DK165117B - 1,5-benzothiazepin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents
1,5-benzothiazepin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK165117B DK165117B DK356484A DK356484A DK165117B DK 165117 B DK165117 B DK 165117B DK 356484 A DK356484 A DK 356484A DK 356484 A DK356484 A DK 356484A DK 165117 B DK165117 B DK 165117B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzothiazepine
- approx
- pharmaceutically acceptable
- compound
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 165117B
1, 5-Benzothiazepinringen repræsenterer en heterocyclisk gruppe, der er velkendt i teknikken. 1,5-Benzothiazepin- 4-on-derivater med en dobbeltbinding mellem stilling 2 og 3 og substitueret i 3-stillingen med alkyl, alkoxy, halo-5 gen eller trifluormethyl er beskrevet i US patentskrift nr. 3 895 006 og nr. 3 983 106. Disse forbindelser siges at have antidepressiv virkning. Andre 1,5-benzothiazepin-4-on-derivater er kendte fra US patentskrift nr.
3 646 008, hvori 3-alkoxycarbonyloxy-l,5-benzothiazepin-10 4-on-forbindelser er omhandlet, og US patentskrift nr.
3 562 257, hvori substituenterne i stilling 3 i 1,5-ben-zothiazepinkernen er lavere alifatisk acyloxy med 1-4 carbonatomer. 3-Acyloxy-l,5-benzothiazepin-4-oner, hvori 3-acyloxygruppen er forskellig fra lavere alifatisk acyl, 15 såvel som 3-phenyl- eller 3-(substitueret phenyl)-carba-moyloxy-1,5-benzothiazepin-4-oner er imidlertid hidtil ukendte.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,5-ben-20 zothiazepiner med den i krav 1 angivne almene formel I, hvori R1 betegner alkoxy med 1-4 carbonatomer, R2 betegner gruppen R^-CO, hvori Rg er en pyridylgruppe, og Rg og R4 betegner uafhængigt af hinanden alkyl med 1-4 carbonatomer.
25
Forbindelserne ifølge opfindelsen har cardiovaskulær anvendelighed.
Opfindelsen angår endvidere de farmaceutisk acceptable 30 syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I, som f.eks. hydrochloridet, hydrobromidet, hydroiodidet, sulfatet, phosphatet, perchloratet, nitratet, acetatet, tar-tratet, citratet, succinatet, maleatet, methansulfonatet, benzensulfonatet, 4-methylsulfonatet, napsylatet og der-35 med analoge. Opfindelsen angår også anvendelsen af forbindelserne med formlen (I) eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer til fremstilling af et lægemid- 2
DK 165117B
del til behandling af cardiovaskulære lidelser.
Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater, der er nyttige til anvendelse ved behandling af cardiovasku-5 lære lidelser, hvilke præparater som aktiv bestanddel indeholder en passende mængde af en forbindelse med formlen I eller et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre og en eller flere konventionelle excipienser.
10 Som anvendt heri betegner udtrykket "alkyl med 1-4 car-bonatomer" lineære eller forgrenede alkylgrupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl eller tert.-butyl, medens "alkoxy med 1-4 carbonatomer" betegner methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, but- 15 oxy, sec.-butoxy, isobutoxy og tert.-butoxy,· og "halogen-atom" refererer til chlor, brom, fluor og iod. Når Rg i gruppen Rg-C0 er 3-pyridyl, kaldes gruppen Rg-C0 også ni-cotinoyl.
20 En foretrukken gruppe forbindelser er sådanne med formlen I, hvori R^ er alkoxy med 1-4 carbonatomer, Rg er gruppen Rg-CO, hvori Rg er 3-pyridyl, og Rg og R4 betegner uafhængigt af hinanden alkyl med 1-4 carbonatomer, og salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
25
Forbindelserne med formlen I har to asymmetriske centre, nemlig svarende til de to carbonatomer, der bærer substi-tuenterne » "O··· og henholdsvis ORg. Følgelig kan de forekomme som enan-tiomere og diastereoisomere former, og den foreliggende opfindelse omfatter både de enkelte opspaltede isomere og 35 blandinger deraf i forskellige indbyrdes forhold. Desuden kan hver af disse enantiomere og diastereomere former eksistere som en af de mulige geometriske konfigurationer
DK 165117 B
3 cis og trans, som ligeledes er omfattet af den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved at om-5 sætte et stof med formlen - a:=^ I «3 CH2CH2N<R, “ 4 15 hvori R1, Rg og R^ har den i det foregående angivne betydning, eller en af de eventuelle enantiomere eller dia-stereoisomere former, i en af de mulige geometriske konfigurationer cis eller trans, med et egnet middel, der er i stand til at indføre substituenten Rg.
20
En almindelig metode til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter således f.eks. omsætning af en molær mængde af stoffet med formlen II i det foregående eller et salt deraf med ca. 1 til ca. 4, foretrukkent 25 ca. 1 til ca. 3 mol, af et acyleringsmiddel valgt blandt Rg-CO-hal, hvori er som defineret i det foregående, og hal betegner et halogenatom, foretrukkent chlor, og R^-CO-X, hvori R,_ er som defineret i det foregående, og X kan være gruppen Rg-CO-O eller den rest, der er typisk 30 for et blandet anhydrid.
Reaktionen udføres i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioxan eller dermed analoge opløsningsmidler, og når en 35 forbindelse med formlen Rg-CO-hal anvendes som acyleringsmiddel også i nærværelse af en organisk base som triethylamin for at blokere den surhed, der dannes under
DK 165117 B
4 * reaktionen.
Reaktionen udføres ved en temperatur varierende fra omtrent stuetemperatur til ca. 60 °C. I almindelighed er et 5 temperaturinterval beliggende mellem ca. stuetemperatur og ca. 50 °C tilstrækkeligt til opnåelse af de bedste resultater. Et tidsinterval på ca. 5 til ca. 30 timer kræves for at bringe reaktionen til fuldendelse. Slutprodukterne udvindes fra reaktionsmediet ved hjælp af konven-10 tionelle procedurer og kan om ønsket overføres i de tilsvarende syreadditionssalte ved omsætning med den forud bestemte farmaceutisk acceptable syre.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen II er be-15 skrevet i US patentskrift nr. 3 562 257. Forbindelserne med formlen II i form af de isomere (+)-2,3-cis-forbin-delser, der er nyttige til fremstilling af nogle af de optisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen, blev fremstillet ved at underkaste forbindelsen cis-(+)-3-acetoxy-20 5~[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphe- nyl)-l,5-benzothiazepin-4( 5)-on, som den frie base eller hydrochloridet deraf, mild alkalisk hydrolyse under hy-droalkoholiske betingelser. Det er et stof, der er kendt fra litteraturen, se f.eks. Arzn. Forsch., 21 (9), 1338, 25 1971.
Som anført i det foregående har forbindelserne med formlen I cardiovaskulær anvendelighed. Mere specifikt har de en høj grad af calciumantagonistvirkning og udviser en 30 mærkbar coronardilataterende virkning. De er derfor nyttige ved behandlingen af hjertelidelser, såsom myocardial iskæmi og angina pectoris, og i almindelighed alle de cardiale patologiske tilstande, der tilskrives som coro-nar insufficiens. Det har overraskende vist sig, at disse 35 favorable coronardilataterende egenskaber ikke er koblet med nogen depressant virkning i hjertemusklen, således at forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes uden væ-
DK 165117 B
5 sentlig risiko for at forårsage uønskede og ofte fatale bivirkninger i de behandlede patienter.
Disse biologiske egenskaber blev undersøgt ved hjælp af 5 forsøg in vitro og in vivo, og resultaterne^ deraf er anført i det følgende. I disse eksperimenter blev forbindelsen ifølge eksempel 1 valgt som repræsentativ for den klasse stoffer, der er omfattet af formel I, medens en strukturelt beslægtet forbindelse, nemlig cis-(+)-3-10 acetoxy-5-[2-(dimethy1amino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-meth- oxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid, en calciumantagonist og coronardilatator, der er kendt fra litteraturen (se artiklen i Arzn. Forsch., hvortil der henvises i det foregående) blev anvendt som sammenlig-15 ningsstof. Den vil herefter blive benævnt forbindelse A.
In vitro forsøgene blev udført på isolerede marsvinehjer-ter, overgydt med kumulative administrationer af de forbindelser, der skal afprøves, i alt væsentligt efter den 20 velkendte Langendorff's teknik (0. Langendorff,
Pfluegers, Arch., 61, 291, 1895). Forbindelserne blev administreret i doser på 0,05, 0,5 og 5 ug/isoleret hjerte, suspenderet i 0,5 ml af perfusionsvæsken, og virkningerne af hver administrering blev fulgt i 20 minutter før ind-25 gift af den næste dosis.
Virkningerne af følgende parametre blev iagttaget: DP = udviklet tryk (Developed Pressure) 30 CPP = coronarperfusionstryk (Coronary Perfusion Pressure) HR = hjertehastighed (Heart Rate)
De opnåede resultater er rapporteret i følgende tabel og er udtrykt som %-variationer i forhold til de basale vær-35 dier, dvs. de værdier, der blev iagttaget ved administrering af perfusionsvæsken alene. Hver værdi er middeltallet af seks bestemmelser.
6
DK 165117B
TABEL 1
Parameter Forbindelse Dosis (ug/% isoleret hjerte) 5 0,05 ug 0,5 ug 5 ug %-variation %-variation %-variation DP Eksempel 1 - 15 - 19 - 25
Forbindelse A - 28 - 30 - 40 CPP Eksempel 1 7 - 10 - 14 10 Forbindelse A - 5 -6 -6,5 HR Eksempel 1 -2,5 -3,5 -5
Forbindelse A -2 -3,5 -18 15 De ovennævnte data er først en indikation af de fremragende coronardilataterende egenskaber for forbindelsen ifølge eksempel 1, som viser en væsentligt højere reduktion af CPP i forhold til forbindelse A, Desuden er manglen på cardiodepressiv virkning allerede indlysende ved 20 betragtning af disse præliminære forsøg in vitro, idet den fremgår af reduktionen af DP, dvs. en parameter, der står i forhold til den kontraktile kraft for hjertemusklen, og ved HR, der er meget mindre markant for forbindelsen ifølge opfindelsen end for referencestoffet. Re-25 duktionen af HR udviklet af forbindelsen ifølge eksempel 1 synes faktisk at være negligerbar.
Disse in vitro resultater blev bekræftet ved in vivo forsøg udført på anæstetiseret hund med åben brystkasse. I 30 disse forsøg blev to grupper med otte bastardhunde i hver, med en vægt på 14 til 25 kg, anæstetiseret med natriumthiopental og kirurgisk åbnet efter den kendte laboratorieteknik, der anvendes til registrering af de hæmodynami ske parametre for en forbindelse, der skal 35 afprøves.
DK 165117 B
7
Forbindelsen ifølge eksempel 1 blev opløst i vandig 0,01 N saltsyre indeholdende 0,9 vægt-% NaCl, og pH blev indstillet til ca. 6 ved hjælp af 1 N NaOH. Opløsningsmidlets ineffektivitet blev afprøvet på hver hund. Forbin-5 delse A blev opløst i saltvand. Stofferne blev administreret intravenøst i løbet af 1 minut i doser på 0,25, 0,5 og 0,75 mg/kg. Virkningerne af hver administrering blev vist i 20 minutter før en påfølgende administrering blev indgivet. En gruppe dyr modtog forbindelsen ifølge 10 eksempel 1, medens den anden gruppe blev administreret med referencestoffet. Virkningerne på følgende gruppe parametre blev registreret: 1) Coronar strømning (CF, Coronary Flow) og coronar re- 15 sistens (CR, Coronary Resistances), 2) venstre ventrikulære tryk (LVP, Left Ventricular Pressure) og dP/dt max, dvs. variationen i trykket i venstre ventrikel som funktion af tiden,
3) hjertehastigheden (HR), PR og QRS, hvor P, Q, R og S
20 er konventionelle bogstaver tillagt de forskellige spidser, der vises i et standardelektrocardiogram, se A. Katz, Physiology of the Hearth, Reven Press, New York, 1977, side 264. PR betegner tidsintervallet (i sekunder), der kræves af den elektriske impuls, som 25 udløser de mekaniske kontraktioner, der stammer fra SA-knuden (Synus Atrial knude) for at nå den højre ventrikel og er således et mål for den atrioventriku-lære (AV) ledningsevne, hvorimod QRS vedrører ledningsevnen for samme impuls i højre ventrikel.
30 Både de under 2) og under 3) anførte parametre vedrører den myocardiale funktionalitet, hvorimod parametrene under 1) er et direkte mål for de coronardilataterende egenskaber for de afprøvede forbindelser.
De opnåede resultater er rapporteret i følgende tabeller og udtrykt som %-variationer i forhold til basalværdier- 35
DK 165117B
δ ne, dvs. de værdier, der blev iagttaget ved begyndelsen af forsøget. Som anført i det foregående er hver værdi middeltal mellem otte bestemmelser.
5 10 15 20 25 30 35
DK 165117 B
9 TABEL 2 (gruppe 1)
Parameter Forbindelse Dosis (mg/kg i.v.) 5 ____—_________ ___________ - .. - ...______ 0,25 0,50 0,75 %-variation %-variation %-variation CF Eksempel 1 +23 +39 +40
Forbindelse A + 21 +30 +29 10----- CR Eksempel 1 - 27 - 36 - 32
Forbindelse A - 29 - 44 - 48 TABEL 3 (gruppe 2) 15 Parameter Forbindelse Dosis (mg/kg i.v.) 0,25 0,50 0,75 %-variation %-variation %-variation LVP Eksempel 1 - 4 - 4 - 2 20 Forbindelse A - 10 - 13 - 16 dP/dt Eksempel 1 2 - 6 - 9 max Forbindelse A - 14 - 18 - 28 TABEL 4 (gruppe 3) 25 ___
Parameter Forbindelse Dosis (mg/kg i.v.) 0,25 0,50 0,75 %-variation %-variation %-variation 30 HR Eksempel 1 +2 - 2 - 6
Forbindelse A - 7,5 - 29 - 42 PR Eksempel 1 +1,5 +2,6 +5,1
Forbindelse A +. 22 + 67 + 84 QRS Eksempel 1 -0,8 -3,9 -2,5
Forbindelse A +8 +16 +14 35 ___I___
DK 165117 B
10
Det vil ses fra tabel 2, at forbindelsen ifølge eksempel 1 udviser fremragende coronardilataterende egenskaber, både i henseende til forøgelse af den coronare blodstrøm og nedsættelse af den coronare modstand. Disse fordelag-5 tige virkninger på den coronare cirkulation er endvidere ikke koblet med nogen depressiv virkning på hjertemusklen, idet de parametre, der vedrører kontraktiliteten og slagfrekvensen (tabel 3 og 4) kun i ringe grad er påvirket af forbindelsen ifølge opfindelsen. Denne virknings-10 specificitet mod den coronare cirkulation og resistens udvist af stoffet er af betragtelig terapeutisk værdi, da f.eks. i visse situationer som myocardial iskæmi et yderligere fald i den ventrikulære funktion kan have en fatal udgang. Desuden er manglen på påvirkning af PR- og QRS-15 ledningstiderne (tabel 4) et klart tegn på, at forbindelsen ifølge eksempel 1, i modsætning til referencestoffet, praktisk taget ingen skadelig virkning har på den atrio-ventrikulære ledning, når den administreres i de effektive coronardilataterende doser. Dette betyder, at en så-20 dan forbindelse i princippet kan indgives sikkert til hjertepatienter, der lider af forstyrrelser i den atrio-ventrikulære ledning, hvorimod andre stoffer, der ikke udviser en sådan specifik virkning på coronarniveau, må håndteres med yderste forsigtighed.
25 1 almindelighed kan det konkluderes, at forbindelserne ifølge opfindelsen repræsenterer stærkt nyttige lægemidler til behandling af angina pectoris og myocardial iskæmi i de tilfælde, hvor den cardiale kontraktilitet og 30 elektrophysiologi allerede er undertrykt, såsom myocardial infarkt, cardial dekompensation, synus bradycardia og atrio-ventrikulær blokering.
Anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen som car-35 diovaskulære midler og især som coronardilataterende midler gælder alle de industrielt anvendelige handlinger og aspektre ved denne anvendelse, herunder deres anvendelse 11
DK 165117B
i farmaceutiske præparater. Som anført i det foregående angår opfindelsen også farmaceutiske præparater indeholdende de aktive forbindelser.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor administreres ad forskellig vej, f.eks. oralt, inhalatorisk, intravenøst eller intramuskulært og, foretrukkent, oralt. For at illustrere den orale administrering formuleres forbindelserne som tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, 10 sukkerovertrukne tabletter, granuler, sirupper, eliksirer, opløsninger eller aerosoler. Præparaterne til oral anvendelse fremstilles på i og for sig kendt måde og kan indeholde et eller flere konventionelle adjuvanser, som f.eks. sødestoffer, smagsstoffer, farvestoffer, over-15 træksmidler og konserveringsmidler, til opnåelse af et pænt udseende og tiltalende præparat. Tabletter kan indeholde den aktive bestanddel blandet med de konventionelle farmaceutisk acceptable excipienser, f.eks. inerte fortyndingsmidler, såsom calciumcarbonat, natriumcarbonat, 20 lactose og talkum, granulerings- og sønderdelingsmidler, såsom f.eks. stivelse, algininsyre og natriumcarboxyme-thylcellulose, bindemidler, f.eks. stivelse, gelatine, gummi arabicum og polyvinylpyrrolidon, og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre og talkum.
25
Også sirupper, eliksirer og opløsninger fremstilles på i og for sig kendt måde. Sammen med den aktive bestanddel kan de indeholde suspenderingsmidler, som f.eks. methyl-cellulose, hydroxyethylcellulose, tragacant og natrium-30 alginat, befugtningsmidler, f.eks. lecithin, polyoxyethy-lenstearater og polyoxyethylensorbitanmonooleat, og de sædvanlige konserverende, sødende og pufrende midler. Dosis af aktiv bestanddel nyttig ved behandlingen af lidelser, som beror på coronar insufficiens, kan variere inden 35 for vide områder, afhængigt af bestanddelens natur. I almindelighed opnås gode coronardilataterende virkninger ved administrering af forbindelserne ifølge opfindelsen i
DK 165117B
12 daglige doser varierende fra ca. 2 til ca. 5 mg/kg legemsvægt .
De farmaceutiske dosisformer indeholder almindeligvis fra 5 ca. 50 til Ca. 150 mg aktiv bestanddel i blanding med en eller flere sædvanlige faste eller væskeformige farmaceutiske bærere og er egnede til enkelte daglige administreringer eller flere daglige administreringer.
10 De efterfølgende eksempler forklarer opfindelsen nærmere.
A) Fremstilling af udgangsforbindelsen cis-(+)-2,3-dihy-dro-5- [ 2- (dimethylamino) ethyl] -3-hydroxy-2-(4-meth-oxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on 15 30 g (0,0665 mol) cis-(+)-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino )ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiaze-pin-4(5H)-on-hydrochlorid blev sat til en opløsning af 7,5 g (0,1337 mol) kaliumhydroxid i 450 ml ethanol. Den 20 resulterende blanding blev holdt ved stuetemperatur i 90 minutter, hvorpå opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, resten blev optaget i vand og derefter ekstraheret med CHC13. Den organiske fase blev vasket med vand til fjernelse af overskud af alkali og derpå tørret over natrium-' 25 sulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet under vakuum opnåedes 24,26 g af en glasagtig pasta, som blev fast ved henstand natten over ved stuetemperatur. Den blev endelig formalet og anvendt som sådan i de efterfølgende reaktioner .
30 Smp.: 86-87 °C.
[a]20D = + 142,2° (c = 1% i CH30H).
35
DK 165117B
13 EKSEMPEL 1
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-meth-oxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on 5 7 g (0,0188 mol) af den under A) fremstillede forbindelse blev opløst i 80 ml vandfri benzen, og den resulterende opløsning blev tilsat 8 ml (0,0574 mol) triethylamin og 5 g (0,0281 mol) nicotinoylchlorid suspenderet i 20 ml 10 vandfri benzen. Reaktionsblandingen blev opvarmet i 24 timer på et oliebad ved 55-60 °C under omrøring, hvorpå den efter afkøling blev vasket to gange med vand og den organiske fase tørret over natriumsulfat. Det organiske opløsningsmiddel blev fjernet i vakuum indtil dannelse af 15 et bundfald, hvorpå det opnåede faste stof efter fuldstændig udfældning blev udvundet ved filtrering, vasket med vandfri diethylether og tørret natten over ved 70 °C. Udbytte: 7,18 g.
Smp.: 159,5-161 °C.
90 20 D = + 57° (c » 1% i CH30H).
EKSEMPEL 2
En sukkerovertrukket tablet blev fremstillet med: 25 forbindelsen ifølge eksempel 1 60 mg natriumcarboxymethylcellulose 5 mg magnesiumstearat . 5 mg gelatine 5 mg 30 saccharose 10 mg gummi arabicum, lactose, talkum, titandioxid, aluminium lac efter konventionelle procedurer.
35
DK 165117 B
14 EKSEMPEL 3
En kapsel blev fremstillet med: 5 forbindelsen ifølge eksempel 1 80 mg talkum 10 mg lactose 10 mg natriumcarboxymethylcellulose 10 mg stivelse til 150 mg 10 EKSEMPEL 4
En tablet blev fremstillet med: 15 forbindelsen ifølge eksempel 1 60 mg levilit 15 mg stivelse 15 mg magnesiumstearat 8 mg lactose 15 mg 20 polyethylenglycol 6 mg 25 30 35
Claims (10)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl) -3-nicotinoyloxy-l, 5-benzothiazépin-4 (5H) -on eller et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel sy- 30 re.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er cis-( + )-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]- 2-(4-methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-l, 5-benzothiazepin- 35 4(5H)-on eller et salt deraf med en farmaceutisk accepta bel syre. DK 165117B
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,5-benzothiazepiner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en molær mængde af en forbindelse med formlen ,_JT' - OC_h" '"o 10 .*3 ch2ch2< II 4 eller et salt deraf med ca. 1 til ca. 4 molære portioner af et acyleringsmiddel valgt blandt Rg-C0-hal, hvori Rg 15 er som defineret i det foregående, og hal står for et halogenatom, og Rg-CO-X, hvori Rg er som defineret i det foregående, og hal står for et halogenatom, og Rg-C0-X, hvori Rg er som defineret i det foregående, og X kan være gruppen Rg-C0-0 eller den rest, der er typisk for et 20 blandet anhydrid, i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel og, når der anvendes en forbindelse Rg-C0-hal, også i nærværelse af en organisk base, ved en temperatur varierende fra omtrent stuetemperatur til ca. 60 °C, i et tidsrum varierende fra ca. 5 til ca. 30 timer, 25 og eventuelt overfører en opnået fri base i et tilsvarende salt af en farmaceutisk acceptabel syre på i og for sig kendt måde.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet 30 ved, at acyleringsmidlet er nicotinoylchlorid, opløsningsmidlet er benzen, og den organiske base er triethyl-amin. i
- 6. Anvendelse af 1,5-benzothiazepiner ifølge krav 1 til 35 fremstilling af et middel til behandling af cardiovasku- lære sygdomme. DK 165117B
- 7. Anvendelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at 1,5-benzothiazepinen er 2,3-dihydro-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et salt deraf med en farma- 5 ceutisk acceptabel syre.
- 8. Anvendelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at 1,5-benzothiazepinen er cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dime thylamino ) ethyl] -2-(4-methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy- 10 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre.
- 9. Farmaceutisk præparat, der er nyttigt ved behandlingen af coronarlidelser, kendetegnet ved, at det 15 indeholder ca. 50 til ca. 150 mg af en 1,5-benzothiazepin ifølge krav 1 som aktiv bestanddel i blanding med en fast eller væskeformig farmaceutisk bærer.
- 10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 9, kendete g-20 net ved, at i den aktive bestanddel er 2,3-dihydro-5- [2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-nicotino-yloxy-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre.
- 11. Farmaceutisk præparat ifølge krav 9, kendeteg net ved, at den aktive bestanddel er cis-(+)-2,3-di-hydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-nicotinoyloxy-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et salt deraf méd en farmaceutisk acceptabel syre. 30 12. 1,5-Benzothiazepin til anvendelse som farmaceutikum, kendetegnet ved, at den er en 1,5-benzothiaze-pin ifølge krav 1. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8322185A IT1206505B (it) | 1983-07-22 | 1983-07-22 | Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono. |
| IT2218583 | 1983-07-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK356484D0 DK356484D0 (da) | 1984-07-20 |
| DK356484A DK356484A (da) | 1985-01-23 |
| DK165117B true DK165117B (da) | 1992-10-12 |
| DK165117C DK165117C (da) | 1993-03-01 |
Family
ID=11192749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK356484A DK165117C (da) | 1983-07-22 | 1984-07-20 | 1,5-benzothiazepin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547495A (da) |
| JP (1) | JPS6042374A (da) |
| KR (1) | KR910005708B1 (da) |
| AT (1) | AT392070B (da) |
| AU (1) | AU560729B2 (da) |
| BE (1) | BE900192A (da) |
| CA (1) | CA1223583A (da) |
| CH (1) | CH661508A5 (da) |
| DE (1) | DE3426821A1 (da) |
| DK (1) | DK165117C (da) |
| ES (1) | ES8507090A1 (da) |
| FI (1) | FI80881C (da) |
| FR (1) | FR2567882B1 (da) |
| GB (1) | GB2143532B (da) |
| GR (1) | GR79983B (da) |
| IE (1) | IE57663B1 (da) |
| IL (1) | IL72368A (da) |
| IT (1) | IT1206505B (da) |
| LU (1) | LU85473A1 (da) |
| NL (1) | NL8402255A (da) |
| NZ (1) | NZ208761A (da) |
| PT (1) | PT78955B (da) |
| SE (1) | SE461219B (da) |
| ZA (1) | ZA845095B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4925837A (en) * | 1984-09-14 | 1990-05-15 | Synthelabo | Pharmaceutical compositions |
| GB2167063A (en) * | 1984-11-17 | 1986-05-21 | Tanabe Seiyaku Co | 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives |
| USRE33072E (en) * | 1985-06-20 | 1989-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
| US4584131A (en) * | 1985-06-20 | 1986-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS63275572A (ja) * | 1987-05-01 | 1988-11-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JP2703564B2 (ja) * | 1987-07-31 | 1998-01-26 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
| US4912102A (en) * | 1988-02-01 | 1990-03-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Analogs of naphtho[1,2-β] [1,4] thiazepin-4(5H)-one |
| JP2674232B2 (ja) * | 1989-08-31 | 1997-11-12 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
| US5001236A (en) * | 1989-11-22 | 1991-03-19 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepines |
| IT1240686B (it) * | 1990-04-27 | 1993-12-17 | Luso Farmaco Inst | Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico |
| JP3151163B2 (ja) * | 1997-01-24 | 2001-04-03 | ソニーケミカル株式会社 | 記録用シート及びその記録用シートを使った記録方法 |
| KR100397799B1 (ko) * | 2001-07-11 | 2003-09-13 | 송기만 | 조명갓의 표면처리 방법 |
| KR100436262B1 (ko) * | 2002-01-04 | 2004-06-16 | 삼성전자주식회사 | 전자레인지용 램프의 제조방법 |
| CA2712593A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-13 | The Scripps Research Institute | Methods for treating a condition characterized by dysfunction in protein homeostasis |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5899471A (ja) * | 1981-12-07 | 1983-06-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
