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Die Erfindung betrifft pharmazeutische
Aerosolventile und insbesondere Dosierabgabeventile zur Dosiermengenausgabe
einer medizinischen Aerosolformulierung.
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Die Verwendung von Aerosolen zur
Medikamentenausgabe ist seit mehreren Dekaden bekannt. Diese Aerosolformulierungen
weisen im wesentlichen ein Medikament, ein oder mehrere Treibmittel
und eine Substanz und/oder eine Lösung wie Ethanol auf. In der
Vergangenheit sind die am meisten eingesetzten Treibmittel das Treibgas 11 (CCl2F) und/oder das Treibgas 114 (CF2ClCF2Cl) mit dem Treibgas 12 (CCl2F2). Jedoch sind
diese Treibmittel Chlorfluorkohlenstoffe, von denen geglaubt wird,
dass sie den Abbau des Stratosphärenozons
provozieren und jüngst
sind sogenannte „ozonfreundliche" Treibmittel vorgeschlagen
worden, insbesondere Fluorkohlenstoffe, die Wasserstoff aufweisen,
wie das Treibgas 134a (CF2CH2F) und das Treibgas 227 (CF3CHFCF3).
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Eine der Hauptarten des medizinischen
Aerosols ist für
die Medikamentausgabe durch Inhalation. Dieser Ausgabeweg ist insbesondere
geeignet für
Medikamente wie Anti-Allergika, Bronchialdilatoren und entzündungshemmende
Steroide zur Anwendung in der Behandlung von Atembeschwerden wie
Asthma. Jedoch ist die Inhalation auch angewendet als Ausgabeweg
für andere
Medikamente, wie z. b. Analgetika, Anti-Infektiva, Hormone, therapeutische
Proteine und Peptide etc..
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Pharmazeutische Inhalationsaerosole
weisen im wesentlichen einen Behälter
oder ein Glasbehälter der
Aerosolformulierung auf, der mit einem Dosierabgabeventil versehen
ist. Das Ventil weist typischerweise einen Ventilring zur Unterstützung der
Ventilteile und des Behälterzubehörs, eine
Dosierkammer, ein Ventilstößel und
benachbarte elastomere Dichtungen und eine oder mehrere Federn auf.
Der Ventilstößel passiert
den Ring und die Dosierkammer, mit der er im Dichtungseingriff ist.
Die Dichtung ist im wesentlichen so konfiguriert, dass wenn der
Ventilstößel in dessen
Nichtabgabeposition ist, die Aerosolformulierung in dem Behälter in
die Dosierkammer eintreten kann; wenn der Ventilstößel zu dessen
Abgabeposition bewegt wird (normalerweise durch Drücken des
Ventilstößels nach
innen) ist eine Kommunikation zwischen der Dosierkammer und dem Behälter ver hindert;
und in dessen Abgabeposition kann der Dosierkammerinhalt durch eine
Seitenöffnung den
Ventilstößel passieren
und über
ein Loch im Ventilstößel austreten.
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Im Zusammenhang mit der Inhalationsarzneimittelabgabe
wird der Aerosolbehälter
durch ein durch ein Drücken
und Atmen oder durch Drücken
betätigtes
Betätigungsglied
eingesetzt. Der Ventilstößel befindet sich
in einem Düseneinsatz,
wobei dieser eine Austrittskammer und eine Mündung definiert, welche die
Formulierung zu dem Mundstück
des Betätigungsgliedes
führt.
Das Aerosol wird ausgegeben durch den Patienten, der den Aerosolbehälter im
Fall eines durch Drücken
und Atmen betätigten
Betätigungsglieds
zusammendrückt
oder durch mechanische Betätigung,
in Reaktion auf die Inhalation im Fall eines durch Atem betätigten Betätigungsglieds.
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Es ist wünschenswert, dass jeweils die
Aerosolformulierung, das Aerosolventil und das Betätigungsglied
eine wichtige Rolle in der Erreichung optimaler pharmazeutischer
Produkteigenschaften spielen.
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Die Aerosolformulierung und das Ventildesign
sollten sicherstellen, dass während
der Lebensdauer des Produktes eine homogene Formulierung zu der
Dosierkammer ausgegeben wird. Das Ventildesign sollte zuverlässig das
genaue Dosisvolumen der homogenen Formulierung für jede Betätigung während der Lebensdauer des Produktes
ausgeben, die häufig über 200
Dosierungen liegt. Es sollte keine Blockade des Ventils oder des
Betätigungsgliedes
geben, welche die Medikamentenausgabe beeinträchtigen oder verhindern könnte.
