Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolizyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik chlo- rofenylowy, a Rx i R2, które sa rózne, oznaczaja 5 atom wodoru lub grupe o wzorze 2, w którym R3 i R4 maja takie samo znaczenie i oznaczaja kazdy atom wodoru lub rodnik metylowy, Am oznacza grupe dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwu -n-propyloaminowa, dwu-n-butyloiaminowa, morfoli- io nowa, piperydyinowa, pdrylidynowa lub 4-metylopi- perazynowa, a n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, na przyklad takich jak szcza¬ wiany, chlorowodorki lub metanosulfoniany, Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie jako skladniki preparatów farmaceutycznych lub wete¬ rynaryjnych zawierajacych jako skladnik aktywny co najmniej jedna pochodna iindolizyny o wzorze 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyj¬ na z kwasem, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik lub zaróbke.Pochodne indolizyny o wzorze 1 poGiadaja uzy¬ teczne wlasciwosci farmakologiczne, nadajace im znaczna wartosc w leczeniu pewnych patologicznych i innych nienormalnych stanów serca, zwlaszcza w przypadku czestoskurczu zatokowego, wywolywane¬ go róznymi przyczynami.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez wlasciwos 15 20 25 30 ci, które czynia je bardzo przydatnymi do leczenia dusznicy bolesnej.Podobnie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 na¬ daja sie do leczenia niemiarowosci pracy serca róz¬ nego pochodzenia.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wed¬ lug wynalazku nadaja sie do leczenia patologicz¬ nych stanów serca, a zwlaszcza czestoskurczu* du¬ sznicy bolesnej i niemiarowosci przez podawanie pacjentom skutecznie dzialajacej dawki co najmniej jednej pochodnej indolizyny o wzorze 1 lub jej far¬ maceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwa- serak Przy podawaniu doustnym korzystnie dzienna dawka podawana pacjentowi o ciezarze 60 kg wy¬ nosi 100—300 mg skladnika czynnego a przy poda¬ waniu pozajelitowym 2i—3 mg skladnika czynnego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, wytwarza sie poddajac kondensacji, korzystnie w aprotycznym rozpuszczalniku Itakim jak np. aceton lub metyioetyloketon, sól metalu alkalicznego, ko¬ rzystnie sól potasowa lub sodowa, podstawionej po¬ chodnej indolizyny o wzorze 3, w którym R ma ta¬ kie znaczenie jak we wzorze 1, a R5 i R6, które sa rózne, oznaczaja atom wodoru lub rodnik benzoilo- wy o wzorze 4, w którym Rg i R4 maja takie zna¬ czenie jak we wzorze 1 z pochodna aMloaminowa o wzorze Z-(CH2)nAm, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfonylooksylowa, a Am ma znaczenie jak we wzorze 1:, lub jej sola ad¬ dycyjna z kwasem, wytwarzajac zadana pochodna 113 9043 indolizyny o wzorze 1, i ewentualnie przeprowadza sie ja w reakcji z kwasem organicznym lub nieor¬ ganicznym w farmaceutycznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna kwasu.Stosowany jako substancja wyjsciowa zwiazek o wzorze 3 -wyitwarza sie. przez hydirolize w srodowis¬ ku alkallicznym pochodnej indolizyny o wzorze 5, w kjbórym R ma znaczenie jak we wzorze 1, a R7 i R8, rózniace sie miedzy soba, oznaczaja atom wo¬ doru lub rodnik 4-tosyloksyliowy o wzorze 6, w którym iR3 i R4 maja znaczenie jak we wzorze 1, a Ts oznacza grupe p-toluenosulfonylowa.Zwiazki o wzorze 5, w zaleznosci od lich budowy chemicznej,.wyitwarza sie dwoma róznymi spocoba- liuii. , . .• » Pierwszy z nich dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze 5, w którym Rx oznacza rodnik o wzorze fitla R8 oznacza aitom wodoru i polega na reakcji w obecnosci chlorku gliniu 3-acetylo-i2-iR-indolizyny, w której (H ma znaczenie jak we wzorze li, z po¬ chodna chlorku benzolu o wzorze 7, w którym R3, R4 i Tsmaja poprzednio podane znaczenie, i hydro¬ lizie otrzymanego zwiazku prowadzacej do wytwo¬ rzenia odpowiadajacego mu dwuketonu z nastepnym usunieciem w sposób selektywny grupy acetylowej przez * dzialanie stezonym kwasem solnym, co pro¬ wadzi do otrzymania zadanego zwiazku o wzorze & iSposób ten jest opisany przez Rosseelsa i in, w Eur. J„ Med. Chem. 1197i5i, 10, 579.Drugi z tych sposobów polega na wytwarzaniu zwiazków o wzorze 5, w którym R7 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza rodnik o wzorze 6 i polega na kondensacji w.srodowisku aprotycznym pochod¬ nej chlorku benzoilu o wzorze 7 z 2-R-indolizyna, w której R, ima znaczenie jak we wzorze 1, jak opi¬ sano w publikacji BJOjHollanda i JjM.C. Naylera w J. Chem. Soc. 1965, 150(4, Pochodna chlorku benzoilu o wzorze 7, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru jest zwiazkiem znanym (patrz J. Am, Chem. iSoc. 78r 2)44^ (1956)).Inne zwiazki o wzorze 7, tar którym R3 i R4 ozna¬ czaja rodniki metylowe, mozna otrzymac sposobem opisanym w cytowanej publikacji.Wymienione poprzednio 3-acetylo-fc-iR-indolizyny mozna wytwarzac, poddajac reakcji odpowiednia 2-C-indoiizyne z bezwodnikiem 'octowym w obec¬ nosci octanu sodu, jak opisal E. T. Borrows i in., J. Chem Soc. 1©i4i6,, H0S9.Sposród wspomnianych poprzednio 2-R-dndolizyn pochodna fc-alkilowe sa zwiazkami znanymi, opisa¬ nymi zarówno przez Dainisa ilkk w Austr. J. Chem. 1972, 25, 1025 jak i przez Rosseelsa i in. w Eur. U.Med. Chem, 1975, 10,, 579. (Mozna je wytwarzac z chlorku 1-kar/boetoksyrtietylo^Hmetyilopdrydyniowe- go, odpowiedniej soli sodowej o wzorze R-OOONa i bezwodnika o wzorze (R-CO^O, w którym R "oz¬ nacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o znaczeniu jak we (wzorze 1.Jesli chodzi o 2,-aryiloindolizyny, to niektóre z tych zwiazków sa znane z cytowanej publikacji Rosseelsa i in. w Eur. J. (MecL Chem, Inne wyitwa¬ rza sie w znany sposób1. Na przysklaA, 2-aryloindoli- zyny mozna wytwarzac^ poddajac reakcji 2npikoline z 1-R-toromoetanonem-B i nastepnie cyklizacje ot- 3 904 4 rzymanej pochodnej pikoliny .wodoroweglanem so¬ dowym.Wiadomo, ze zwiazki heterocyjdiczne-zawierajace lancuch ailkUoamlinoalkoksybeinzoilowy sa stosowane 5 do leczenia patologicznych stanów 'serca. Mozna tu przytoczyc brytyjskie opisy patentowe nr. nr 995 337 i lli3(5r72,l!2s dotyczace odpowiednio dwualkiloami- noailkoksybenzoiiobenzofuranów i dwualkiloamino- alkoksybenzoiloibenzotiofenów. Cecha charakterysty- 10 czna tych zwiazków jest to, ze zawieraja w czaste¬ czce podstawowy pierscien heterocykliczny, w któ¬ rym heteroatomem jest atom tlenu lub siarki. ©twierdzono, pondatO', ze dwualMloaiminoalkilo- benzoilo^ndole i pirydyny nie posiadaja zadnego dzialania farmakologicznego, które mogloby czynic je przydatnymii do leczenia chorób serca. Na przy¬ klad, próby farmakologiczne, prowadzone z ponad 75 pochodnymi indolu o omawianej budowie chemi- cznej wykazaly, ze sa one calkowicie pozbawione dzialania przeciw dusznicy bolesnej,. Wydawalo sie, ze zastapienie reszty benzofuranylowej lub nezotie- nylcwej w dwualkiloaminoalko^y^enzoiiobenzofu- ranach lub benzotiofenach przez powszechnie stoso¬ wany rodnik heterocykliczny 'zawierajacy azot, taki jak indol lub pirydyna nie moze prowadzic do zwia¬ zków o dzialaniu farmakologicznym, nadajacym sie do leczenia dusznicy bolesnej..Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zastapienie reszty 30 heterocyklicznej dwualkiloaminoalkoksybenzoilo- benzofuranów i benzotiofenów reszta heterocykliczna zawierajaca azot, mianowicie reszte indolizynowa, daja zwiazki o silnych wlasciwosciach farmakolo¬ gicznych, nadajacych sie do leczenia wad serca. 33 Jest to tym bardziej nieoczekiwane, ze dotychczas uwazano reszte indolizynowa za praktycznie bezuzy¬ teczna w dziedzinie farmacji. Sposobu wytwarzania pochodnych indolizyny wedlug wynalazku ani ich dzialania farmakologicznego nie mozna bylo w zad- 40 nym razie wyprodukowac ze znanego stanu .techni¬ ki.Jak wspomniano poprzednio, piochodne indolizyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazu¬ ja wlasciwosci farmakologiczne, które czynia je 45 przydatnymi do leczenia czestoskurczu zatokowego, dusznicy ibolesnej i niemiarowosci pracy serca.Czestoskurcz zatokowy wywolywany jest wzra¬ stajaca rytmicznoscia wezla zatokowego, powodowa¬ ne ogólnie przez zmniejszenie napiecia nerwu bled- 50 nego lub stymulowania nerwów ukladu wspólczul- nego. Wystepowanie takiego czestoskurczu zatoko¬ wego stwierdzono na przyklad w przypadku stanów nadczynnosci tarczycy i stanów hyposympatiokoto- nicznych, w których obnizenie szybkosci pracy ser- ?5 ca jest wysoce pozadane dla zdrowia pacjenta. Dla¬ tego oczywiste jest, ze zwiazki zdolne do skutecz¬ nego zwalczania czestoskurczu stanowia wartoscio¬ wy dodatek srodków leczniczych, stosowanych do leczenia patologicznych i innych nienormalnych sta- 60 nów serca. . w ¦ Sposród leków, zwykle stosowanych do zmniejsze¬ nia czesftoskurczu, mozna wymienic srocEkl bloku¬ jace receptory. Produkty te zmniejszaja1' jednak ilo¬ sc tlenu, dostarczona do miesnia sercowego i ha- 85 muja proces serca, co moze powodowac niepózada-113 904 6 ne efekty uboczne, takie jak niewydolnosc i obni¬ zenie pracy serca.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w przeciwienstwie do zwiazków znanych nie posia¬ daja dzialania hamujacego prace serca i nie wy¬ woluja takich efektów uibocizinych, stanowia wiec postep w stosunku do wymienionych srodków blo¬ kujacych.Jesli chodzi o dusznice bolesna to stwierdzono (P. Charlier, (Nouvelle Presse iMedicals, 1974, 3, str. 2407—241)0) klinicznie, ze uklad miesnia sercowego u pacjentów cierpiacych na dusznice wykazuje na¬ stepujace wady: miesien sercowy podczas ataku dusznicy bolesnej zuzywa zbyt duzo tlenu w porów¬ naniu z pacjentami nie cierpiacymi na to schorze¬ nie, doplyw krwi do miesnia sercowego w .porówna¬ niu z osobami zdrowymi jest zmniejszony, atak dusznicy bolesnej w ponad 9i5i°/o wywolywany jest przez bodzce dzialajace na wstpólczulny uklad ner¬ wowy, a praca miesnia sercowego jest hamowana, jesli chodzi o role, jaka spelnia w krwioobiegu, to znaczy wydajnosc jego jest obnizona zarówno w podczas ataku jak i podczas odpoczynku, W swietle przedstawionych wyników badan kli¬ nicznych logiczne jest zadanie, aby srodki przeciw- dusznicowe zdolne byly do usuniecia luib co najm¬ niej lagodzenia tych zaburzen w dzialaniu serca w ukladzie krwionosnym, które -sa charakterystycz¬ nymi objawami dusznicy.Stwierdzono, ze kryterium tym odpowiadaja zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku Naleza one do najbardziej skutecznych w zwalcza¬ niu dusznicy bolesnej i w dlugotrwalych leczeniach stanów dusznicowych.Do zwiazków o najsilniejszym dzialaniu przeciw- dusznicowym, wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku, nalezy zwlaszcza 2-etylo-3-(4-)i3-dwu-n-bu- tyloamiinopropoksy (benzoilo) indolizyna w postaci wodnej zasady lub farmaceutycznie dojpuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, takiej jak np. chlorowo¬ dorek lub metasulfonian. Zwiazek ten, zwany dalej zwiazkiem A, w próbach fainmakoiogicznych wyka¬ zuje calkowita game wlasciwosci, zadanych dla usu¬ wania lub lagodzenia czterech zasadniczych niewy¬ dolnosci stanowiacych charakterystyczne objawy dusznicy. Zwiazek A zdolny jest do: zmniejszenia zuzycia tlenu przez miesien sercowy, poniewaz Jed¬ noczesnie obniza czestotliwosc bicia serca i cisnie¬ nie tetnicze krwi, zwieksza doplyw krwi do mies¬ nia sercowego, wywiera dzialanie przeciwadrenergi¬ czne, charakteryzujace sie czesciowym zapobiega¬ niem zaklóceniom w krwioobiegu, wywolywanym przez stymulacje; a i /? -receptorów,, to,iznaczy nadcis¬ nieniu, czestoskurczowo i zwiekszaniu zapotrzebowa-, nia miesnia sercpwego na, tlen, i nie powoduje obnize¬ nia dzialania piracy serca, lecz przeciwnie, tymcza¬ sowo ja"stymuiLuje, (Sposród srodków, stonowanych obecnie, posiada¬ jacych '-wlasciwosci, wymagane przy zwalczaniu dusznicy bolesnej i dlugotrwalych kuracjach stanów dusznicowych, mozna wymienic 2-n-butyil'0-3-'(3,5- dwujodo^4-^-iN;-dwiuetyloaiminoetokisybenzoilo) ben- zofuran, znany tez jako amiodaron. Zwiazek ten wykazuje niezaprzeczalna waritosc do leczenia dusznicy bolesnej.Badania porównawcze zwiazku A z amiodaronem wykazaly, ze pod pewnymi wzgledami zwiazek A mozna uznac za lepszy niz amiodaron, na przyklad jesli chodzi o zmniejszenie zuzycia tlenu przez mie- 5 sien sercowy.Jak wspomniano poprzednio, stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia cenne srodki prczeciw niemdairowosci. pra¬ cy- serca. io iPróby farmakologiczne wskazuja, ze zwiazki te sa zdolne do tlumienia lub zapobiegania róznym eksperymentalnym rodzajom niemiarowosci pracy serca, na przyklad: a) wieloogniskowym komorowym skurczom do- 15 datkowym (pozazatokowy), wywolywanym przez dozylna infekcje uspionemu psu apinefryny lub chlorku baru b) przedwczesnym skurczom komorowym wyste¬ pujacym u uspionego psa po podwiazaniu wewna- 20 trzkomorowej tetnicy wiencowej, c) migotaniu przedsionków wywolywanemu u us¬ pionego psa dzialaniem roztworu acetylochiliny na przednia scianke prawego przedsionka, d) czestoskurczowi komorowemu, wywolanemu 25 przez umieszczenie krysztalu azotanu akonityny na przedniej sciance prawej "komory serca uspionego psa lub dozylna infekcje uspionemu lub znieczulone¬ mu morfina psu duzej dawki sitrofantyny,.Korzystnym zwiazkiem wytworzonym sposobem 30 wedlug wynalazku, wykazujacym dzialanie przeciw niemiarowosci pracy serca jest zwiazek A w po¬ staci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem.Przeprowadzono farmakologiczne próby porów- 35 nawcze zwiazku A z amiodaronem, który jak: wia¬ domo znany jefct ze swych wlasciwosci przeciwdzia¬ lajacych niemiarowosci pracy serca. Wyniki tych prób, przeprowadzonych na psach wskazuja, ze sku¬ teczna dawka zwiazku A zapobiegajaca niemiaro- 40 wosci wywolanej pnzez strofantyne, chlorek baru, azotan akonityny, acetylocholine lub przez.podwia¬ zanie przedniej wewnatrzkomórkoiwej tetnicy wien¬ cowej wynosi 5—10 mg,/kg przy podawaniu dozyl¬ nym, podczas gdy skuteczna dawka amiodaronu wy- 45 nosi 10 mg/kg.Podobnie w przypadku przedwczesnych skurczów komorowych, wywolywanych u psów epddepforina skuteczna dawka izwiazkiu A wynosi 2 mg/kg przy podawaniu dozylnym, a skuteczna dawka amioda- 50 ronu 3—5 mg/kg.UNizej podano wyniki badan farmakollogicznych, przeprowadzonych w celu okreslenia wlasciwosci zwalniania czynnosci serca wlasciwosci przeciw- dusznicowych i wlasciwosci zapobiegania niemiaro¬ wosci pracy serca.!Badanie wlasciwosci zwalniania czynnosci serca.Uzywajac poprzednio uspionel psy, wykazuje «ie dzialanie zwalniajace czynnosci serca po podaniu dozylnym dawki 10 mg/kg badanego zwiazku i no¬ tuje sie zmiane czestotliwosci uderzen serca, wyra¬ zona w procentach poczatkowej szybkosci bicia ser¬ ca. Badano nastepujace zwiazki o wzorze 8, w ^któ¬ rym R, R3, lR4 n i Am maja znaczenie podane w tablicy I, korzystnie w postaci chlorowodorku lub ¦szczawianu. 55 61113 904 1 8.Tablico I DaWka: RR 10 mg/kg '^~ metyl metylo etyl etyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl izopropyl n-butyl n-fouityl n-butyl n-pentyl etyl etyl fenylo fenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-metoksyfenyl 4-bromofenyl 4-metoksyfenyl 4-metoksyfenyl 2-bromofenyl 3„ 4-dwucihlorofenyl metyl metyl metyl etyl etyl etyl n-propyli n-propyl n-ibutyl Dawka: 8,8 mg/kg fenyl Dawka: 8,2 mg/kg 4-chloTofenyl Dawka: 6,7 mg/kg 4-chlorofenyl Dawka: 6,4 mg/kg 4-ihroimC'fenyl Dawka: 5 mg/kg fenyl 4-met'O'ksyfenyl 3,4-dwuchlorofenyl Dawka: 4,6 mg/kg 4-bromofenyl Dawka. 4,1 mg/kg 4-chlorofenyl Dawka: 2,5 mg/kg 4-fluorofenyl R3 i R4 2 wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór n 3~ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Grupa Am *~~ dwu-n-propyiloaminowa dwu-n-touityiloaminowa dwu-n -propyiloaminowa dwu-n-tatyHoamiinowa dwumetyloaim-inowa dwuetyloacm inowa diwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwumetyloamincwa diwraetyloaminowa dwu-n-piropy:loaminowa dwu-n-but yio dwu-n-propyloaminowa dwu-n-propyloa-minowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-piropyloaminowa dwu-n-bultyloaminowa dwumetyloaiminowa diwuimetyloaminowa dwu -n-propyloaminowa dwumetyloamdnowa idiwumetyloaminowa diwu-n-bultyloaminowa dwuimetyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwuetyloamiinowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwueityloaminowa dwu-n - propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwuetyfloamdnowa dwu-n-butyloaminowa dwuetyiloamiinowa dwu-n-butyloaminowa dwumetyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwuetyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa Zmniejszenie czestotliwosci bicia serca (w %) _ ^ 1 31 33 29 37 12 35 ¦¦¦ 23 34 20 2*7 32 28 30 27 12 1 35 43 15 33 27 29 30 3,5 3(5 43 23 18 30 18 28 32 29 37 29 34 37 34 24 17 27 27 29 27 31113 904 10 ciag dalszy tablicy I Dawka: 10 mg/kg RR 1 ll Zwiazek o wzorze 9 Dawka: 10 mg/kg etyl etyl in-propyl n-butyl etyl etyl R3 i R4 2 aaaaaa n 3 3 3 3 3 3 3 Grupa Am i4 diwu-n^propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwui-n-fautyloaminowa dwu-n-propyioaminowa dwu-n-butyloaminowa Zmniiejsizenie czejstotliwosci • bicia serca (w •/*) 5 19 30 29 12 20 25 Badanie wlasciwosci przeciwdusznicowych. Wlas¬ ciwosci istotne i przeciwadrenergiczne. Przepirowa- dza sie pierwsza serie czterech prób wystarczaja¬ ca do dokonania selekcji zwiazków, które przypusz¬ czalnie beda uzyteczne do leczenia stanów patolo¬ gicznych serca, a zwlaszcza dusznicy bolesnej. Pró¬ by te opisano dalej jako próby A, B, C i D. Próby A i B umozliwiaja okreslenie istotnych wlasciwosci badanego zwiazku w odniesieniu do normalnego serca zwierzat, a próby C i D sa pomocne do oceny przeciwadrenergicznych, wlasciwosci bada¬ nych zwiazków.Próba A. Dawke badanego zwiazku podaje sie dozylnie normalnemu psu w celu obnizenia czesto¬ tliwosci bicia serca. Obnizenie to wyraza sie w pro¬ centach poczatkowej czestotliwosci.Próba B. Celem tej próby jest okreslenie obnize¬ nia cisnienia tetniczego krwi, uzyskanego po poda¬ niu dozylnie normalnemu jpsu dawki badanego zwia¬ zku. Zmniejszenie tetniczego cisnienia krwi wyraza sie w procentach poczatkowej wartosci cisnienia.Próba C. Celem tej próby jest okreslenie procen¬ towej wartosci, o jaka dawke badanego zwiazku zmniejsza szybkosc pracy serca przyspieszona izo- prenalina u psa, któremu wczesniej podano dozyl¬ nie dawke 1 mg/kg siarczanu stropiny. Róznica po¬ miedzy maksymalna przyspieszona szybkoscia bicia serca a szybkoscia poczatkowa wyraza sie w pro¬ centach szybkosci [poczatkowej, która to wartosc oznacza sie jako X. Po zaniku dzialania izoprenali- ny dozylnie podaje sie dawke badanego zwiazku.Nastepnie zwierze otrzymuje te sama co poprzednio dawke izoprenaliny i stwierdza siey ze stopien ma¬ ksymalnego przyspieszenia czestotliwosci bicia ser¬ ca jest mniejszy, niz zanotowano poprzednio. Te no¬ wa róznice okresla sie jako procent czestotliwosci bicia serca jprzed powtórnym podaniem izoprenali¬ ny. Te wartosc oznacza sie jako Y. Wreszcie war¬ tosc Y odejmuje sie od wartosci X w wyniku reje¬ struje sie jako procentowa wartosc tej róznicy w odniesieniu do wartosci X.Próba O. Celem tej próby jest okreslenie zdolno¬ sci badanego zwiazku do zmniejszenia cisnienia kr¬ wi podwyzszonego epinefryna u pisa który poprze¬ dnio otrzymal dozylnie dawke 1 mg/kg siarczanu 25 30 40 50 55 60 65 atropiny. Jesli chodzi o okreslenie wyników,, poste¬ puje sie jak w próbie C.Postepujac jak "opisano wyzej bada sie nastepuja¬ ce zwiazki, korzystnie w postaci chlorowodorku lub szczawianu, a otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy II: 2-etylo-3- [4-(3-dwu-n-butyloaminopropoksy) ben- zoilo] indolizyna (Zwiazek A), 2-n-propylo-3- [4-(3ndwu-nipropyioaminopropok- sy) benzoiio] -indolizyna (Zwiazek B), 2-n-propylo-0 [4-(3-dwru-n-bultyiloammop(ropoksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek C), B-n-butylo-3- [4- benzoiio] indolizyna (Zwiazek D), 2-n-ibutylo-3"- [4- benzoiio] indolizyna (Zwiazek E), 2-etylo-3- [4-(3-dwni-n^butyaoaimiinopropoksy)-3,5- dwumetylobenzoiio] indolizyna (Zwiazek F), B-etylo-1- [4-(3-dwu-n-ibuitydoaminojpiropoksy)H3,5- dwumetylobenzoilo] indolizyna (Zwiazek G), 2-n-pentylo-3- [4-(3-dwu-n^butyloamdnopropoksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek H), 2-(4-chiorofenyl)-3- [4-(3-dwu-nHpropyloaminopiro- poksy)benzoiio] indolizyna (zwiazek I), 2-(4-bromofenylo)-3l- [4-(3-dwu-n-butyloaminopro- poksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek J), 2-(-4-bromofenylo)-3- [4-(3-dwuetyloaminopropok- sy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek K), 2-4-fluorofenylo-3- [4-(3-dwii-n^opyloaniinopro- poksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek La, 2-(2^bromofenylo)-Ó- [4-(3-dwunn-ibutyloaminopro- poksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek M\ 2-(2-bromofenylo)-3- [4-(3-dwu-n-propyloamino- propoksy) benzoiio] indolizyna (^Wiazek N), |2-(2-bromo(fenylo-3- [4-(3-dwiuety]oaminopa:opok- sy) benzoiio] indoliizyna (Zwiazek P), 2-(3v4-dwuchlorofenylo)-3- [4-<3-dwu-n-baityloami- nopropoksy) -benzoiio] indolizyna (Zwiazek O), 0-*(3,4-dwuchlorofeny11o)-3- [4-(3-dwumetyloaniiirKK propoksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek R),11 Tablica II 113 904 12 Tablica III Zwiazek | 1 A B 1 c 1 D E F G H I J K L M N O P Q Dawka (mg/kg) 2 10 10 10 10 10 10 10 5 4,1 2 10 10 10 2,5 5 10 10 Próba A 3 40 40 35 40 40 30 30 30 30 35 40 20 30 40 35 40 2l5 Próba B 4 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 Próba C 5 50 50 40 40 40 40 40 40 40 30 15 40 50 50 | 50 50 15 Próba D 6 | 50 50 50 40 50 40 40 50 30 30 50 50 50 15 50 50 15 Dalsze próby podjeto ze zwiazkiem A, porównu¬ jac go z aarnodaronemi. Podczas tych prób, zarówno zwiazek A jak i amiodaron podawano dozylnie w dawce 10 mg/kg. W obu przypadkach stosuje sie 5% wodny roztwór chlorowodorku badanego zwia¬ zku a iniekcje prowadzono w ciagu 2 minut.Wplyw na zuzycie tlenu przez miesien sercowy.Wlasciwosci te okresla sie metoda posrednia, znana jako „metoda podwójnego iloczynu". Ten „podwój¬ ny iloczyn"1 uzyskuje sie, mnozac srednie skurczowe cisnienie tetnicze krwi przez liczbe uderzen serca w ciagu minuty. Daje to wskaznik calkowitej ilosci tlenu zuzywanego przez miesien sercowy w ciagu jednej minuty. Poniewaz wskaznik ten przedstawia dokladny wskaznik zuzycia tlemu przez miesien ser¬ cowy, kazde zmniejszenie /wartosci tego „podwój¬ nego iloczynu" wskazuje odpowiedni spadek tlenu przez miesien sercowy.Wartosc tego sposobu pomiarów badal Monrowe (Circul. Ses. 14, 204 (1064)). Kitamura i in. Circula- tion, 42', 173 (1070)) i Robinson {Circulation, 35, 1073 (1967)). Próbe prowadzi sie na psach, poprzednio uspionych dawka /30 mg/kg penitobarbitalu podana dozylnie i intubowanych rurka tehawiczna.(Sposób stosowany do pomiaru zadanych paramet¬ rów opisanow puiblikacji R. Charlier di J,. Beuthier w Arzneimittel-FoTscihlun6,^Drug Research" 23 nr 10, 1305-13lll(li973). Wyniki otrzymane w tej próbie ws¬ kazuja, ze zwiazek A wywiera znacznie wyzsze dzialanie jako srodek zmniejszajacy zuzycie tlenu przez miesien sercowy niz amiodaron. Wyniki prób porównawczych podano- w tablicy IDL Wplyw na doplfrw krwi do miesnia sercowego.Próbe te prowadzi sie w celu okreslenia zdolnosci zwiazku A i amiodaronu na zwiekszenie doplywu krwi do miesnia sercowego i tym samym zwieksze¬ nie dostarczana do niego tHenu. Postepuje sie Jak opisano w publikacji R. Chairliera i J. Bauthiera we wspomnianym pismie ATzneimititel-Forsclhung „Drug Researche". Próbe prowadzi sie n« psach, 10 7.0 35 49 45 55 6G W Czas pomiaru Przed ,jodaniem produktu i3,5 min. po podaniu prod. 5 " " " 0 " " " 15 20 " " " 215 " " " 30 " " " 35 40 min. po podaniu prod. 45 " " " 50 " " " 55 " " " 60 " " " Zuzycie tlenu Zwiazek A 1000 32,5 40,3 53,3 56,6 50,2 60,6 61,7 62,8 63,6 64,8 66rl 66,0 67,7 Amioda-j ron 100 80,9 ' 79,1 81,7 79,7 79,6 80,4 80,2 79,6 79,6 79,6 80,9 80,0 - 79,1 którym podaje sie dozylnie dawke badanego zwiaz¬ ku ilO mg/kg. Stwierdzono, ze po jednej minucie od chwili podania, zwiazek A wywiera znacznie wiekszy wplyw niz amiodaron, zwiekszajac doplyw krwi do miesnia sercowego o 123fVoi, podczas gdy wartosc ta dla amiodaronu wynosi 3SJ°/ft.Badanie dzialania oslabiajacego czynnosc serca.Próby przeprowadzone na psach wskazuja, ze po 90 sek. od chwili dozylnej iniekcji 10 mg/ kg zwiaz¬ ku A, pojemnosc minutowa serca wzrasta o 74?/o, podczas gdy ta sama dawka amiodaronu w podob¬ nych warunkach zwieksza pojemnosc minutowa serca tylko o 25%. Jesli chodzi o pojemnosc minuto¬ wa skurczowa, po 90 sekundach od chwili dozylne¬ go podania dawki zwiazku A wynoszacej 10 mg/kg obserwuje sie jej wzrost o 1i60M, podczas gdy ta sama dawka amiodironu w tych samych warunkach powoduje wzrost pojemnosci minutowej skurczowej serca o 48|tyo. Wynikitewskazuja, ze and zwiazek A ani amiodaron nie .posiadaja wlasciwosci oslabiania czynnosci serca, przy czym zwiazek A jest nawet lepszy niz amiodaron pod wzgledem zwiekszenia pojemnosci minutowej,, serca i pojemnosci minuto¬ wej skurczowej serca. 50 Wlasciwosc przeciwdzialania niemiarowosci pracy, serca. Wlasciwosc przeciwdzialania niemiarowosci pracy serca zwiazku A badane w nastepujacych róznych próbach.Jako srodek wywolujacy niemiarowosc pracy ser¬ ca stosuje sie chlorek baru, norepinefryne, stafan- tyne i acetylocholine. U uspionego psa wywoluje sie przedwczesne iskurcze komorowe, wprowadzajac na drodze iniekcji dozylnej 5 mg/kg chlorku baru sposobem opisanym w puiblikacji Van iDongen Arch.Int. Phamnacodyn, IB®©, 53, 80^*8. Po 90 sekundach od chwili iniekcji podaje sie psu dozylnie w ciagu 60 sekund dawke 5 mg/kg zwiazku A,. Obserwuje sie, ze pod koniec iniekcji rytm serca jest znowu normalny i pozostaje taki w ciagu co najmniej 3 godzin.13 Znaczna poprawe obserwuje sie równiez po iniek¬ cji dawki zwiazku A wynoszacej zaledwie 2,5 mg/kg. Porównanie z amiodaironem wykazuje, ze pod koniec iniekcji dawki tego zwiazku, wynoszacej 10 5 mg/kg powraca prawidlowy rytma pracy serca, efekt ten jednak mija po 4 minutach.Prowadzi sie równiez próby, stosujac zamiast chlorku baru 0,0il mg/lkg norepineifiryny. Dawka ta wywoluje przedwczesne skurcze komorowe w ciagu io 3 minut. Gdy miarowosc pracy serca powraca sa¬ morzutnie do stanu normalnego, w ciagu 30 sekund na drodze iniekcji dozylnej podaje sie 2 mg/kg zwiazku A. Nastepnie podaje sie ta sama dawke norepinefryny po 10, 20, 30 i 60 minutach od chwili is podania zwiazku A. Dzialanie ochronne zwiazku A jest calkowite, poniewaz norepdnefryna nie wywolu¬ je juz zmian w normalnym rytmie pracy serca.Te sama próbe przeprowadza sie z dawka 0,005 mg/kg norepinefryny i 12 mg/kg amiodaronu. W 10 ?o minut po iniekcji amiodaron podaje sie druga daw¬ ke 0,005 mg/kg norepinefryny. Miarowosc pracy serca, normalna przed podaniem drugiej dawki no¬ repinefryny, ponownie ulega zaklóceniu po 45 se¬ kundach od chwili drugiej iniekcji. Gdy rytm pracy 25 serca powraca do normalnego, podaje sie dodatko¬ wa dawke 5 mg/kg amliodaronu a w 10 minut póz¬ niej nastepna dawke norepinefryny. Dawka ta nie powoduje zmiany miarowosci pracy serca w ciagu 10 minut obserwacji. Wywoluje sie czestoskurcz ko- 30 morowy, na drodze dozylnej iniekcji 0,1 mg/kg stro- fantyny nieuspionerciu 'psu, któremu poprzednio podano podskórnie 5 mg/kg morfiny, w sposób opi¬ sany przez Harrisa, Circulation,, 1954, 9f 8& W pró¬ bie tej czestoskurcz komorowy (tlumi sie, podajac 35 dozylna dawke zwiazku A wynoszaca 5 mg/kg, po¬ niewaz prawidlowy rytm zatokowy powraca po 12 minutach od chwili zakonczenia iniekcji i jpozosta- je niezmieniony w ciagu ponad 4 godzin.Bada sie takze migotanie przedsionków, wywola- 40 ne u uspionego psa dzialaniem 5i°/o roztworu acety¬ locholiny na przednia scianke prawego przedsionka, sposobem opisanym przez "Scherfe i in., Proc. Soc.Exp. Biol and Med., Il9i50 a, 75„ 050. Dozylna inie¬ kcja zwiazku A w dawce 10 mg/kg w ciagu 2 mi- 45 nut przywraca rytm zatokowy po 6 minutach, przy czym rytm ten pozostaje niezmienny w ciagu co najmniej 20 minut nawet po podaniu dalszych da¬ wek acetylocholiny po 15 i 17 minutach od chwili iniekcji zwiazkuA, 50 IW podobnej próbie, prowadzonej z dawka amio¬ daronu 10 mg/kg normalny rytm pracy serca nie powraca az do 8 minut po iniekcji.Wszystkie przeprowadzane próby razem wskazu¬ ja, ze zwiazek A mozna uznac za lepszy srodek 55 przeciwdzialajacy niemiarowosci pracy serca niz amiodaronu.Toksycznosc. Porównuje sie dawki zwiazku A i amiodaronu, przeciwdzialajace niemiarowosci pracy serca, stwierdzajac, ze dawki zwiazku A, podawa- w nego dozylnie psom, zapobiegajaca niemiarowosci pracy serca wynosi 63 mg/kg, a dawka amiodaronu 83 mg/kg. Zwiazek A jest jednak lepszy niz amioda¬ ron pod wzgledem marginesu bezpieczenstwa po¬ miedzy dawkami i przeciwdzialajacymi,, i wywolu- 85 14; jacymi niemiarowosc pracy serca. Dawka zwiazku A, skutecznie przeciwdzialajaca przedwczesnemu skurczowi komorowemu u psów; wywolanemu epi- nefryna, podawana dozylnie, wynosi w rzeczywisto¬ sci 2 mg/kg, podczas gdy srednia dawka amiodaro¬ nu wynosi w tym przypadku 4 mg/kg.Porównanie pomiedzy dawkami przeciwdzialaja¬ cymi niemiarowosci pracy serca a dawkami wywo¬ lujacymi niemiarowosc pracy serca dla obu bada¬ nych zwiazków wskazuje, ze w przypadku Zwiazku A dawka wywolujaca niemiarowosc pracy serca jest^ 31 razy wieksza od dawki przeciwdzialajacej niemiarowosci pracy serca^ podczas gdy w przypad¬ ku amiodaronu jest ona wieksza tylko 20,7 raza.Jesli chodzi o srednia dawke zwiazku A, przeciw¬ dzialajaca niemiarowosci pracy serca wywolanej strofantyna, chlorkiem baru, azotanem akonityny, acetylocholina lub przez podwiazanie przedniej wewnatrzkomórkowej aorty, wynoszaca 7,5 mg/kg gdy zwiazek A podaje sie psom dozylnie, jest ona 8,4 raza wieksza niz dawka wywolujaca niemiaro¬ wosc pracy serca, podczas gdy w przypadku amio¬ daronu dawka ta jest 8,3 razy wieksza od .dawki przeciwdzialajacej niemiarowosci pracy serca wyno¬ szacej 10 mg/kg.W zastosowaniach leczniczych zwiazki iwytiworzo- ne sposobem wedlug wynalazku podaje sie zwykle w postaci srodków farmaceutycznych lub leków we¬ terynaryjnych, które moga stanowic postac dawek jednostkowych, odpowiednich do sposobu podawa¬ nia. Mozna je stosowac w postaci dawek jednostko¬ wych nadajacych sie do podawania doustnego, hp. powleczonych lub niepowleczonych tabletek, twar¬ dych lub miekkich kalpsulek zelatynowych, opako¬ wanego proszkut zawiesiny lub syropu. Alternatyw¬ nie, moga one miec postac nadajaca sie do podawa¬ nia doodbytniczo lub postac roztworów badz zawie¬ sin nadajacych sie do podawania pozajelitowego.W postaci dawki jednostkowej srodki te moga zawierac np. 10-—SOp/o (wagowych skladnika aktyw¬ nego na dawke jednostkowa do podawania doust¬ nego, 3-ll5p/o wagowych skladnika aktywnego na dawke jednostkowa do podawania doodbytniczo i 3—5?/o skladnika aktywnego na dawke jednostko¬ wa do podawania pozajelitowego.Niezaleznie od postaci, srodki te sporzadza sie zwykle przez polaczenie co najmniej jednego zwia¬ zku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem i odpowiedniego stosowanego w farmacji nosnika lub zarobki laku, npj, jednej lub wiecej sposród nastepujacych subs¬ tancji: cukru mlecznego, skrobi, talku, stearynianu magnezu, poliwinylopirolidonu, kwasu alginowego, krzemionki koloidalnej, wody destylowanej, alkoho¬ lu benzylowego lub srodków smakowo-zapacho- wych.W celu uzyskania mozliwie najilepszej resorpcji w leczeniu pacjentów, zwiazki otrzymywanie'sposo¬ bem wedlug wynalazku podawane doustnie, korzy¬ stnie podaje sie wraz ze srodkiem zdolnym do mo¬ dyfikowania wydzielin zoladkowych, np. przez sty¬ mulowanie ich wydzielania i/lufo rozcienczajac kwa¬ sy zoladkowe. Srodkiem takim moze byc pozywie¬ nie, np. tluste mieso, weglowodany lub nawet samo emulgujace siej oleje lub tluszcze za wyjatkiem1IJ904 1S 16 tych, w których wlasciwosc rozpuszczania sie w tluszczu lufo w wodzie jest znacznie wyzsza niz dru¬ ga z tych wlasciwosci. Do uzyltecznych olejów sa- moemulgujacych naleza np. polioksyetylenowane trójglicerydy kwasu olejowego, Sposób wedlug wynalazku jest bilzej wyjasniony w przykladach wykonania.Przyklad L Wytwarzanie chlorowodorku 2-n- propylo-3-[4-i(3-dwu-n-!bu1;yloaiminoproipoiksy) ben¬ zoilo] indolizyny.' W kolfoie o pojemnosci 260 ml miesza sie w ciagu 30 minut zawiesine 10 g (0,036 moli) 2-n-propylo-3- (4-hydroksyfoenzoilo) indolizyny i 9,9 g ,(0,072 mola) weglanu potasu w '50 ml acetonu, po czym do sro¬ dowiska reakcji dodaje sie S,8 g (0,,040 moli) 1-chlo- ró-3-dwu-n-bultyloamiinoipropanu i calosc - ogrzewa sie w ciagu- 20 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica' zwrotna. Po ochlodzeniu odisacza sie sól organiczna i odparowuje rozpuszczalnik. Nadmiar chlorcwcoaminy óddestylowuje sie pod cisnieniem, 0,2 tora. Otrzymana zasade oczyszcza sie na dro¬ dze chromatografii i kolumnowej, po czym" rozpu¬ szcza sie ja w eterze f tworzy chlorowodorek, doda¬ jac roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny * octanu etylu i eteru, otrzymuje sie 1,52 g chlorowodorku 2-n-paro- pyio-3^[4-<3-dwu-n-bu/tyloaminopropGiksy) benzoilo] indolizyny o temperaturze topnienia 78—80°C (wy¬ dajnosc 661%)."Postepujac jak cpiisano wyzej, wytwarza sie chlo¬ rowodorek 2-ei;'ylo-3-t4-(3*dwu-n-'butytloaminoproipo- ksy) benzoilo] indolizyny o temperaturze topnienia 113°C i kwasny szczawian ^2-ri^burtyio-iH4H(3-dwu- n-butyloaniinopropoksy) benzoilo] indolizyny o tem¬ peraturze topnienia 8)l/^8i30C (foenzen/dwuchloroe- tan).B r z y.klad II. Wytwarzanie kwasnego, szcza¬ wianu 2-{4-chloirofenylo-)i3-[4-i(3-dwu-h-bu(tyloami- nopropoksy) benzoilo] indolizyny.Zawiesine 4,1 g (0,0112 moli) 2^4-Ghlorofenylo)- 2-/4-hyfteoteybenzbti PL PL PL PL The invention relates to a process for the preparation of new indolizine derivatives of the general formula I, wherein R denotes a straight or branched alkyl radical having 1-4 carbon atoms, a chlorophenyl radical, and Rx and R2, which are different, denote a hydrogen atom or a group of the formula II, wherein R3 and R4 have the same meaning and denote each a hydrogen atom or a methyl radical, Am denotes a dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, morpholino, piperidino, pryldilidine or 4-methylpiperazino group, and n denotes an integer 2 or 3, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, for example oxalates, hydrochlorides or methyl salts. The compounds of formula 1 are used as ingredients of pharmaceutical or veterinary preparations containing as active ingredient at least one indolizine derivative of formula 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. The indolizine derivatives of formula 1 have useful pharmacological properties which make them of considerable value in the treatment of certain pathological and other abnormal conditions of the heart, especially sinus tachycardia caused by various causes. The compounds of formula 1 also have properties which make them very useful in the treatment of angina pectoris. Similarly, the compounds of formula 1 have been found to be suitable for the treatment of various cardiac arrhythmias. The compounds of formula I, prepared by the method according to the invention, are suitable for the treatment of pathological conditions of the heart, in particular tachycardia, angina pectoris and arrhythmias, by administering to patients an effective dose of at least one indolizine derivative of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. In the case of oral administration, the daily dose administered to a patient weighing 60 kg is preferably 100-300 mg of the active ingredient, and in the case of parenteral administration, 2-3 mg of the active ingredient. In the case of the method according to the invention, the compounds of formula I are prepared by condensing, preferably in an aprotic solvent such as, for example, acetone or methyl ethyl ketone, an alkali metal salt, preferably the potassium salt or a sodium, substituted indolizine derivative of formula 3, wherein R has the meaning as in formula 1, and R5 and R6, which are different, represent a hydrogen atom or a benzoyl radical of formula 4, wherein Rg and R4 have the meaning as in formula 1, with an amine derivative of formula Z-(CH2)nAm, wherein Z is a halogen atom or a p-toluenesulfonyloxy group and Am has the meaning as in formula 1, or an acid addition salt thereof, to produce the desired indolizine derivative of formula 1, and optionally converting it to a pharmaceutically acceptable acid addition salt by reaction with an organic or inorganic acid. The compound of formula 3 used as a starting material is prepared. by hydrolysis in an alkaline medium of the indolizine derivative of formula 5, where R has the meaning as in formula 1, and R7 and R8, differing from each other, represent a hydrogen atom or a 4-tosyloxy radical of formula 6, where R3 and R4 have the meaning as in formula 1, and Ts represents a p-toluenesulfonyl group. The compounds of formula 5, depending on their chemical structure, are prepared by two different methods. The first one concerns the preparation of compounds of formula 5, in which Rx is a radical of formula 11a, R8 is a hydrogen atom and consists in the reaction in the presence of aluminum chloride of 3-acetyl-12-1R-indolizine, in which H has the meaning as in formula 11, with a benzyl chloride derivative of formula 7, in which R3, R4 and T have the previously given meaning, and hydrolysis of the obtained compound leading to the formation of the corresponding diketone with subsequent selective removal of the acetyl group by the action of concentrated hydrochloric acid, which leads to the preparation of the desired compound of formula & This method is described by Rosseels et al., in Eur. J. Med. Chem. 1197, 15, 10, 579. The second one of these methods consists in the preparation of compounds of formula 5, in which R7 is a hydrogen atom and R8 is a radical of formula 6 and consists in the condensation in an aprotic medium of the benzoyl chloride derivative of formula 7 with 2-R-indolizine, in which R1 has the meaning as in formula 1, as described in the publication by B.J.O.jHolland and J.M.C. Nayler in J. Chem. Soc. 1965, 150(4). The benzoyl chloride derivative of formula 7, in which R3 and R4 are hydrogen atoms, is a known compound (see J. Am. Chem. Soc. 78r 2)44^ (1956)). Other compounds of formula 7, in which R3 and R4 are methyl radicals, can be obtained by the method described in the cited publication. The previously mentioned 3-Acetyl-fc-iR-indolysine can be prepared by reacting the appropriate 2-C-indolysine with acetic anhydride in the presence of sodium acetate as described by E. T. Borrows et al., J. Chem Soc. 1©i4i6,, H0S9. Among the previously mentioned 2-R-dendolysines, the fc-alkyl derivatives are known compounds, described both by Dainis and lkk in Austria. J. Chem. 1972, 25, 1025 as well as by Rosseels et al. in Euro. U.Med. Chem, 1975, 10. R-OOONa and an anhydride of the formula (R-CO^O, where R " denotes a straight or branched alkyl radical with the meaning as in (formula 1). As for 2,-arylindolizines, some of these compounds are known from the cited publication by Rosseels et al. in Eur. J. (Mecl. Chem.). Others are prepared in a known manner. For example, 2-arylindolizines can be prepared by reacting 2-picoline with 1-R-toromethanone-B and then cyclizing the obtained picoline derivative with sodium bicarbonate. It is known that heterocydic compounds containing an alkylaminoalkoxybenzoyl chain are used for the treatment of pathological conditions. 'heart. One can cite here British patent specifications No. 995,337 and 113(5r72,112s concerning dialkylaminoalkyloxybenzoylbenzofurans and dialkylaminoalkoxybenzoylbenzothiophenes, respectively. A characteristic feature of these compounds is that they contain in the molecule a basic heterocyclic ring in which the heteroatom is an oxygen or sulfur atom. It has also been claimed that dialkylaminoalkylbenzoylbenzolines and pyridines do not possess any pharmacological activity that could make them useful in the treatment of heart diseases. For example, pharmacological tests carried out with more than 75 indole derivatives of the discussed chemical structure have shown that they are completely devoid of antianginal activity. It seemed that replacing the benzofuranyl or non-benzothienyl residue in dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofurans or benzothiophenes by a commonly used nitrogen-containing heterocyclic radical, such as indole or pyridine, could not lead to compounds with pharmacological activity suitable for the treatment of angina pectoris. Surprisingly, it was found that replacing the heterocyclic residue of dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofurans and benzothiophenes with a nitrogen-containing heterocyclic residue, namely an indolizine residue, gives compounds with potent pharmacological properties suitable for the treatment of heart defects. 33 This is all the more unexpected since the residue was previously considered Indolizine derivatives are considered practically useless in the pharmaceutical field. The method for preparing indolizine derivatives according to the invention, nor their pharmacological action, could not in any case be produced from the known art. As mentioned previously, the indolizine derivatives prepared by the method according to the invention have pharmacological properties that make them useful for the treatment of sinus tachycardia, angina pectoris and cardiac arrhythmias. Sinus tachycardia is caused by an increasing rhythmicity of the sinus node, generally caused by a reduction in the tone of the vagus nerve or stimulation of the nerves of the sympathetic system. The occurrence of such sinus tachycardia has been found, for example, in hyperthyroid states and hyposympathetic states, in The reduction of heart rate is highly desirable for the patient's health. Therefore, it is obvious that compounds capable of effectively combating tachycardia constitute a valuable addition to therapeutic agents used to treat pathological and other abnormal heart conditions. Among the drugs commonly used to reduce tachycardia, receptor blockers can be mentioned. However, these products reduce the amount of oxygen delivered to the heart muscle and inhibit the cardiac process, which can cause undesirable side effects, such as heart failure and decreased heart function. The compounds produced by the method according to the invention, unlike known compounds, do not have a heart-inhibiting effect and do not induce such effects. As far as angina pectoris is concerned, it has been clinically found (P. Charlier, (Nouvelle Presse iMedicals, 1974, 3, pp. 2407-241) that the cardiac muscle system in patients suffering from angina shows the following defects: the heart muscle consumes too much oxygen during an angina attack compared to patients not suffering from this disease, the blood supply to the heart muscle is reduced compared to healthy people, an angina attack is induced in more than 9.5% by stimuli acting on the sympathetic nervous system, and the work of the heart muscle is inhibited in terms of the role it plays in bloodstream, i.e. its efficiency is reduced both during an attack and during rest. In the light of the presented results of clinical studies, it is logical to assume that antianginal agents should be able to eliminate or at least alleviate those disturbances in the functioning of the heart in the circulatory system, which are characteristic symptoms of angina. It was found that the compounds obtained by the method according to the invention meet this criterion. They are among the most effective in combating angina pectoris and in long-term treatment of angina conditions. The compounds with the strongest antianginal effect, obtained by the method according to the invention, include in particular 2-ethyl-3-(4-)i3-di-n-butylaminopropoxy (benzoyl) indolizine in the form of an aqueous base or a pharmaceutically acceptable salt. acid addition salt, such as the hydrochloride or the mesylate salt. This compound, hereinafter referred to as compound A, in pharmacological tests demonstrates a complete range of properties intended to eliminate or alleviate the four basic insufficiencies that constitute the characteristic symptoms of angina. Compound A is capable of: reducing oxygen consumption by the myocardium because it simultaneously lowers the heart rate and arterial blood pressure, increasing blood flow to the myocardium, exerting an antiadrenergic effect, characterized by partial prevention of disturbances in the blood circulation caused by stimulation of the α and β receptors, i.e. hypertension, tachycardia and increasing the myocardial oxygen demand and does not cause a decrease in the cardiac activity, but on the contrary, temporarily stimulates it. (Among the currently toned down agents possessing the properties required in the fight against angina pectoris and long-term treatment of angina states, we can mention 2-n-butyl'0-3-'(3,5- diiodo^4-^-1N;-diethylaminoethoxybenzoyl) benzofuran, also known as amiodarone. This compound shows undeniable value in the treatment of angina pectoris. Comparative studies of compound A with amiodarone have shown that in some respects compound A can be considered better than amiodarone, for example in terms of reducing oxygen consumption by the myocardium. As mentioned previously, the compounds produced by the method according to the invention have been found to be valuable agents against cardiac arrhythmia. Pharmacological tests indicate that these compounds are capable of suppressing or preventing various experimental types of cardiac arrhythmias, for example: a) multifocal ventricular extrasystoles (extrasinus) induced by intravenous infection of apinephrine or barium chloride in an anesthetized dog, b) premature ventricular contractions occurring in an anesthetized dog after ligation of the intraventricular coronary artery, c) atrial fibrillation induced in an anesthetized dog by the action of an acetylcholine solution on the anterior wall of the right atrium, d) ventricular tachycardia induced by placing an aconitine nitrate crystal on the anterior wall of the right ventricle of the heart of an anesthetized dog or by intravenous injection of a large dose of sitrophantine to an anesthetized or morphine-anesthetized dog. The preferred compound prepared by the method according to the invention, exhibiting antiarrhythmic activity, is compound A in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Pharmacological comparative tests of compound A with amiodarone, which is known for its antiarrhythmic properties, have been carried out. The results of these tests, conducted in dogs, indicate that an effective dose of compound A preventing arrhythmia induced by strophanthin, barium chloride, Aconitine nitrate, acetylcholine, or by ligation of the anterior intracellular coronary artery is 5-10 mg/kg when administered intravenously, while the effective dose of amiodarone is 10 mg/kg. Similarly, in the case of premature ventricular contractions induced by epdepforin in dogs, the effective dose of Compound A is 2 mg/kg when administered intravenously, and the effective dose of amiodarone is 3-5 mg/kg. Below are the results of pharmacological studies conducted to determine the heart rate-lowering properties, antianginal properties, and properties for preventing heart rate arrhythmias. The study of heart rate-lowering properties. Using previously anesthetized dogs, it is shown that the heart rate-lowering effect heart rate after intravenous administration of a dose of 10 mg/kg of the test compound and the change in heart rate, expressed as a percentage of the initial heart rate, is noted. The following compounds of formula 8 were tested, where R, R3, R4 n and Am have the meanings given in Table I, preferably in the form of the hydrochloride or oxalate. 55 61113 904 1 8. Table I Dose: RR 10 mg/kg '^~ methyl methyl ethyl ethyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl isopropyl n-butyl n-fluorophenyl n-butyl n-pentyl ethyl ethyl phenyl phenyl 4-fluorophenyl 4-fluorophenyl 4-methoxyphenyl 4-bromophenyl 4-methoxyphenyl 4-methoxyphenyl 2-bromophenyl 3„ 4-dicichlorophenyl methyl methyl methyl ethyl ethyl n-propyl n-propyl n-butyl Dose: 8.8 mg/kg phenyl Dose: 8.2 mg/kg 4-chlorophenyl Dose: 6.7 mg/kg 4-chlorophenyl Dose: 6.4 mg/kg 4-chromoimC'phenyl Dose: 5 mg/kg phenyl 4-met'O'oxyphenyl 3,4-dichlorophenyl Dose: 4.6 mg/kg 4-bromophenyl Dose: 4.1 mg/kg 4-chlorophenyl Dose: 2.5 mg/kg 4-fluorophenyl R3 and R4 2 hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen n 3~ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Group Am *~~ di-n-propylamino di-n-ethylamino di-n-propylamino di-n-propylamino di-n-tactylamino dimethylamino diethylamino di-n-propylamino di-n-butylamino dimethylamino dimethylamino di-n-pyropylamino di-n-propylamino di-n-butylamino di-n-pyropylamino di-n-butylamino dimethylamino dimethylamino di-n-propylamino dimethylamino dimethylamino dimethylamino dimethylamino dimethylamino dimethylamino dimethylamino Didimethylamine Didimethylamine Didimethylamine Didimethylamine Didiethyl ... 34 20 2*7 32 28 30 27 12 1 35 43 15 33 27 29 30 3,5 3(5 43 23 18 30 18 28 32 29 37 29 34 37 34 24 17 27 27 29 27 31113 904 10 continuation of Table I Dose: 10 mg/kg RR 1 11 Compound of formula 9 Dose: 10 mg/kg ethyl ethyl n-propyl n-butyl ethyl ethyl R3 and R4 2 aaaaaa n 3 3 3 3 3 3 3 Group Am and 4 di-n^propylamino di-n-butylamino di-n-propylamino Di-n-butylamine Di-n-propylamine Di-n-butylamine Reduction in heart rate (w /*) 5 19 30 29 12 20 25 Testing for antianginal properties. Essential and antiadrenergic properties. A first series of four tests is carried out, sufficient to select compounds that are likely to be useful in the treatment of cardiac pathologies, especially angina pectoris. These tests are hereinafter described as tests A, B, C, and D. Tests A and B allow for the determination of essential properties of the test compound in relation to the normal animal heart, and tests C and D are helpful in assessing the antiadrenergic properties of the test compounds. Test A. Dose A test compound is administered intravenously to a normal dog to reduce its heart rate. This reduction is expressed as a percentage of the initial heart rate. Test B. The purpose of this test is to determine the reduction in arterial blood pressure achieved after intravenous administration of a dose of the test compound to a normal dog. The reduction in arterial blood pressure is expressed as a percentage of the initial blood pressure value. Test C. The purpose of this test is to determine the percentage by which the dose of the test compound reduces the heart rate accelerated by isoprenaline in a dog previously administered an intravenous dose of 1 mg/kg of stripina sulfate. The difference between the maximum accelerated heart rate and the initial heart rate is expressed as a percentage of the rate. [initial value, which is designated X. After the effect of isoprenaline wears off, a dose of the test compound is administered intravenously. The animal then receives the same dose of isoprenaline as before and the degree of maximal increase in heart rate is noted to be less than that previously recorded. This new difference is determined as a percentage of the heart rate before the repeated administration of isoprenaline. This value is designated Y. Finally, the value of Y is subtracted from the value of X, and the result is recorded as the percentage of this difference with respect to the value of X. Test O. The purpose of this test is to determine the ability of the test compound to reduce blood pressure increased by epinephrine in a dog that has previously received an intravenous dose of 1 mg/kg sulfate 25 30 40 50 55 60 65 atropine. As for determining the results, the procedure is as in test C. Proceeding as described above, the following compounds are tested, preferably in the form of hydrochloride or oxalate, and the results obtained are presented in Table II: 2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl] indolizine (Compound A) B-n-butyl-3-[4-benzoi] indolizine (Compound D), 2-n-ibutyl-3"-[4- benzoi] indolizine (Compound E), 2-ethyl-3-[4-(3-di-ni-n^butyaoaiminopropoxy)-3,5- dimethylbenzoi] indolizine (Compound F), B-ethyl-1- [4-(3-di-n-ibuitydoaminojpyropoxy)H3,5- dimethylbenzoyl] indolizine (Compound G), 2-n-pentyl-3- [4-(3-di-n-butylamdnopropoxy) benzoyl] indolizine (Compound H), 2-(4-chlorophenyl)-3- [4-(3-di-n-propylaminopyropoxy)benzoyl]indolizine (Compound I), 2-(4-bromophenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]indolizine (Compound J), 2-(-4-bromophenyl)-3-[4-(3-diethylaminopropoxy)benzoyl]indolizine (Compound K), 2-4-fluorophenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)benzoyl]indolizine (Compound La), 2-(2-bromophenyl)-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]indolizine (Compound M1), 2-(2-bromophenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino-propoxy) benzoyl] indolysine (Compound N), |2-(2-bromo(phenyl-3- [4-(3-diethy] amine : benzoyl) indolysine (Compound P), 2-(3v4-dichlorophenyl)-3- [4-<3-di-n-baitylaminopropoxy)-benzoiio] indolizine (Compound O), 0-*(3,4-dichlorophenyl11o)-3- [4-(3-dimethylaniiirKK propoxy) benzoiio] indolizine (Compound R), 11 Table II 113 904 12 Table III Compound |. 1 A B 1 c 1 D E F G H I J K L M N O P Q Dose (mg/kg) 2 10 10 10 10 10 10 10 5 4.1 2 10 10 10 2.5 5 10 10 Sample A 3 40 40 35 40 40 30 30 30 30 35 40 20 30 40 35 40 2l5 Sample B 4 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 Sample C 5 50 50 40 40 40 40 40 40 30 15 40 50 50 | 50 50 15 Sample D 6 | 50 50 50 40 50 40 40 50 30 30 50 50 50 15 50 50 15 Further trials were undertaken with compound A, comparing it with amiodarone. In these trials, both compound A and amiodarone were administered intravenously at a dose of 10 mg/kg. In both cases, a 5% aqueous solution of the hydrochloride of the test compound was used and the injections were carried out over 2 minutes. Effect on myocardial oxygen consumption. This property is determined by an indirect method known as the "double product method". This "double product"1 is obtained by multiplying the mean systolic blood pressure by the number of heartbeats per minute. This gives an index of the total the amount of oxygen consumed by the heart muscle in one minute. Since this index represents an exact index of oxygen consumption by the heart muscle, any decrease in the value of this "double product" indicates a corresponding decrease in oxygen consumption by the heart muscle. The value of this method of measurement was studied by Monrowe (Circul. Ses. 14, 204 (1064)), Kitamura et al. Circulation, 42', 173 (1070)) and Robinson {Circulation, 35, 1073 (1967)). The test is carried out on dogs previously anesthetized with a dose of 30 mg/kg of penitobarbital administered intravenously and intubated with a vaginal tube. (The method used to measure the given parameters is described in the publication by R. Charlier di J. Beuthier in The results obtained in this test indicate that compound A exerts a significantly higher effect as a means of reducing myocardial oxygen consumption than amiodarone. The results of the comparative tests are given in Table IDL Effect on blood flow to the myocardium. This test is carried out to determine the ability of compound A and amiodarone to increase blood flow to the myocardium and thereby increase the oxygen supply to it. The procedure is as described in the publication by R. Chairlier and J. Bauthier in the aforementioned journal ATzneimititel-Forsclhung "Drug Researche". The test is carried out on dogs, 10 7.0 35 49 45 55 6G W Measurement time Before product administration and 3.5 min. after product administration 5 " " " 0 " " " 15 20 " " " 215 " " " 30 " " " 35 40 min. after product administration 45 " " " 50 " " " 55 " " " 60 " " " Oxygen consumption Compound A 1000 32.5 40.3 53.3 56.6 50.2 60.6 61.7 62.8 63.6 64.8 66rl 66.0 67.7 Amioda-j ron 100 80.9 ' 79.1 81.7 79.7 79.6 80.4 80.2 79.6 79.6 79.6 80.9 80.0 - 79.1 to which a dose of the test compound of 10 mg/kg is administered intravenously. It was found that one minute after administration, compound A exerts a significantly greater effect than amiodarone, increasing blood flow to the myocardium by 123 fVoi, while this value for amiodarone is 3 SJ°/ft. Study of the heart-depressing effect. Trials conducted on dogs indicate that 90 seconds after intravenous injection of 10 mg/kg of compound A, the cardiac output increases by 74%, while the same dose of amiodarone under similar conditions increases the cardiac output by only 25%. As for the systolic output, 90 seconds after intravenous administration of a dose of compound A of 10 mg/kg an increase of 160 M is observed, while the same dose of amiodiron under the same conditions causes an increase in cardiac output by 48 M. These results indicate that neither compound A nor amiodarone have cardiac depressant properties, with compound A being even better than amiodarone in terms of increasing cardiac output and cardiac output. 50 Antiarrhythmic property. The antiarrhythmic property of compound A was tested in the following different tests. Barium chloride, norepinephrine, staphantine, and acetylcholine are used as a cardiac arrhythmic agent. In an anesthetized dog, premature ventricular contractions are induced by introducing Intravenous injection of 5 mg/kg barium chloride according to the method described in Van iDongen Arch. Int. Phamnacodyn, IB®©, 53, 80^*8. Ninety seconds after the injection, a dose of 5 mg/kg of compound A is administered intravenously to the dog within 60 seconds. It is observed that at the end of the injection, the heart rate returns to normal and remains so for at least 3 hours.13 Significant improvement is also observed after injection of a dose of compound A of only 2.5 mg/kg. Comparison with amiodarone shows that at the end of the injection of a dose of this compound of 10 mg/kg, normal heart rate returns, but this effect disappears after 4 minutes. Trials are also being conducted using 0.01 mg/kg instead of barium chloride. Norepinephrine. This dose causes premature ventricular contractions within 3 minutes. When the heart rate spontaneously returns to normal, 2 mg/kg of compound A is administered intravenously within 30 seconds. The same dose of norepinephrine is then administered 10, 20, 30, and 60 minutes after the administration of compound A. The protective effect of compound A is complete, because norepinephrine no longer induces changes in the normal heart rate. The same test is performed with a dose of 0.005 mg/kg of norepinephrine and 12 mg/kg of amiodarone. Ten minutes after the amiodarone injection, a second dose of 0.005 mg/kg of norepinephrine is administered. The heart rate, normal before the second dose, is norepinephrine, is again disrupted 45 seconds after the second injection. When the heart rate returns to normal, an additional dose of 5 mg/kg of amliodarone is administered, followed 10 minutes later by another dose of norepinephrine. This dose does not cause any change in heart rhythm during the 10-minute observation period. Ventricular tachycardia is induced by intravenous injection of 0.1 mg/kg of strophanthin to an anesthetized dog previously given 5 mg/kg of morphine subcutaneously, as described by Harris, Circulation, 1954, 9f 8&. In this test, ventricular tachycardia (suppressed by intravenous administration of 5 mg/kg of compound A) mg/kg, because the normal sinus rhythm returns after 12 minutes from the end of the injection and remains unchanged for more than 4 hours. Atrial fibrillation induced in an anesthetized dog by the action of a 51% acetylcholine solution on the anterior wall of the right atrium is also studied, according to the method described by "Scherfe et al., Proc. Soc. Exp. Biol and Med., 119150 a, 75„ 050. Intravenous injection of compound A at a dose of 10 mg/kg within 2 minutes restores sinus rhythm after 6 minutes, and this rhythm remains unchanged for at least 20 minutes even after the administration of further doses of acetylcholine 15 and 17 minutes after the injection of compound A, 50 In a similar trial, conducted with a dose of amiodarone of 10 mg/kg, normal heart rhythm did not return until 8 minutes after injection. All the trials conducted together indicate that compound A may be considered a better antiarrhythmic agent than amiodarone. Toxicity. A comparison of antiarrhythmic doses of compound A and amiodarone revealed that the dose of compound A administered intravenously to dogs that prevents heart rhythm arrhythmia is 63 mg/kg, and the dose of amiodarone is 83 mg/kg. However, compound A is better than amiodarone in terms of the safety margin between the doses that prevent and induce heart rhythm arrhythmia. The dose of compound A that effectively prevents heart rhythm arrhythmia is 85 mg/kg. The antiarrhythmic effect of Compound A on premature ventricular contractions in dogs induced by epinephrine, administered intravenously, is actually 2 mg/kg, while the mean dose of amiodarone in this case is 4 mg/kg. A comparison between the antiarrhythmic and proarrhythmic doses for both compounds tested indicates that for Compound A the dose causing cardiac arrhythmia is 31 times greater than the dose causing cardiac arrhythmia, while for amiodarone it is only 20.7 times greater. As for the mean dose of Compound A, antiarrhythmic against cardiac arrhythmias induced by strophanthin, barium chloride, aconitine nitrate, acetylcholine or by ligation of the anterior intracellular aorta, 7.5 mg/kg when compound A is administered intravenously to dogs is 8.4 times greater than the dose causing cardiac arrhythmia, while in the case of amiodarone this dose is 8.3 times greater than the antiarrhythmic dose of 10 mg/kg. In therapeutic applications, the compounds of the invention are usually administered in the form of pharmaceutical or veterinary drugs, which may be in the form of unit doses appropriate to the method of administration. They can be used in the form of unit doses suitable for oral administration, e.g., coated or uncoated tablets, hard or soft gelatin capsules, packaged powder, suspension or syrup. Alternatively, they may be in a form suitable for rectal administration or as solutions or suspensions suitable for parenteral administration. In unit dosage form, these compositions may contain, for example, 10-15% by weight of active ingredient per unit dose for oral administration, 3-15% by weight of active ingredient per unit dose for rectal administration and 3-5% by weight of active ingredient per unit dose for intravenous administration. % of active ingredient per unit dose for parenteral administration. Regardless of the form, these compositions are usually prepared by combining at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a suitable pharmaceutical carrier or excipient, e.g., one or more of the following substances: milk sugar, starch, talc, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, alginic acid, colloidal silica, distilled water, benzyl alcohol or flavoring agents. In order to obtain the best possible absorption in the treatment of patients, the compounds obtained by the method according to the invention when administered orally are preferably administered together with an agent capable of modifying the gastric secretions, for example, by stimulating their secretion and/or diluting the gastric acids. Such a means may be food, e.g., fatty meat, carbohydrates, or even self-emulsifying oils or fats, except for those whose fat- or water-soluble property is much higher than the latter. Useful self-emulsifying oils include, for example, polyoxyethylene oleic acid triglycerides. The process according to the invention is explained in more detail in the examples. Example 1 Preparation of 2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)benzoyl]indolizine hydrochloride. In a 260 ml flask, a suspension of 10 g (0.036 mol) of 2-n-propyl-3-(4-hydroxyphenoyl)indolizine and 9.9 g (0.072 mol) of potassium carbonate in 50 ml of acetone was stirred for 30 minutes. Then 6.8 g (0.040 mol) of 1-chloro-3-di-n-butylaminopropane was added to the reaction mixture and the mixture was heated under reflux for 20 minutes. After cooling, the organic salt was filtered off and the solvent was evaporated. The excess chlorinated amine was distilled off under 0.2 Torr pressure. The obtained base is purified by chromatography and column chromatography, and then it is dissolved in ether and a hydrochloride is formed by adding a solution of hydrochloric acid in ether. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether, 1.52 g of 2-n-par hydrochloride are obtained. pyio-3^[4-<3-di-n-bu(tylaminopropGixy)benzoyl]indolizine with a melting point of 78-80°C (yield 661%). Proceeding as described above, the hydrochloride is prepared 2-ei;'yl-3-t4-(3*di-n-'butythylaminoproipoxy)benzoyl]indolizine, melting point 113°C and acidic 2-tri-butyl-1H4H(3-di-n-butylaniinopropoxy)benzoyl]indolizine oxalate, melting point 8) 1/38 30 C (phoenzene/dichloroethane). B r. Class II. Preparation of acidic 2-{4-chlorophenyl-)i3-[4-i(3-di-h-bu(tylaminopropoxy) benzoyl] indolizine oxalate. Suspension 4.1 g (0.0112 mol) 2^4-Ghlorophenyl)- 2-/4-hyfteoteybenzbti PL PL PL PL