-
1983
- 1983-07-22 IT IT8322185A patent/IT1206505B/it active
-
1984
- 1984-07-03 ZA ZA845095A patent/ZA845095B/xx unknown
- 1984-07-03 NZ NZ208761A patent/NZ208761A/en unknown
- 1984-07-09 US US06/628,730 patent/US4547495A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-10 IL IL72368A patent/IL72368A/xx unknown
- 1984-07-17 NL NL8402255A patent/NL8402255A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-07-18 AT AT0232384A patent/AT392070B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 KR KR1019840004202A patent/KR910005708B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 FR FR8411380A patent/FR2567882B1/fr not_active Expired
- 1984-07-20 PT PT78955A patent/PT78955B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 IE IE1881/84A patent/IE57663B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 JP JP59149766A patent/JPS6042374A/ja active Pending
- 1984-07-20 CA CA000459353A patent/CA1223583A/en not_active Expired
- 1984-07-20 BE BE2/60463A patent/BE900192A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 FI FI842927A patent/FI80881C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 DK DK356484A patent/DK165117C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 SE SE8403801A patent/SE461219B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 LU LU85473A patent/LU85473A1/fr unknown
- 1984-07-20 GR GR75393A patent/GR79983B/el unknown
- 1984-07-20 DE DE19843426821 patent/DE3426821A1/de active Granted
- 1984-07-20 AU AU30923/84A patent/AU560729B2/en not_active Ceased
- 1984-07-20 CH CH3557/84A patent/CH661508A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-21 ES ES534539A patent/ES8507090A1/es not_active Expired
- 1984-07-23 GB GB08418744A patent/GB2143532B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165117B (da) | 1,5-benzothiazepin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| BG62023B2 (bg) | Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства | |
| JP5620340B2 (ja) | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 | |
| BG99679A (bg) | 2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензотиазепини,методи за получаването им и използването им като терапевтични средства | |
| JPS62501417A (ja) | 二環式ヘテロアリ−ルチアゾ−ル化合物、これを含む強心薬組成物およびその使用 | |
| JPH04230681A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| JP2011201916A5 (da) | ||
| EP0104614B1 (en) | Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| JP2653850B2 (ja) | スルホンアミド抗不整脈剤 | |
| US5877175A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| HU193523B (en) | Process for preparing 2-/2'-hydroxy-3'-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone | |
| EP0950418A2 (en) | Composition for preventing or treating ischemic disease | |
| JP3093419B2 (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US5116851A (en) | Pharmaceutical composition and method for treating cardiovascular diseases using substituted anilides and sulfonamides | |
| US4031216A (en) | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines | |
| JPH07252152A (ja) | 抗不整脈剤及びその製法 | |
| JPH07258217A (ja) | 新規な置換スルホンアミド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
| FI56378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-(4-bromfenyl)-1-pyridyl-3-dimetylamino-prop-1-enderivat | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| JPH11505815A (ja) | （２−モルホリニルメチル）ベンズアミン誘導体 | |
| JP2007532576A (ja) | 心不整脈治療のための新化合物およびその使用方法 | |
| PL113904B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of indolysine | |
| EP0042162A2 (en) | Compositions for treating diseases in circulatory organs | |
| WO1996032945A1 (fr) | Inhibiteur de neovascularisation | |
| RU2122546C1 (ru) | N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-n-метил-амино/-2-бензтиазолы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, способ их получения, антиаритмическая композиция iii класса и способ ее получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |