terbutalinsulfat. Es ist selbstverständlich, dass die Suspension oder Lösung des Medikaments allein aus einem oder mehreren Wirkstoffen bestehen kann.
• Bevorzugt ist das Medikament Salmeterolxinafoat, Fluticasonpropionat oder eine Kombination daraus.
• Andere Merkmale und Aspekte der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen aufgeführt.
• Die Erfindung wird jetzt weiter unter Verweis auf die begleitende Zeichnung beschrieben, in der 1 ein Schnitt durch ein Dosierventil gemäss der Erfindung ist.
• Ein erfindungsgemässes Ventil wird in 1 gezeigt und umfasst einen Ventilkörper (1), der in einem Ringbeschlag (2) mittels Auf quetschen versiegelt ist, wobei der Ringbeschlag selbst auf den Hals eines Behälters (nicht gezeigt) unter Einfügung einer Dichtung (3) in allgemein bekannter Weise aufgesetzt ist. Der Behälter wird mit einer Suspension von Salmeterolxinafoat in flüssigem Treibmittel HFA-134a gefüllt.
• Der Ventilkörper (1) ist an seinem unteren Teil mit einer Dosierkammer (4) geformt und an seinem oberen Teil mit einer Probenkammer (5), die ebenfalls als Gehäuse für eine Rückstellfeder (6) dient. Die Worte "ober" und "unter" werden für den Behälter verwendet, wenn er sich in der Verwendungsorientierung mit dem Hals des Behälters und dem Ventil am unteren Ende des Behälters befindet, was der Orientierung des Ventils wie in 1 gezeigt entspricht. Innerhalb des Ventilkörpers (1) ist ein Ventilschaft (7) angeordnet, von dem sich ein Teil (8) nach ausserhalb des Ventils durch die untere Schaftdichtung (9) und den Ringbeschlag (2) ausdehnt. Der Schaftteil (8) ist mit einem inneren axialen oder Längskanal (10) gebildet, der sich am unteren Ende des Schafts öffnet und in Verbindung mit einem Radialdurchtritt (11) steht.
• Der obere Teil des Schafts (7) hat einen solchen Durchmesser, dass er gleitbar durch eine Öffnung in einer oberen Schaftdichtung (12) gelangen kann und in ausreichender Weise in den Rand der Öffnung eingreifen wird, um eine Dichtung bereitzustellen. Der Schaft ist aus HOSTAFORM X329^TM (Hoechst) hergestellt, das in einer herkömmlichen Weise geformt wird. Bedeutsam um fasst HOSTAFORM 5% PTFE, das die Wirkung der Reduzierung der Reibung zwischen dem Ventilschaft und den Schaftdichtungen (9) und (12) während der Auslösung wie nachfolgend erläutert hat. PTFE hat ebenfalls die Wirkung der Reduzierung eines etwaigen Aufbaus von Arzneistoffabscheidung auf der Oberfläche des Ventilschafts, deren Vorhandensein auf den gleitenden Grenzflächen zwischen dem Ventilschaft und der Dichtung ansonsten eine erhöhte Reibung während der Auslösung verursachen könnte. Die obere Schaftdichtung (12) wird in Position gegen eine Stufe (13) gehalten, die im Ventilkörper (1) zwischen den unteren und oberen Teilen durch eine Hülse (14) gebildet wird, die die Dosierkammer (4) zwischen der unteren Schaftdichtung (9) und der oberen Schaftdichtung (12) definiert. Der Ventilschaft (7) hat einen Durchtritt (15), der dann, wenn der Schaft in der gezeigten unwirksamen Position ist, eine Verbindung zwischen der Dosierkammer (4) und der Probenkammer (5) bereitstellt, welche selbst mit dem Inneren des Behälters über Öffnung (26) in Verbindung steht, die in der Seite des Ventilkörpers (1) gebildet ist.
• Der Ventilschaft (7) ist nach unten zur unwirksamen Position durch die Rückstellfeder (6) vorgespannt und ist mit einer Schulter (17) versehen, die gegen die untere Schaftdichtung (9) stösst. In der unwirksamen Position wie in 1 gezeigt stösst die Schulter (17) gegen die untere Schaftdichtung (9), und der Radialdurchtritt (11) öffnet sich unterhalb der unteren Schaftdichtung (9), so dass die Dosierkammer (4) vom Kanal (10) isoliert ist und Suspension darin nicht entweichen kann.
• Ein Ring (18) mit einem U-förmigen Querschnitt, der sich in radialer Richtung ausdehnt, ist um den Ventilkörper unterhalb von Öffnung (16) angeordnet, um eine Senke (19) um den Ventilkörper zu bilden. Wie aus 1 ersichtlich ist, wird der Ring als separate Komponente mit einem inneren ringförmigen Kontaktrand mit einem Durchmesser gebildet, der geeignet ist, eine Friktionspassform über dem oberen Teil des Ventilkörpers (1) bereitzustellen, wobei der Ring gegen Stufe (13) unterhalb der Öffnung (16) ansetzt. Jedoch kann der Ring (18) alternativ als integral geformter Teil des Ventilkörpers (1) geformt sein.
• Zur Verwendung der Vorrichtung wird der Behälter zuerst geschüttelt, um die Suspension innerhalb des Behälters zu homogenisieren. Der Anwender drückt dann den Ventilschaft (7) gegen die Kraft der Feder (6). Wenn der Ventilschaft niedergedrückt wird, kommen beide Enden des Durchtritts (15) auf der Seite der oberen Schaftdichtung (12) entfernt von der Dosierkammer (4) zu liegen. Somit wird eine Dosis innerhalb der Dosierkammer abgemessen.
• Fortgesetztes Niederdrücken des Ventilschafts wird den Radialdurchtritt (11) in die Dosierkammer (4) bewegen, während die obere Schaftdichtung (12) gegen den Ventilschaftkörper abdichtet. Somit kann die abgemessene Dosis durch den Radialdurchtritt (11) und den Auslasskanal (10) austreten.
• Loslassen des Ventilschafts führt dazu, dass er in die dargestellte Position durch die Kraft der Feder (6) zurückkehrt. Der Durchtritt (15) führt dann erneut zu einer Verbindung zwischen der Dosierkammer (4) und der Probenkammer (5). Entsprechend gelangt in dieser Stufe Flüssigkeit unter Druck aus dem Behälter durch die Öffnung (26) durch den Durchtritt (15) und von dort in die Dosierkammer (4), um sie zu füllen.
• Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Offenbarung nur für den Zweck der Erläuterung dient und sich die Erfindung auf Modifikationen, Variationen und Verbesserungen im Umfang der anhängenden Patentansprüche erstreckt.

Claims (9)

1. Aerosolbehälter, umfassend (i) eine Lösung oder Suspension aus einem Produkt in einem verflüssigten Treibmittel von HFA-134a oder HFA-227 und (ii) ein Ventil zur Abgabe der Suspension oder Lösung, wobei das Ventil einen Ventilkörper (1), der einen Durchlass definiert, eine Dichtung (9), die am Durchlass angebracht ist, und einen Ventilschaft (7) mit einem Abgabedurchtritt (10) umfasst, wobei der Ventilschaft (7) gleitfähig durch die Dichtung (9) derart bewegbar ist, dass das Ventil in einer ersten Position geschlossen ist, um zu verhindern, dass die Lösung oder Suspension den Abgabedurchtritt (10) betritt, und das Ventil in einer zweiten Position offen ist, um es der Lösung oder Suspension zu erlauben, durch den Abgabedurchtritt (10) abgegeben zu werden, worin der Ventilschaft aus einem Material hergestellt ist, das Gleitmittel umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt ein Medikament ist, dass das Gleitmittel ein fluorhaltiges Polymer umfasst und dass der Ventilschaft frei von jedem Siliconmaterial ist.
2. Aerosolbehälter gemäss Anspruch 1, worin das fluorhaltige Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polytetrafluorethan (PTFE), Ethylentetrafluorethylen (ETFE), Perfluoralkoxyalkan (PFA), fluoriertem Ethylenpropylen (FEP), Polyvinylidenfluorid (PVDF) und chloriertem Ethylentetrafluorethylen besteht.
3. Aerosolbehälter gemäss Anspruch 2, worin das fluorhaltige Polymer PTFE umfasst.
4. Aerosolbehälter gemäss Anspruch 3, worin der Ventilschaft 5 bis 10 Gew.-% PTFE umfasst.
5. Aerosolbehälter gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Ventil ein Dosierventil ist, das eine Dosierkammer (4) und einen Transferdurchtritt (15) umfasst, durch den eine Menge der Lösung oder Suspension aus dem Behälter in die Dosierkammer (4) gelangen kann, worin der Abgabedurchtritt (10) in der ersten Position von der Dosierkammer (4) isoliert ist und die Dosierkammer (4) in Verbindung mit dem Behälter über den Transferdurchtritt (15) steht, und der Abgabedurchtritt (10) in der zweiten Position in Verbindung mit der Dosierkammer (4) steht und der Transferdurchtritt (15) von der Dosierkammer (4) isoliert ist.
6. Aerosolbehälter gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Salmeterolxinafoat, Fluticasonpropionat, Salbutamolsulfat, Beclomethasondipropionat, Terbutalinsulfat, Ipratropium und beliebigen Mischungen daraus besteht.
7. Vorrichtung zur Abgabe von Medikament, umfassend einen Aerosolbehälter gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6.
8. Verwendung einer Vorrichtung gemäss Anspruch 7 zur Abgabe von Medikament zur Behandlung von Atemwegsstörungen.
9. Verwendung einer Vorrichtung gemäss einem der Ansprüche 7 oder 8 zur Abgabe von Medikamenten zur Behandlung von Asthma.