DE69815851T2 - Ein ventil enthaltende aerosoldose - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft einen Aerosol-Behälter mit einem Ventil, mit Hilfe dessen der Inhalt des Behälters ausgegeben werden kann. Die Erfindung findet besonders Anwendung bei der Ausgabe von abgemessenen Dosierungen von Medikamenten, obwohl sie allgemein auf das Ausgeben von Aerosolen anwendbar ist.
• Die fortschreitende Verwendung von Aerosolformeln, die herkömmliche Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel aufweisen, wird aufgrund des vermuteten Beitrags solcher Treibmittel zu dem atmosphärischen Verlust von Ozon viel diskutiert. Demzufolge werden Formeln auf der Basis von alternativen Treibmitteln wie beispielsweise HFA-134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und HFA-227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) entwickelt, um diese herkömmlichen Treibmitteln zu ersetzen, von denen angenommen wird, dass sie zu dem atmosphärischen Ozonverlust beitragen.
• Behälter für Aerosolformeln weisen im Allgemeinen einen mit einem Ventil verbundenen Phiolenkörper auf. Das Ventil weist einen Ventilschaft auf, durch welchen hindurch die Formeln ausgegeben werden. Im Allgemeinen weist das Ventil eine Gummiventildichtung auf, die dazu vorgesehen ist, eine Hin- und Herbewegung des Ventilschafts zu ermöglichen, während ein Auslaufen des Treibmittels aus dem Behälter verhindert wird.
• Es ist festgestellt worden, dass einige herkömmliche Einrichtungen zum Ausgeben von Aerosol eine verschlechterte Leistung erbringen, wenn sie mit HFA-134a oder HFA-227 betrieben werden. Auf der Basis dieser alternativen Treibmittel ist die Auswahl von geeigneten Materialien für die Verwendung in Ventilen, die Aerosolformeln beinhalten sollen, kompliziert aufgrund von Interaktionen zwischen den Materialien der Ventilkomponenten und den Komponenten der Formel, inklusive des Treibmittels. Bei herkömmlichen Einrichtungen, insbesondere bei manchen Arzneiformeln, tendiert der Ventilschaft dazu, während des Betätigungszyklus anzuhaften, zu pausieren oder zu schleppen, mit dem Ergebnis, dass der Benutzer eine ruckartige Bewegung wahrnimmt, wenn der Ventilschaft heruntergedrückt und wieder freigegeben wird. Dies wird eventuell teilweise dadurch verursacht, dass die aus dem Behälter auszugebende Arznei sich aus der Arznei-Treibmittel-Suspensions- oder Lösungsformel absetzt oder daraus ausfällt und sich an dem inneren Ventilkomponenten absetzt, wobei die Anwesenheit der Arznei an der Gleitstelle zwischen dem Ventilschaft und der Dichtung eine gesteigerte Reibung während des Betriebs verursacht.
• Die internationale Patentanmeldung WO-A-95/02651 beschreibt ein Aerosolventil, bei welchem die Gummiventildichtung aus einer Komposition besteht, die besonders ausgewählt ist, um ein Auslaufen des Treibmittels durch den Übergang zwischen der Ventildichtung und dem Ventilschaft beim Betätigen zu minimieren. Ein glatter Betrieb wird auch verbessert mit manchen Formeln, verglichen mit Einrichtungen, die herkömmliche in Wärme aushärtende Gummidichtungen verwenden. Obwohl solche Dichtungskompositionen die Ventilleistung verbessern können, verhindern sie jedoch nicht das Aufbauen von Ablagerungen an den Ventilkomponenten, und das Problem einer ruckartigen Betätigung besteht eventuell weiter.
• WO 96/32344 beschreibt ein Ventil, das optional PTFE-Dichtungen aufweist, für die Verwendung mit Inhalatoren für abgemessene Dosierungen. FR-A-2 740 527, FR-A-2 144 386 und US-A-5 027 986 beschreiben andere Arten von Dosierventilen.
• Es ist ein Ziel dieser Erfindung, einen Aerosolbehälter mit einem Ventil zu schaffen, der einen reibungsloseren Betrieb ermöglicht und das Problem des Steckenbleibens des Ventils mindert.
• Gemäß dem hauptsächlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Aerosolbehälter mit einem Ventil gemäß dem Anspruch 1 geschaffen, der zweiteilig formuliert ist hinsichtlich der Offenbarung der FR-A-2 740 527.
• Fluor enthaltende Polymere, die für diesen Zweck geeignet sind, beinhalten Polytetrafluorethan ((PTFE), Ethylentetrafluorethylen (ETFE), Perfluoralkoxyalkan (PFA), fluoriniertes Ethylenpropylen (FEP), Vinyldienfluorid (PVDF), und chloriniertes Ethylentetrafluorethylen. Es ist festgestellt worden, dass PTFE insbesondere vorteilhaft als Schmiermittel ist aufgrund seines geringen Reibungskoeffizienten. Außerdem reduziert PTFE signifikant das Problem des Ablagerns von Arznei auf der Oberfläche der Dichtung, die den Ventilschaft kontaktiert, so dass einer der Gründe für das Steckenbleiben des Ventils eliminiert wird. Mikronisiertes PTFE kann auf einfache Art und Weise als Teil des Füllmaterials für peroxydausgehärtete nitrilbasierte Standardgummidichtungen in einem normalen Mischvorgang eingebracht werden. Alternativ kann die Oberfläche der Dichtungskomponente einem Fluorinierungsvorgang unterzogen werden. PTFE ist auch nicht giftig, ein wichtiger Gesichtspunkt für Aerosoleinrichtungen zum Ausgeben von Medikamenten.
• In geeigneter Weise besteht die Dichtung aus einem Material, das bis zu 20 Gewichtsanteile PTFE von 100 Gewichtsanteilen des Basispolymers aufweist. Vorzugsweise weist die Dichtung 5 bis 10 Gewichtsprozent PTFE auf.
• In geeigneter Weise ist das Ventil ein Dosierventil mit einer Dosierkammer, einem Transferdurchgang, durch welchen hindurch die ausgegebene Substanz von dem Behälter in die Dosierkammer treten kann, wobei in der ersten Position der Ausgabedurchgang von der Dosierkammer mittels einer ersten Dichtung isoliert ist und die Dosierkammer in Verbindung mit dem Behälter über den Transferdurchgang steht, und in der zweiten Position der Ausgabedurchgang in Verbindung mit der Dosierkammer steht und der Transferdurchgang von der Dosierkammer mittels einer zweiten Dichtung isoliert ist. Die zweite Dichtung kann vorteilhaft auch aus einem Material gemacht sein, das ein fluorhaltiges Polymer aufweist, wie die erste Dichtung.
• Für diesen Zweck geeignete Medikamente sind beispielsweise für die Behandlung von Atembeschwerden, wie Asthma, Bronchitis, chronischen Lungenverstopfungskrankheiten und Halsinfektionen. Zusätzliche Medikamente können ausgewählt werden aus allen anderen geeigneten Medikamenten, die bei Inhalationstherapien nützlich sind und die als Suspension vorliegen können. Geeignete Medikamente können so beispielsweise aus Schmerzmitteln, beispielsweise Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin, ausgewählt sein; aus anginalen Mitteln, wie beispielsweise Diltiazem; aus Antiallergika, wie beispielsweise Cromoglycat, Ketotifen oder Neodoctromil; aus Antiinfektiva, wie beispielsweise Cephalosporinen, Penicillin, Streptomycin, Sulphonamid, Tetracyclin und Pentamidin; aus Antihistaminen, wie beispielsweise Methapyrilen-Entzündungshemmern, beispielsweise Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Budesonid oder Triamcinolenacetonid; aus Antitussiva, beispielsweise Noscapin; aus Bronchodilatoren, beispielsweise Salmeterol, Salbutamol, Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenyephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Terbutalin, Isoetharin, Tulobuterolorciprenalin, oder(-)-4-Amino-3,5-dichloro-α-[[[6-(2-pyridinyl)ethoxy]-hexyl]amino]methyl]benzenemethanol; aus Diuretika, beispielsweise Amilorid; aus Anticholinergika, beispielsweise Ipratropium, Atropin oder Oxitropium; aus Hormonen, beispielsweise Kortison, Hydrokortison oder Prednisolon; aus Xanthinen, wie beispielsweise Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin und therapeutischen Proteinen und Peptiden, beispielsweise Insulin oder Glucagon. Fachleuten wird bewusst sein, dass, wo angebracht, diese Medikamente in Form von Salzen (beispielsweise als Alkalimetall oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (beispielsweise geringes Alkylester) oder als Solvate (beispielsweise Hydrate) verwendet werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren. Bevorzugte Medikamente sind Salbutamol, Salbutamolsulfat, Salmeterol, Salmeterolxinafoat, Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat und Terbutalinsulphat. Selbstverständlich kann die Suspension oder Lösung des Medikaments lediglich aus zumindest einem aktiven Inhaltsstoff bestehen.
• Vorzugsweise ist das Medimanet Salmeterolxinafoat, Salbutamolsulphat, Fluticasonpropionat oder eine Kombination daraus.
• Die Erfindung wird nun weiter beschrieben mit Bezug auf die begleitende Zeichnung, wobei 1 ein Schnitt durch ein Dosierventil gemäß der vorliegenden Erfindung ist.
• Ein Ventil gemäß der Erfindung ist in 1 dargestellt und weist einen Ventilkörper 1 auf, der in einer Zwinge 2 durch Crimpen dicht angebracht ist, wobei die Zwinge selbst sich an dem Hals eines Behälters (nicht dargestellt) befindet, wobei eine Dichtung 3 auf wohlbekannte Art und Weise dazwischen vorgesehen ist. Der Behälter ist mit einer Suspension aus Salmeterolxinafoat in flüssigem Treibmittel HFA134a gefüllt.
• Im unteren Teil des Ventilkörpers 1 befindet sich eine Dosierkammer 4, und im oberen Teil befindet sich eine Probenkammer 5, die auch als Gehäuse für eine Rückstellfeder 6 dient. Die Ausdrücke "obere" und "untere" werden verwendet für den Behälter, wenn er sich in einer Gebrauchsorientierung befindet, wobei sich der Hals des Behälters und das Ventil am unteren Ende des Behälters befinden, entsprechend der Orientierung des Ventils in 1. Innerhalb des Ventilkörpers befindet sich ein Ventilschaft 7, und ein Teil 8 des Schafts 7 erstreckt sich nach außerhalb des Ventils durch eine erste untere Schaftdichtung 9 und die Zwingen 2 hindurch. Der Schaftteil 8 hat einen inneren axialen oder längsverlaufenden Kanal 10, der sich am äußeren Ende des Schafts öffnet und in Verbindung mit einem radialen Durchgang 11.
• Der obere Bereich des Schafts 7 hat einen solchen Durchmesser, dass er gleitend durch eine Öffnung in einer zweiten oberen Schaftdichtung 12 hindurchgleiten kann und mit dem Außenumfang dieser Öffnung ausreichend in Eingriff geraten kann, um eine Dichtung zu bilden. Beide Dichtungen 9 und 12 bestehen aus einem peroxyd-gehärteten Nitrilgummi mit 15 Teilen PTFE in 100 Teilen des Basispolymers, wobei die erstgenannte Komponente die Auswirkung hat, die Reibung zwischen den Dichtungen und dem Ventilschaft während der Betätigung zu reduzieren, wie weiter unten beschrieben. PTFE hat auch den Effekt, dass es den Aufbau von Arzneimittelablagerungen an der Oberfläche der Dichtung reduziert, die den Ventilschaft kontaktiert, deren Anwesenheit an der Gleitstelle zwischen dem Ventilschaft und der Dichtung sonst während der Betätigung eine gesteigerte Reibung verursachen könnte. Die obere Schaftdichtung 12 wird in ihrer Position gegen eine Stufe 13 in dem Ventilkörper 1 gehalten zwischen dem unteren und dem oberen Teil mittels einer Hülse 14, welche die Dosierkammer 4 zwischen der unteren Dichtung 9 und der oberen Schaftdichtung 12 bestimmt. Der Ventilschaft 7 hat einen Durchgang 15, welcher, wenn sich der Schaft in der dargestellten Ruhestellung befindet, eine Kommunikation zwischen der Dosierkammer 4 und der Probenkammer 5 herstellt, welche selbst mit dem Inneren des Behälters über eine Öffnung 16 in der Seite des Ventilkörpers 1 in Verbindung steht.
• Der Ventilschaft 7 ist in die Ruhestellung nach unten durch die Rückstellfeder 6 vorgespannt und ist mit einer Schulter 17 versehen, die gegen die untere Schaftdichtung 9 anstößt. In der in 1 dargestellten Ruhestellung stößt die Schulter 17 gegen die untere Schaftdichtung 9 an, und der radiale Durchgang 11 öffnet sich unterhalb der unteren Schaftdichtung 9, so dass die Dosierkammer 4 von dem Kanal 10 isoliert ist und die Suspension darin nicht entweichen kann.
• Ein Ring 18 mit einem U-förmigen Querschnitt, der sich in radialer Richtung erstreckt, ist um dem Ventilkörper herum unterhalb der Öffnung 16 vorgesehen, um so eine Mulde 19 um den Ventilkörper herum auszubilden. Wie in 1 zu sehen, ist der Ring als separate Komponente ausgebildet mit einer inneren ringförmigen Kontaktkante, deren Durchmesser geeignet ist, eine Reibpassung über den oberen Teil des Ventilkörpers 1 hinüber zu schaffen, wobei der Ring gegen die Stufe 13 unterhalb der Öffnung 16 anliegt. Der Ring 18 kann jedoch auch als integral geformter Teil des Ventilkörpers 1 ausgebildet sein.
• Um die Einrichtung zu verwenden, wird der Behälter zunächst zuschüttelt, um die Suspension innerhalb des Behälters zu homogenisieren. Der Benutzer drückt dann den Ventilschaft 7 gegen die Kraft der Feder 6 hinunter. Wenn der Ventilschaft hinuntergedrückt wird, werden beide Enden des Durchgangs 15 dazu gebracht, auf der Seite der oberen Schaftdichtung 12 entfernt von der Dosierkammer 4 anzuliegen. So wird eine Dosis abgemessen innerhalb der Dosierkammer. Ein fortschreitendes Herunterdrücken des Ventilschafts wird den radialen Durchgang 11 in die Dosierkammer 4 bewegen, während die obere Schaftdichtung 12 gegen den Ventilschaftkörper anliegt. So kann die abgemessene Dosis durch den radialen Durchgang 11 und den Auslasskanal 10 hindurch austreten.
• Ein Freigeben des Ventilschafts führt dazu, dass er unter der Kraft der Feder 6 in die dargestellte Position zurückkehrt. Der Durchgang 15 schafft dann noch einmal eine Verbindung zwischen der Dosierkammer 4 und der Probenkammer 5. Demzufolge tritt in diesem Stadium Flüssigkeit unter Druck von dem Behälter durch die Öffnung 16, durch den Durchgang 15 und dann in die Dosierkammer 4, um diese zu füllen.
• Es ist festgestellt worden, dass das oben beschriebene Ventil einen sanfteren Betrieb bietet, und zwar über seine gesamte Lebensdauer, verglichen mit Ventilen, die herkömmliche nitrilbasierte Gummidichtungen ohne PTFE verwenden, wenn sie benutzt werden, um das gleiche Produkt auszugeben. Die folgende Tabelle zeigt einen Vergleich der mittleren Reibungsenergie in Ventilen während der Betätigung von zwei Aerosolbehältern mit nitrilbasierten Standardgummidichtungen gegen zwei Behälter mit PTFE-imprägnierten Dichtungen in unterschiedlichen Stadien während der Lebensdauer der Behälter.
