AT392070B - Verfahren zur herstellung neuer 1,5-benzothiazepine - Google Patents
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Description
AT 392 070 B
Der 1,5-Benzothiazepinring weist bekannterweise einen heterocyclischen Teil auf. l,5-Benzothiazepin-4-on-derivate mit einer Doppelbindung zwischen der 2- und 3-Stellung und an der 3-Stellung durch Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind in den US-PS 3,895,006 und 3,983,106 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen eine antidepressive Wirksamkeit Andere 1 ,5-Benzothiazepin-4-on-derivate sind aus der US-PS 3,646,008, in welcher 3-Alkoxycarbonyloxy-l,5-benzothiazepin-4-on-verbindungen beansprucht sind, und der US-PS 3,562,257, gemäß welcher die Substituenten in der 3-Stellung des 1,5-Benzothiazepinkemes niederaliphatische Acyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, bekannt. 3-Acyloxy-l,5-benzothiazepin-4-one, in welchen die 3-Acyloxygruppe anders als nieder-aliphatisches Acyl ist, sowie 3-Phenyl- oder 3-(substituiertes Phenyl)-carbonyloxy-l,5-benzothiazepin-4-one sind jedoch vollkommen neu.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,5-Benzothiazepine der folgenden Formel
worin: R1 für (C^)-Alkyl, (Cj^-Alkoxy oder ein Halogenatom steht; R2 ausgewählt ist aus: Benzoyl, unabhängig voneinander substituiert durch 1 bis 3 (C^)-Akyl- oder (Cj^)-Alkoxygruppen, oder durch Halogenatome; Phenylcarbamoyl; Phenylcarbamoyl, unabhängig voneinander substituiert durch 1 bis 3 (C1_^)-Alkyl- oder (C^)-Alkoxy gruppen oder durch Halogenatome; die Gruppe R5-CO, in welcher R5 den von einem heterocyclischen Ring abgeleiteten Rest darstellt, der gegebenenfalls durch eine (C j^)-Alkyl- oder (C j^-Alkoxygruppe oder durch ein Halogenatom substituiert ist; R3 und R4 unabhängig voneinander (C^)-Alkylgruppen bedeuten.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen cardiovasculäre Wirksamkeit.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I, wie z. B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Hydrojodid, das Sulfat, das Phosphat, das Perchlorat, das Nitrat, das Acetat, das Tartrat, das Citrat, das Succinat, das Maleat, das Methansulfonat, das Benzolsulfonat, das 4-Methylsulfonat, das Napsylat und die Analogen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt jene Verbindungen der Formel I, worin Rj (C^ ^-Alkoxy bedeutet, R2 für die Gruppe R5-CO steht, in welcher R5 Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl bedeutet, und R3 und R4 unabhängig voneinander (CAlkyl darstellen, und die Salze davon mit pharmazeutisch annehmbare Säuren.
Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt jene Verbindungen der Formel I, worin Rj (Cj^)-Alkoxy bedeutet, R2 für den Rest R5-CO steht, in welchem R5 3-Pyridyl bedeutet, R3 und R4 unabhängig voneinander (C^)-Alkyl darstellen und die Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt jene Verbindungen der Formel I, worin Rj (C^)-Alkoxy oder ein Halogenatom bedeutet, R2 für durch 1 bis 3 (C^)-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiertes Benzoyl steht, R3 und R4 unabhängig voneinander (C^-Alkyl darstellen, und die Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt jene Verbindungen der Formel I, worin R j (C^)-Alkyl oder (C^)-Alkoxy bedeutet, R2 für Phenylcarbamoyl oder Phenylcarbamoyl, durch 1 bis 3 (C^)-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert, steht, R3 und R4 unabhängig voneinander (C ^)-Alkyl darstellt, und die Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren. -2-
AT 392 070 B
Die Verbindungen der obigen Formel I besitzen zwei asymmetrische Zentren nämlich jene entsprechend den zwei Kohlenstoffatomen die die Substituenten
Rj bzw. OR2 tragen. Demgemäß können sie als enantiomere und diastereoisomere Formen vorliegen, und die vorliegende Erfindung soll sich sowohl auf die einzelnen abgetrennten Isomeren als auch auf ihre Mischungen in verschiedenen Verhältnissen beziehen. Zusätzlich kann jede dieser enantiomeren und diastereoisomeren Formen als eine der möglichen geometrischen Konfigurationen cis und Irans vorliegen, welche auch vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt werden sollen.
Die Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß eine molare Menge einer Verbindung der Formel
R 1 Π worin Rj, Rj und R4 obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit der etwa 1* bis 4-fachen molaren
Menge eines Acylierungs- oder Carbamoylierungsmittels, ausgewählt aus einem Benzoylhalogenid, einem Benzoesäureanhydrid, einem gemischten Benzoesäureanhydrid, worin der Benzoyl- und Benzoeteil unabhängig voneinander durch 1 bis 3 (Cj^)-Alkyl- oder (C^)-Alkoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert ist, Phenylisocyanat, einem Phenylisocyanat, unabhängig voneinander durch 1 bis 3 (Cj^)-Alkyl- oder (C^)-Alkoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert, R^-CO-hal, worin R^ obige Bedeutung hat und hal für ein Halogenatom steht, und R^-CO-X, worin R5 obige Bedeutung hat und X die Gruppe R^-CO-O oder der typische Rest eines gemischten Anhydrids sein kann, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und wenn ein Benzoylhalogenid oder eine Verbindung Rg-CO-hal verwendet wird, auch in Gegenwart einer organischen
Base, bei ein» Temepratur von Raumtemperatur bis 60 °C, während einer Zeitspanne von 5 bis 30 h, umgesetzt wird und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen in die entsprechenden Salze pharmazeutisch annehmbarer Säuren mittels bekannter Verfahren übergeführt worden.
Vorzugsweise werden für jedes Mol der Verbindung der Formel II 3 Mol des Acylierungs- oder Carbamoylierungsmittels eingesetzt.
Bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 50 °C durchgefiihrt.
Als inertes organisches Lösungsmittel kommen beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Frage.
Als organische Base zur Bindung der während der Reaktion sich bildenden Säure kann z. B. Triethylamin verwendet werden. Die Endprodukte werden aus dem Reaktionsmedium mittels herkömmlicher Verfahren gewonnen und können, wenn erwünscht, in die entsprechenden Säureadditionssalze durch Umsetzung mit der vorherbestimmten pharmazeutisch annehmbaren Säure übeigeführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II wurde in der US-PS 3,562,257 beschrieben. Die Verbindungen der Formel Π als die Isomeren (+)-2,3 cis, welche zur Herstellung einiger der optisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung gut verwendbar sind, wurden hergestellt, indem die Verbindung Cis(+)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-23-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, als freie Base oder als ihr Hydrochlorid, einer milden alkalischen Hydrolysen unter hydroalkoholischen Bedingungen unterworfen wurde. Dies ist eine aus der Literatur bekannte Substanz, siehe z. B. Arzn. Forsch., 21(9), 1338, 1971.
Wie oben ausgefühlt besitzen die Verbindungen der Formel I kardiovaskuläre Wirksamkeit Insbesondere sind -3-
AT 392 070 B sie mit einem hohen Grad an Kalzium-Antagonist-Wirksamkeit ausgestattet und zeigen eine bedeutende koronaierweitemde Wirkung. Sie sind daher zur Behandlung von Herzerkrankungen wie z. B. Myocard-Ischämie und Angina pectoris, und im allgemeinen aller jener einer Koronar-Insuffizienz zuzuschreibenden pathologischen Herzzuständen gut verwendbar. Überraschenderweise sind diese günstigen koronarerweitemden Eigenschaften nicht mit irgendeiner dämpfenden Wirkung auf den Herzmuskel verbunden, so daß die Verbindungen gemäß der Erfindung ohne wesentliches Risiko hinsichtlich unerwünschter und oftmals lebensgefährlicher Nebeneffekte bei den behandelten Personen verwendet werden können.
Diese biologischen Eigenschaften wurden durch in vitro- und in vivo-Tests ermittelt, deren Ergebnisse im folgenden angegeben werden. In diesen Versuchen wurde.die Verbindung gemäß Beispiel 1 als repräsentativen Vertreter der durch die obige Formel I umfaßten Klasse von Substanzen ausgewählt, während eine strukturell verwandte Verbindung, nämlich das Cis-(+)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazpin-4(5H)-on-hydrochlorid, ein aus der Literatur bekannter Kalzium-Antagonist und coronarerweitemdes Mittel (siehe obigen Hinweis auf Arzn. Forsch.), als Vergleichssubstanz genommen wurde: sie wird im folgenden als Verbindung A bezeichnet.
Die in vitro-Versuche wurde an isolierten, von anwachsenden Verabreichungen der zu prüfenden Verbindungen durchströmten Meerschweinchenherzen im wesentlichen gemäß der bekannten Langendorff s Technik (O. Langendorff, Pfluegers, Arch., fil, 291,1895) durchgeführt. Die Verbindungen wurden in in 0,5 ml der Perfusionsflüssigkeit suspendierten Dosen von 0,05 - 0,5 und 5 μ/isoliertem Herz verabreicht und die Effekte jeder Verabreichung wurden während 20 min verfolgt bevor die nachfolgende Dosis gegeben wurde.
Die Effekte wurden gemäß den folgenden Parametern aufgezeichnet, nämlich DP=Entwickelter Druck CPP = Koronar-Perfusion-Druck HR=Herzfrequenz
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folqenden Tabelle angeführt und sind als % Abweichung über die Basiswerte, d. h. die bei alleiniger Verabreichung der Perfusionsflüssigkeit registrierten Werte, angegeben. Jeder Wert ist das Mittel von sechs Bestimmungen. TABELLE 1
Parameter Verbindungen Dosen (mg/% isoliertes Heiz) 0.05 0.5 •5 * % Abweichung % Abweichung % Abweichung DP Beispiel 1 - 15 - 19 - 25 Verbindung A - 28 - 30 - 40 CPP Beispiel 1 - 7 - 10 - 14 Verbindung A - 5 - 6 - 6.5 HR Beispiel 1 - 2.5 - 3.5 - 5 Verbindung A - 2 - 3.5 - 18
Die obigen Daten sind ein erster Hinweis auf die ausgezeichneten koronarerweitemden Eigenschaften der Verbindung gemäß Beispiel 1, welche eine bedeutend höhere Verminderung des CPP im Vergleich mit Verbindung A zeigt. Zusätzlich ist das Fehlen einer herzdämpfenden Wirkung bereits in diesen einleitenden in vitro-Tests offensichtlich, indem die Verminderung des DP, d. h. eines Parameters der sich auf die Kontraktionskraft des Herzmuskels bezieht, und der HR für die Verbindung gemäß der Erfindung viel weniger -4-
AT 392 070 B ausgeprägt ist als für die Bezugssubstanz. Die durch die Verbindung gemäß der Erfindung hervorgerufene Verminderung der HR scheint tatsächlich vemachlässigbar.
Diese in vitro-Ergebnisse wurden durch in vivo-Versuche bestätigt, die am anästhesierten Hund mit offenem Brustkasten durchgeführt wurden. In diesen Versuchen wurden zwei Gruppen von 8 Bastardhunden, jeder mit einem Gewicht von 14 · 25 kg, mit Natriumthiopental anästhesiert und chirurgisch nach den bekannten für die Registrierung der hämodynamischen Parameter einer zu prüfenden Verbindung verwendeten Laboratoriumsverfahren geöffnet
Die Verbindung gemäß Beispiel 1 wurde in wässeriger 0,01N Chlorwasserstoffsäure enthaltend 0,9 Gew.% NaCl gelöst, und der pH wurde mittels IN NaOH auf etwa 6 eingestellt. Die Wirkungslosigkeit der Lösung wurde an jedem Hund geprüfL Verbindung A wurde in Salzlösung gelöst Die Substanzen wurden intravenös während 1 min in Dosen von 0,25 - 0,5 und 0,75 mg/kg verabreicht. Die Wirkungen jeder Verabreichung wurden während 20 min bevor eine weitere Verabreichung gegeben wurde überprüft Eine Gruppe der Tiere erhielt die Verbindung gemäß Beispiel 1, der anderen Gruppe wurde die Bezugssubstanz verabreicht. Die Wirkungen bezüglich der folgenden Groppe von Parametern wurden aufgezeichnet 1) Koronarfluß (CF) und Koronarwiderstand (CR) 2) Druck in der linken Kammer (LVP) und dP/dt max, d. h. die Abweichung des Druckes in der linken Kammer als eine Funktion der Zeit 3) Herzfrequenz (HR), PR und QRS, wobei P, Q, R und S die üblichen den verschiedenen in einem Standard-Elektrokardiogramm überprüften Peaks zugewiesenen Buchstaben sind, siehe A. Katz, Physiology of the Heart, R even Press, New York, 1977 Seite 264. PR stellt das Zeitintervall (in Sekunden) dar, welches der elektrische Impuls, welcher die mechanischen Kontraktionen auslöst, ausgehend vom SA Knoten (Vorkammersinusknoten) erfordert, um die rechte Kammer zu erreichen und ist so ein Maß der atrioventrikulären (AV) Leitfähigkeit, wogegen QRS sich auf die Leitfähigkeit desselben Impulses in der rechten Kammer bezieht
Beide Parameter unter 2) und jener unter 3) beziehen sich auf die myokardiale Funktionalität, wogegen die Parameter unter 1) ein direktes Maß der koronarerweitemden Eigenschaften da- geprüften Verbindungen sind.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen angeführt und sind als % Abweichung über die Basiswerte, d. h. die am Beginn des Versuches registrierten Werten, angegeben. Wie oben angeführt, ist jeder Wert das Mittel von acht Bestimmungen. TABELLE 2 COiunne 11
Parameter Verbindungen Dosen (mg/kg i.v.) 0,25 0,50 0,75 % Abweichung % Abweichung % Abweichung CF Beispiel 1 + 23 + 39 + 40 Verbindung A + 21 + 30 + 29 CR Beispiel 1 - 27 - 36 - 32 Verbindung A - 29 - 44 - 48 -5-
AT 392 070 B TABELLE 3 CGrunne 2i
Parameter Verbindungen Dosen (mg/kg i.v.) 0,25 0,50 0,75 % Abweichung % Abweichung % Abweichung LVP Beispiel 1 - 4 - 4 - 2 Verbindung A - 10 - 13 - 16 dP/^max Beispiel 1 - 2 - 6 - 9 Verbindung A - 14 - 18 - 28
25 TABELT ,E 4 ffimrme 3T
Parameter Verbindungen Dosen (mg/kg i.v.) 0,25 0,50 0,75 % Abweichung % Abweichung % Abweichung HR Beispiel 1 + 2 - 2 - 6 Verbindung A - 7,5 - 29 - 42 PR Beispiel 1 + 1,5 + 2,6 + 5,1 Verbindung A + 22 + 67 + 84 QRS Beispiel 1 - 0,8 - 3,9 - 2,5 Verbindung A + 8 + 16 + 14 50
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich entfaltet die Verbindung gemäß Beispiel 1 hervorstechende koronarerweiterende Eigenschaften sowohl hinsichtlich der Zunahme des Koronarblutflusses als auch der Abnahme des Koronarwiderstandes. Darüberhinaus sind diese vorteilhaften Wirkungen bezüglich der Koronarzirkulation nicht 55 mit einer dämpfenden Wirkung auf den Herzmuskel verbunden, indem die Parameter, die sich auf das Zusammenziehungsvermögen und die Schlagfrequenz beziehen (Tabellen 3 und 4) durch die Verbindung gemäß der Erfindung schwach beeinflußt werden. Diese Besonderheit der Wirkung auf die Koronarzirkulation und -widerstände, die durch diese Substanz hervorgerufen wird, ist von beträchtlichem therapeutischen Wert, da z. B. bei bestimmten Zuständen wie myokardiale Ischämie eine weitere Abnahme der ventrikulären Funktion sogar 60 eine lebensgefährliche Folge haben kann. Zusätzlich ist das Fehlen eines Einflusses auf die PR und QRS -6-
AT 392 070 B
Leitungszeiten (Tabelle 4) ein klarer Hinweis, daß die Verbindung gemäß Beispiel 1 zum Unterschied von der Bezugssubstanz praktisch keine nachteilige Wirkung auf die atrioventrikuläre Leitung hat, wenn sie in den wirksamen koronarerweitemden Dosen verabreicht wird. Dies besagt, daß eine solche Verbindung im Prinzip ohne Gefahr an Koronarpatienten, die Störungen in der atrioventrikulären Leitung haben, verabreicht werden kann, wogegen andere Substanzen, welche nicht eine solche spezifische Wirkung auf den Koronarzustand haben, mit äußerster Vorsicht zu handhaben sind.
Ganz allgemein kann gefolgert werden, daß die Substanzen gemäß der Erfindung stark wirkende gut verwendbare Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris und Myocard-Ischämie in jenen Fällen sind, in welchen das Zusammenziehungsvermögen und die Elektrophysiologie des Herzens bereits herabgesetzt sind, wie Myokardinfarkt, Dekompensation des Herzens, Sinus Bradykardie und atrioventrikulärer Block.
Die Verwendung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung als kardiovaskuläres Mittel und insbesondere als koronarerweitemde Mittel bezieht sich auf alle industriell anwendbaren Handlungen und Aspekte dieser Verwendung einschließlich ihrer Einverleibung in pharmazeutische Zusammensetzungen. Wie oben ausgeführt, sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend die wirksamen Verbindungen tatsächlich ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können daher auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie z. B. oral, durch Inhalation, intravenös oder intramuskulär und vorzugsweise oral. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen als Tabletten, dispergierbare Pulver, Kapseln, zuckerüberzogene Tabletten, Granulen, Sirup, Elixiere, Lösungen oder Aerosole formuliert werden. Die Zusammensetzungen für die orale Anwendung werden nach bekannten Verfahren hergestellt und können einen oder mehrere übliche Hilfsstoffe wie z. B. Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Färbemittel, Überzugs- und Schutzmittel enthalten, um gutaussehende und wohlschmeckende Präparate zur Verfügung zu stellen. Tabletten können den Wirkstoff vermischt mit den herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen, z. B. inerten Verdünnungsmitteln wie Kalziumkarbonat, Natriumkarbonat, Laktose und Talk, Granulierungs- und Zerteilungsmittel wie z. B. Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindmittel, z. B. Stärke, Gelatine, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk enthalten.
Auch Sirupe, Elixiere und Lösungen werden in bekannter Weise hergestellt. Zusammen mit dem Wirkstoff können sie Suspendiermittel wie z. B. Methylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Tragant und Natriumalginat, Benetzungsmittel, z. B. Lecithin, Polyoxyäthylenstearate und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und die üblichen Schutz-, Süß- und Puffermittel enthalten. Die Dosis des wirksamen zur Behandlung von Erkrankungen infolge von Koronar-Insuffizienz gut verwendbaren Bestandteiles kann innerhalb weiter Grenzen variieren in Abhängigkeit von der Natur des Bestandteiles. Im allgemeinen werden gute koronarerweitemde Wirkungen durch Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung in Tagesdosen im Bereich von etwa 2 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht erhalten.
Die pharmazeutischen Dosisformen enthalten allgemein von etwa 50 bis etwa 150 mg des wirksamen Bestandteiles in Mischung mit einem oder mehreren gewöhnlich festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägem und sind für eine einzige oder mehrfache tägliche Verabreichung geeignet
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, wobei einige Verbindungen der Formel I im Einzelnen beschrieben sind, ohne den Umfang der Erfindung selbst zu begrenzen. A) Herstellung der Ausgangsverbindung Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-3-hydroxy-2-(4- methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on 30 g (0,0665 Mol) Cis-(+)-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepm-4-(5H)-on-hydrochlorid wurden zu einer Lösung von 7,5 g (0,1337 Mol) Kaliumhydroxid in 450 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene Mischung wurde während 90 min auf Raumtemperatur gehalten, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und anschließend mit CHCI3 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, um den Überschuß an
Alkali zu entfernen, dann über Natriumsulfat getrocknet Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 24,26 g einer glasigen Paste, welche nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur fest wurde, erhalten. Das Produkt wurde zuletzt gemahlen und als solches für die folgenden Reaktionen verwendet.
Fp = 86-87 °C [<x]20d = + 142,2° (C = 1 % in CH3OH)
Beispiel 1:
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-nikotinoyloxy-l,5-benzothiazepin- 4(5H)-on 7 g (0,0188 Mol) der unter A) hergestellten Verbindung wurden in 80 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde zu 8 ml (0,0574 Mol) Triäthylamin und 5 g (0,0281 Mol) Nikotinoylchlorid, suspendiert in 20 ml wasserfreiem Benzol, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 24 h auf einem Ölbad unter Rühren auf 55-60 °C erhitzt, dann nach Kühlung zweimal mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Bildung eines Niederschlages entfernt, nach vollständiger Ausfüllung wurde dann der erhaltene Feststoff durch Filtration -7-
AT 392 070 B gewonnen, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und über Nacht bei 70 °C getrocknet Ausbeute 7,18 g,
Fp = 159,5-161 °C [a]20D = + 57° (C = 1 % in CH3OH).
Beispiel 2:
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-3-[4-fluor)-phenylcarbamoyIoxy]-2-(4-methoxyphenyl)-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on 10 g (0,268 Mol) der unter A) hergestellten Verbindung wurden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und anschließend3,02 ml (0,0269 Mol) 4-Fluor-phenylisocyänat hinzugefügt, dann wurde die erhaltene Lösung auf einem Ölbad bei 30-35 °C während 7 h gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen und der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Ausbeute: 9,5 g der oben genannten Verbindung.
Fp = 153-154 °C [a)20D = + 60,7° (C = 1 % in CH3OH)
Beispiel 3:
Cis-(+)-23-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-3-[(3-fhior)-phenylcarbamoyloxy]-2-(4-methoxyphenyl)-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on.
Die genannte Verbindung wurde im wesentlichen wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben unter Verwendung von 3-Fluorphenylisocyanat anstatt der 4-Fluorisomeren hergestellt.
Ausbeute: 10,5 g
Fp= 111-113 °C [a]20D = + 44,2° (C = 1 % in DMSO) DMSO = Dimethylsulfoxid
Beispiel 4:
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(phenylcarbamoyloxy)-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on
Die genannte Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben unter Verwendung von Phenylisocyanat anstatt 4-Fluorphenylisocyanat und Erhitzen während 24 h anstatt 7 h hergestellt.
Ausbeute = 12 g
Fp = 106-108 °C [a]20D = + 50,3° (C = 1 % in DMSO) DMSO = Dimethylsulfoxid
Beispiel 5:
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-l,5- benzothiazepin4(5H)-on 8 g der unter A) hergestellten Verbindung wurden in 80 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 3,3 ml (0,0237 Mol) Triäthylamin und 4,95 g (0,0215 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid vereinigt. Die Reaktionslösung wurde bei 35 °C auf einem Ölbad während 28 h gerührt, dann nach Kühlung drei Mal mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der erhaltene Rückstand in wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen und der gebildete weiße Niederschlag durch Filtration gewonnen.
Ausbeute: 9,8 g
Fp = 139-141 °C [a]20D = 44,3° (C = 1 % in DMSO) DMSO = Dimethylsulfoxyd
Andere repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung, welche nach dem obigen Verfahren erhalten werden können, sind im folgenden angegeben.