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Es gibt viele unterschiedliche Aerosoldosierventildesigns.
Die Mehrzahl hat eine Dosierkammer und einen Ventilstößel, aber
sie haben unterschiedliche Konstruktionsausbildungsformen, z. B.
zur Kompensierung besonderer Aerosolformulierungseigenschaften,
wie z. B. ob eine Suspension der Arzneimittelpartikel sinkt oder
fließt;
zur Bereitstellung verschiedener Wege für den Eintritt der Formulierung
in die Dosierkammer; zur Bereitstellung einer Einrichtung, die das
Füllen
des Aerosolbehälters
mit Druck während
der Herstellung gestattet; zur Bereitstellung einer Einrichtung
um vollständig
den Behälter
zu entleeren, etc..
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Die in der Konstruktion der individuellen
Ventilteile verwendeten Materialien sind typischerweise wie folgt:
- a) metallische Presserzeugnisse und Tiefgezogenes;
z. B. Ringe, Stößel etc.,
- b) thermoplastische Einspritzteilformen, z. B. Stößel, Ringe
etc.,
- c) elastomere Dichtungen und
- d) Wickelfedern.
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Das Rohmaterial für metallgepresste und tiefgezogene
Teile kommt gewöhnlich
in der Form eines Streifens, z. B. Aluminium oder Edelstahl, typischerweise
in dem Bereich von 0,25 mm bis 0,5 mm Dicke, zur Erhöhung der
Dehnbarkeit Hitzebehandelt, um die Bearbeitung zu ermöglichen.
Der Rohstreifen wird in ein Sequenzpresswerkzeug eingeführt, bei
dem das Material sicher über
einem zylindrischen Werkzeug eingespannt ist. Ein abgestimmtes Stanzen
wirkt dann auf das Streifenmaterial ein und befördert es hinunter in das Werkzeug.
Der Vorgang des Materialeinspannens minimiert den Riffeleffekt,
der andererseits auftreten würde.
Der Abstand zwischen dem Stanzen und dem Werkzeug ist so, dass er
auf den Seitenwänden
weniger als die ursprüngliche
Streifendicke hat. Das Endresultat ist, dass das Material geplättet oder
dünner
gemacht wurde.
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Zur Erreichung der erwünschten
Endform können
viele solcher Vorgänge
ausgeführt
werden. Mit den meisten Metallen verhält es sich so, dass sie härter und
spröder
werden, wenn sie in einem kalten Zustand bearbeitet werden. Jeder
Schritt des Ziehvorgangs muss so gestaltet werden, dass der Grad
der Umformung erzielt wird, während
innerhalb der Materialfähigkeit
geblieben wird.
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Bei sehr gut bearbeitbaren Materialien,
wie in Ventilstößeln gefunden,
ergeben sich Mikrofrakturen auf der Oberfläche, die bei Korngrenzen initiiert
werden. Wenn das Teil in einer dynamischen Situation verwendet wird,
kann der Brucheffekt auf der Oberfläche die Friktionseigenschaften
erhöhen.
In vielen Fällen
wird Tiefgezogenes bearbeitet, um beides, nämlich die Oberflächenbeschaffenheit
zu verbessern und die scharfen Kanten zu entfernen.
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Die Rohmaterialien für die thermoplastischen
Einspritzformen kommen in der Form von Polymergranulaten. Während des
Formens wird die Form des Endteiles durch Hitze- und Druckanwendung
in einer kontrollierten Weise erreicht. Im wesentlichen wird dies
durch Anwendung eines Systems erzielt, das zwei Elemente aufweist,
die Einspritzformmaschine und das Formwerkzeug. Die Maschine hat
die Funktion, das Material durch Hitze- und Druckenergieanwendung
zu einer Polymermasse vorzuplastizieren. Bei einem vorbestimmten
Punkt wird das Material unter extremen Druck (600 bis 800 Bar) von
der Maschine in das Formwerkzeug gezwungen.
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Die Formwerkzeuge sind Präzisionsmontagen
gehärteter
Stahlteile, die sich jede 10 bis 20 Sekunden öffnen und schließen. Verbunden
mit der Tatsache, dass geschmolzenes Plastik eine sehr niedrige
Viskosität hat,
kann Plastik an verschiedenen Punkten, bei denen sich die Formsegmente
treffen, ausdringen oder entweichen. Dies resultiert in ausfließendem Material
(Schwimmhaut bzw. Flash); abhängig
davon, wo sich dies ereignet kann die Ventilfunktion beeinträchtigt werden.
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Andere typische Defekte resultieren
aus dem Fließen
(oder dessen Fehlen) des geschmolzenen Plastik. Es können Teile
aufeinander treffen, die nicht vollständig einfüllbar und definiert sind. Dies
kann entweder ein Resultat einer unvollständigen Einfüllung oder von entwichenem
Gas/Luft sein.
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Die Wahl des Metalls oder Plastiks
als Material für
ein bestimmtes Ventilteil wird von verschiedenen Faktoren abhängig sein,
z. B. Komplexität
der Teileform, erforderliche Härteeigenschaften
und das Materialverhalten in Verbindung mit der Aerosolformulierung
und den benachbarten Ventilteilen.
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Ventilstößel sind üblicherweise aus durch Einspritzen
geformtes Thermoplastik und durch tiefgezogenes Metall gebaut worden.
Die möglichen
Probleme, die mit Thermoplastik verbunden sind, sind die Wahl eines
Materials, das eine passende Viskosität zur Formung mit niedrigem
Flash hat, kein Schrumpfen nach dem Formen, keine Ausmaßveränderungen
bei Temperaturaussetzung, starr ohne dabei spröde zu sein, wobei es bei der
Verbindung mit der Aerosolformulierung nicht anschwellen wird, keine
Auszüge
bei der Verbindung mit der Aerosolformulierung, keine Arzneimittelaufnahme
bei der Verbindung mit der Aerosolformulierung und niedrige Feuchtigkeitsaufnahme/-beförderung,
welche die elastomeren Dichtungen gut verschließen müssen, mit denen es in Verbindung
ist. Edelstahl ist als die reaktionsträgeste Wahlmöglichkeit bezüglich der
Behandlung von Kompatibilitätsproblemen
zwischen dem Ventil und der Formulierung betrachtet worden und besitzt die
erforderliche mechanische Härte
und Feuchtigkeitsbeständigkeit.
Jedoch gibt es eine Grenze bezüglich
der Komplexität
und der geometrischen Genauigkeit der Formen, die durch Metallpressen
und Ziehen hergestellt sind.
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Die Anwendung von Formulierungen,
die das Treibgas 134a und/oder das Treibgas 227 aufweisen, hat
zusätzliche
Designbeschränkungen
für die
Aerosoldosierventile ergeben. Die Entwicklung neuer elastomerer
Dichtungen ist notwendig gewesen und die Formulierungen tendieren
dazu einen höheren
Dampfdruck zu haben. Desweiteren weisen einige Formulierungen, insbesondere
Lösungsformulierungen
signifikante Mengen Ethanol auf, das verglichen mit den Treibmitteln
verhältnismäßig nicht-verdampfbar
ist und das in erhöhtem
Maße in
dem Ventilstößel und/oder
dem Betätigungsglied
zurückbleiben
kann, folgend nach der Abgabe einer Dosierformulierung.
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Es ist herausgefunden worden, dass
Formulierungen, insbesondere Lösungsformulierungen,
die ein Medikament in Ethanol und dem Treibgas 134a und/oder
Treibgas 227 eine Blockade in Ventilstößeln aus tiefgezogenem Metall,
z. B. Edelstahl, steigern können
sowie die benachbarten Betätigungsglieder,
in denen sie verwendet werden. Betätigungsglieder für Aerosolformulierungslösungen tendieren
dazu eine kleine Mündungsgröße zu haben,
z. B. ungefähr
0,3 mm, um eine Tröpfchengenerierung
in optimaler Inhalationsgröße sicherzustellen.
Untersuchungen haben ergeben, dass es verschiedene Faktoren gibt,
die mit konventionell tiefgezogenen Ventilstößeln verbunden sind, die zu
einem Blockadeproblem beitragen.
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EP 0 803 449 A1 offenbart eine Abgabeeinrichtung
zur Produktabgabe von einem unter Druck stehenden Behälter, der
ein Dosierventil aufweist. Das Ventil weist einen Ventilkörper auf
der eine Dosierkammer detiniert, einen äußeren Dichtungsring, der das
Aussenende der Kammer verschließt,
einen inneren Dichtungsring am Innenende der Kammer und einen Ventilstößel, der
in gleitender Dichtungsbeziehung durch die Kammer hinausragt und
an dessen Innenende in Eingriff mit einem Ventilstößelglied
steht. Federmittel werden bereitgestellt, um das Ventilstößelglied
in einem Dichtungsverbund mit der Innendichtung zu zwingen, so dass die
Kammer verschlossen ist, wobei der Ventilstößel gegen die Federmittelaktion
manuell bewegbar ist, um den Ventilstößel in eine Grundposition zu
bringen, in der, ein Flüssigkeitseinlassweg
in die Kammer geöffnet wird
um ein Füllen
der Kammer zu ermöglichen.
Der Ventilstößel ist
weiter zu einer zweiten Position bewegbar in der der Flüssigkeitseinlassweg
geschlossen und ein Flüssigkeitsaunlassweg
geöffnet
ist um eine Produktabgabe aus der Kammer zu ermöglichen.
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Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist die Bereitstellung eines Aerosoldosierventils, das zur Anwendung
mit Formulierungen geeignet ist, die ein Fluorkohlenstofftreibgas
aufweisen, das Wasserstoff aufweist, mit einem Metallventilstößel, bei
dem Blockadeprobleme wesentlich reduziert sind. Dies wird durch
die Anspruchsmerkmale erreicht.
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Nach vorliegender Erfindung wird
ein Blockadebeständiges
Aerosoldosierprodukt bereitgestellt, mit einem Aerosolbehälter mit
einer Aerosolformulierung mit einem Medikament in einem oder mehreren
Treibmitteln, die Wasserstoff aufweisen, wobei der Behälter mit
einem Aerosolventil ausgerüstet
ist, das eine Dosierkammer und einen Ventilstößel aufweist, der sich in die
Dosierkammer erstreckt, wobei er damit im Dichtungsverbund ist,
der Ventilstößel mit
einem Aussenende, das aus der Dosierkammer hervorragt, das Aus senende mit
einem zentralen Auslasskanal und einer Seitenöffnung, die mit dem Auslasskanal
in Verbindung steht, wobei der Ventilstößel bewegbar ist zwischen einer
Nichtabgabeposition, in der sich die Seitenöffnung außerhalb der Dosierkammer befindet,
und einer Abgabeposition, in der sich, zur Erleichterung der Abgabe
des Inhalts von der Dosierkammer durch die Seitenöffnung und
den Auslasskanal, die Seitenöffnung
in der Dosierkammer befindet, und mindestens das Aussenende des
Ventilstößels aus
Metall ist, die Seitenöffnung
den Aussenkanal im wesentlichen mit dessen Innenende verbindet und
der Auslasskanal einen konstanten Querschnitt über seine gesamte Länge von
dem Bereich der Seitenöffnung
zu dessen Auslass hat. Zusätzlich
stellt die vorliegende Erfindung Blockadebeständige medizinische Aerosolprodukte
bereit, wobei das Medikament in der Formulierung verteilt ist, wobei
die Formulierung Ethanol und Hydrofluorkohlenstofftreibgas aufweist,
das von P134a (CF3CH2F),
P227 (CF3CHFCF3)
und Mischungen davon gewählt
wird.
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Es wird geglaubt, dass die Blockadebeständigkeit
in diesen Ventilstößeln aus
einer Reihe von Gründen
im wesentlichen verbessert ist. Zum Beispiel ist ein wichtiger Grund,
dass das Ventildesign der vorliegenden Erfindung ein, im Vergleich
zu den konventionell tiefgezogenen Stößeln, viel niedrigeres Innenvolumen hat.
Ein anderer Grund ist, dass der konstante Querschnitt die Innenblockaden
vermeidet, die durch die Enddrehung und den Seitenöffnungsvorsprung
der konventionellen tiefgezogenen Ventilstößel verursacht ist.
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Die Erfindung stellt auch Metallventilstößel bereit,
vorzugsweise aus Edelstahl, mit verbesserter Korrosionsbeständigkeit
und Oberflächeneigenschaften
(z. B. niedrige Reibung) durch Blankglühen der Stößel, als auch durch die Oberflächenbehandlung
mit Nitratsäure,
Zitronensäure
und durch Polieren und Trommelbehandlung der Stößel. Ebenso wird geglaubt,
dass Blankglühen
die Blockadebeständigkeit
verbessert, wobei die innere Oberflächenbeschaffenheit des Ventilstößels verbessert
ist.
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Gemäss einem weiteren Aspekt der
Erfindung wird ein Dosierinhalierer bereitgestellt, der ein Betätigungsglied
und ein wie oben definiertes Aerosolprodukt aufweist. Das Betätigungsglied
weist einen Düseneinsatz
und ein Mündstück auf,
wobei der Düseneinsatz
eine Öffnung
zur Unterbringung des Ventilstößelendes und
eine Mündung
definiert, die mit der Öffnung
in Verbindung steht, die zum Mundstück ausgerichtet ist und die
Mündung
einen Durchmesser von weniger als 0,4 mm hat, bevorzugt 0,3 mm.
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Die Erfindung wird jetzt bezüglich der
Begleitzeichnungen beschrieben, in denen: 1 einen Querschnitt durch ein Aerosoldosierventil
darstellt,
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2 einen
Querschnitt durch einen tiefgezogenen Metallventilstößel des
Standes der Technik darstellt,
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3 einen
Querschnitt durch einen Ventilstößel der
Erfindung darstellt und 4 einen
Querschnitt durch ein durch Drücken
und Atmen betätigtes
Betätigungsglied
darstellt.
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1 erläutert ein
Aerosoldosierventil, das einen Ring aufweist, im wesentlichen gezeigt
bei (2) mit einem zentralen Teil (4), der die Ventilteile
zurückhält. Der
Ring hat, zur Ventilsicherung zum Behälter, einen Umfangsflansch
(6) zum Umschlagen um den Hals eines Aerosolbehälters herum
(nicht gezeigt). Zur Sicherstellung einer gasdichten Dichtung befindet
sich eine Dichtung, die zwischen dem Aerosolbehälter und dem Ring eingespannt
wird.
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Das Ventil weist einen Ventilstößel auf,
im wesentlichen bei (10) gezeigt, der sich durch eine zentrale Ringöffnung durch
eine Dosierkammer (12) erstreckt. Das Aussenende (14)
des Ventilstößels ragt
aus der Dosierkammer (12) hervor und steht mit dem elastomeren
Diaphragma (16) im Dichtungsverbund. Die Dosierkammer (12)
und das Diaphragma (16) werden vor Ort durch ein Versteifungsglied
(18) im Ring (2) gesichert.
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Das Innenende (20) des Ventilstößels ragt
durch die Dosierkammer (12), die im Dichtungsverbund mit einer
Behälterdichtung
(22) steht. Eine Feder (24) befindet sich innerhalb
der Dosierkammer, wobei ein Ende an der Behälterdichtung (22)
anliegt und das andere Ende an einem Flansch (26) anliegt,
der sich um ein Ventilstößelteil
herum erstreckt. Die Feder (24) zwingt den Ventilstößel zu dessen
Nichtabgabeposition, wie in 1 gezeigt.
Ein Behälterentleerer
(28) erstreckt sich um die Dosierkammer (12) herum,
die zum Diaphragma (16) hin begrenzt ist. Der Behälterentleerer
und die Dosierkammerwand definieren eine Kapillarpassage (30)
durch welche die Aerosolformulierung die Dosierkammer erreicht.
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In dessen Nichtabgabeposition, wenn
das Ventil umgekehrt im Verhältnis
zu der in der 1 gezeigten Position
ist, fließt
der Inhalt des Aerosolbehälters
durch Passieren der Kapillarpassage (30) und der Nut (32) auf
dem Innenende (20) des Ventilstößels in die Dosierkammer (12).
Wenn der Ventilstößel zu dessen
Abgabeposition (nicht gezeigt) bewegt wird, passiert die Nut (32)
außerhalb
der Behälterdichtung
(22) und auf diese Weise komplettiert dass Ventilstößelinnenende
eine Dichtung, um zu verhindern, dass die Aerosolformulierung in
und aus der Dosierkammer durch das Auffüllungsende fließt. In dessen
Abgabeposition, passiert die Seitenöffnung (34) des Ventilstößels durch
das Diaphragma in die Dosierkammer. Die Seitenöffnung (34) ist in
Verbindung mit einer zentralen Auslasspassage (2 und 3),
die gestattet, dass der Inhalt der Dosierkammer von dem Ventil abgegeben
wird.
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2 der
Begleitzeichnungen stellt einen Querschnitt durch ein tiefgezogenes
Ventil dar, das in einem Abgabedosierventil der Art gezeigt in 1 eingesetzt worden ist.
Der Ventilstößel (10)
weist ein Austrittsende (14), ein Innenteil (20),
einen Flansch (26), eine Nut und eine Seitenöffnung (34)
auf, die bezüglich
der 1 beschrieben werden.
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Der Ventilstößel von 2 ist hohl mit einer zentralen Passage
(40). Das Auslassende (42) des Ventilstößels ist,
zur Begrenzung der Größe der zentralen
Kammer (40), nach innen gewölbt. Die Funktion der nach
innen gewölbten
Wand ist, die Diaphragmamontage auf den Ventilstößel zu erleichtern, eine zusätzliche Härte bereitzustellen,
den Einsatz in dem Düseneinsatz
zu erleichtern und einen größeren Oberflächenbereich bereitzustellen,
um in Verbindung mit dem Düseneinsatz
zu stehen, wenn dieser in die Öffnung
eines Düseneinsatzes
eines Betätigungsgliedes
eingesetzt ist.
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Die Seitenöffnung (34) ist im
wesentlichen durch Stanzen ausgebildet. Dieser Vorgang resultiert
in der äußeren Oberfläche des
Ventilstößels, wobei
er um die Seitenöffnung
(34) herum tiefgezogen ist. Das Tiefziehen ist wünschenswert,
da es sicherstellt, dass es keine scharfe Kante gibt, die mit dem
Diaphragma während der
Ventilstößelbewegung
in Kontakt ist. Scharfe Kanten können
eine Erosion des Diaphragmas verursachen, die in Undichtheit und/oder
Diaphragmateile resultiert, welche die Aerosolformulierung verunreinigen.
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Der Stanzvorgang resultiert auch
in einer Umfangsprojektion oder einem Vorsprung, der um die Seitenöffnung innerhalb
des Ventilstößels ausgebildet
ist. In einigen Fällen
kann das Metall, das zur Seitenöffnungsausbildung
ausgestanzt ist, nicht vollständig
entfernt werden, wobei ein großer
Vorsprung bleibt, der nach innen in den Ventilstößel hineinragt.
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4 der
Zeichnungen stellt einen Querschnitt durch ein durch Drücken und
Atmen betätigbares
Betätigungsglied
dar. Das Betätigungsglied
weist ein Gehäuse
(60) auf, wobei der Körper,
innerhalb dessen der Aerosolbehälter
(nicht gezeigt) eingesetzt ist, einen Düseneinsatz (62) und
ein Mundstück
(64) definiert. Der Düseneinsatz
(62) weist eine Öffnung
(66) auf, innerhalb dessen der Ventilstößel eingesetzt ist. Die Freigabe der Öffnung ist
zur Erleichterung der Positionierung des Ventilstößels bei
(68) abgerundet. Inner halb der Öffnung
(66) ist eine Fuge (70) auf dem das Ventilstößelende
ruht. Die Öffnung
(66) erstreckt sich nach der Fuge (70) zur Ausbildung
eines Teils einer Austrittskammer (72), die mit der Mündung (74)
in Verbindung steht, welche die Aerosolformulierung zu dem Mundstück (64)
führt.
Wenn die Lösungsformulierungen
abgegeben werden, hat die Mündungsgröße ungefähr einen
Durchmesser von 0,3 mm.
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Es ist herausgefunden worden, dass
wenn tiefgezogene Metallstößel der
Art, gezeigt in 2, in
Dosierventile der Art, gezeigt in 1,
eingesetzt werden, gibt es eine Tendenz, dass die Dosierinhalierer
in dem Maß blockieren,
dass entweder keine Dosis oder nur eine Teilmenge ausgegeben wird.
Die Blockade tendiert dazu sich an der Seitenöffnung des Ventilstößels zu
ereignen und/oder der Mündung
in dem Düseneinsatz
des Betätigungsgliedes.
Das Problem tritt insbesondere auf, wenn die Abgabelösungsformulierungen
ein Medikament aufweisen, das in Ethanol und Fluorkohlenstofftreibmitteln,
die Wasserstoff aufweisen, verteilt werden, wie das Treibgas 134a und/oder
das Treibgas 227. Ein bevorzugtes Beispiel einer solchen
Lösung
weist Beclomethasone Dipropionat als Medikament auf.
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Untersuchungen haben gezeigt, dass
nach Abgabe einer Formulierungsdosis restliches Ethanol innerhalb
des Ventilstößel und
dem Düseneinsatz
bleibt. Das Ethanol wird mit dem verteilten Medikament saturiert und
wenn das Ethanol ausdringt, ist das Medikament als eine solide Ablagerung
abgesetzt und zurückgelassen
an dem Punkt, bei dem das Ethanol ausgedrungen ist. Während Materialablagerungen
auf dem Innenhauptteil des Ventilstößels nicht unverzüglich zu
einer Blockade führen,
kann sich das abgelagerte Medikament entfernen, z. B. durch Vibration
während
der Behandlung oder nachfolgender Dosisausgabe oder Entfernung und
Ersetzung des Aerosolbehälters.
Es gibt eine Tendenz für
Arzneimittel, sich in Bereichen abzusetzen, bei denen es nicht ganz
entfernt werden kann, z. B. Vorsprünge und der gewölbte Teil
an dem Ventilstößelauslass.
Nachfolgende Entfernung einer großen Arzneimittel Absetzung
kann die vollständige
Blockade der Mündung
des Betätigungsgliedes
verursachen. Desweiteren ist die Tendenz zum Ausdringen für Ethanol
viel höher
bei den Atmosphärenöffnungen,
nämlich
die Seitenöffnung
des Ventilstößels und
die Betätigungsgliedmündung. So
gibt es eine natürliche
Tendenz für
Arzneimittel Absetzungen in diesen Bereichen und eine vollständige Blockade
der Seitenöffnung
ist beobachtet worden.
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Untersuchungen haben offenbart, dass
durch Reduzierung des „Totvolumens" des Ventilstößels Ethanol
und eine Arzneimittel Absetzung im wesentlichen reduziert werden können. So
würde z.
B. das Verschliessen des Ventilstößelinneren im Bereich der gestrichelten
Linie (46) zu einer Eliminierung des Totvolumens innerhalb
des Ventilstößels führen und
so würde
die Aerosolformulierung nur mit solchen Bereichen des Ventilstößels in
Kontakt stehen und diese passieren, die zum Transport der Formulierung
zu der Mündung
des Betätigungsgliedes
notwendig sind. Jedoch wird es nicht ganz möglich sein einen tiefgezogenen
Ventilstößel in diesem
Bereich zu verschließen.
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Versuche die Umfangsprojektion oder
den Vorsprung von der Seitenöffnung
herum zu entfernen, sind nicht erfolgreich gewesen. Es ist möglich ein
Werkzeug vor dem Stanzen der Seitenöffnung einzufügen, das die
Vorsprungsausbildung minimieren wird. Jedoch wird diese Technik
im wesentlichen oder vollständig
den Napfzieheneffekt auf der Außenoberfläche um die
Seitenöffnung
herum eliminieren, welches durch Stanzen ohne ein Werkzeug, das
dabei eine scharfe Kante um die Seitenöffnung herum übrigläßt, das
geneigt ist, das Diaphragma zu beschädigen. Theoretisch kann diese
scharfe Kante durch Ansenkung der Ausseneinfassung der Öffnung entfernt
werden, aber es hat sich herausgestellt, dass es angesichts der
schmalen Dicke der Wand des tiefgezogenen Ventilstößels nicht
praktiziert werden kann. Desweiteren ist die Ventilstößelwand
ausreichend dünn,
so dass es eine Tendenz für
das Diaphragma gibt in die Seitenöffnung einzutreten und unter
der Innenwand des Ventilstößels hervorzuragen,
was zur Beschädigung
des Diaphragmas durch die scharfe Innenkante der Seitenöffnung führen kann.
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Versuche zur Eliminierung der Wölbung an
dem Auslassende des Ventilstößels haben
sich auch als nicht-praktikabel erwiesen. Zur Erleichterung der
Diaphragmamontage auf dem Ventilstößel ist es für das Ventilstößelende
notwendig abgerundet oder nach innen gewölbt zu sein und die Wanddicke
des tiefgezogenen Ventilstößels ist
nicht ausreichend eine vernünftige
Abrundung auszubilden. Da auch das Ventilstößelende auch als tragende Oberfläche innerhalb
des Düseneinsatzes
des Betätigungsgliedes
agieren muss, ist es wünschenswert,
den Ventilstößelbereich
nicht zu reduzieren, der in Kontakt mit dem Düseneinsatz ist. So ist es nicht
ganz möglich
die Enddrehung des tiefgezogenen Ventilstößels vollständig zu eliminieren.
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3 zeigt
einen Ventilstößel, der
für den
erfindungsgemäßen Gebrauch
passend ist. Der Ventilstößel weist
ein Aussenende (14), ein Innenende (20), einen
Flansch (26), eine Nut (32), eine Seitenöffnung (34)
und einen zentralen Kanal (40) auf. Die Seitenöffnung und
der zentrale Kanal werden bevorzugt durch Bohren ausgebildet und
sind so angebracht zur Minimierung des Totvolumens, das heißt die Seitenöffnung verbindet
den Auslasskanal neben dem Innenende des Auslasskanals. Auch zur
Vermeidung von Vorsprüngen
wird es bevorzugt, die Bohrkrone mindestens zweimal während des
Bohrvorganges einzusetzen und zu entfernen.
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Der Durchmesser des zentralen Kanals
ist so gewählt,
dass die Wanddicke des Ventilstößels ausreichend
ist, um die notwendigen Härteeigenschaften
bereitzustellen und eine passende tragfähige Oberfläche am Ventilende bereitzustellen
und solange eine Rundung oder Wölbung
(52) zuzulassen, welche die Diaphragmamontage erleichtert.
Obwohl größere Durchmesser
der Auslasskanäle
den Oberflächenbereich
erhöhen, auf
dem Ethanol und ein Medikament abgelagert werden können, erleichtert
ein weiter Direktweg von der Seitenöffnung zum Düseneinsatz
die Aerosolformulierungsabgabe.
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Das Äußere der Seitenöffnung (34)
ist bei (54) angesenkt, so dass sich dem Diaphragma keine scharfe Kante
zeigt. Zur Verhinderung des Herausragens des Diaphragmas unter der
Innenoberfläche
des Ventilstößels, ist
die Wanddicke des Ventilstößels ausreichend
groß.
Die Innenoberfläche
des Ventilstößels ist
frei von Vorsprüngen
um die Seitenöffnung
herum. Der Querschnitt des Auslasskanals (40) ist konstant
und kreisförmig und
stellt auf diese Weise keine Bereiche bereit, bei denen es ein bevorzugtes
Absetzen von Ethanol und Medikament geben kann.
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Die erfindungsgemäßen Ventilstößel sind
bevorzugt aus Edelstahl. Die Edelstahlqualitätsauswahl sollte nicht nur
auf den maschinellen Eigenschaften basieren, sondern auch auf der
Korrosionsbeständigkeit
des Materials. Edelstahlqualitäten
mit mindestens 11,5% Chrom sind bevorzugt.
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Die äußeren Konturen des Ventilstößels können durch
maschinelle Bearbeitung und/oder Kaltverformung ausgebildet werden.
Kaltverformung bedingt, einen Zwischenraum in einer Form unter Druck
zu forcieren. Die Seitenöffnung
und der Auslasskanal werden dann gebohrt.
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Die Ventilstößel sind bevorzugt nach der
Herstellung blankgeglüht.
Es wird geglaubt, dass die Oberflächenbeschaffenheit des Ventilstößels durch
Blankglühen
verbessert wird und dabei die Reibungseigenschaften des Stößels bezüglich des
Diaphragmas verbessert werden. Ein anderer Vorteil des Blankglühens ist, dass
die bessere Oberflächenbeschaffenheit
der Innenoberflächen
die Tendenz für
die Zurückhaltung
von Ethanol und einem Medikament reduzieren könnten. Blankglühen hat
außerdem
den Vorteil, dass es irgendwelche Restmaterialien wie Maschinenflüssigkeiten
verbrennt und entfernt, denen das Metall während der Herstellung ausgesetzt
wurde.
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Es wird geglaubt, dass die Entfernung
solcher Reste durch Blankglühen
und/oder spezielle Reinigung mit z. B. Säuren die Korrosionsbeständigkeit
durch Förderung
der Ausbildung einer schützenden,
passiven Chromoxidschicht (unter „Passivierung" bezuggenommen) tatsächlich verbessert.
Demgemäss
werden die Ventilstößel bevorzugt
mit einer Nitratsäure
(mit 5 bis 50% Konzentration) oder Zitronensäure (1 bis 10% Konzentration)
oder einer anderen geeigneten Komponente behandelt, um die Oberflächenverunreinigung
zu entfernen und damit die spontane Passivierung zu steigern.
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Zusätzlich zu dem Obigen, kann
das Polieren und die Trommelbehandlung der Ventilstößel die
Korrosionsbeständigkeit
durch die Steigerung der Oberflächenbeschaffenheit
des Ventilstößels auch
verbessern.
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Typische Ausmaße für das Aussenende des erfindungsgemäßen Ventilstößels sind:
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Die erfindungsgemäßen Ventile sind mit Aerosolformulierungen
getestet worden, die eine Medikamentenlösung, Bethamethasone Dipropionat,
das Wasserstoff aufweisende Fluorkohlenstofftreibgas (p134a, p227)
und Ethanol in variierenden Mengen bis zu 20 Gewichtsprozent der
Formulierung aufweisen und die mit Ventilen mit einem tiefgezogenen
Metallstößel verglichen
worden sind. Die erfindungsgemäßen Ventile
weisen eine extrem niedrige und akzeptable Fehlerrate bei der Abgabe
von 200 Dosierungen aufgrund der Blockade der Seitenöffnung oder
der Betätigungsgliedmündung auf,
während
die Fehlerrate der Ventile mit tiefgezogenen Metallstößeln häufig über den
erfindungsgemäßen Ventilen
lag.
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Besonders bevorzugte Lösungen,
die mit diesen erfindungsgemäßen Ventilen
angewendet werden, sind:
