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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Anwendung
von Cannabis und seinen natürlichen
und chemischen Derivaten.
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Die
medizinischen und psychoaktiven Eigenschaften der Cannabispflanze
sind seit Jahrhunderten bekannt. Derzeit ist Cannabis legal nicht
erhältlich.
Es besteht jedoch ein wachsender Druck auf die Politik, seine Verwendung,
insbesondere zu medizinischen Zwecken, zu legalisieren.
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Es
gibt Hinweise, dass Cannabis eine sichere, vielseitige und potentiell
kostengünstige
Droge ist. Es wurde berichtet, dass es bei Patienten, die unter
einer Vielzahl von Symptomen leiden, die mit verschiedenen, häufig schweren
medizinischen Zuständen
verbunden sind, vorteilhaft sein kann. Beispielsweise wurde Cannabis
verwendet, um mit Krebs, Anorexie, AIDS, chronischen Schmerzen,
Platzangst, Glaukom, Arthritis, Migräne und vielen andern Krankheiten
verbundene Symptome zu mildern.
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Es
ist bekannt, dass Cannabis antiemetische Eigenschaften hat, und
es wurde erfolgreich eingesetzt, um Übelkeit und Erbrechen bei Krebspatienten
während
der Chemotherapie zu behandeln. Studien berichten auch über die
Verwendung von Cannabis bei der Behandlung des Gewichtsverlustsyndroms
bei AIDS und zur Verringerung des intraokularen Augendrucks bei
der Behandlung von Glaukomen. Es wurde auch berichtet, dass Cannabis
muskelrelaxierende und entkrampfende Wirkungen hat.
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Es
ist jedoch auch gut dokumentiert, dass diese medizinischen Wirkungen
von Cannabis mit weniger erwünschten
Wirkungen verbunden sind. Es wird angegeben, dass die Anwendung
von Cannabis Veränderungen
der Stimmung, Aufnahmefähigkeit
und Motivation bewirkt. Die allgemein euphorischen Wirkungen haben
dazu geführt,
dass Cannabis als "Erholungs-" oder weiche Droge
verwendet und kriminalisiert wird. Die psychoaktiven Wirkungen sollen
mit der Dosis schwanken, wobei der typische Cannabisraucher etwa
2 Stunden lang "high" ist und währenddessen
kognitive Funktionen, Wahrnehmung, Reaktionszeit, Lernen und Gedächtnis beeinträchtigt sind.
Diese Nebenwirkungen haben natürlich
Auswirkungen, beispielsweise bei der Bedienung von Maschinen, und
insbesondere beim Fahren. Diese Nebenwirkungen erschweren auch die
weit verbreitete, generelle Verwendung von Cannabis, da die Fähigkeiten
eines Patienten, während
der Behandlung relativ leichte Tätigkeiten
auszuführen,
vermindert sein können.
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Die
euphorischen Wirkungen von Cannabis können auch zu unerwünschten
Nebenwirkungen bei Patienten führen,
die die Droge aus medizinischen Gründen einnehmen, insbesondere
bei Cannabis-Erstanwendern. Weiterhin wurde auch über unangenehme
Reaktionen auf Cannabis berichtet, beispielsweise Angstzustände, Panik
oder Halluzinationen. Es wird angenommen, dass diese unerwünschten
Wirkungen am ehesten bei höheren
Dosen von Cannabis auftreten.
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Trotz
diesen Wirkungen konnte auch nach jahrelanger Erforschung von Cannabis
nicht gezeigt werden, dass seine Anwendung gefährlich ist. Tatsächlich scheinen
die Ergebnisse das Gegenteil zu beweisen. Es wurde gezeigt, dass
Cannabis sicherer ist, und weniger schwere Nebenwirkungen auftreten
als bei den meisten verschreibungspflichtigen Drogen, die zur Zeit
als Antiemetika, Muskelrelaxantien, Hypnotika und Analgesika usw.
verwendet werden.
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Die
physiologischen und pharmakologischen Wirkungen von Cannabis hängen von
einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Dosierung und der
Verabreichungsart.
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Zur
Zeit gibt es zwei Haupt-Methoden, Cannabis zu verabreichen. Eine
Verabreichung über
die Lunge wird gewöhnlich
durch das Rauchen von Cannabis erreicht. Leider gibt es Bedenken
bezüglich
der Wirkung dieser Verabreichungsform auf die Lungen. Cannabisrauch
enthält
noch mehr Teer und andere Schwebteilchen als Tabak, und kann so
Lungenkrebs verursachen. Weiterhin empfinden viele Patienten das
Rauchen als abstoßend
und im Allgemeinen ungesund. Es ist bekannt, dass einige der beim
Rauchen von Cannabis entstehenden Chemikalien aggressiv sind und
es wurde gezeigt, dass das Rauchen eine allmähliche Auflösung der Zähne bewirkt. Aus diesen Gründen ist
das Rauchen keine zugelassene Verabreichungsform für irgendeine
Droge.
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Es
wurden Versuche unternommen, einige der mit dem Rauchen von sowohl
Cannabis als auch Tabak verbundenen Probleme zu lösen, indem
verschiedene rauchfreie inhalierbare Formulierungen für die Verabreichung über die
Lunge bereitgestellt wurden. Ein treibmittelhaltiges inhalierbares
Aerosol mit Delta-9-tetrahydrocannabinol
wurde bereits 1975 als Bronchodilatator entwickelt. Es wurden inhalierbare
Aerosol-Formulierungen entwickelt, die entweder nur flüssige Bestandteile
und/oder die einen festen teilchenförmigen Bestandteil enthielten,
der als Träger für das aktive
Mittel, wie beispielsweise Cannabis, diente. Es wurde gefunden,
dass die verschiedenen Formulierungen unterschiedliche Wirksamkeiten
bei der Abgabe des aktiven Mittels an die Alveolen der Lunge in
der gleichen Art wie Rauch hatten (siehe Tashkin D.P. et al. (1977),
American Review of Respiratory Disease, Bd. 115, S. 57-65; Williams
S.J. et al., (1976), Thorax, Bd. 31, S. 720-723 und Vachon L. et
al. (1976) Chest, Bd. 70(3), 5.444).
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Es
wurde jedoch gefunden, dass beide Arten der vorstehend beschriebenen
Abgabe über
die Lunge einen ausgeprägten
und unfreiwilligen Husten hervorrufen, wahrscheinlich durch Irritation
der Luftröhre
und der Lunge. Diese unangenehme Nebenwirkung wird durch die rauchfreie
Art der Verabreichung über
die Lunge nicht beseitigt.
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In
den USA ist eine orale Dosierungsform von Cannabis als Droge für klinische
Studien der Stufe II erhältlich.
Die Kapseln enthalten eine synthetische Version von Delta-9-tetra-hydrocannabinol (Delta-9-THC), die
aktive Hauptsubstanz von Cannabis, und sie weisen aus verschiedenen
Gründen
einen begrenzten Erfolg auf. Zunächst
werden die Kapseln aufgrund der antiemetischen Eigenschaften allgemein
zur Behandlung von Übelkeit
und Erbrechen verwendet. Es ist ersichtlich, dass eine orale Verabreichung
nicht ideal ist, da der Patient Schwierigkeiten haben kann, die
Kapseln lange genug in sich zu behalten, damit ihre Wirkung auftreten kann.
Es wurde auch gefunden, dass oral verabreichtes THC unregelmäßig und
langsam in das Blut aufgenommen wird, so dass die Dosierung und
die Dauer der Wirkung schwer zu kontrollieren sind. Weiterhin ist eine
orale Dosierung weniger wirksam als gerauchtes Cannabis, weshalb
höhere
Dosen benötigt
werden, um eine erwünschte
therapeutische Wirkung zu erreichen. Delta-9-THC enthaltende Oralkapseln
wurden auch zur sublingualen Verabreichung verwendet (siehe Mattes
R.D. et al. (1994), Chemi cal Senses Bd. 19(2), S. 125-140), wo angegeben
ist, dass die Patienten die Kapsel unter der Zunge halten, bis sie
sich auflöst
und das darin enthaltene Öl
sich verteilt hat.
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Die
Anmelder haben gefunden, dass eine alternative Verabreichungsform
eine Maximierung der klinischen oder medizinischen Wirkungen von
Cannabis erlaubt, während
die vorstehend diskutierten unangenehmen und negativen Nebenwirkungen
vermindert werden. Erfindungsgemäß wird Cannabis
in Form von Aerosol oder Spray zur sublingualen Verabreichung formuliert,
was unerwartete Vorteile gegenüber
bekannten Arten der Cannabisverabreichung bietet. Die Erfindung
betrifft also die Verwendung von Cannabis als pharmazeutische Aerosol-
oder Spray-Formulierung zur therapeutischen Behandlung eines Patienten über die
sublinguale Route. Die Erfindung betrifft auch eine Pumpsprüh-Vorrichtung zur sublingualen
Verabreichung einer solchen Zusammensetzung als Aerosol oder Spray.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines aus
der Cannabispflanze erhaltenen flüssigen Extrakts bei der Herstellung
einer pharmazeutischen Aerosol- oder Spray-Formulierung zur therapeutischen
Behandlung eines Patienten über
die sublinguale Route. Die Erfindung betrifft auch eine Pumpsprüh-Vorrichtung
zur sublingualen Verabreichung einer solchen Formulierung als Aerosol
oder Spray.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Delta-9-tetrahydrocannabinol
oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon bei der Herstellung
einer pharmazeutischen Aerosol- oder Spray-Formulierung zur therapeutischen
Behandlung eines Patienten über
die sublinguale Route. Weiterhin betrifft die Erfindung eine Pumpsprüh-Vorrichtung
zur sublingualen Verabreichung einer solchen Formulierung als Aerosol
oder Spray.
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Erfindungsgemäße Formulierungen
können
ein Treibmittel enthalten, oder sie können unter Verwendung einer
Pumpsprüh-Vorrichtung abgegeben
werden. Die Spray- oder Aerosol-Vorrichtungen können aufrechte oder umgekehrte
Ventile haben. Weiterhin kann die Aerosol- oder Spray-Vorrichtung
speziell zur sublingualen Verabreichung entwickelt sein. Beispielsweise
kann das Mundstück
der Vorrichtung so angepasst sein, dass die gesprühte Dosis
auf die sublinguale Schleimhaut gerichtet ist. Die Vorrichtung kann
auch so ausgebildet sein, dass Teilchen einer bestimmten Größe abgegeben
werden, wodurch die sublinguale Aufnahme verbessert wird.
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Es
ist bekannt, dass die sublinguale Verabreichung eines pharmazeutisch
aktiven Mittels zu einer schnellen Aufnahme führt. Das aktive Mittel wird
auf die sublinguale Schleimhaut aufgebracht, von welcher es schnell
in den Blutstrom übergeht.
Eine sublinguale Verabreichung vermeidet auch den "first pass"-Metabolismus des aktiven Mittels.
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Die
Aerosol- oder Spray-Verabreichung einer Zusammensetzung auf den
sublingualen Bereich ist besonders bequem und wirksam, und bewirkt
eine schnelle Aufnahme. Die gesprühte Zusammensetzung wird dünn über den
sublingualen Bereich verteilt, so dass eine größere Menge der abgegebenen
Zusammensetzung absorbiert wird, und zwar erfolgt eine schnellere
Absorption als im Fall einer anderen Art der Abgabe, beispielsweise,
wenn eine Tablette unter der Zunge aufgelöst wird.
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Das
schnelle Auftreten der therapeutischen Wirkung von sublingual verabreichtem
Cannabis hat den Vorteil, dass eine schnelle Erleichterung der zu
behandelnden Symptome eintritt. Es hat auch den Vorteil, dass das
Risiko einer in einem Versuch zur schnellen Erleichterung der Symptome
verabreichten Überdosis,
das häufig
in Verbindung mit langsam wirkenden aktiven Mitteln und Verabreichungsmethoden
beobachtet und das potentiell gefährlich ist, vermindert wird.
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Eine
sublinguale Verabreichung ist deutlich angenehmer als eine Injektion,
welche ein alternatives Verfahren zur Verabreichung mit schneller
Aufnahme darstellt. Injektionen sind schmerzhaft, insbesondere wenn
eine regelmäßige Anwendung
erforderlich ist. Es kann auch schwierig für einen Patienten sein, die
Injektion selbst durchzuführen,
besonders wenn er schwach oder unkoordiniert ist, so dass es häufig notwendig ist,
dass eine andere Person als der Patient die Verabreichung durchführen muss.
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Eine
sublinguale Verabreichung hat auch Vorteile gegenüber der
oralen Verabreichung. Sie ist zur Verabreichung von Anitemetika
gut geeignet, hat eine rasche Wirkung, und die Verabreichung wird
nicht durch Übelkeit
und Erbrechen beeinflusst. Eine sublinguale Dosis wird auch mit
einer vorhersehbaren Geschwindigkeit absorbiert, und die Verabreichung
kann so genau kontrolliert werden. Es können Vorrichtungen mit Dosierventilen
zur sublingualen Abgabe der aktiven Mittel verwendet werden, was
die Abgabe von genauen Volumina, und somit genauen Dosen, erlaubt.
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Eine
sublinguale Verabreichung vermeidet auch die mit dem Rauchen verbundenen
negativen Wirkungen. Das Risiko von Lungenkrebs aufgrund beim Rauchen
in die Lunge aufgenommenem Teer und Verunreinigungen wird vermieden.
Weiterhin tritt der ausgeprägte
und unfreiwillige Husten, der bei der Verabreichung von Cannabis über die
Lunge auftritt, bei einer sublingualen Verabreichung nicht auf.
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Ein
weiterer und unerwarteter Vorteil, der mit der sublingualen Verabreichung
von Cannabis verbunden ist, besteht darin, dass sie signifikant
wirksamer ist als Rauchen (das wie derum signifikant wirksamer ist als
eine orale Verabreichung). Dies ist überraschend aufgrund der sehr
großen
Oberfläche
der Lunge, wodurch man erwarten könnte, dass eine viel größere Aufnahme
des Cannabis auftritt als bei sublingualer Verabreichung, wo eine
viel kleinere Oberfläche
dem aktiven Mittel ausgesetzt ist.
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Diese
Wirksamkeit erlaubt es, dass einige unerwünschte Wirkungen bei der Verabreichung
von Cannabis vermieden werden, wobei diese Wirkungen hauptsächlich mit
höheren
Dosen verbunden sind. Tatsächlich
haben die Anmelder gefunden, dass durch die sublinguale Abgabe von
Cannabis die nützlichen
medizinischen Wirkungen ausgenützt
werden können,
während
die negativen Wirkungen, wie Euphorie und Beeinträchtigung
von Fähigkeiten,
stark vermindert werden. Trotzdem können sublingual Cannabisdosen
verabreicht werden, die groß genug
sind, um solche euphorische Wirkungen zu erzeugen, falls dies erwünscht ist.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur
sublingualen Verabreichung geeignet ist, Cannabis als pharmazeutisch
aktives Mittel und ein Treibmittel enthalten. Das Treibmittel kann
beispielsweise 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC-134a), 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan
(HFC-227), oder Butan sein. Besonders bevorzugt ist das der Zusammensetzung
zugesetzte Treibmittel HFC-134a oder HFC-227.
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In
der Vergangenheit enthielten Aerosol- oder Spray-Zusammensetzungen häufig ein oder mehrere Chlorfluorkohlenwasserstoffe
als Treibmittel, wobei gewöhnlich
Dichlordifluormethan verwendet wurde. Es ist gut dokumentiert, dass
Chlorfluorkohlenwasserstoffe an der Verminderung der Ozonschicht
beteiligt sind, weshalb ihre Herstellung eingestellt wird. 1,1,1,2-Tetrafluorethan
(HFC-134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFC-227) sind wesentlich
weniger schädlich
für die
Ozonschicht, und sie haben eine geringe Toxizität und einen zur Verwendung
als Aerosol-Treibmittel geeigneten Dampfdruck, so dass sie zur Verwendung
in pharmazeutischen Aerosolen geeignet sind. Ein zusätzlicher
Vorteil ist, dass HFC-134a und HFC-227 zusammen mit vielen pharmazeutisch
aktiven Mitteln verwendet werden können, ohne diese zu zersetzen
oder ihre physiologische Aktivität
zu vermindern. Sie sind auch nicht entflammbar.
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Vorzugsweise
weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung
einen Träger
auf. Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der Träger ein
niederer Alkylalkohol (C1-C4),
ein Polyol, oder ein (Poly)alkoxyderivat. Bei den Ausführungsformen
ist der Träger
ein C1-C4-Alkylalkohol
oder ein Lanolinalkohol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropylalkohol.
Der am meisten bevorzugte Alkohol ist Ethanol.
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Bevorzugte
Polyole umfassen Propylenglykol und Glycerin, und die bevorzugten
(Poly)alkoxyderivate umfassen Polyalkoxyalkohole, insbesondere 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol
(erhältlich
unter dem Handelsnamen Transcutol®).
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Weitere
bevorzugte (Poly)alkoxyderivate umfassen Polyoxyalkylether und -ester,
wie beispielsweise Polyoxyethylenether und -ester. Bevorzugte Polyoxyethylenether
und -ester sind Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylen-Ricinusölderivate,
Polyoxyethylensorbitfettsäureester
und Polyoxyethylenstearate.
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Bevorzugte
Fettsäurealkylester
sind Ethyloleat, Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat. Der bevorzugte
Polyalkylenglykol ist Polyethylenglykol.
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Bei
bevorzugten Ausführungsformen
kann die Zusammensetzung bis zu 50 Gew.-%, oder vorzugsweise 25
Gew.-% Träger
enthalten. Besonders bevorzugte Ausführungsformen enthalten zwischen
3 Gew.-% und 15 Gew.-%, oder zwischen 4 und 10 Gew.-% Trä ger. Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können zwischen 50 Gew.-% und
99 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 75 Gew.-% und 99 Gew.-%, und besonders
bevorzugt zwischen 88 Gew.-% und 95 Gew.-% HFC-134a oder HFC-227
enthalten.
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In
weiteren Ausführungsformen
können
erfindungsgemäß verwendete
Zusammensetzungen eine Vielzahl anderer Träger enthalten.
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In
den erfindungsgemäß eingesetzten
Zusammensetzungen können
weitere Hilfsstoffe enthalten sein. Beispielsweise können neutrale Öle sowie
Tenside (letztere dienen zur leichten Betätigung des Ventils), die dem
Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, enthalten sein.
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In
weiteren bevorzugten Ausführungsformen
können
die erfindungsgemäß verwendeten
Zusammensetzungen daher ein organisches Tensid enthalten. Das bevorzugte
organische Tensid ist Oleylalkohol, obwohl auch andere eingesetzt
werden können,
einschließlich
Sorbitantrioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat,
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, natürliches Lecithin, Oleylpolyoxyethylen(2)ether,
Stearylpolyoxyethylen(2)ether, Laurylpolyoxyethylen(4)ether, Blockcopolymere
von Oxyethylen und Oxypropylen, Ölsäure, synthetisches
Lecithin, Diethylenglykoldioleat, Tetrahydrofurfuryloleat, Ethyloleat,
Isopropylmyristat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonoricinoleat,
Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylpyridiniumchlorid, Olivenöl, Glycerylmonolaurat,
Maiskeimöl,
Baumwollsamenöl
oder Sonnenblumensamenöl.
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Vorzugsweise
ist in der sublingual zu verabreichenden Formulierung ein Öl zur Geschmacksverbesserung
enthalten. Das bevorzugte Öl
zur Geschmacksverbesserung ist Pfefferminzöl, ob wohl natürlich, je
nach Präferenz,
auch andere Öle
zur Geschmacksverbesserung verwendet werden können.
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Einige
erfindungsgemäß bevorzugte
Zusammensetzungen zur sublingualen Verabreichung enthalten Tetrahydrocannabinole
(THCs), wie beispielsweise Delta-9-tetrahydrocannabinol, den aktiven
Hauptbestandteil von Cannabis.
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Viele
der aus der Cannabispflanze leicht erhältlichen Substanzen werden
in flüssiger
Form extrahiert, welche direkt unter Verwendung eines Pumpsprays
versprüht
oder welche in dem Treibmittel löslich
sein können,
während
andere Formen von Cannabis in einem Co-Lösungsmittel, wie beispielsweise
Ethanol, gelöst werden
müssen,
so dass das gesamte aktive Mittel oder ein Teil davon, das (der)
in der Zusammensetzung enthalten ist, gelöst und/oder in Lösung bleiben
kann, auch nach der Abgabe.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können Partiallösungen sein,
in denen nur ein Teil des darin befindlichen pharmazeutisch aktiven
Mittels in dem Treibmittel und dem Co-Lösungsmittel
gelöst
ist, während
der Rest in Suspension oder suspendierbar ist. Die genauen Anteile
von gelöstem
und suspendiertem aktivem Mittel hängen von dem betreffenden aktiven
Mittel, dessen Konzentration und der Identität und Menge des (der) verwendeten
Co-Lösungsmittel(s)
ab. Bei bevorzugten Ausführungsformen
liegen die Zusammensetzungen als flüssige Lösungen vor, wenn sie in den
erfindungsgemäßen Vorrichtungen
unter Druck stehen.
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Nach
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung enthält
die Zusammensetzung eine Lösung
von Delta-9-tetrahydrocannabinol
in Ethanol als Co-Lösungsmittel
und HFC-134a als
Treibmittel.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
Cannabis auch in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven
Mitteln enthalten. Beispielsweise enthält eine Zusammensetzung, die
zur Erzielung einer antiemetischen Wirkung besonders geeignet ist,
Cannabis als primäres
Mittel, und ein Corticosteroid als Zusatzmittel. Um die Toxizität des primären Mittels
herabzusetzen, kann Cannabis zusammen mit dem Zusatzmittel Phenothiazin
zubereitet werden. Die gleichzeitige Verwendung von Cannabis mit
Prochlorperazin in niedriger Dosis kann das Auftreten von Dysphorien,
die eine Verabreichung von Cannabis begleiten können, vermindern.
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Nach
einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Vorrichtungen zur Verabreichung
der Cannabiszusammensetzungen nach dem ersten erfindungsgemäßen Aspekt
bereitgestellt.
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Vorrichtungen
zur Verabreichung abgemessener Dosen von pharmazeutischen Herstellungen
als Aerosole sind gut bekannt. Solche Vorrichtungen umfassen die
in der WO 92/11190, US-A-4,819,834
und US-A-4,407,481 beschriebenen. Viele dieser Vorrichtungen enthalten
Dosierventile, deren Bestandteile aus Kunststoffen gebildet sind,
wie die von Bespak PLC, Bergen Way, Kings Lynn, Norfolk PE30 2JJ,
Großbritannien,
erhältlichen
Ventile, bei denen der Ventileinsatz, die Dosierkammer und einige
andere strukturelle Bestandteile aus Kunststoffen gebildet sind.
