JP2005506155A - 医薬ディスペンサー - Google Patents

Abstract

薬剤およびそのための液体噴射剤を収容するためのキャニスターと、薬物送出バルブとを備えた薬剤を送出するためのディスペンサーであって、前記キャニスターおよび／またはバルブの１箇所または複数箇所の内表面がＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択される１種または複数のフッ素化モノマーのプラズマ重合から製造されたフッ素化コーティングを含んでなる、前記ディスペンサー。かかるコーティングは、キャニスターおよび／またはバルブの内表面に薬物粒子が付着することを防止する、高度にフッ素化されたコーティングを提供する。

Description

【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００１年１０月２３日に出願された英国特許出願第０１２５３８０．６号の優先権を主張するものであり、その出願の全内容を引用によって本明細書に組み入れるものとする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、定量噴霧式吸入器用のディスペンサーに関する。さらに詳しくは、本発明は、所定用量の医薬を一貫して送出するための定量噴霧式吸入器用ディスペンサーに関する。
【背景技術】
【０００３】
呼吸器疾患および鼻疾患の治療用薬剤は、エーロゾル製剤の形で口または鼻を介して投与されること多い。かかるエーロゾル薬物製剤を送出するために広く使用される方法の１つには、薬物を液化ガス噴射剤中の懸濁液または溶液として製剤化することが含まれる。この懸濁液／溶液は、噴射剤を液体として維持するのに必要な圧力に耐え得る密閉キャニスター中に保存される。懸濁液／溶液は、キャニスターに固定された定量バルブ（ｍｅｔｅｒｉｎｇ ｖａｌｖｅ）を作動させることにより送出される。
【０００４】
定量バルブには、一般的には、規定体積の定量チャンバー（ｍｅｔｅｒｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）が含まれており、１回作動させる毎にあらかじめ決められた正確な用量の医薬を投与するように設計されている。液体噴射剤の高い蒸気圧によって懸濁液／溶液がキャニスターからバルブステムを通って押し出されると、噴射剤は急速に気化し、薬物製剤の非常に細かい粒子の高速で移動する雲が残る。この粒子雲は、円筒または開口円錐のような流路器具（ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）によって患者の鼻内または口内に送られる。エーロゾル定量バルブの作動と同時に、患者は肺内または鼻腔内に薬物粒子を吸入する。このようにして薬物を送出するシステムは、「定量噴霧式吸入器」（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ：ＭＤＩ）として知られている。この治療形態に関する一般的背景については、Ｐｅｔｅｒ Ｂｙｒｏｎ， Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ （１９９０）を参照されたい。
【０００５】
次第に衰弱し、場合によっては生命の危険性さえある呼吸器疾患を速やかに治療するために、患者はＭＤＩにより送達される薬物に頼ることが多い。したがって、患者に送達されるエーロゾル薬物治療の指定用量は、製造業者による規格値を終始一貫して満たすとともに、ＦＤＡや他の監督機関の要件に合致することが不可欠である。すなわち、缶中の各投与量は厳密な許容範囲内で同じように送達されなければならない。
【０００６】
ＭＤＩなどの薬物送達装置には、医薬、すなわち液体噴射剤中の粒状物の懸濁液に由来する固体成分が装置内表面上に付着するという問題が存在し得る。この付着は、多数の操作サイクル後および／または保存後に発生する。これにより、送達装置の有効性が低下する可能性がある。また、こうした製品が付着すると、患者への送出に利用し得る有効薬物の量が減少し、装置の寿命期間中に送出される用量の均一性が著しく低下する。
【０００７】
薬物付着および粘着および用量均一性の問題は、Ｐ１１、Ｐ１１４およびＰ１２などのオゾンに優しいクロロフルオロカーボン代替物として開発された１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ｎ−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）などのヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁液製剤を用いた場合に、より深刻になる可能性がある。
【０００８】
一部の従来の装置は、その中の液体噴射剤と製品との混合物を攪拌するためにディスペンサーを振盪させ、少なくとも付着薬物の一部を再懸濁しようとしている。しかし、この対応策は、薬物容器自体の本体中では有効な場合もありうるが、定量バルブなどの他のＭＤＩ部品の内表面上に付着した粒子に対しては有効でない可能性がある。
【０００９】
カナダ特許出願第２１３０８６７号には、金属キャニスターの内壁が架橋プラスチックコーティングで被覆されている、エーロゾル製剤を収容する定量噴霧式吸入器が記載されている。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）およびパーフルオロエチレンプロピレン（ＦＥＰ）が好適な被覆材料として特に挙げられている。
【００１０】
英国特許出願第２，３２８，９３２号には、ＭＤＩの定量バルブ中の定量チャンバーの壁の一部分にライニングを施すべくフルオロポリマー、セラミックスまたはガラスなどの材料のライナーを使用することが開示されている。これによりこれらのタイプのディスペンサー中での付着の問題は軽減されるが、バルブ部材を製造するための成形法および成形用具をライナーの挿入ができるように再設計または変更することが必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、医薬ディスペンサー（例えばＭＤＩ）のキャニスターおよび／またはバルブ部品の内表面に薬物粒子が付着することを防止または抑制する、高度にフッ素化された、再現可能なコーティングを提供することである。
【００１２】
さらに本発明の目的は、薬物製剤（例えば医薬用エーロゾル製剤）に水分が混入するのを低減し、内表面に薬物が付着するのを低減し（特にゴムの場合）、かつ内表面から浸出する抽出物を低減する（特にプラスチック部品とゴム部品の場合）コーティングを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、第１の態様では、本発明は、医薬およびその医薬用の液体噴射剤を収容するためのキャニスターと、薬物送出バルブとを備えてなる医薬を送出するためのディスペンサーであって、キャニスターおよび／またはバルブの１個所または複数個所の内表面が、ＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択される１種または複数のフッ素化モノマーのプラズマ重合から製造されたフッ素化コーティングを含む、前記ディスペンサーを提供する。
【００１４】
第１の実施形態では、コーティングはＣＨ_２ＦＣＦ_３モノマーのプラズマ重合から製造される。
【００１５】
第２の実施形態では、コーティングはＣ_３Ｆ_６モノマーのプラズマ重合から製造される。
【００１６】
フッ素化コーティングは、化学分析用電子分光法（ＥＳＣＡ）（Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）とも呼ばれる）で測定した場合に、約１．０、好ましくは約１．２を超える、１０％超のフッ素／炭素原子数比を有しているのが好適である。
【００１７】
好適にはフッ素化コーティングは、約１０％を超えるＣＦ_２単位と約１０％を超えるＣＦ_２ＣＦ単位とを含み、これらのＣＦ_２単位とＣＦ_２ＣＦ単位はテフロン成分の一部として、あるいは個別の成分として存在する。ＣＦ_２単位とＣＦ_２ＣＦ単位の割合はＥＳＣＡを用いて測定することができる。
【００１８】
コーティングの表面エネルギーは、約８０度、好ましくは約９０度を超える接触角を付与するのが好適である。「接触角」という用語は、周囲条件、すなわち２０℃（±５℃）の温度および５０％（±２０％）の相対湿度において測定した場合に、液体／固体接触面での液体水滴とキャニスター／バルブの被覆表面とのなす角度である。本発明によれば、接触角は平面ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）基体表面上に付着されたコーティング上で測定することができる。
【００１９】
フッ素化コーティングの厚みは、約１〜約２００ｎｍの範囲、適切には１０〜１００ｎｍ、好ましくは２０〜８０ｎｍの範囲である。
【００２０】
一実施形態では、キャニスターの１箇所または複数箇所の内表面は、本発明のフッ素化コーティングを含んでいる。さらに、またはあるいは、バルブの１箇所または複数箇所の内表面は、本発明のフッ素化コーティングを含み得る。
【００２１】
エーロゾル懸濁液製剤に接触するキャニスターまたはバルブの任意の部分を本発明のフッ素化コーティングで被覆することができる。このフッ素化コーティングは、薬剤粒子がかかる部品表面に付着する傾向を低減または解消する。バルブ部材が可動部材（例えばバルブステム）である場合、コーティングはさらにその部材とバルブの隣接部材（例えばステムシール）の間の摩擦も小さくする。
【００２２】
当業者に知られているように、薬物送出バルブは多数の部品または部材を備えているのが好適である。これらはすべて他の部品とは独立して上に定義したフッ素化コーティングで被覆することができる。被覆可能なバルブの構成部材には、定量チャンバー、バルブステム、上部ステムシールおよび下部ステムシール、ネックガスケット、スプリング、本体およびリングが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書における一態様では、バルブステムに本発明のコーティングを付着させてその摩擦による接触特性を低減し、かつシリコーン油などのさらなるステム潤滑剤の必要性を低下させるか省く。懸濁液および溶液の両医薬製剤に対してディスペンサー中でこのバルブを用いる場合、摩擦による接触を低減することが特に有利となり得る。
【００２４】
さらなる態様では、定量チャンバーの１箇所または複数箇所の内表面に本発明によるフッ素化コーティングを付着させる。
【００２５】
またさらなる態様においては、上部ステムシールおよび下部ステムシール、ネックガスケット、スプリング、本体およびリングからなる群から選択される１種または複数の構成部材に本発明によるフッ素化コーティングを付着させる。
【００２６】
別の態様では、本発明は、液体噴射剤中の医薬を送出するためのディスペンサーにおいて使用する薬物送出バルブであって、前記バルブの１箇所または複数箇所の内表面がＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択されるフッ素化モノマーのプラズマ重合から製造されたフッ素化コーティングを含んでいるバルブを提供する。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、液体噴射剤中の医薬を収容するためのキャニスターであって、前記キャニスターの１箇所または複数箇所の内表面がＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択されるフッ素化モノマーのプラズマ重合から製造されたフッ素化コーティングを含んでいるキャニスターを提供する。
【００２８】
上記で定義されているディスペンサーおよび／または薬物送出バルブおよび／またはキャニスターは、圧力下で液体噴射剤中の医薬を送出するための「定量噴霧式吸入器」（略して「ＭＤＩ」）の一部として含まれ得る。「ＭＤＩ」という用語は、キャニスターと、キャニスターの口部を覆うフェルールと、フェルール中に配置されている薬物定量バルブと、定量チャンバーと、キャニスターが挿着される好適な流路器具とを備える装置を意味する。米国特許第５，２６１，５３８号には代表的なＭＤＩの部材の関係が説明されている。なお、この特許の内容は引用により本明細書に組み入れるものとする。別の態様では、本発明は、上に定義されているディスペンサーおよび／または薬物送出バルブおよび／またはキャニスター、ならびにアクチュエーターなどの薬剤流路器具を備える液体噴射剤中の医薬を送出するための定量噴霧式吸入器を提供する。
【００２９】
場合によっては、さらに水分吸収手段が、本発明のディスペンサーおよび／または薬物送出バルブおよび／またはキャニスターおよび／または定量噴霧式吸入器中にこれらの部品として含まれる。本発明による使用に好適な水分吸収手段の例は、同時係属中の英国特許出願第０１１６８９１．３号に記載されている。なお、この内容は引用により本明細書に組み入れるものとする。
【００３０】
キャニスターおよび／またはバルブの１箇所または複数箇所の内表面に塗布されているコーティングは、ＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択されるフッ素化モノマーから実質的に生じるプラズマから製造される。あるいは、ＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択されるフッ素化モノマーは、１種または複数のその他の非フッ素化モノマーと共重合されていてもよい。好適なコポリマーは、０．５〜９９．５重量％、好ましくは０．７〜８５重量％のフッ素化モノマーを含む。一般に、被覆する基体ポリマーまたはエラストマーの基本構成単位（モノマー）を形成する非フッ素化モノマーを用いることが好ましい。例えば、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）が被覆する基体である場合、ＰＢＴの製造に用いられるモノマーであるジメチルテレフタレートをフッ素化モノマーと共に用いることができる。同様に、基体がアセタールである場合、ＣＨ_２Ｏを用いることができる。一般に、プラズマ法を用いてフッ素化コーティングを製造する場合、基体材料に関係なく、ＣＨ_４、Ｃ_２Ｈ_６、Ｃ_２Ｈ_４、Ｎ_２、Ｏ_２、Ｈ_２、Ｃ_３ＣＯＯ（Ｃ_６Ｈ_６）ＣＯＯＣＨ_３、ＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、Ｃ_３Ｈ_３ＮおよびＣ_４Ｈ_６（これらに限定されるものではない）をはじめとする基本な炭化水素モノマーをフッ素化モノマーと共に用いることが望ましい。
【００３１】
非フッ素化モノマーに対するフッ素化モノマーのガス流量の比は、プラズマ被覆法の過程の間に連続的に変化し得る。一般に、優れた付着を得るには、この比を小さくするか、あるいはこの方法の開始時にモノマーガスを非フッ素化種に富んだものにすることができる。この比は連続的に大きくすることができ、コーティングの最上層にフッ素に富む表面を得るには、この方法の終了時にかけてフッ素化モノマーのみを使用することが望ましい。
【００３２】
本発明のフッ素化コーティングは、プラズマ重合法、好適には２ＭＨｚ〜２００ＭＨｚ、より好適には１３．５６ＭＨｚ、２７．１２ＭＨｚおよび４０．６８ＭＨｚ；好ましくは１３．５６ＭＨｚの周波数で操作するＲＦプラズマ重合法を用いて製造する。本被覆法は一般には減圧下で実施する。被覆する部品を回転チャンバー内部に置き、続いてこのチャンバーを排気する。フッ素化モノマー（場合によってはその他のモノマー材料）を、好適には周囲温度で、かつ所定の調節した流量にてこのチャンバー内に入れる。この１種または複数のモノマーガスに点火し、チャンバー内でプラズマへと解離させる。チャンバー内のこのエネルギーは選択した電力設定において所定時間保持される。プラズマ重合を行っている間、電極温度は一般に約２０℃〜約１００℃に上昇させることができる。温度上昇を最小限にするには電極の冷却装置を用いる。この処理の終了時にはプラズマは消滅し、チャンバーを空気またはアルゴンでフラッシングし、被覆製品を回収する。重合法の実施中、プラズマポリマーの薄層をキャニスターおよび／またはバルブ部品に結合させる。この重合法の所要時間は、当業者により理解されるとおり、操作条件等に基づき、わずか何分（例えば３０分以内）か、あるいは数時間であってよい。
【００３３】
したがって、本発明のさらなる態様は、フッ素化コーティングでキャニスターおよび／またはバルブ部品の１箇所または複数箇所の内表面を被覆する方法であって、（ｉ）チャンバー内に被覆するキャニスターおよび／またはバルブ部品を置くステップと、（ｉｉ）チャンバーを排気するステップと、（ｉｉｉ）チャンバー内に、モノマーのＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択されるフッ素化モノマーを供給するステップと、（ｉｖ）プラズマを発生させるのに十分な電力を印加するステップと、（ｖ）プラズマに点火するステップと、（ｖｉ）未反応プラズマを消滅させるステップと、（ｖｉｉ）チャンバーをフラッシングするステップと、を含む前記方法を提供する。
【００３４】
また、１種または複数種の追加のフッ素化モノマーをチャンバー内に供給してもよい。非フッ素化ガス流量に対するフッ素化ガス流量の比は、本方法の間に連続的に変化するのが好適である。さらに、非フッ素化ガス流量に対するフッ素化ガス流量の比が本方法の間に大きくなるのがより好適である。モノマーガスは、本方法の開始時には純粋な非フッ素化モノマーであり、本方法の終了時には純粋なフッ素化モノマーであるのが好ましい。
【００３５】
本発明のフッ素化コーティングの有効性は、プラズマリアクターの操作条件に基づき得る。操作パラメーターは変動可能であるが、以下のもの、すなわち、電力（Ｗ）、ガス圧力（ｍＴｏｒｒ）、ガス流量（ｃｃ／分）、タンブラー速度（ｒｐｍ）、温度（℃）、およびチャンバー内の部品数が挙げられる。
【００３６】
リアクターは５０Ｗ〜４５０Ｗ、好適には７５Ｗ〜３００Ｗ、好ましくは約２００Ｗの電力で操作するのが好適である。
【００３７】
また、リアクターは約７０ｍＴｏｒｒ以下のガス圧力で操作するのが好適である。
【００３８】
また、リアクターは５０ｃｃ／分〜２００ｃｃ／分、好適には７５ｃｃ／分〜１００ｃｃ／分のガス流動で操作するのが適当である。
【００３９】
また、リアクターは１〜１５ｒｐｍ、好適には約３ｒｐｍ〜８ｒｐｍのタンブラー速度で操作するのが適当である。
【００４０】
電極の温度は２０℃から１００℃まで上昇させるのが適当である。
【００４１】
リアクター内の部品の配置はコーティングの有効性に影響を及ぼす可能性がある。被覆する部品はリアクター内の第１プラズマ内に（プラズマのグロー内に）配置すべきである。すべての部品上に均一に被覆を行うには、それらの部品がリアクター内に均一に配置され、次いで回転されなければならない。
【００４２】
好適には、内表面へのフッ素化コーティングの付着を改善するために、被覆する表面に前処理を行うことによって、表面の汚れを除去し、かつ／または表面を活性化することができる。したがって、本発明のさらなる態様は、薬物を収容するためのキャニスターと薬物送出バルブとを備えている、液体噴射剤中の医薬を送出するためのディスペンサーであって、上に記載しているフッ素化コーティングを付与するステップの前に、キャニスターおよび／またはバルブの１箇所または複数箇所の内表面に前処理のスッテプを行うことで、表面の汚れが除去され、かつ／または表面が活性化されている前記ディスペンサーを提供する。前処理のステップは、例えば、酸素などのエッチングガスまたはアルゴンなどの中性ガスを用いて部品をプラズマ処理することによって実施することができる。このうち、ガスは、基体への損傷を回避するためにアルゴンであるのが好ましい。本方法では、ラジカルはプラスチック基体または金属基体と反応する。例えば、部品の表面上に極性基を発生する低圧アルゴンプラズマ環境に部品を暴露させる。かかる極性基は、塗布するフッ素含有プラズマコーティングとの結合をより促進する。
【００４３】
例えばアルゴンを利用する前処理のステップは、一連の条件および時間の下で実施することができる。しかし、ＰＢＴ基体に対して、下記の条件、すなわち、実行時間５分；電力３００Ｗ；ガス圧力８０ｍＴｏｒｒ；ガス流量１５０ｃｃ／分；タンブラー速度３ｒｐｍまたは８ｒｐｍの条件により満足な前処理が得られる。しかし、本発明はこれらの条件に限定されるものではなく、前処理のステップに用いられるすべての一連の条件が本発明の範囲内にあることに留意されたい。前処理の方法は、処理する材料によって決まる。
【００４４】
定量噴霧式吸入器は、例えば、上述のＢｙｒｏｎおよび米国特許第５，３４５，９８０号に記載されている当技術分野で知られている方法によって製造することができる。なお、これらの各内容は引用により本明細書に組み入れるものとする。
【００４５】
全バルブ部品または１種または複数のバルブ部品は非金属材料製であるのが好ましい。バルブに用いられる好適な非金属としては、アセタール、ポリアミド（例えばＮｙｌｏｎ（登録商標））、ポリカーボネート、ポリエステル（例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ））、フルオロカーボンポリマー（例えばＴｅｆｌｏｎ（登録商標））、またはこれらの材料の組み合わせなどの薬理学的に弾力性のある(resilient)ポリマーが挙げられる。さらに、種々の材料（ニトリルゴム、ポリウレタン、アセチル樹脂、フルオロカーボンポリマーなど）、または他のエラストマー材料（例えばＥＰＤＭ）、ならびに熱可塑性エラストマーまたはクロロプレンからなるシールおよび「Ｏ」リングをバルブ内およびその周りに使用する。あるいは、バルブは金属（例えばステンレス鋼、アルミニウム、銅、ブリキ、およびこれらの任意の合金）製である。
【００４６】
また、バルブはいかなる好適な構成を有していてもよい。金属部材と非金属部材とを組み合わせてバルブの性能を最適化することができる。
【００４７】
慣例によれば、ＭＤＩに用いるキャニスターおよびキャップは、アルミニウムまたはアルミニウム合金製であるが、ステンレス鋼、銅の合金またはブリキなどの薬物製剤の影響を受けない他の金属を使用することもできる。このほか、ガラスまたはプラスチックからＭＤＩキャニスターを製造してもよい。しかしながら、本発明で用いるＭＤＩキャニスターおよびキャップは、アルミニウムまたはその合金製であるのが好ましい。
【００４８】
キャニスターは、使用時に、内部に定量バルブが配置されているバイアル（好ましくは金属製、さらに好ましくは、アルミニウム製）を備えている加圧容器である。キャニスターは好ましくはＭＤＩの部材であるので、この定量バルブの目的は、一般には、加圧容器内に含まれている薬物の所定投薬量または所定量を使用者に提供するように機能することである。
【００４９】
バルブは、一般には、医薬用エーロゾル製剤が前記バルブ本体に入り得る入口と、医薬用エーロゾル製剤がそのバルブ本体から排出され得る出口と、前記出口からの流量が制御可能である開閉機構とを有するバルブ本体を備えている。
【００５０】
バルブは、スライドバルブであってもよく、その開閉機構はシールリングを備えており、かつそのシールリングによって受け入れ可能であり、バルブステムは１個の送出通路を有し、そのバルブステムは、前記リング内部でバルブ閉口位置からバルブ開口位置までスライド式に移動可能であり、バルブ本体の内部は送出通路を介してバルブ本体の外部とつながっている。
【００５１】
定量容量は、一般には２５〜１００μｌ（例えば５０μｌまたは６３μｌ）である。好適には、バルブ本体は、医薬製剤の量を定量するための定量チャンバーと、定量チャンバーへの入口を通る流量を制御し得る開閉機構とを規定する。好ましくは、バルブ本体は第２の入口を介して定量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有しており、前記入口は開閉機構によって制御可能であって、それにより定量チャンバーへの薬剤の流量を調節することができる。
【００５２】
バルブは定量バルブであってよく、その場合、バルブ本体は、定量チャンバーと、サンプリングチャンバーと、その間でステムがスライド式に移動可能である第２のシールリングとを備えており、そのバルブステムは移送通路を有しており、ここでバルブクローズ位置では送出通路が定量チャンバーから分離され、かつ定量チャンバーは移送通路を介してサンプリングチャンバーと連絡するようになされており、一方バルブオープン位置では送出通路は定量チャンバーと連絡し、かつ移送通路が定量チャンバーから分離されるようになされている。
【００５３】
また、バルブは、チャンバーを有する「フリーフローエーロゾルバルブ」と、チャンバー内に伸び、かつ送出位置と非送出位置の間でチャンバーに対して移動可能であるバルブステムとを備えていてもよい。定量容量がバルブステムとチャンバーの間で定められるように、かつ、非送出位置と送出位置の間を移動する間に、バルブステムが、連続して：（ｉ）チャンバー内にエーロゾル製剤を自由に流入させ、（ｉｉ）バルブステムの外表面とチャンバーの内表面の間の加圧エーロゾル製剤について閉じた定量容量を画定し、（ｉｉｉ）その閉じた定量容量が出口通路に到達するまで、その定量容量を減少させることなく、チャンバー内にある閉じた定量容量とともに移動し、それによって加圧エーロゾル製剤の定量容量を送出することができるように、バルブステムを構成し、かつチャンバーを内部配置する。このタイプのバルブは、米国特許第５，７７２，０８５号に記載されている。なお、この公報の内容は引用により本明細書に組み入れるものとする。
【００５４】
また、このバルブは、欧州特許出願公開第８７０，６９９号およびＰＣＴ特許出願の国際公開第９９／３６３３４号に記載されているエーロゾルバルブに類似の構造および作用を有していてもよい。なお、これらの公報の内容は引用により本明細書に組み入れるものとする。
【００５５】
シールリングおよび／またはガスケットは好適な材料からなるシートからリングをカットすることにより形成することができる。あるいは、シールリングおよび／またはガスケットは、射出成形、圧縮成形またはトランスファ成形法などの成形方法によって形成することができる。
【００５６】
典型的には、シールリングおよび／または第２のシールリングおよび／またはガスケットは、エラストマー材料を含んでいる。リングは典型的には弾力的に変形可能である。
【００５７】