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-thenoyloxy)-l,5-benzothiazepin- -4(5H)-on
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-3-(2-furoyloxy)-2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin- -4(5H)-on
Cis-(+)-2-(4-butoxyphenyl)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-3-nikotinoyloxy-l,5-benzothiazepin- -4(5H)-on
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-t2-(dimethylamino)äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-pyrrolidinylcarbonyloxy)-l,5- -benzothiazpin-4(5H)-on -8-
Claims (3)
- AT 392 070 B Cis-(+>-23-dihydiO-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-pyrrolylcaxtx)nyloxy)-l,5- -benzothiazepin4(5H)-on Cis-(+)-23-dihydro-5-[2-(diäthylamino)äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-nikotinoyloxy-l,5-benzothiazepin- 4(5H)-on Cis-(+)-23-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äüiyl]-2-(4-fluoq)henyl)-3-(2-thenoyloxy)-13-benzothiazepin-4(5H)- -on Cis-(+)-23-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-nikotinoyloxy-5-[2-(dipropylainino)äthyl]-13-benzothiazepin- 4(5H)-on Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylbenzoyloxy)-l,5- -benzothiazepin-4(5H)-on Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(diäthylamino)äthyl]-2-(4-isopropoxyphenyl)-3-nikotinoyloxy-l,5-benzothiazepin- 4(5H)-on Cis-(+)-2,3-dihydro-2-(4-chlorphenyl)-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l,5- -benzothiazepin4(5H)-on Cis-(+)-2,3-dihydro-2-(4-chlorphenyl)-3-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-l,5- -benzothiazepin4(5H)-on Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyI]-2-(4-methoxyphenyl>3-(2‘Chinolylcarbonyloxy)-l,5- -benzothiazepin-4(5H)-on Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-piperidinylcarbonyloxy)-l,5- -benzothiazepin4(5H)-on Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-dimethylaminoäthyl]-2-(4-isopropoxyphenyl)-3-iiikotinoyloxy)-l,5-benzothiazepin4- -(5H)-on PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 1,5-Benzothiazepine der Formel-9- AT 392 070 B worin Rj (Cj_^)-Alkyl, (C j_^)-Alkoxy oder ein Halogenatom bedeutet; R2 ausgewählt ist aus; Benzoyl, unabhängig voneinander durch 1 bis 3 (Cj.4)-Alkyl- oder (Cj.^)-Alkoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert; Phenylcarbamoyl; Phenylcarbamoyl, unabhängig voneinander durch 1 bis 3 (C ^)-Alkyl- oder (Cj^-Alkoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert; die Gruppe R5-CO, in welcher R5 der von einem heterocyclischen Ring abgeleitete Rest ist, gegebenenfalls durch eine (Cj^p-Alkyl- oder (C^VAlkoxygruppe oder durch ein Halogenatom substituiert; R3 und R4 unabhängig voneinander (C j .4)-Alkylgruppen darstellen und Salzen davon mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine molare Menge einer Verbindung der Formelworin Rj, R3 und R4 obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit der etwa 1- bis 4-fach molaren Menge eines Acylierungs- oder Carbamoylierungsmittels, ausgewählt aus einem Benzoylhalogenid, einem Benzoesäureanhydrid, einem gemischten Benzoesäureanhydrid, worin der Benzoyl- und Benzoeteil unabhängig voneinander durch 1 bis 3 (Cj^)-Alkyl- oder (C^)-Alkoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert ist, Phenylisocyanat, einem Phenylisocyanat, unabhängig voneinander durch 1 bis 3 (C^)-Alkyl- oder (Cj ^)-Alkoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert, R^-CO-hal, worin R^ obige Bedeutung hat und hal für ein Halogenatom steht, und R5-CO-X, worin R5 obige Bedeutung hat und X die Gruppe R5-CO-O oder den typischen Rest eines gemischten Anhydrids sein kann, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und wenn ein Benzoylhalogenid oder eine Verbindung R^-CO-hal verwendet wird, auch in Gegenwart einer organischen Base, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60 °C, während einer Zeitspanne von 5 bis 30 h, umgesetzt wird und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen in die entsprechenden Salze pharmazeutisch annehmbarer Säuren mittels bekannter Verfahren übergeführt werden.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für jedes Mol der Verbindung der Formel II 3 Mol des Acylierungs- oder Carbamoylierungsmittels eingesetzt werden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 50 °C durchgeführt wird. -10-
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