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• Die Behälter, die verwendet wurden, um diese Daten zu erzeugen, beinhalteten eine Suspension aus Salbutamolsulphat in flüssigem HFA134a, und die Ergebnisse zeigen den konsistent reduzierten Level der Reibung in Ventilen gemäß der Erfindung verglichen mit Ventilen mit herkömmlichen Dichtungen.

Claims (10)

1. Aerosolbehälter mit einem Ventil, welches Ventil einen Ventilkörper (1) aufweist, der eine Öffnung bestimmt, eine an der Öffnung angebrachte Dichtung (9) und einen Ventilschaft (7) mit einem Ausgabedurchgang (10), wobei der Ventilschaft (7) gleitbar durch die Dichtung (9) hindurch bewegbar ist, so dass in einer ersten Position das Ventil geschlossen ist, um zu verhindern, dass die auszugebende Substanz in den Ausgabedurchgang (10) eintritt, und in einer zweiten Position das Ventil offen ist, so dass die auszugebende Substanz durch den Ausgabedurchgang (10) hindurch ausgegeben werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass die Dichtung (9) aus einem Material besteht, das ein Fluor enthaltendes Polymer aufweist, und dass der Behälter eine Lösung oder Suspension eines Medikaments in einem flüssigen Treibmittel aufweist, wobei das flüssige Treibmittel ausgewählt ist aus HFA134a und HFA-227.
2. Aerosolbehälter nach Anspruch 1, wobei das Fluor enthaltende Polymer ausgewählt ist aus Polytetrafluorethan (PTFE), Ethylentetrafluorethylen (ETFE), Perfluoralkoxyalkan (PFA), fluoriniertem Ethylenpropylen (FEP), Polyvinyldienfluorid (PVDF), chloriniertem Ethylentetrafluorethylen.
3. Aerosolbehälter nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei die Oberfläche der Dichtung (9) einem Fluorinierungsvorgang mittels des Fluor enthaltenden Polymers unterzogen worden ist.
4. Aerosolbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Dichtung (9) aus einem Material besteht, das bis zu 20 Gewichtsprozent PTFE aufweist.
5. Aerosolbehälter nach Anspruch 4, wobei das PTFE in mikronisierter Form vorliegt, und in die Dichtung in einem normalen Mischvorgang eingebracht worden ist.
6. Aerosolbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Ventil ein Dosierventil ist, das eine Dosierkammer (4), einen Transferdurchgang (15), durch welchen hindurch die auszugebende Substanz von dem Behälter in die Dosierkammer (4) hindurchtreten kann, aufweist, wobei in der ersten Stellung der Ausgabedurchgang (10) von der Dosierkammer (4) isoliert ist und die Dosierkammer (4) in Verbindung mit dem Behälter über den Transferdurchgang (15,) steht, und in der zweiten Position der Ausgabedurchgang (10) in Verbindung mit der Dosierkammer (4) und der Transferdurchgang (15) von der Dosierkammer (4) isoliert ist.
7. Aerosolbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Medikament ausgewählt ist aus Salmeterolxinafoat, Fluticasonpropionat, Salbutamolsuphat, Beclomethansondipropionat, Terbutalinsulfat, Ipratropium und allen Mischungen daraus.
8. Einrichtung zum Ausgeben eines Medikaments mit einem Aerosolbehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
9. Verwendung einer Einrichtung nach Anspruch 8 zum Ausgeben eines Medikaments für die Behandlung von Atembeschwerden.
10. Verwendung einer Einrichtung nach Anspruch 9 für das Ausgeben von Medikamenten für die Behandlung von Asthma.