Die zur Zeit verwendeten Kunststoffe, die zur Herstellung dieser strukturellen
Ventilteile verwendet werden, die mit vielen Chlorfluorkohlenwasserstoff
enthaltenden Zusammensetzungen eingesetzt werden, umfassen bestimmte
Acetal-Copolymere.
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Obwohl
gefunden wurde, dass die Kunststoffe, die zur Herstellung von Dosierventilen,
einschließlich der
vorstehend erwähnten
Acetal-Copolymere, verwendet werden, in Anwesenheit von HFC-134a
allein stabil sind, haben die Anmelder überraschenderweise gefunden,
dass viele dieser Kunststoffe in Anwesenheit von Zusammensetzungen,
die bestimmte Träger
oder ein das aktive Mittel lösendes
Co-Lösungsmittel
mit HFC-134a enthalten, aufquellen. Tritt ein solches Aufquellen
in einem Ventil auf, wird die Passform der gegeneinander verschiebbaren
Bestandteile, wie Dosierkammern und Ventileinsätzen, nachteilig beeinflusst;
sie können
verkleben oder sich lösen,
so dass das Ventil leckt oder nicht mehr funktioniert.
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Dieses
Problem wurde nun durch Verwendung einer Vorrichtung zur Bereitstellung
von pharmazeutischen Dosen gelöst,
die einen Behälter
umfasst, der mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung gefüllt ist,
die das pharmazeutisch aktive Mittel in einer Lösung von verflüssigtem
HFC-134a, oder HFC-227, sowie einen Träger, ausgewählt aus pharmazeutisch akzeptablen
Alkoholen, Polyolen, (Poly)alkoxyderivaten, Fettsäurealkylestern,
Polyalkylenglykolen und Dimethylsulfoxid, und ein Ventil enthält, das
so angeordnet ist, dass Dosen eines Aerosols der pharmazeutischen
Zusammensetzung aus dem Behälter
nach außen
abgegeben werden können,
wobei zumindest ein Teil der Vorrichtung aus einem Polyester gebildet
ist. Vorzugsweise umfasst das Ventil mindestens einen Bestandteil,
der aus einem Polyester gebildet ist, wobei der Bestandteil besonders
bevorzugt eine Dosierkammer und/oder ein Ventileinsatz ist.
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In
weiteren Ausführungsformen
umfasst der Behälter
einen Polyester, und vorzugsweise besteht er aus Metall, das mit
Polyester ausgekleidet ist. Der Verschluss des Behälters kann
ebenso ausgebildet sein.
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Außer dass
das vorstehend erwähnte
Problem des Aufquellens gelöst
wird, besteht ein weiterer Vorteil dieses erfindungsgemäßen Aspektes
darin, dass die Verwendung von kostenintensiven metallischen Ventilbestandteilen
vermieden werden kann.
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Die
bevorzugten Polyester sind Polyalkylenbenzoldicarboxylate, besonders
bevorzugt Polyalkylenterephthalate und ganz besonders bevorzugt
ein Polybutylenterephthalat.
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Diese
Materialien haben vorzugsweise eine Dichte von etwa 1,3 g/cm3 und eine Wasserabsorption von etwa 0,6%
(23°C, gesättigt).
Auch sind die Polyester vorzugsweise teilweise kristallin und haben
einen Kristallschmelzbereich von 220-225°C.
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Beispiele
geeigneter Polybutylenterephthalate umfassen solche, die unter dem
Handelsnamen Celanex® von Hoechst UK Ltd.,
Walton Manner, Milton Keynes, Bucks MK7 7AJ, Großbritannien, erhältlich sind. Besonders
bevorzugt sind Celanex® 2500 und Celanex® X
500/2.
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Es
gibt eine viele Arten von herkömmlichen
Sprayvorrichtungen, welche sehr genaue Volumina abgeben können. Dies
allein sichert jedoch nicht die Verabreichung einer bestimmten Dosis.
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Wenn
pharmazeutische Zusammensetzungen sublingual verabreicht werden,
ist es besonders wichtig, dass sie genau an die sublinguale Schleimhaut
abgegeben werden. Der sublinguale Bereich ist relativ klein und
kann wegen der Lage unterhalb der Zunge schwer zu erreichen sein.
Wenn die Zusammensetzung nicht die sublinguale Schleimhaut kontaktiert,
wird sie nicht schnell und vielleicht überhaupt nicht direkt absorbiert. Dies
führt natürlich dazu,
dass eine ungenaue Dosis verabreicht wird und der Patient nicht
die gewünschte Menge
des pharmazeutisch aktiven Mittels erhält.
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Daher
tritt bei der sublingualen Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
das Problem auf, dass es schwierig ist, eine vorhersehbare Dosis
mit der sublingualen Schleimhaut in Berührung zu bringen. Dies kann
besonders proble matisch sein, wenn die Zusammensetzung als Spray
verabreicht wird. Es gibt verschiedene Faktoren, die einen besonderen
Einfluss darauf haben, ob eine abgegebene Zusammensetzung mit dem
relativ kleinen Bereich der sublingualen Schleimhaut in Brührung kommt.
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Zunächst sind
natürlich
die Richtung und die Verteilung der gesprühten Zusammensetzung wichtig. Wenn
die gesprühte
Zusammensetzung nach dem Austritt aus der Aerosol- oder Sprühvorrichtung
sich ausbreitet oder zerstäubt,
berührt
sie leicht einen großen
Bereich der Mundhöhle über die
sublinguale Schleimhaut hinaus. Dies macht es unwahrscheinlich,
dass die gesamte Zusammensetzung absorbiert wird, und ein Teil des
aktiven Mittels kann nicht wirken, so dass die verabreichte Dosis
effektiv verringert wird.
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Zweitens
spielt auch die Geschwindigkeit, mit der die Zusammensetzung abgegeben
wird, eine Rolle, da die sublinguale Schleimhaut sich beim Gebrauch
relativ nahe der abgebenden Vorrichtung befindet. Bewegt sich die
Zusammensetzung bei der Abgabe in die Mundhöhle mit hoher Geschwindigkeit,
verteilt sie sich eher in der Mundhöhle, als dass sie, wie gewünscht, nur
die sublinguale Schleimhaut berührt.
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Zur
Zeit gibt es keine maßgefertigten
Sprühvorrichtungen
zur sublingualen Verabreichung. Stattdessen werden allgemein herkömmliche
Sprühvorrichtungen
verschiedener Art verwendet, und der Benutzer muss versuchen, das
Spray direkt auf den sublingualen Bereich zu richten.
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Die
meisten bekannten, herkömmlichen
Sprühvorrichtungen
enthalten im Wesentlichen einen Behälter, in dem die Zusammensetzung
aufbewahrt wird, wobei die Zusammensetzung durch eine Düse oder
eine Öffnung
abgegeben wird, durch die sie allgemein zerstäubt wird, wobei häufig eine
Wolke von Tröpfchen
der zer stäubten
Zusammensetzung erzeugt wird. Werden solche Vorrichtungen zur sublingualen
Verabreichung verwendet, kann der Benutzer bestenfalls versuchen,
die allgemeine Richtung, in der die Zusammensetzung verteilt wird,
zu bestimmen, indem die gesamte Vorrichtung in eine bestimmte Richtung
gehalten wird. Es ist jedoch schwierig, wenn nicht sogar unmöglich, einen
kleinen Bereich wie die sublinguale Schleimhaut gezielt zu treffen,
besonders, da sich dieser unter der Zunge befindet.
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Viele
herkömmliche
Sprühvorrichtungen
verwenden ein Treibmittel, wobei die Zusammensetzung durch eine
einzige Düse
abgegeben wird. Dadurch wird die Zusammensetzung allgemein mit hoher
Geschwindigkeit abgegeben, was, wie vorstehend erwähnt, zur
sublingualen Verabreichung eines Sprays unerwünscht ist.
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Ein
Beispiel einer herkömmlichen
Sprühvorrichtung,
die allgemein genaue Dosen abgeben kann, ist die sogenannte Messdosis-Inhalator-,
oder MDI-Vorrichtung, welche häufig
verwendet wird, um Pharmazeutika zur Behandlung von Asthma und Angina
abzugeben, und welche ein umgekehrtes Ventil aufweist. Eine herkömmliche
MDI-Vorrichtung umfasst einen unter Druck stehenden Aerosolbehälter, mit
der Zusammensetzung, die zur Inhalationstherapie verabreicht werden
soll. Der Behälter
ist in einem Gehäuse
enthalten, das ein Mundstück
und eine Verbindung, die von der Düse oder der Öffnung des
Behälters
zu dem Mundstück führt, enthält. Das
Mundstück
ist so geformt, dass es bequem zwischen den Lippen gehalten werden
kann, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung abgegeben wird.
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Die
derzeit erhältlichen
MDI-Vorrichtungen sind speziell zur Abgabe in die Lunge vorgesehen.
Die abgegebene Zusammensetzung wird nach rückwärts zum Rachen gerichtet, und
der Patient inhaliert die Zusammensetzung aus der Mundhöhle in die
Lunge. Obwohl MDI-Vorrichtungen genaue und reproduzierbare Dosen abgeben
können,
sind diese Vorrichtungen aus zwei Gründen für die sublinguale Verabreichung
schlecht geeignet. Zuerst sind die Vorrichtungen so geformt, dass
die Substanz nach rückwärts zum
Rachen abgegeben wird und nicht unter die Zunge. Zweitens wird die
Substanz, da sie inhaliert wird, mit hoher Geschwindigkeit abgegeben.
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Nach
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung weist die Spray- oder Aerosolvorrichtung daher ein
maßgefertigtes
Mundstück
auf, wobei das Mundstück
so geformt ist, dass die abgegebene erfindungsgemäße Zusammensetzung
von der Düse
der Vorrichtung auf den sublingualen Bereich des Anwenders gerichtet
wird. Ein derartiges Mundstück
kann mit einer herkömmlichen
Sprühvorrichtung,
wie den vorstehend beschriebenen Arten, verwendet werden.
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Vorzugsweise
ist das Mundstück
der Abgabevorrichtung zu dem Hauptteil der Vorrichtung abgewinkelt,
so dass das Mundstück
die abgegebene Zusammensetzung auf die sublinguale Schleimhaut richtet, wenn
die Vorrichtung bei Gebrauch in einer normalen Position gehalten
wird.
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Ein
derartiges Mundstück
kann mit Vorrichtungen mit einem aufrechten oder einem umgekehrten
Ventil verwendet werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
weist die Vorrichtung ein umgekehrtes Ventil auf; diese Vorrichtungen
können
allgemein genaue Volumina einer Zusammensetzung abgeben.
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Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist das Mundstück,
das die abgegebene Zusammensetzung auf den sublingualen Bereich
richtet, ein Teil des Gehäuses,
in dem der Hauptteil der Sprühvorrichtung,
einschließlich
des Behälters,
aufgenommen ist. Das Mundstück
kann starr an dem Gehäuse
befestigt sein, oder die Verbindung zwischen dem Gehäuse und
dem Mundstück
kann flexibel sein, so dass der Winkel des Mundstücks im Verhältnis zu
dem Hauptteil der Vorrichtung eingestellt werden kann.
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Nach
einer weiteren Ausführungsform
ist das Mundstück
so geformt, dass die gerichtete Abgabe der Zusammensetzung auf den
sublingualen Bereich des Mundes erleichtert wird.
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Vorzugsweise
ist das Mundstück
so lang, dass die Öffnung
des Mundstücks
bei der Abgabe der Zusammensetzung unter der Zunge platziert werden
kann. Dadurch wird die Menge der Zusammensetzung vermindert, die
an andere Teile der Mundhöhle
außerhalb
des sublingualen Bereichs abgegeben wird. Für einen besseren Komfort und
zum leichteren Gebrauch hat das Mundstück bevorzugt eine schlanke
Form und passt bequem unter die Zunge oder kann bequem gehalten
werden, um das Spray auf den sublingualen Bereich zu richten.
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Zusätzlich kann
das Mundstück
auch so geformt sein, dass eine Ausbreitung der abgegebenen Zusammensetzung
nach dem Austritt aus dem Mundstück
verhindert wird. Wie vorstehend erwähnt, wird eine Zusammensetzung
nach der Abgabe aus einer herkömmlichen
Sprühvorrichtung
allgemein unter Bildung einer Wolke verteilt. Dies ist unerwünscht, wenn
ein kleiner Bereich der Mundhöhle
ist gezielt getroffen werden soll. Nach einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Mundstück
nicht größer als
die durchschnittliche Größe des sublingualen
Bereichs. Dadurch wird, obwohl eine geringfügige Ausbreitung der abgegebenen
Zusammensetzung nach dem Austritt aus dem Mundstück erfolgt, die Ausbreitung
begrenzt und so sichergestellt, dass der von der abgegebenen Zusammensetzung
kontaktierte Bereich der Mundhöhle
im Allgemeinem dem sublingualen Bereich entspricht, vorausgesetzt,
dass die Zusammensetzung in der richtigen Richtung abgegeben wird.
-
Es
ist auch vorteilhaft, wenn die Abgabevorrichtung so angepasst ist,
dass sie die Geschwindigkeit, mit der die abgegebene Zusammensetzung
die Vorrichtung verlässt,
vermindert oder regelt. Dies trägt
dazu bei, dass die Zusammensetzung die sublinguale Schleimhaut kontaktiert
und genügend
lange dort verbleibt, damit das pharmazeutisch aktive Mittel absorbiert
werden kann. Eine derartige Regelung kann bis zu einem gewissen
Grad durch die Form des Mundstücks
der Abgabevorrichtung erfolgen.
-
Nach
einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung weist
das Mundstück
der Sprayvorrichtung daher einen Querschnitt auf, der zunächst allmählich zunimmt,
und dann abnimmt. Die resultierende "Entenschnabel-"Form kann sowohl die Geschwindikeit
der abgegebenen Zusammensetzung regeln als auch ihre Ausbreitung
begrenzen. Natürlich
kann eine Vielzahl von Formen für
das Mundstück
verwendet werden, um die Geschwindigkeit der abgegebenen Zusammensetzung
zu vermindern.
-
Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
wird die Geschwindigkeit, mit der die Zusammensetzung abgegeben
wird, auch dadurch vermindert, dass die Vorrichtung eine Vielzahl
von Düsen
aufweist, durch welche die Zusammensetzung freigegeben wird. Durch
Verwendung von mehr als einer Düse
wird der Druck vermindert, mit dem die abgegebene Zusammensetzung
von dem Hauptteil der Vorrichtung freigegeben wird, wodurch die
Austrittsgeschwindigkeit vermindert wird. Je mehr Düsen zur
Abgabe der Zusammensetzung vorhanden sind, desto kleiner ist die
Geschwindigkeit der abgegebenen Substanz.
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Nach
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
können
bei einer Vorrichtung mit einer Vielzahl von Düsen diese Düsen so geformt und ausgerichtet
sein, dass die einzelnen Strahlen der abgegebenen Zusammensetzung
vorzugsweise zueinander gerichtet sind, um eine unnötige und
unerwünschte
Ausbreitung der Zusammensetzung in der Mundhöhle zu vermeiden.
-
Vorzugsweise
sind die Düsen
so ausgerichtet, dass die Strahlen der abgegebenen Zusammensetzung sich
an einem Punkt treffen, der ungefähr den gleichen Abstand von
der Düsenöffnung hat
wie der sublinguale Bereich, wenn die Vorrichtung verwendet wird.
Daher sollte die Zusammensetzung eine relativ kleine Fläche kontaktieren,
so dass ein Verlust vermieden wird, der bei der Abgabe der Zusammensetzung
auf andere Bereiche als die sublinguale Schleimhaut auftritt.
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Nach
einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform
sind die Düsen
der Vorrichtung so angepasst, dass Teilchen einer bestimmten Größe abgegeben
werden, so dass eine Absorption über
die sublinguale Schleimhaut optimiert wird.
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Ein
Problem, das manchmal bei herkömmlichen
Spray- und Aerolsolvorrichtungen
auftritt, besteht darin, dass eine gewisse Wechselwirkung zwischen
dem Behälter
und der darin aufbewahrten Zusammensetzung eintritt. Diese Wechselwirkung
kann eine Korrosion des Behälters
durch die Zusammensetzung oder ein Auslaugen von Materialien aus
dem Behälter
in die Zusammensetzung sein, was beides deutlich unerwünscht ist.
Eine derartige Wechselwirkung zwischen dem Behälter und seinem Inhalt kann
die Lebensdauer des Behälters
stark einschränken.
Außerdem
kann die resultierende Verunreinigung der Zusammensetzung gefährlich sein.
Sogar anscheinend inerte Zusammensetzungen können bei einer Lagerung über längere Zeiträume mit
ihrem Behälter
interagieren.
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Eine
derartige Wechselwirkung zwischen dem Behälter und seinem Inhalt ist
bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
ein besonderes Problem, da Cannabis und seine Analoge und Derivate
stark korrodierend wirken. Daher können diese Zusammensetzungen
in herkömmlichen
Metallbehältern
nicht über
einen längeren
Zeitraum aufbewahrt werden.
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Es
wurde gefunden, dass Glasbehälter
beträchtlich
widerstandsfähiger
gegen eine Wechselwirkung mit Zusammensetzungen als die herkömmlich verwendeten
Metall- und Kunststoffbehälter
sind. Daher umfassen nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung die Vorrichtungen zur Sprühabgabe der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
Glasbehälter,
in denen die Zusammensetzungen aufbewahrt werden.
-
Um
einen zusätzlichen
Schutz gegen eine Wechselwirkung zu schaffen, können die Innenflächen des Glasbehälters beschichtet
sein. Die beschichteten Behälter
haben Oberflächen-Eigenschaften wie
Quarz und sind sehr inert. Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform
ist die Oberfläche
des Glasbehälters
mit einer chemisch gebundenen, ultradünnen Schicht aus reinem Siliciumoxid
beschichtet. Die Dicke einer solchen Schicht ist vorzugsweise zwischen
0,1 und 0,2 Mikron. Eine solche Schicht kann nach einem Verfahren aufgebracht
werden, bei dem die Innenfläche
des Behälters
zuerst unter Verwendung von reinem Sauerstoff aktiviert wird. Als
nächstes
wird als Beschichtungsgas Siliciumoxid in den Behälter eingeführt. Dann
wird eine Plasmareaktion durch Mikrowellenenergie initiiert, was
zur Bildung einer Siliciumoxidschicht auf der Innenfläche des
Glasbehälters
führt.
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Natürlich können andere
inerte Beschichtungen, die auf die Oberfläche des Glasbehälters aufgebracht werden,
das Glas auch vor einer Wechselwirkung mit der darin aufzubewahrenden
Zusammensetzung schützen.
Die Wirkung derartiger Beschichtungen wird besonders nach längerer Zeit
deutlich, wobei die Beschichtung eine inerte Sperre zwischen dem
Glasbehälter
und der darin aufbewahrten Zusammensetzung bildet.
-
Ein
weiterer Vorteil von Glasbehältern
besteht darin, dass sie wesentlich besser vor Manipulationen geschützt sind
als herkömmliche
Behälter.
Die Bereitstellung eines manipulationssi cheren Behälters für pharmazeutische
Zusammensetzungen [ist vorteilhaft], da ein Zugang zu der Zusammensetzung
sehr schwierig wird. Es ist besonders erwünscht, eine Entnahme der Zusammensetzung
aus dem Behälter
zu verhindern, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung, wie die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
missbraucht werden kann.
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Aus
herkömmlichen
Materialien, wie beispielsweise Metall, wie Aluminium, oder Kunststoffen,
hergestellte Behälter
können
leicht manipuliert werden. Diese Materialien können punktiert werden, beispielsweise mit
einer Spritze, und die in dem Behälter enthaltene pharmazeutische
Zusammensetzung kann entnommen werden, oder es kann Material dem
Behälter
zugesetzt werden. In einigen Fällen
kann diese Manipulation sogar unentdeckt bleiben.
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Im
Gegensatz dazu kann Glas nicht auf diese Weise punktiert werden.
Aufgrund seiner Neigung, zu brechen oder zu splittern, ist es sehr
schwierig, wenn nicht unmöglich,
einen Glasbehälter
zu manipulieren, ohne ihn zu zerstören. Ein unter Druck befindlicher
Glasbehälter
in einer Aerosol- oder Sprayvorrichtung ist besonders schwer zu
manipulieren. Diese Behälter
werden unter Druck gesetzt, beispielsweise auf einen Druck von 6-8
Bar, und sie explodieren tatsächlich
bei einer Manipulation leicht, da das Glas, wie vorstehend erwähnt, eine
Neigung zum Brechen oder Splittern hat. Dadurch wird es praktisch
unmöglich,
den Inhalt des Behälters
abzuziehen.
-
Um
das Risiko eines Bruchs des relativ zerbrechlichen Glasbehälters beim
normalen Gebrauch zu verringern, ist er vorzugsweise mit einem Schutzgehäuse ummantelt.
Ein derartiges Gehäuse
verringert das Risiko des zufälligen
Bruchs des Behälters,
beispielsweise wenn er fallengelassen wird.
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Ein
weiterer offensichtlicher Vorteil der Verwendung eines Behälters aus
Glas besteht darin, dass dieser durchsichtig ist. Daher ist der
Inhalt des Behälters
potentiell sichtbar. Wenn der Behälter mit einem Schutzgehäuse ummantelt
ist, kann das Gehäuse
mit einem Fenster versehen werden, oder kann selbst durchsichtig sein,
damit der Inhalt des Behälters
betrachtet werden kan.
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Es
kann sehr nützlich
sein, wenn die Menge der in dem Behälter verbliebenen Zusammensetzung
betrachtet werden kann, besonders wenn der Benutzer stark auf die
Zusammensetzung angewiesen ist, so dass es sehr unerwünscht wäre, wenn
die Zusammensetzung unerwartet ausgeht. Wenn der Behälter beispielsweise
ein starkes Schmerzmittel enthält,
wäre es
für einen
Patienten sehr unerwünscht,
wenn er erst dann merkte, dass die Zusammensetzung zu Ende wäre, wenn
er eine weitere Dosis benötigte,
die dann nicht verfügbar
wäre. Kann
der Patient die Zusammensetzung in dem Behälter sehen, kann leichter bestimmt
werden, wann der Vorrat der Zusammensetzung am Ausgehen ist und
wann mehr besorgt werden muss.
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Nach
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist, um die Menge der in dem Behälter verbliebenen
Zusammensetzung besser zu überwachen,
der Behälter
mit Markierungen versehen, die anzeigen, wie viele Dosen in dem
Behälter
verblieben sind. Daher ist zum Beispiel eine Warnlinie vorgesehen,
die anzeigt, dass mehr Zusammensetzung besorgt werden muss, wenn
das Niveau in dem Behälter diese
Linie erreicht. Alternativ können,
wenn der Behälter
mit einem Gehäuse
ummantelt ist, die Markierungen auf dem Gehäuse angebracht sein, vorzugsweise
angrenzend an den Behälter.
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Nachstehend
werden einige Beispiele für
Vorrichtungen zur sublingualen Verabreichung von Cannabis beschrieben,
wobei auf die nachstehenden Zeichnungen Bezug genommen wird.
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1 zeigt
einen Querschnitt einer Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Vorrichtung,
wobei die Vorrichtung ein aufrechtes Ventil hat.
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2 zeigt
einen Querschnitt einer Ausführungsform
eines Gehäuses
mit einem Mundstück
einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
mit einem umgekehrten Ventil.
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3 zeigt
eine Ansicht der Unterseite des in 2 gezeigten
Gehäuses.
-
4 zeigt
eine Draufsicht auf das in 2 gezeigte
Gehäuse.
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5 zeigt
eine Ansicht in das Mundstück
des in 2 gezeigten Gehäuses, wobei das Gehäuse eine Sprayvorrichtung
mit einer Düsenöffnung für drei Düsen enthält.
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6 zeigt
eine Seitenansicht einer Vorrichtung mit einem aufrechten Ventil,
und ein erfindungsgemäßes Mundstück.
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7 zeigt
eine Draufsicht der in 6 gezeigten Vorrichtung, wobei
die Sprayvorrichtung durch einen Druck nach unten auf den oberen
Teil der Vorrichtung aktiviert wird.
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Die
in 1 gezeigte Vorrichtung 1 umfasst einen
im Wesentlichen zylindrischen Behälter 2, der mit einer
Kappe 3 verschlossen ist. Sowohl der Behälter 2 als
auch die Kappe 3 können
aus einer Vielzahl von Materialien hergestellt sein. Vorzugsweise
sind der Behälter
und die Kappe aus Edelstahl oder Glas hergestellt. Dies geschieht
aus dem Grund, dass manche Cannabis-Substanzen, die erfindungsgemäß verwendet werden
können, "aggressive" Chemikalien sind,
die "schwächere" Behälter-Materialien angreifen
können.
Der Behälter
und die Kappe können mit
einem Polyester (wie beispielsweise Celanex® 2500)
oder einem Lack ausgekleidet sein (nicht dargestellt).
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Ein
Ventil-Gusskörper 4 umfasst
einen zylindrischen Teil 5, der eine Dosierkammer 6 bildet,
und einen abgestuften Kragenteil 7, und wird durch Spritzguss
aus Celanex® 2500
hergestellt. Der abgestufte Kragenteil 7 hat eine erste,
nach außen
weisende Ringauflage 8 und eine zweite, nach innen weisende
Ringauflage 9. Die erste Ringauflage 8 nimmt einen
Abdichtring 10 auf und die zweite Ringauflage 9 nimmt
eine erste Dichtungsscheibe 11 auf. Die erste Dichtungsscheibe 11 ist
so angeordnet, dass sie mit dem zylindrischen Teil 5 des
Ventil-Gusskörpers 4 die
Dosierkammer 6 definiert.
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Eine
Basis 12 des zylindrischen Teils 5 des Ventil-Gusskörpers 4 vervollständig die
Grenze zur Dosierkammer 6 und liefert eine Auflage für die zweite
Dichtungsscheibe 13.
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Der
Abdichtring 1O und die erste und zweite Dichtungsscheibe 11 und 13 können aus
Butylkautschuk, Neopren oder einem der für solche Zwecke in der WO 92/11190
offenbarten Elastomere hergestellt sein.
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Ein
länglicher,
im Wesentlichen zylindrischer und teilweise hohler Ventileinsatz 14 ist
verschiebbar zwischen der ersten und der zweiten Dichtungsscheibe 11 und 13 angeordnet
und erstreckt sich durch die Öffnung 15 in
der Basis 12. Der Ventileinsatz 14 wird durch
Spritzguss aus Celanex® 2500 hergestellt.
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Eine
abgestufte Einlasspassage 16 verbindet das erste Ende 17 des
Ventileinsatzes 14 mit der Einlassdüse 18, die in der
Seite des Ventileinsatzes 14 ausgebildet ist. In gleicher
Weise verbindet eine Auslasspassage 19 das zweite Ende 20 des
Ventileinsatzes 14 mit einer Auslassdüse 21, die in der
Seite des Ventileinsatzes 14 ausgebildet ist. Ein ringförmiger Kragen 22 erstreckt
sich neben der Auslassdüse 21 von
dem Ventileinsatz 14 radial nach außen zwischen der Einlass- und
der Auslassdüse 18 und 21.
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Eine
Druckschraubenfeder 23 aus Edelstahl wirkt zwischen dem
ringförmigen
Kragen 22 und der zweiten Dichtungsscheibe 13 und
drückt
den ringförmigen
Kragen 22 in Kontakt mit der ersten Dichtungsscheibe 11,
so dass die Auslassdüse 21 innerhalb
der ersten Dichtungsscheibe 11 liegt und so von der Dosierkammer 6 isoliert
ist. In dieser Stellung befindet sich, wie in 1 gezeigt
ist, die Einlassdüse 18 innerhalb
der Dosierkammer 6. Ein biegsames Rohr 24 befindet
sich innerhalb der abgestuften Einlasspassage 16 und erstreckt sich
von dem Ventileinsatz 14 zum Boden des Behälters 2 (wie
in 1 dargestellt). Die Einlassdüse 18 steht daher
in Verbindung mit einem Bereich des Behälters 2 an seiner
Basis 12.
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Die
Kappe 3 wird durch Einfalzen fest an dem Behälter 2 befestigt
und hält
daher die Anordnung aus Ventil-Gusskörper 4, Ventileinsatz 14,
Schraubenfeder 23, Dichtungsscheiben 11 und 13 und
Abdichtring 10 in der Position, wie sie in 1 gezeigt
ist, wobei der Abdichtring 10 und die erste Dichtungsscheibe 11 ausreichend
komprimiert sind, um das Innere der Vorrichtung 1 abzudichten
und einen Austritt ihres Inhalts zu verhindern.
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Eine
Abwärtsbewegung
des Ventileinsatzes in Richtung des Pfeils A gegen den Druck der
Feder 22 bewegt die Auslassdüse 21 in die Dosierkammer,
unmittelbar nachdem die erste Düse 18 durch
die zweite Dichtungsscheibe 13 von der Dosierkammer 6 abgeschlossen
wurde.
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Wenn
die Vorrichtung 1, wie durch 25 angedeutet, erfindungsgemäß mit einer
Zusammensetzung gefüllt
ist, kann sie abgemessene Dosen der Zusammensetzung abgeben, wenn
sie wie folgt verwendet wird. Die Vorrichtung 1 soll in
der in 1 gezeigten Position gehalten werden, so dass
die Zusammensetzung 25 durch ihren Druck über das
Rohr 24, die Einlasspassage 16 und die Einlassdüse 18 in
die Dosierkammer 6 eintritt. Durch das anschließende Herabdrücken des
Ventileinsatzes 14 in Richtung des Pfeils A wird die Einlassdüse 18 und
daher der Rest des Behälters 2 von
der Dosierkammer 6 abgeschlossen, und die Auslasspassage
zu der Dosierkammer 6 wird über die Auslassdüse 21 geöffnet. Da
die Zusammensetzung 25 in der Dosierkammer 6 durch
das Treibmittel unter Druck steht, wird sie aus der Dosierkammer 6 durch
die Auslassdüse 21 und die
Auslasspassage 19 ausgestoßen. Der Ventileinsatz 14 kann
dann unter Einfluss der Feder 22 wieder in die in 1 gezeigte
Position zurückkehren,
die Auslassdüse 21 wird
wieder von der Dosierkammer 6 abgeschlossen und die Dosierkammer 6 füllt sich über das
Rohr 24, die abgestufte Einlasspassage 16 und
die Einlassdüse 18 wiederum
mit der unter Druck stehenden Zusammensetzung 25.
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Während sich
die vorstehende Beschreibung auf eine Vorrichtung mit einem aufrechten
Ventil bezieht, können
natürlich
auch Vorrichtungen mit umgekehrten Ventilen zur Abgabe von Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
verwendet werden. Typische Lieferanten von umgekehrten Ventilen
sind u.a. Bespak plc, Kings Lynn, Großbritannien, 3M Neotechnic,
Clitheroe, Großbritannien,
und Valois Pharm, Le Vaudreuil, Frankreich.
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Die 2 bis 7 zeigen
ein Mundstück
gemäß einer
bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform.
In den 2 bis 5 ist das Mundstück 100 als
Teil des Gehäuses 102 dargestellt,
welches verwendet wird, um eine Sprayvorrichtung mit umgekehrtem
Ventil aufzunehmen. In den 6 und 7 wird das
Mundstück 200 mit
einer herkömmlichen
Vorrichtung 202 mit aufrechtem Ventil verwendet, und ist
an dem beweglichen Knopfteil 204 der Abgabevorrichtung
angebracht. Wenn die Vorrichtung ver wendet wird, wird daher der
bewegliche Knopf 204 herabgedrückt und das Mundstück bewegt
sich ebenfalls relativ zu dem Hauptkörper der Abgabevorrichtung.
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Nach
Aktivierung jeder Art der in den Figuren gezeigten Sprayvorrichtungen
wird die in dem Behälter enthaltene
Zusammensetzung von der Sprayvorrichtung abgegeben. Wenn sie die
Sprayvorrichtung verlässt, tritt
die abgegebene Zusammensetzung in das Mundstück ein. Das Mundstück leitet
dann die Zusammensetzung zu der Öffnung
des Mundstücks 106.
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Bei
Gebrauch wird das Mundstück
vorzugsweise unter der Zunge platziert, wobei sich die Öffnung des Mundstücks in der
Nähe des
sublingualen Bereichs befindet. Dies stellt sicher, dass die abgegebene
Zusammensetzung fast ausschließlich
den sublingualen Bereich berührt,
wenn sie das Mundstück
verlässt.
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Die
Figuren veranschaulichen die bevorzugte Form des Mundstücks. Das
Mundstück
hat eine glatte Form, mit einem allmählich ansteigenden Querschnitt,
der sich zur Öffnung
hin wieder verringert.
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In 5 sind
die Düsen 300 der
Abgabevorrichtung gezeigt. Es sind drei Düsen, und jede ist so ausgerichtet,
dass sich die daraus abgegebenen Strahlen der Zusammensetzung in
einem vorbestimmten Abstand zum Auslass treffen.
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Es
folgen einige Beispiele von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
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Beispiel 1
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Eine
Zusammensetzung, enthaltend Delta-9-tetrahydrocannabinol (Delta-9-THC)
zusammen mit HFC-134a, die zur Verwen dung in einer wie vorstehend
beschriebenen Vorrichtung geeignet ist, kann aus den nachstehenden
Bestandteilen formuliert werden:
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Das
Pfefferminzöl
wird der Delta-9-THC/Ethanol-Lösung
zugesetzt und gründlich
vermischt. 2,17 g der erhaltenen Lösung werden in den Behälter 2 gebracht,
worauf die Ventilanordnung, enthaltend den Ventil-Gusskörper 4,
die erste Dichtungsscheibe 11, die zweite Dichtungsscheibe 13,
die Feder 22, das Rohr 23 und den Abdichtring 10,
wie in 1 gezeigt ist, in den Behälter 2 geschoben wird,
der durch die Kappe 3 verschlossen wird. Anschließend wird
das Treibmittel dem Behälter
zugesetzt, indem es unter hohem Druck durch den Ventileinsatz 14 gepresst
wird, worauf die ganze Vorrichtung auf Leckstellen untersucht wird.
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Beispiel 2
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Eine
zweite Zusammensetzung, enthaltend Delta-9-tetrahydrocannabinol (Delta-9-THC) zusammen mit
HFC-134a, die zur Verwendung in einer wie vorstehend beschriebenen
Vorrichtung geeignet ist, kann aus den nachstehenden Bestandteilen
formuliert werden:
-
Delta-9-THC
wird in den vorstehend angegebenen Anteilen in Ethanol gelöst und 0,315
g der erhaltenen Lösung
werden in den Behälter 2 gebracht,
worauf die Ventilanordnung, enthaltend den Ventil-Gusskörper 4,
die erste Dichtungsscheibe 11, die zweite Dichtungsscheibe 13,
die Feder 22, das Rohr 23 und den Abdichtring 10,
wie in 1 gezeigt ist, in den Behälter 2 geschoben werden,
der durch die Kappe 3 verschlossen wird. Anschließend wird
das Treibmittel dem Behälter
zugesetzt, indem es unter hohem Druck durch den Ventileinsatz 14 gepresst
wird, worauf die ganze Vorrichtung auf Leckstellen untersucht wird.
Nach dem Einfüllen des
Treibmittels in den Behälter
löst es
die verbleibenden Anteile der Zusammensetzung.
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Beispiel 3
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Eine
dritte Zusammensetzung, enthaltend Delta-9-tetrahydrocannabinol (Delta-9-THC),
die zur Verwendung in einer wie vorstehend beschriebenen Vorrichtung
geeignet ist, kann aus den nachstehenden Bestandteilen formuliert
werden:
-
Delta-9-THC
wird in den vorstehend angegebenen Anteilen in Ethanol gelöst, und
0,315 g der erhaltenen Lösung
werden in den Behälter 2 gebracht.
Eine Ventilanordnung (wie in Beispiel 2 beschrieben) wird dann durch
Einfalzen dicht mit dem Behälter 2 verschlossen
und anschließend
das HFC-134a-Treibmittel dem Behälter
zugesetzt, indem es unter hohem Druck durch den Ventileinsatz 14 gepresst
wird, worauf die ganze Vorrichtung auf Leckstellen untersucht wird.
Nach dem Einfüllen
des Treibmittels in den Behälter
löst es
die verbleibenden Anteile der Zusammensetzung.
-
Beispiel 4
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Weitere
Zusammensetzungen, enthaltend Delta-9-tetrahydrocannabinol (Delta-9-THC)
und HFC-134a, die zur Verwendung in einer wie vorstehend beschriebenen
Vorrichtung geeignet sind, können nach
den Angaben in der nachstehenden Tabelle formuliert werden, wobei
alle Zahlen als Gewichtsprozente angegeben sind.
-
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Die
Formulierungen A-E wurden unter Anwendung gleicher Verfahren wie
vorstehend unter Beispiel 2 angegeben hergestellt. Kurz gesagt,
wird Delta-9-THC mit dem (den) anderen Hilfsstoff(en)(ausgenommen HFC-134a)
gelöst,
und die erhaltene Lösung
wird in den Behälter 2 gebracht.
Eine Ventilanordnung wird dann durch Einfalzen dicht mit dem Behälter 2 verschlossen
und das HFC-134a-Treibmittel wird dem Behälter 2 zugegeben,
indem es unter hohem Druck durch den Ventileinsatz 14 gepresst wird.
Nach dem Einfüllen
des Treibmittels in den Behälter
löst es
die verbleibenden Anteile der Zusammensetzung.
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Obwohl
in den vorstehenden Beispielen nur auf Delta-9-Tetrahydrocannabinol Bezug genommen
wird, können
dafür auch
andere, vorstehend in dieser Anmeldung beschriebene aktive Cannabis-Mittel
in Mengen, die zumindest teilweise in dem Treibmittel-/Co-Lösungsmittelgemisch
gelöst
sind, eingesetzt werden.