エラストマー材料は熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）または熱硬化性エラストマーを含んでいてもよく、それらは場合によっては架橋結合されていてもよい。また、シールリングおよび／またはガスケットは、エラストマー材料が熱可塑性マトリックス中に分散されている熱可塑性エラストマーブレンドまたは合金を含んでいてもよい。また、エラストマーは、場合によっては従来のポリマー添加剤をさらに含有していてもよい。かかる添加剤としては、好適な量の加工助剤、着色剤、粘着付与剤、滑沢剤、シリカ、タルク、または鉱油などのプロセスオイルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
好適な熱硬化性ゴムとしては、ブチルゴム、クロロブチルゴム、ブロモブチルゴム、ニトリルゴム、シリコーンゴム、フルオロシリコーンゴム、フルオロカーボンゴム、多硫化ゴム、ポリプロピレンオキシドゴム、イソプレンゴム、イソプレンイソブテンゴム、イソブチレンゴムまたはネオプレン（ポリクロロプレン）ゴムが挙げられる。
【００５９】
好適な熱可塑性エラストマーは、約８０〜約９５モルパーセントのエチレンと、当技術分野で既知の１−ブテン、１−ヘキセンおよび１−オクテンからなる群から選択される、総計が約５〜約２０モルパーセントの１種または複数のコモノマーとのコポリマーを含む。２種以上のかかるコポリマーを互いにブレンドして熱可塑性ポリマーブレンドを形成することができる。
【００６０】
他の好適な種類の熱可塑性エラストマーは、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロックコポリマーである。これらのコポリマーはさらにポリオレフィン（例えばポリプロピレン）およびシロキサンを含んでいてもよい。
【００６１】
また、熱可塑性エラストマー材料は、ポリエステルゴム、ポリウレタンゴム、エチレンビニルアセテートゴム、スチレンブタジエンゴム、コポリエーテルエステルＴＰＥ、オレフィン系ＴＰＥ、ポリエステルアミドＴＰＥおよびポリエーテルアミドＴＰＥの１種または複数から選択することもできる。
【００６２】
他の好適なエラストマーにはエチレンプロピレンジエン系ゴム（ＥＰＤＭ）が含まれる。ＥＰＤＭは単独で存在しても、熱可塑性エラストマーブレンドまたは合金の一部として（例えば、連続的熱可塑性マトリックス（例えばポリプロピレンまたはポリエチレン）中に実質的に均一に分散されている粒子の形状で）存在してもよい。市販の熱可塑性エラストマーブレンドおよび合金としては、ＳＡＮＴＯＰＲＥＮＥ（商標）エラストマーが挙げられる。他の好適な熱可塑性エラストマーブレンドとしては、ブチル−ポリエチレン（例えば約２：３〜約３：２の比率のもの）およびブチル−ポリプロピレンが挙げられる。
【００６３】
典型的には、シールリングおよび／または第２のシールリングおよび／またはガスケットは、さらに潤滑剤も含んでいる。シールリングおよび／または第２のシールリングおよび／またはガスケットは、最高３０重量％、好ましくは５〜２０重量％の潤滑剤を含んでいるのが好適である。
【００６４】
さらに、ステムもまた潤滑剤料を含んでいてもよい。バルブステムは、最高３０重量％、好ましくは５〜２０重量％の潤滑剤を含んでいるのが好適である。
【００６５】
本明細書において「潤滑剤」という用語は、バルブステムとシールの間の摩擦を低減するすべての物質を意味する。好適な滑沢剤としては、シリコーン油またはポリテトラフルオロエタン（ＰＴＦＥ）またはフルオロエチレンプロピレン（ＦＥＰ）などのフルオロカーボンポリマーが挙げられる。
【００６６】
潤滑剤は、この製品の耐用年数にわたって潤滑剤を一定して供給する被覆や注入をはじめとするすべての好適な方法によって（例えば、潤滑剤の注入によって、または潤滑剤の貯留部を備えることによって）、ステム、ステムガスケットまたはフェルールに適用することができる。
【００６７】
医療用途における本発明によるキャニスターは、薬剤とフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とを含む医薬用エーロゾル製剤を含有している。
【００６８】
好適な噴射剤としては、例えば、ＣＨ_２ＣｌＦ、ＣＣｌＦ_２ＣＨＣｌＦ、ＣＦ_３ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ_２ＣＣｌＦ_２、ＣＨＣｌＦＣＨＦ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２ＣｌおよびＣＣｌＦ_２ＣＨ_３などのＣ_１−４水素含有クロロフルオロカーボン；ＣＨＦ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２ＣＨ_３およびＣＦ_３ＣＨＦＣＦ_３などのＣ_１−４水素含有フルオロカーボン；ならびにＣＦ_３ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２ＣＦ_３などのペルフルオロカーボンが挙げられる。
【００６９】
フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンの混合物を用いる場合、それらは、先に特定した化合物の混合物、または例えばＣＨＣｌＦ_２、ＣＨ_２Ｆ_２、ＣＦ_３ＣＨ_３などの他のフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンとの混合物、好ましくは二成分混合物であってよい。好ましくは、１種類のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを噴射剤として利用する。特に、噴射剤としては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦ_３ＣＨ_２Ｆ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ_３ＣＨＦＣＦ_３）などのＣ_１−４水素含有フルオロカーボンまたはこれらの混合物が好ましい。
【００７０】
本発明のキャニスターで使用する医薬用製剤には、成層圏のオゾン分解を誘発する成分は含まれていない。特に、本製剤は、実質的にＣＣｌ_３Ｆ、ＣＣｌ_２Ｆ_２およびＣＦ_３ＣＣｌ_３などのクロロフルオロカーボンは含まない。
【００７１】
噴射剤は、さらに飽和炭化水素（例えば、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタン）またはジアルキルエーテル（例えば、ジメチルエーテル）などの揮発性補助剤を含有していてもよい。一般には、噴射剤の５０％ｗ／ｗまで、例えば１〜３０％ｗ／ｗの揮発性炭化水素を含み得る。しかし、揮発性補助剤を含まないか、実質的に含まない製剤が好ましい。ある特定の場合には、噴射剤の誘電特性を有利に変更することができる適量の水が含まれていることが望ましい。
【００７２】
本発明は、特に、Ｐ１１、Ｐ１１４および／またはＰ１２（ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７など）に比べて高吸湿性の噴射剤（噴射剤混合物を含む）を用いるのが有用である。
【００７３】
Ｃ_２−６脂肪族アルコールおよびポリオール（例えばエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、好ましくはエタノール）などの極性共溶媒は、単独の賦形剤として、あるいは界面活性剤などの他の添加剤と併せて、所望の量をこの薬物製剤に含有させ、製剤の分散を改善することができる。この薬物製剤は、噴射剤に対して０．０１〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．１〜２０％ｗ／ｗ（例えば約０．１〜１５％ｗ／ｗ）の極性共溶媒（例えばエタノール）を含有するのが好適である。本明細書の態様では、十分量の溶媒を添加して薬剤成分の一部または全部を可溶性にする。なお、かかる製剤は一般に溶液製剤と称する。
【００７４】
また、エーロゾル製剤に界面活性剤を用いることもできる。慣用の界面活性剤の例は欧州特許出願公開第３７２，７７７号に記載されている。なお、その内容は引用により本明細書に組み入れるものとする。界面活性剤の使用量は、医薬に対する重量比換算で０．０００１％〜５０％、特に重量比換算で０．０５〜５％の範囲であるのが望ましい。
【００７５】
最終エーロゾル製剤は、製剤の全重量に対して０．００５〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．００５〜５％ｗ／ｗ、特に０．０１〜１．０％ｗ／ｗの医薬を含んでいるのが望ましい。
【００７６】
エーロゾル製剤で投与することができる薬剤には、吸入療法で有用なすべての薬物が含まれる。一態様では、本発明のディスペンサーは、喘息および慢性の閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）をはじめとする肺および気管支道の疾患などの呼吸器疾患治療用の薬剤を送出するのに好適である。別の態様では、本発明は、薬剤の体循環による治療を必要とする症状、例えば片頭痛、糖尿病、鎮痛（例えば吸入モルヒネ）の治療用薬剤を送出するのに好適である。
【００７７】
したがって、一態様では、喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療における本発明によるディスペンサーまたはＭＤＩの使用を提供する。あるいは、本発明は、有効量の本明細書に記載されているエーロゾル製剤を本発明のディスペンサーまたはＭＤＩから吸入することによる投与を含む、呼吸器疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤなどの治療方法を提供する。
【００７８】
本発明のさらなる態様は、例えば片頭痛、糖尿病、慢性的疼痛などの薬剤の体循環を必要とする症状の治療における本発明によるディスペンサーまたはＭＤＩの使用を提供する。あるいは、本発明は、有効量の本明細書に記載されているエーロゾル製剤を本発明のディスペンサーまたはＭＤＩから吸入することによる投与を含む、例えば片頭痛、糖尿病、慢性的疼痛などの薬剤の体循環を必要とする症状の治療方法を提供する。
【００７９】
したがって、適当な薬剤は、例えば鎮痛薬（具体的にはコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニール、モルヒネ）；狭心症製剤（具体的にはジルチアゼム）；抗アレルギー剤（具体的にはクロモグリケート（例えばそのナトリウム塩として））、ケトチフェンまたはネドクロミル（例えばそのナトリウム塩として）；抗感染剤（具体的にはセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、ペンタミジン）；抗ヒスタミン剤（具体的にはメタピリレン）；抗炎症剤（具体的にはベクロメタゾン（例えばプロピオン酸エステルとして））、フルチカゾン（例えばプロピオン酸エステルまたはフロン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタソン（例えばフロン酸エステルとして）、シクレソニド、トリアムシノロン（例えばアセトニドとして）、または６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル；鎮咳剤（具体的にはノスカピン）；気管支拡張剤（アルブテロール（例えば遊離塩基または硫酸塩として））、サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例えばフマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えばアセテートとして）、レプロテロール（例えば塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン；アデノシン２ａアゴニスト、例えば、２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール）（例えばマレイン酸塩として）；α４インテグリン阻害剤、具体的には（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（例えば遊離酸またはカリウム塩として）、利尿剤（具体的にはアミロライド）；抗コリン作動剤（具体的にはイプラトロピウム（例えば臭化物として））、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン（具体的にはコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン）；キサンチン（具体的にはアミノフィリン）、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリン；治療用タンパク質およびペプチド（具体的にはインシュリンまたはグルカゴン）；ワクチン、診断薬および遺伝子療法から選択することができる。適宜、薬剤の活性および／または安定性を最適にするために、塩類（例えばアルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加塩として）の形態で、あるいはエステル（例えば低級アルキルエステル）として、あるいは溶媒和物（例えば水和物）として薬剤を用いてもよいことは当業者に明らかである。
【００８０】
好ましい薬剤は、アルブテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾン、ならびにこれらの塩または溶媒和物（例えばアルブテロールの硫酸塩およびサルメテロールのキシナホ酸塩）から選択される。
【００８１】
また薬剤は併用して送達することができる。有効成分の組み合わせを含有する好ましい製剤は、ベクロメタゾンエステル（例えばジプロピオン酸塩として）またはフルチカソンエステル（例えばプロピオン酸塩として）またはブデソニドなどの抗炎症ステロイドと併用したサルブタモール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）あるいはサルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）あるいはホルモテロール（例えばフマル酸塩として）を含有する。特に好ましい組み合わせは、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールまたはこれらの塩（特にキシナホ酸塩）の組み合わせである。さらに特に好ましい組み合わせは、ブデソニドとホルモテロール（例えばフマル酸エステル塩として）である。
【００８２】
本発明のキャニスターで使用するのに特に好ましい製剤は、薬剤と、噴射剤としてのＣ_１−４ヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタンおよび１，１，１，２，３，３，３−ｎ−ヘプタフルオロプロパンまたはこれらの混合物とを含む。
【００８３】
当業者に周知の医薬用エーロゾル製造の分野における慣用のバルク製造法および機械類を使用し、充填キャニスターを工業的に生産するための大規模バッチを製造することができる。したがって、例えば、あるバルク製造法では、定量バルブをアルミニウム缶上に圧着させて空のキャニスターを形成する。粒状薬剤を充填用容器に入れ、この充填用容器を通して液化噴射剤を製造容器中に加圧充填する。薬物懸濁液を混合してから充填機械に再循環させ、次いで一定量の薬物懸濁液を定量バルブからキャニスターに充填する。典型的には、医薬用途向けに製造させたバッチでは、充填キャニスター毎に重量をチェックし、バッチ番号でコード付けし、放出試験まで保存用トレー中に詰める。
【００８４】
便宜上、使用前に充填済みのキャニスターをそれぞれ好適な流路器具に取り付けて、患者の肺内または鼻腔内に薬剤を投与するための定量噴霧式吸入器を組み立てる。好適な流路器具は、例えば、バルブアクチュエーターと、充填キャニスターから定量バルブを経て患者の鼻または口に薬剤が送達される際に通過し得る円筒状または円錐状の流路とを含む。例えば、マウスピースアクチュエーターを含む。定量噴霧式吸入器は、１回の操作、すなわち「噴射」（ｐｕｆｆ）で一定の単位用量の薬剤、例えば、１回の噴射で２〜５０００マイクログラムの範囲の薬剤を送達するように設計する。
【００８５】
軽度、中程度または重度の急性もしくは慢性の症状の治療または予防的処置のために、薬剤の投与が必要になる可能性がある。投与される正確な用量は、患者の年齢および状態、使用する特定の粒状薬剤ならびに投与の頻度によって決まり、最終的には主治医の判断に委ねられることは理解されよう。薬剤を併用して利用する場合、併用する各成分の用量は、一般的には、各成分を単独で使用するときに利用される用量である。典型的には、投与は１日あたり１回以上、例えば１〜８回であり、１回の投与につき１、２、３または４回の噴射を行い得る。１回のバルブ操作で、例えば、５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、２００μｇまたは２５０μｇの薬剤を送達することができる。典型的には、定量噴霧式吸入器で使用する充填キャニスターは、それぞれ６０、１００、１２０または２００回分の定量用量または噴射量の薬剤を貯留する。各薬剤の投与量は当業者に知られているか、または容易に確認され得る。
【００８６】
なお、疑問回避のため説明すると、あるパラメーターの値に関して本明細書で使用している「約」という用語は、そのパラメーターの正確な値が含まれることを意味する。例えば、物質の相対量が「約Ｘｇ重量」であると説明されている場合、その相対量が正確にＸｇ重量であることが含まれる。

Claims (41)

1. 医薬およびその医薬のための液体噴射剤を収容するためのキャニスターと、薬物送出バルブを備えるディスペンサーであって、前記キャニスターおよび／またはバルブの１箇所または複数箇所の内表面がＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択される１種または複数のフッ素化モノマーのプラズマ重合から製造されたフッ素化コーティングを含んでなる、前記ディスペンサー。
2. フッ素化コーティングがＣＨ_２ＦＣＦ_３のプラズマ重合から製造されたものである、請求項１に記載のディスペンサー。
3. フッ素化コーティングがＣ_３Ｆ_６のプラズマ重合から製造されたものである、請求項１に記載のディスペンサー。
4. フッ素化コーティングが約１．０を超えるフッ素／炭素原子数比を有している、請求項１〜３のいずれか１項に記載のディスペンサー。
5. フッ素／炭素原子数比が約１．２を超える、請求項４に記載のディスペンサー。
6. フッ素化コーティングが約１０％を超えるＣＦ_２単位を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のディスペンサー。
7. フッ素化コーティングが約１０％を超えるＣＦ_２ＣＦ単位を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のディスペンサー。
8. フッ素化コーティングが約８０度を超える接触角を付与する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のディスペンサー。
9. フッ素化コーティングが約９０度を超える接触角を付与する、請求項８に記載のディスペンサー。
10. フッ素化コーティングが約１〜２００ｎｍの厚みを有している、請求項１〜９のいずれか１項に記載のディスペンサー。
11. 厚みが約１０〜１００ｎｍである、請求項１０に記載のディスペンサー。
12. フッ素化コーティングがキャニスターの１箇所または複数箇所の内表面上に施されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のディスペンサー。
13. フッ素化コーティングがバルブの１箇所または複数箇所の内表面上に施されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のディスペンサー。
14. フッ素化コーティングがバルブの定量チャンバーの１箇所または複数箇所の内表面上に施されている、請求項１３に記載のディスペンサー。
15. フッ素化コーティングがバルブのバルブステム上に施されている、請求項１３に記載のディスペンサー。
16. フッ素化コーティングが、上部ステムシール、下部ステムシール、ネックガスケット、スプリング、本体およびリングからなる群から選択される１種または複数のバルブ構成部品上に施されている、請求項１３に記載のディスペンサー。
17. フッ素化コーティングが、ＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択される１種または複数のフッ素化モノマーと１種または複数のその他の非フッ素化モノマーとのプラズマ共重合から製造される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のディスペンサー。
18. １種または複数のその他の非フッ素化モノマーがＣＨ_４、Ｃ_２Ｈ_６、Ｃ_２Ｈ₄、Ｎ_２、Ｏ_２、Ｈ_２、Ｃ_３ＣＯＯ（Ｃ_６Ｈ_６）ＣＯＯＣＨ_３、ＨＯ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、Ｃ_３Ｈ_３ＮおよびＣ_４Ｈ_６からなる群から選択される、請求項１７に記載のディスペンサー。
19. 液体噴射剤中の医薬を送出するためのディスペンサーで使用される薬物送出バルブであって、前記バルブの１箇所または複数箇所の内表面がＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択される１種または複数のフッ素化モノマーのプラズマ重合から製造されたフッ素化コーティングを含む、前記バルブ。
20. 液体噴射剤中の医薬を収容するためのキャニスターであって、前記キャニスターの１箇所または複数箇所の内表面がＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択される１種または複数のフッ素化モノマーのプラズマ重合から製造されたフッ素化コーティングを含む、前記キャニスター。
21. フッ素化コーティングでキャニスターおよび／またはバルブ部品の１箇所または複数箇所の内表面を被覆する方法であって、
    （ｉ）チャンバー内に被覆する部品を置くステップと、
    （ｉｉ）チャンバーを排気するステップと、
    （ｉｉｉ）チャンバーに、ＣＨ_２ＦＣＦ_３およびＣ_３Ｆ_６からなる群から選択されるフッ素化モノマーを供給するステップと、
    （ｉｖ）プラズマを発生させるのに十分な電力を印加するステップと、
    （ｖ）プラズマに点火するステップと、
    （ｖｉ）未反応プラズマを消滅させるステップと、
    （ｖｉｉ）チャンバーをフラッシングするステップと、
    を含んでなる前記方法。
22. １種または複数のその他の非フッ素化モノマーをチャンバーに供給する、請求項２１に記載の方法。
23. 非フッ素化ガス流量に対するフッ素化ガス流量の比が前記方法の間に連続的に変化する、請求項２２に記載の方法。
24. 非フッ素化ガス流量に対するフッ素化ガス流量の比が前記方法の間に大きくなる、請求項２２または２３に記載の方法。
25. モノマーガスが、前記方法の開始時には純粋な非フッ素化モノマーであり、前記方法の終了時には純粋なフッ素化モノマーガスである、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記方法を５０Ｗ〜４５０Ｗの電力で行う、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記方法を７０ｍＴｏｒｒ以下のガス圧力で行なう、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記方法を５０ｃｃ／分〜２００ｃｃ／分のガス流量で行う、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 前記方法を１〜１５ｒｐｍのタンブラー速度で行なう、請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記方法を２０℃〜１００℃の温度で行なう、請求項２１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
31. プラズマ重合法を２ＭＨｚ〜２００ＭＨｚの高周波数で行う、請求項２１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 高周波数が約１３．５６ＭＨｚである、請求項３１に記載の方法。
33. プラズマが３０分間または実質的に３０分間維持される、請求項２１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
34. 表面の汚れを除去し、かつ／または表面を活性化するための前処理のステップを含む、請求項２１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
35. 前記前処理のステップが、酸素またはアルゴンによる部品のプラズマ処理を含む、請求項３４に記載の方法。
36. 圧力下で液体噴射剤中の医薬を含んでなる請求項１〜１８のいずれか１項に記載のディスペンサーであって、液体噴射剤がヒドロフルオロアルカンを含む、前記ディスペンサー。
37. 医薬を収容するためのキャニスターと薬物定量バルブとを有する、圧力下で液体噴射剤中の医薬を送出するためのディスペンサー内における薬物付着を防止する方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のディスペンサー、薬物定量バルブまたはキャニスターの使用を含んでなる、前記方法。
38. 呼吸器疾患の治療における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のディスペンサーの使用。
39. 呼吸器疾患を治療する方法であって、有効量の液体噴射剤中の医薬を請求項１〜１８のいずれか１項に記載のディスペンサーから吸入によって投与することを含んでなる、前記方法。
40. 医薬の体循環を必要とする症状の治療における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のディスペンサーの使用。
41. 医薬の体循環を必要とする症状を治療する方法であって、有効量の液体噴射剤中の医薬を請求項１〜１８のいずれか１項に記載のディスペンサーから吸入によって投与することを含んでなる、前記方法。