Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolizyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik chlo- rofenylowy, a Rx i R2, które sa rózne, oznaczaja 5 atom wodoru lub grupe o wzorze 2, w którym R3 i R4 maja takie samo znaczenie i oznaczaja kazdy atom wodoru lub rodnik metylowy, Am oznacza grupe dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwu -n-propyloaminowa, dwu-n-butyloiaminowa, morfoli- io nowa, piperydyinowa, pdrylidynowa lub 4-metylopi- perazynowa, a n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, na przyklad takich jak szcza¬ wiany, chlorowodorki lub metanosulfoniany, Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie jako skladniki preparatów farmaceutycznych lub wete¬ rynaryjnych zawierajacych jako skladnik aktywny co najmniej jedna pochodna iindolizyny o wzorze 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyj¬ na z kwasem, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik lub zaróbke.Pochodne indolizyny o wzorze 1 poGiadaja uzy¬ teczne wlasciwosci farmakologiczne, nadajace im znaczna wartosc w leczeniu pewnych patologicznych i innych nienormalnych stanów serca, zwlaszcza w przypadku czestoskurczu zatokowego, wywolywane¬ go róznymi przyczynami.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez wlasciwos 15 20 25 30 ci, które czynia je bardzo przydatnymi do leczenia dusznicy bolesnej.Podobnie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 na¬ daja sie do leczenia niemiarowosci pracy serca róz¬ nego pochodzenia.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wed¬ lug wynalazku nadaja sie do leczenia patologicz¬ nych stanów serca, a zwlaszcza czestoskurczu* du¬ sznicy bolesnej i niemiarowosci przez podawanie pacjentom skutecznie dzialajacej dawki co najmniej jednej pochodnej indolizyny o wzorze 1 lub jej far¬ maceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwa- serak Przy podawaniu doustnym korzystnie dzienna dawka podawana pacjentowi o ciezarze 60 kg wy¬ nosi 100—300 mg skladnika czynnego a przy poda¬ waniu pozajelitowym 2i—3 mg skladnika czynnego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, wytwarza sie poddajac kondensacji, korzystnie w aprotycznym rozpuszczalniku Itakim jak np. aceton lub metyioetyloketon, sól metalu alkalicznego, ko¬ rzystnie sól potasowa lub sodowa, podstawionej po¬ chodnej indolizyny o wzorze 3, w którym R ma ta¬ kie znaczenie jak we wzorze 1, a R5 i R6, które sa rózne, oznaczaja atom wodoru lub rodnik benzoilo- wy o wzorze 4, w którym Rg i R4 maja takie zna¬ czenie jak we wzorze 1 z pochodna aMloaminowa o wzorze Z-(CH2)nAm, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfonylooksylowa, a Am ma znaczenie jak we wzorze 1:, lub jej sola ad¬ dycyjna z kwasem, wytwarzajac zadana pochodna 113 9043 indolizyny o wzorze 1, i ewentualnie przeprowadza sie ja w reakcji z kwasem organicznym lub nieor¬ ganicznym w farmaceutycznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna kwasu.Stosowany jako substancja wyjsciowa zwiazek o wzorze 3 -wyitwarza sie. przez hydirolize w srodowis¬ ku alkallicznym pochodnej indolizyny o wzorze 5, w kjbórym R ma znaczenie jak we wzorze 1, a R7 i R8, rózniace sie miedzy soba, oznaczaja atom wo¬ doru lub rodnik 4-tosyloksyliowy o wzorze 6, w którym iR3 i R4 maja znaczenie jak we wzorze 1, a Ts oznacza grupe p-toluenosulfonylowa.Zwiazki o wzorze 5, w zaleznosci od lich budowy chemicznej,.wyitwarza sie dwoma róznymi spocoba- liuii. , . .• » Pierwszy z nich dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze 5, w którym Rx oznacza rodnik o wzorze fitla R8 oznacza aitom wodoru i polega na reakcji w obecnosci chlorku gliniu 3-acetylo-i2-iR-indolizyny, w której (H ma znaczenie jak we wzorze li, z po¬ chodna chlorku benzolu o wzorze 7, w którym R3, R4 i Tsmaja poprzednio podane znaczenie, i hydro¬ lizie otrzymanego zwiazku prowadzacej do wytwo¬ rzenia odpowiadajacego mu dwuketonu z nastepnym usunieciem w sposób selektywny grupy acetylowej przez * dzialanie stezonym kwasem solnym, co pro¬ wadzi do otrzymania zadanego zwiazku o wzorze & iSposób ten jest opisany przez Rosseelsa i in, w Eur. J„ Med. Chem. 1197i5i, 10, 579.Drugi z tych sposobów polega na wytwarzaniu zwiazków o wzorze 5, w którym R7 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza rodnik o wzorze 6 i polega na kondensacji w.srodowisku aprotycznym pochod¬ nej chlorku benzoilu o wzorze 7 z 2-R-indolizyna, w której R, ima znaczenie jak we wzorze 1, jak opi¬ sano w publikacji BJOjHollanda i JjM.C. Naylera w J. Chem. Soc. 1965, 150(4, Pochodna chlorku benzoilu o wzorze 7, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru jest zwiazkiem znanym (patrz J. Am, Chem. iSoc. 78r 2)44^ (1956)).Inne zwiazki o wzorze 7, tar którym R3 i R4 ozna¬ czaja rodniki metylowe, mozna otrzymac sposobem opisanym w cytowanej publikacji.Wymienione poprzednio 3-acetylo-fc-iR-indolizyny mozna wytwarzac, poddajac reakcji odpowiednia 2-C-indoiizyne z bezwodnikiem 'octowym w obec¬ nosci octanu sodu, jak opisal E. T. Borrows i in., J. Chem Soc. 1©i4i6,, H0S9.Sposród wspomnianych poprzednio 2-R-dndolizyn pochodna fc-alkilowe sa zwiazkami znanymi, opisa¬ nymi zarówno przez Dainisa ilkk w Austr. J. Chem. 1972, 25, 1025 jak i przez Rosseelsa i in. w Eur. U.Med. Chem, 1975, 10,, 579. (Mozna je wytwarzac z chlorku 1-kar/boetoksyrtietylo^Hmetyilopdrydyniowe- go, odpowiedniej soli sodowej o wzorze R-OOONa i bezwodnika o wzorze (R-CO^O, w którym R "oz¬ nacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o znaczeniu jak we (wzorze 1.Jesli chodzi o 2,-aryiloindolizyny, to niektóre z tych zwiazków sa znane z cytowanej publikacji Rosseelsa i in. w Eur. J. (MecL Chem, Inne wyitwa¬ rza sie w znany sposób1. Na przysklaA, 2-aryloindoli- zyny mozna wytwarzac^ poddajac reakcji 2npikoline z 1-R-toromoetanonem-B i nastepnie cyklizacje ot- 3 904 4 rzymanej pochodnej pikoliny .wodoroweglanem so¬ dowym.Wiadomo, ze zwiazki heterocyjdiczne-zawierajace lancuch ailkUoamlinoalkoksybeinzoilowy sa stosowane 5 do leczenia patologicznych stanów 'serca. Mozna tu przytoczyc brytyjskie opisy patentowe nr. nr 995 337 i lli3(5r72,l!2s dotyczace odpowiednio dwualkiloami- noailkoksybenzoiiobenzofuranów i dwualkiloamino- alkoksybenzoiloibenzotiofenów. Cecha charakterysty- 10 czna tych zwiazków jest to, ze zawieraja w czaste¬ czce podstawowy pierscien heterocykliczny, w któ¬ rym heteroatomem jest atom tlenu lub siarki. ©twierdzono, pondatO', ze dwualMloaiminoalkilo- benzoilo^ndole i pirydyny nie posiadaja zadnego dzialania farmakologicznego, które mogloby czynic je przydatnymii do leczenia chorób serca. Na przy¬ klad, próby farmakologiczne, prowadzone z ponad 75 pochodnymi indolu o omawianej budowie chemi- cznej wykazaly, ze sa one calkowicie pozbawione dzialania przeciw dusznicy bolesnej,. Wydawalo sie, ze zastapienie reszty benzofuranylowej lub nezotie- nylcwej w dwualkiloaminoalko^y^enzoiiobenzofu- ranach lub benzotiofenach przez powszechnie stoso¬ wany rodnik heterocykliczny 'zawierajacy azot, taki jak indol lub pirydyna nie moze prowadzic do zwia¬ zków o dzialaniu farmakologicznym, nadajacym sie do leczenia dusznicy bolesnej..Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zastapienie reszty 30 heterocyklicznej dwualkiloaminoalkoksybenzoilo- benzofuranów i benzotiofenów reszta heterocykliczna zawierajaca azot, mianowicie reszte indolizynowa, daja zwiazki o silnych wlasciwosciach farmakolo¬ gicznych, nadajacych sie do leczenia wad serca. 33 Jest to tym bardziej nieoczekiwane, ze dotychczas uwazano reszte indolizynowa za praktycznie bezuzy¬ teczna w dziedzinie farmacji. Sposobu wytwarzania pochodnych indolizyny wedlug wynalazku ani ich dzialania farmakologicznego nie mozna bylo w zad- 40 nym razie wyprodukowac ze znanego stanu .techni¬ ki.Jak wspomniano poprzednio, piochodne indolizyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazu¬ ja wlasciwosci farmakologiczne, które czynia je 45 przydatnymi do leczenia czestoskurczu zatokowego, dusznicy ibolesnej i niemiarowosci pracy serca.Czestoskurcz zatokowy wywolywany jest wzra¬ stajaca rytmicznoscia wezla zatokowego, powodowa¬ ne ogólnie przez zmniejszenie napiecia nerwu bled- 50 nego lub stymulowania nerwów ukladu wspólczul- nego. Wystepowanie takiego czestoskurczu zatoko¬ wego stwierdzono na przyklad w przypadku stanów nadczynnosci tarczycy i stanów hyposympatiokoto- nicznych, w których obnizenie szybkosci pracy ser- ?5 ca jest wysoce pozadane dla zdrowia pacjenta. Dla¬ tego oczywiste jest, ze zwiazki zdolne do skutecz¬ nego zwalczania czestoskurczu stanowia wartoscio¬ wy dodatek srodków leczniczych, stosowanych do leczenia patologicznych i innych nienormalnych sta- 60 nów serca. . w ¦ Sposród leków, zwykle stosowanych do zmniejsze¬ nia czesftoskurczu, mozna wymienic srocEkl bloku¬ jace receptory. Produkty te zmniejszaja1' jednak ilo¬ sc tlenu, dostarczona do miesnia sercowego i ha- 85 muja proces serca, co moze powodowac niepózada-113 904 6 ne efekty uboczne, takie jak niewydolnosc i obni¬ zenie pracy serca.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w przeciwienstwie do zwiazków znanych nie posia¬ daja dzialania hamujacego prace serca i nie wy¬ woluja takich efektów uibocizinych, stanowia wiec postep w stosunku do wymienionych srodków blo¬ kujacych.Jesli chodzi o dusznice bolesna to stwierdzono (P. Charlier, (Nouvelle Presse iMedicals, 1974, 3, str. 2407—241)0) klinicznie, ze uklad miesnia sercowego u pacjentów cierpiacych na dusznice wykazuje na¬ stepujace wady: miesien sercowy podczas ataku dusznicy bolesnej zuzywa zbyt duzo tlenu w porów¬ naniu z pacjentami nie cierpiacymi na to schorze¬ nie, doplyw krwi do miesnia sercowego w .porówna¬ niu z osobami zdrowymi jest zmniejszony, atak dusznicy bolesnej w ponad 9i5i°/o wywolywany jest przez bodzce dzialajace na wstpólczulny uklad ner¬ wowy, a praca miesnia sercowego jest hamowana, jesli chodzi o role, jaka spelnia w krwioobiegu, to znaczy wydajnosc jego jest obnizona zarówno w podczas ataku jak i podczas odpoczynku, W swietle przedstawionych wyników badan kli¬ nicznych logiczne jest zadanie, aby srodki przeciw- dusznicowe zdolne byly do usuniecia luib co najm¬ niej lagodzenia tych zaburzen w dzialaniu serca w ukladzie krwionosnym, które -sa charakterystycz¬ nymi objawami dusznicy.Stwierdzono, ze kryterium tym odpowiadaja zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku Naleza one do najbardziej skutecznych w zwalcza¬ niu dusznicy bolesnej i w dlugotrwalych leczeniach stanów dusznicowych.Do zwiazków o najsilniejszym dzialaniu przeciw- dusznicowym, wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku, nalezy zwlaszcza 2-etylo-3-(4-)i3-dwu-n-bu- tyloamiinopropoksy (benzoilo) indolizyna w postaci wodnej zasady lub farmaceutycznie dojpuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, takiej jak np. chlorowo¬ dorek lub metasulfonian. Zwiazek ten, zwany dalej zwiazkiem A, w próbach fainmakoiogicznych wyka¬ zuje calkowita game wlasciwosci, zadanych dla usu¬ wania lub lagodzenia czterech zasadniczych niewy¬ dolnosci stanowiacych charakterystyczne objawy dusznicy. Zwiazek A zdolny jest do: zmniejszenia zuzycia tlenu przez miesien sercowy, poniewaz Jed¬ noczesnie obniza czestotliwosc bicia serca i cisnie¬ nie tetnicze krwi, zwieksza doplyw krwi do mies¬ nia sercowego, wywiera dzialanie przeciwadrenergi¬ czne, charakteryzujace sie czesciowym zapobiega¬ niem zaklóceniom w krwioobiegu, wywolywanym przez stymulacje; a i /? -receptorów,, to,iznaczy nadcis¬ nieniu, czestoskurczowo i zwiekszaniu zapotrzebowa-, nia miesnia sercpwego na, tlen, i nie powoduje obnize¬ nia dzialania piracy serca, lecz przeciwnie, tymcza¬ sowo ja"stymuiLuje, (Sposród srodków, stonowanych obecnie, posiada¬ jacych '-wlasciwosci, wymagane przy zwalczaniu dusznicy bolesnej i dlugotrwalych kuracjach stanów dusznicowych, mozna wymienic 2-n-butyil'0-3-'(3,5- dwujodo^4-^-iN;-dwiuetyloaiminoetokisybenzoilo) ben- zofuran, znany tez jako amiodaron. Zwiazek ten wykazuje niezaprzeczalna waritosc do leczenia dusznicy bolesnej.Badania porównawcze zwiazku A z amiodaronem wykazaly, ze pod pewnymi wzgledami zwiazek A mozna uznac za lepszy niz amiodaron, na przyklad jesli chodzi o zmniejszenie zuzycia tlenu przez mie- 5 sien sercowy.Jak wspomniano poprzednio, stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia cenne srodki prczeciw niemdairowosci. pra¬ cy- serca. io iPróby farmakologiczne wskazuja, ze zwiazki te sa zdolne do tlumienia lub zapobiegania róznym eksperymentalnym rodzajom niemiarowosci pracy serca, na przyklad: a) wieloogniskowym komorowym skurczom do- 15 datkowym (pozazatokowy), wywolywanym przez dozylna infekcje uspionemu psu apinefryny lub chlorku baru b) przedwczesnym skurczom komorowym wyste¬ pujacym u uspionego psa po podwiazaniu wewna- 20 trzkomorowej tetnicy wiencowej, c) migotaniu przedsionków wywolywanemu u us¬ pionego psa dzialaniem roztworu acetylochiliny na przednia scianke prawego przedsionka, d) czestoskurczowi komorowemu, wywolanemu 25 przez umieszczenie krysztalu azotanu akonityny na przedniej sciance prawej "komory serca uspionego psa lub dozylna infekcje uspionemu lub znieczulone¬ mu morfina psu duzej dawki sitrofantyny,.Korzystnym zwiazkiem wytworzonym sposobem 30 wedlug wynalazku, wykazujacym dzialanie przeciw niemiarowosci pracy serca jest zwiazek A w po¬ staci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem.Przeprowadzono farmakologiczne próby porów- 35 nawcze zwiazku A z amiodaronem, który jak: wia¬ domo znany jefct ze swych wlasciwosci przeciwdzia¬ lajacych niemiarowosci pracy serca. Wyniki tych prób, przeprowadzonych na psach wskazuja, ze sku¬ teczna dawka zwiazku A zapobiegajaca niemiaro- 40 wosci wywolanej pnzez strofantyne, chlorek baru, azotan akonityny, acetylocholine lub przez.podwia¬ zanie przedniej wewnatrzkomórkoiwej tetnicy wien¬ cowej wynosi 5—10 mg,/kg przy podawaniu dozyl¬ nym, podczas gdy skuteczna dawka amiodaronu wy- 45 nosi 10 mg/kg.Podobnie w przypadku przedwczesnych skurczów komorowych, wywolywanych u psów epddepforina skuteczna dawka izwiazkiu A wynosi 2 mg/kg przy podawaniu dozylnym, a skuteczna dawka amioda- 50 ronu 3—5 mg/kg.UNizej podano wyniki badan farmakollogicznych, przeprowadzonych w celu okreslenia wlasciwosci zwalniania czynnosci serca wlasciwosci przeciw- dusznicowych i wlasciwosci zapobiegania niemiaro¬ wosci pracy serca.!Badanie wlasciwosci zwalniania czynnosci serca.Uzywajac poprzednio uspionel psy, wykazuje «ie dzialanie zwalniajace czynnosci serca po podaniu dozylnym dawki 10 mg/kg badanego zwiazku i no¬ tuje sie zmiane czestotliwosci uderzen serca, wyra¬ zona w procentach poczatkowej szybkosci bicia ser¬ ca. Badano nastepujace zwiazki o wzorze 8, w ^któ¬ rym R, R3, lR4 n i Am maja znaczenie podane w tablicy I, korzystnie w postaci chlorowodorku lub ¦szczawianu. 55 61113 904 1 8.Tablico I DaWka: RR 10 mg/kg '^~ metyl metylo etyl etyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl izopropyl n-butyl n-fouityl n-butyl n-pentyl etyl etyl fenylo fenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-metoksyfenyl 4-bromofenyl 4-metoksyfenyl 4-metoksyfenyl 2-bromofenyl 3„ 4-dwucihlorofenyl metyl metyl metyl etyl etyl etyl n-propyli n-propyl n-ibutyl Dawka: 8,8 mg/kg fenyl Dawka: 8,2 mg/kg 4-chloTofenyl Dawka: 6,7 mg/kg 4-chlorofenyl Dawka: 6,4 mg/kg 4-ihroimC'fenyl Dawka: 5 mg/kg fenyl 4-met'O'ksyfenyl 3,4-dwuchlorofenyl Dawka: 4,6 mg/kg 4-bromofenyl Dawka. 4,1 mg/kg 4-chlorofenyl Dawka: 2,5 mg/kg 4-fluorofenyl R3 i R4 2 wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór n 3~ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Grupa Am *~~ dwu-n-propyiloaminowa dwu-n-touityiloaminowa dwu-n -propyiloaminowa dwu-n-tatyHoamiinowa dwumetyloaim-inowa dwuetyloacm inowa diwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwumetyloamincwa diwraetyloaminowa dwu-n-piropy:loaminowa dwu-n-but yio dwu-n-propyloaminowa dwu-n-propyloa-minowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-piropyloaminowa dwu-n-bultyloaminowa dwumetyloaiminowa diwuimetyloaminowa dwu -n-propyloaminowa dwumetyloamdnowa idiwumetyloaminowa diwu-n-bultyloaminowa dwuimetyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwuetyloamiinowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwueityloaminowa dwu-n - propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwuetyfloamdnowa dwu-n-butyloaminowa dwuetyiloamiinowa dwu-n-butyloaminowa dwumetyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwuetyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa Zmniejszenie czestotliwosci bicia serca (w %) _ ^ 1 31 33 29 37 12 35 ¦¦¦ 23 34 20 2*7 32 28 30 27 12 1 35 43 15 33 27 29 30 3,5 3(5 43 23 18 30 18 28 32 29 37 29 34 37 34 24 17 27 27 29 27 31113 904 10 ciag dalszy tablicy I Dawka: 10 mg/kg RR 1 ll Zwiazek o wzorze 9 Dawka: 10 mg/kg etyl etyl in-propyl n-butyl etyl etyl R3 i R4 2 aaaaaa n 3 3 3 3 3 3 3 Grupa Am i4 diwu-n^propyloaminowa dwu-n-butyloaminowa dwu-n-propyloaminowa dwui-n-fautyloaminowa dwu-n-propyioaminowa dwu-n-butyloaminowa Zmniiejsizenie czejstotliwosci • bicia serca (w •/*) 5 19 30 29 12 20 25 Badanie wlasciwosci przeciwdusznicowych. Wlas¬ ciwosci istotne i przeciwadrenergiczne. Przepirowa- dza sie pierwsza serie czterech prób wystarczaja¬ ca do dokonania selekcji zwiazków, które przypusz¬ czalnie beda uzyteczne do leczenia stanów patolo¬ gicznych serca, a zwlaszcza dusznicy bolesnej. Pró¬ by te opisano dalej jako próby A, B, C i D. Próby A i B umozliwiaja okreslenie istotnych wlasciwosci badanego zwiazku w odniesieniu do normalnego serca zwierzat, a próby C i D sa pomocne do oceny przeciwadrenergicznych, wlasciwosci bada¬ nych zwiazków.Próba A. Dawke badanego zwiazku podaje sie dozylnie normalnemu psu w celu obnizenia czesto¬ tliwosci bicia serca. Obnizenie to wyraza sie w pro¬ centach poczatkowej czestotliwosci.Próba B. Celem tej próby jest okreslenie obnize¬ nia cisnienia tetniczego krwi, uzyskanego po poda¬ niu dozylnie normalnemu jpsu dawki badanego zwia¬ zku. Zmniejszenie tetniczego cisnienia krwi wyraza sie w procentach poczatkowej wartosci cisnienia.Próba C. Celem tej próby jest okreslenie procen¬ towej wartosci, o jaka dawke badanego zwiazku zmniejsza szybkosc pracy serca przyspieszona izo- prenalina u psa, któremu wczesniej podano dozyl¬ nie dawke 1 mg/kg siarczanu stropiny. Róznica po¬ miedzy maksymalna przyspieszona szybkoscia bicia serca a szybkoscia poczatkowa wyraza sie w pro¬ centach szybkosci [poczatkowej, która to wartosc oznacza sie jako X. Po zaniku dzialania izoprenali- ny dozylnie podaje sie dawke badanego zwiazku.Nastepnie zwierze otrzymuje te sama co poprzednio dawke izoprenaliny i stwierdza siey ze stopien ma¬ ksymalnego przyspieszenia czestotliwosci bicia ser¬ ca jest mniejszy, niz zanotowano poprzednio. Te no¬ wa róznice okresla sie jako procent czestotliwosci bicia serca jprzed powtórnym podaniem izoprenali¬ ny. Te wartosc oznacza sie jako Y. Wreszcie war¬ tosc Y odejmuje sie od wartosci X w wyniku reje¬ struje sie jako procentowa wartosc tej róznicy w odniesieniu do wartosci X.Próba O. Celem tej próby jest okreslenie zdolno¬ sci badanego zwiazku do zmniejszenia cisnienia kr¬ wi podwyzszonego epinefryna u pisa który poprze¬ dnio otrzymal dozylnie dawke 1 mg/kg siarczanu 25 30 40 50 55 60 65 atropiny. Jesli chodzi o okreslenie wyników,, poste¬ puje sie jak w próbie C.Postepujac jak "opisano wyzej bada sie nastepuja¬ ce zwiazki, korzystnie w postaci chlorowodorku lub szczawianu, a otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy II: 2-etylo-3- [4-(3-dwu-n-butyloaminopropoksy) ben- zoilo] indolizyna (Zwiazek A), 2-n-propylo-3- [4-(3ndwu-nipropyioaminopropok- sy) benzoiio] -indolizyna (Zwiazek B), 2-n-propylo-0 [4-(3-dwru-n-bultyiloammop(ropoksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek C), B-n-butylo-3- [4- benzoiio] indolizyna (Zwiazek D), 2-n-ibutylo-3"- [4- benzoiio] indolizyna (Zwiazek E), 2-etylo-3- [4-(3-dwni-n^butyaoaimiinopropoksy)-3,5- dwumetylobenzoiio] indolizyna (Zwiazek F), B-etylo-1- [4-(3-dwu-n-ibuitydoaminojpiropoksy)H3,5- dwumetylobenzoilo] indolizyna (Zwiazek G), 2-n-pentylo-3- [4-(3-dwu-n^butyloamdnopropoksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek H), 2-(4-chiorofenyl)-3- [4-(3-dwu-nHpropyloaminopiro- poksy)benzoiio] indolizyna (zwiazek I), 2-(4-bromofenylo)-3l- [4-(3-dwu-n-butyloaminopro- poksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek J), 2-(-4-bromofenylo)-3- [4-(3-dwuetyloaminopropok- sy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek K), 2-4-fluorofenylo-3- [4-(3-dwii-n^opyloaniinopro- poksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek La, 2-(2^bromofenylo)-Ó- [4-(3-dwunn-ibutyloaminopro- poksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek M\ 2-(2-bromofenylo)-3- [4-(3-dwu-n-propyloamino- propoksy) benzoiio] indolizyna (^Wiazek N), |2-(2-bromo(fenylo-3- [4-(3-dwiuety]oaminopa:opok- sy) benzoiio] indoliizyna (Zwiazek P), 2-(3v4-dwuchlorofenylo)-3- [4-<3-dwu-n-baityloami- nopropoksy) -benzoiio] indolizyna (Zwiazek O), 0-*(3,4-dwuchlorofeny11o)-3- [4-(3-dwumetyloaniiirKK propoksy) benzoiio] indolizyna (Zwiazek R),11 Tablica II 113 904 12 Tablica III Zwiazek | 1 A B 1 c 1 D E F G H I J K L M N O P Q Dawka (mg/kg) 2 10 10 10 10 10 10 10 5 4,1 2 10 10 10 2,5 5 10 10 Próba A 3 40 40 35 40 40 30 30 30 30 35 40 20 30 40 35 40 2l5 Próba B 4 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 Próba C 5 50 50 40 40 40 40 40 40 40 30 15 40 50 50 | 50 50 15 Próba D 6 | 50 50 50 40 50 40 40 50 30 30 50 50 50 15 50 50 15 Dalsze próby podjeto ze zwiazkiem A, porównu¬ jac go z aarnodaronemi. Podczas tych prób, zarówno zwiazek A jak i amiodaron podawano dozylnie w dawce 10 mg/kg. W obu przypadkach stosuje sie 5% wodny roztwór chlorowodorku badanego zwia¬ zku a iniekcje prowadzono w ciagu 2 minut.Wplyw na zuzycie tlenu przez miesien sercowy.Wlasciwosci te okresla sie metoda posrednia, znana jako „metoda podwójnego iloczynu". Ten „podwój¬ ny iloczyn"1 uzyskuje sie, mnozac srednie skurczowe cisnienie tetnicze krwi przez liczbe uderzen serca w ciagu minuty. Daje to wskaznik calkowitej ilosci tlenu zuzywanego przez miesien sercowy w ciagu jednej minuty. Poniewaz wskaznik ten przedstawia dokladny wskaznik zuzycia tlemu przez miesien ser¬ cowy, kazde zmniejszenie /wartosci tego „podwój¬ nego iloczynu" wskazuje odpowiedni spadek tlenu przez miesien sercowy.Wartosc tego sposobu pomiarów badal Monrowe (Circul. Ses. 14, 204 (1064)). Kitamura i in. Circula- tion, 42', 173 (1070)) i Robinson {Circulation, 35, 1073 (1967)). Próbe prowadzi sie na psach, poprzednio uspionych dawka /30 mg/kg penitobarbitalu podana dozylnie i intubowanych rurka tehawiczna.(Sposób stosowany do pomiaru zadanych paramet¬ rów opisanow puiblikacji R. Charlier di J,. Beuthier w Arzneimittel-FoTscihlun6,^Drug Research" 23 nr 10, 1305-13lll(li973). Wyniki otrzymane w tej próbie ws¬ kazuja, ze zwiazek A wywiera znacznie wyzsze dzialanie jako srodek zmniejszajacy zuzycie tlenu przez miesien sercowy niz amiodaron. Wyniki prób porównawczych podano- w tablicy IDL Wplyw na doplfrw krwi do miesnia sercowego.Próbe te prowadzi sie w celu okreslenia zdolnosci zwiazku A i amiodaronu na zwiekszenie doplywu krwi do miesnia sercowego i tym samym zwieksze¬ nie dostarczana do niego tHenu. Postepuje sie Jak opisano w publikacji R. Chairliera i J. Bauthiera we wspomnianym pismie ATzneimititel-Forsclhung „Drug Researche". Próbe prowadzi sie n« psach, 10 7.0 35 49 45 55 6G W Czas pomiaru Przed ,jodaniem produktu i3,5 min. po podaniu prod. 5 " " " 0 " " " 15 20 " " " 215 " " " 30 " " " 35 40 min. po podaniu prod. 45 " " " 50 " " " 55 " " " 60 " " " Zuzycie tlenu Zwiazek A 1000 32,5 40,3 53,3 56,6 50,2 60,6 61,7 62,8 63,6 64,8 66rl 66,0 67,7 Amioda-j ron 100 80,9 ' 79,1 81,7 79,7 79,6 80,4 80,2 79,6 79,6 79,6 80,9 80,0 - 79,1 którym podaje sie dozylnie dawke badanego zwiaz¬ ku ilO mg/kg. Stwierdzono, ze po jednej minucie od chwili podania, zwiazek A wywiera znacznie wiekszy wplyw niz amiodaron, zwiekszajac doplyw krwi do miesnia sercowego o 123fVoi, podczas gdy wartosc ta dla amiodaronu wynosi 3SJ°/ft.Badanie dzialania oslabiajacego czynnosc serca.Próby przeprowadzone na psach wskazuja, ze po 90 sek. od chwili dozylnej iniekcji 10 mg/ kg zwiaz¬ ku A, pojemnosc minutowa serca wzrasta o 74?/o, podczas gdy ta sama dawka amiodaronu w podob¬ nych warunkach zwieksza pojemnosc minutowa serca tylko o 25%. Jesli chodzi o pojemnosc minuto¬ wa skurczowa, po 90 sekundach od chwili dozylne¬ go podania dawki zwiazku A wynoszacej 10 mg/kg obserwuje sie jej wzrost o 1i60M, podczas gdy ta sama dawka amiodironu w tych samych warunkach powoduje wzrost pojemnosci minutowej skurczowej serca o 48|tyo. Wynikitewskazuja, ze and zwiazek A ani amiodaron nie .posiadaja wlasciwosci oslabiania czynnosci serca, przy czym zwiazek A jest nawet lepszy niz amiodaron pod wzgledem zwiekszenia pojemnosci minutowej,, serca i pojemnosci minuto¬ wej skurczowej serca. 50 Wlasciwosc przeciwdzialania niemiarowosci pracy, serca. Wlasciwosc przeciwdzialania niemiarowosci pracy serca zwiazku A badane w nastepujacych róznych próbach.Jako srodek wywolujacy niemiarowosc pracy ser¬ ca stosuje sie chlorek baru, norepinefryne, stafan- tyne i acetylocholine. U uspionego psa wywoluje sie przedwczesne iskurcze komorowe, wprowadzajac na drodze iniekcji dozylnej 5 mg/kg chlorku baru sposobem opisanym w puiblikacji Van iDongen Arch.Int. Phamnacodyn, IB®©, 53, 80^*8. Po 90 sekundach od chwili iniekcji podaje sie psu dozylnie w ciagu 60 sekund dawke 5 mg/kg zwiazku A,. Obserwuje sie, ze pod koniec iniekcji rytm serca jest znowu normalny i pozostaje taki w ciagu co najmniej 3 godzin.13 Znaczna poprawe obserwuje sie równiez po iniek¬ cji dawki zwiazku A wynoszacej zaledwie 2,5 mg/kg. Porównanie z amiodaironem wykazuje, ze pod koniec iniekcji dawki tego zwiazku, wynoszacej 10 5 mg/kg powraca prawidlowy rytma pracy serca, efekt ten jednak mija po 4 minutach.Prowadzi sie równiez próby, stosujac zamiast chlorku baru 0,0il mg/lkg norepineifiryny. Dawka ta wywoluje przedwczesne skurcze komorowe w ciagu io 3 minut. Gdy miarowosc pracy serca powraca sa¬ morzutnie do stanu normalnego, w ciagu 30 sekund na drodze iniekcji dozylnej podaje sie 2 mg/kg zwiazku A. Nastepnie podaje sie ta sama dawke norepinefryny po 10, 20, 30 i 60 minutach od chwili is podania zwiazku A. Dzialanie ochronne zwiazku A jest calkowite, poniewaz norepdnefryna nie wywolu¬ je juz zmian w normalnym rytmie pracy serca.Te sama próbe przeprowadza sie z dawka 0,005 mg/kg norepinefryny i 12 mg/kg amiodaronu. W 10 ?o minut po iniekcji amiodaron podaje sie druga daw¬ ke 0,005 mg/kg norepinefryny. Miarowosc pracy serca, normalna przed podaniem drugiej dawki no¬ repinefryny, ponownie ulega zaklóceniu po 45 se¬ kundach od chwili drugiej iniekcji. Gdy rytm pracy 25 serca powraca do normalnego, podaje sie dodatko¬ wa dawke 5 mg/kg amliodaronu a w 10 minut póz¬ niej nastepna dawke norepinefryny. Dawka ta nie powoduje zmiany miarowosci pracy serca w ciagu 10 minut obserwacji. Wywoluje sie czestoskurcz ko- 30 morowy, na drodze dozylnej iniekcji 0,1 mg/kg stro- fantyny nieuspionerciu 'psu, któremu poprzednio podano podskórnie 5 mg/kg morfiny, w sposób opi¬ sany przez Harrisa, Circulation,, 1954, 9f 8& W pró¬ bie tej czestoskurcz komorowy (tlumi sie, podajac 35 dozylna dawke zwiazku A wynoszaca 5 mg/kg, po¬ niewaz prawidlowy rytm zatokowy powraca po 12 minutach od chwili zakonczenia iniekcji i jpozosta- je niezmieniony w ciagu ponad 4 godzin.Bada sie takze migotanie przedsionków, wywola- 40 ne u uspionego psa dzialaniem 5i°/o roztworu acety¬ locholiny na przednia scianke prawego przedsionka, sposobem opisanym przez "Scherfe i in., Proc. Soc.Exp. Biol and Med., Il9i50 a, 75„ 050. Dozylna inie¬ kcja zwiazku A w dawce 10 mg/kg w ciagu 2 mi- 45 nut przywraca rytm zatokowy po 6 minutach, przy czym rytm ten pozostaje niezmienny w ciagu co najmniej 20 minut nawet po podaniu dalszych da¬ wek acetylocholiny po 15 i 17 minutach od chwili iniekcji zwiazkuA, 50 IW podobnej próbie, prowadzonej z dawka amio¬ daronu 10 mg/kg normalny rytm pracy serca nie powraca az do 8 minut po iniekcji.Wszystkie przeprowadzane próby razem wskazu¬ ja, ze zwiazek A mozna uznac za lepszy srodek 55 przeciwdzialajacy niemiarowosci pracy serca niz amiodaronu.Toksycznosc. Porównuje sie dawki zwiazku A i amiodaronu, przeciwdzialajace niemiarowosci pracy serca, stwierdzajac, ze dawki zwiazku A, podawa- w nego dozylnie psom, zapobiegajaca niemiarowosci pracy serca wynosi 63 mg/kg, a dawka amiodaronu 83 mg/kg. Zwiazek A jest jednak lepszy niz amioda¬ ron pod wzgledem marginesu bezpieczenstwa po¬ miedzy dawkami i przeciwdzialajacymi,, i wywolu- 85 14; jacymi niemiarowosc pracy serca. Dawka zwiazku A, skutecznie przeciwdzialajaca przedwczesnemu skurczowi komorowemu u psów; wywolanemu epi- nefryna, podawana dozylnie, wynosi w rzeczywisto¬ sci 2 mg/kg, podczas gdy srednia dawka amiodaro¬ nu wynosi w tym przypadku 4 mg/kg.Porównanie pomiedzy dawkami przeciwdzialaja¬ cymi niemiarowosci pracy serca a dawkami wywo¬ lujacymi niemiarowosc pracy serca dla obu bada¬ nych zwiazków wskazuje, ze w przypadku Zwiazku A dawka wywolujaca niemiarowosc pracy serca jest^ 31 razy wieksza od dawki przeciwdzialajacej niemiarowosci pracy serca^ podczas gdy w przypad¬ ku amiodaronu jest ona wieksza tylko 20,7 raza.Jesli chodzi o srednia dawke zwiazku A, przeciw¬ dzialajaca niemiarowosci pracy serca wywolanej strofantyna, chlorkiem baru, azotanem akonityny, acetylocholina lub przez podwiazanie przedniej wewnatrzkomórkowej aorty, wynoszaca 7,5 mg/kg gdy zwiazek A podaje sie psom dozylnie, jest ona 8,4 raza wieksza niz dawka wywolujaca niemiaro¬ wosc pracy serca, podczas gdy w przypadku amio¬ daronu dawka ta jest 8,3 razy wieksza od .dawki przeciwdzialajacej niemiarowosci pracy serca wyno¬ szacej 10 mg/kg.W zastosowaniach leczniczych zwiazki iwytiworzo- ne sposobem wedlug wynalazku podaje sie zwykle w postaci srodków farmaceutycznych lub leków we¬ terynaryjnych, które moga stanowic postac dawek jednostkowych, odpowiednich do sposobu podawa¬ nia. Mozna je stosowac w postaci dawek jednostko¬ wych nadajacych sie do podawania doustnego, hp. powleczonych lub niepowleczonych tabletek, twar¬ dych lub miekkich kalpsulek zelatynowych, opako¬ wanego proszkut zawiesiny lub syropu. Alternatyw¬ nie, moga one miec postac nadajaca sie do podawa¬ nia doodbytniczo lub postac roztworów badz zawie¬ sin nadajacych sie do podawania pozajelitowego.W postaci dawki jednostkowej srodki te moga zawierac np. 10-—SOp/o (wagowych skladnika aktyw¬ nego na dawke jednostkowa do podawania doust¬ nego, 3-ll5p/o wagowych skladnika aktywnego na dawke jednostkowa do podawania doodbytniczo i 3—5?/o skladnika aktywnego na dawke jednostko¬ wa do podawania pozajelitowego.Niezaleznie od postaci, srodki te sporzadza sie zwykle przez polaczenie co najmniej jednego zwia¬ zku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem i odpowiedniego stosowanego w farmacji nosnika lub zarobki laku, npj, jednej lub wiecej sposród nastepujacych subs¬ tancji: cukru mlecznego, skrobi, talku, stearynianu magnezu, poliwinylopirolidonu, kwasu alginowego, krzemionki koloidalnej, wody destylowanej, alkoho¬ lu benzylowego lub srodków smakowo-zapacho- wych.W celu uzyskania mozliwie najilepszej resorpcji w leczeniu pacjentów, zwiazki otrzymywanie'sposo¬ bem wedlug wynalazku podawane doustnie, korzy¬ stnie podaje sie wraz ze srodkiem zdolnym do mo¬ dyfikowania wydzielin zoladkowych, np. przez sty¬ mulowanie ich wydzielania i/lufo rozcienczajac kwa¬ sy zoladkowe. Srodkiem takim moze byc pozywie¬ nie, np. tluste mieso, weglowodany lub nawet samo emulgujace siej oleje lub tluszcze za wyjatkiem1IJ904 1S 16 tych, w których wlasciwosc rozpuszczania sie w tluszczu lufo w wodzie jest znacznie wyzsza niz dru¬ ga z tych wlasciwosci. Do uzyltecznych olejów sa- moemulgujacych naleza np. polioksyetylenowane trójglicerydy kwasu olejowego, Sposób wedlug wynalazku jest bilzej wyjasniony w przykladach wykonania.Przyklad L Wytwarzanie chlorowodorku 2-n- propylo-3-[4-i(3-dwu-n-!bu1;yloaiminoproipoiksy) ben¬ zoilo] indolizyny.' W kolfoie o pojemnosci 260 ml miesza sie w ciagu 30 minut zawiesine 10 g (0,036 moli) 2-n-propylo-3- (4-hydroksyfoenzoilo) indolizyny i 9,9 g ,(0,072 mola) weglanu potasu w '50 ml acetonu, po czym do sro¬ dowiska reakcji dodaje sie S,8 g (0,,040 moli) 1-chlo- ró-3-dwu-n-bultyloamiinoipropanu i calosc - ogrzewa sie w ciagu- 20 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica' zwrotna. Po ochlodzeniu odisacza sie sól organiczna i odparowuje rozpuszczalnik. Nadmiar chlorcwcoaminy óddestylowuje sie pod cisnieniem, 0,2 tora. Otrzymana zasade oczyszcza sie na dro¬ dze chromatografii i kolumnowej, po czym" rozpu¬ szcza sie ja w eterze f tworzy chlorowodorek, doda¬ jac roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny * octanu etylu i eteru, otrzymuje sie 1,52 g chlorowodorku 2-n-paro- pyio-3^[4-<3-dwu-n-bu/tyloaminopropGiksy) benzoilo] indolizyny o temperaturze topnienia 78—80°C (wy¬ dajnosc 661%)."Postepujac jak cpiisano wyzej, wytwarza sie chlo¬ rowodorek 2-ei;'ylo-3-t4-(3*dwu-n-'butytloaminoproipo- ksy) benzoilo] indolizyny o temperaturze topnienia 113°C i kwasny szczawian ^2-ri^burtyio-iH4H(3-dwu- n-butyloaniinopropoksy) benzoilo] indolizyny o tem¬ peraturze topnienia 8)l/^8i30C (foenzen/dwuchloroe- tan).B r z y.klad II. Wytwarzanie kwasnego, szcza¬ wianu 2-{4-chloirofenylo-)i3-[4-i(3-dwu-h-bu(tyloami- nopropoksy) benzoilo] indolizyny.Zawiesine 4,1 g (0,0112 moli) 2^4-Ghlorofenylo)- 2-/4-hyfteoteybenzbtiThe subject of the invention is a process for the preparation of new indolizine derivatives of the general formula I, in which R is a straight or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a chlorophenyl radical, and R x and R2, which are different, represent 5 atoms. hydrogen or the group of formula II, in which R3 and R4 have the same meaning and denote each hydrogen atom or methyl radical, Am is dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, morpholino, piperidine , p-diilidine or 4-methylpyrazine, and n is an integer of 2 or 3, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, for example, for example, oxalates, hydrochlorides or methanesulfonates. The compounds of formula I find use as ingredients in pharmaceutical preparations or veterinary preparations containing as an active ingredient at least one iindolysine derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and pharmaceutically The indolizine derivatives of formula I have useful pharmacological properties which make them of great value in the treatment of certain pathological and other abnormal conditions of the heart, especially in the case of sinus tachycardia, caused by various causes. Compounds of formula I also have properties. The compounds of formula I have likewise been found to be suitable for the treatment of cardiac arrhythmias of various origins. The compounds of formula I prepared by the process of the present invention are also suitable for treating cardiac arrhythmias. for the treatment of pathological conditions of the heart, in particular tachycardia and arrhythmia by administering to patients an effective dose of at least one indolysin derivative of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. the dose administered to a 60 kg patient is 100-300 mg of comp In the case of parenteral administration, the compounds of formula I are prepared by condensation, preferably in an aprotic solvent such as, for example, acetone or methyl ethyl ketone, an alkali metal salt, preferably a potassium salt or sodium, of a substituted indolizine derivative of formula III, in which R has the same meaning as in formula I and R5 and R6, which are different, represent a hydrogen atom or a benzoyl radical of formula IV, wherein Rg and R4 are have the same meaning as in formula I with the aMloamino derivative of formula Z- (CH2) nAm, in which Z is a halogen atom or a p-toluenesulfonyloxy group and Am is as in formula I:, or its addition salt with acid to form the desired indolizine derivative 1139043 of the formula I, and optionally it is converted by reaction with an organic or inorganic acid to a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The compound of formula III is formed as a starting material. by hydirolysis in the alkallic environment of the indolizine derivative of formula 5, where R is as in formula 1, and R7 and R8, which differ from one another, represent a hydrogen atom or a 4-tosyloxy radical of formula 6, in which R3 and R4 are as in formula 1 and Ts is p-toluenesulfonyl. Compounds of formula 5, depending on their chemical structure, give rise to two different flavors. ,. The first one relates to the preparation of compounds of formula 5, in which Rx is a radical of formula phytla R8 is a hydrogen chloride and consists in the reaction in the presence of aluminum chloride 3-acetyl-i2-iR-indolizine, in which (H is in formula I, with a benzene chloride derivative of formula VII, where R3, R4 and Tsm have the previously given meaning, and hydrolysis of the compound obtained to produce the corresponding ditone followed by selective removal of the acetyl group by treatment with concentrated hydrochloric acid to obtain the desired compound of formula < 1 > This method is described by Rosseels et al. in Eur. J "Med. Chem. 1197i5i, 10, 579. The second method involves the preparation of compounds of formula 5. in which R7 is a hydrogen atom and R8 is a radical of formula VI and consists in the condensation of a benzoyl chloride derivative of formula VII in an aprotic environment with 2-R-indolizine, in which R is as in formula I, as described in BJOjHolland and Jj M.C. Nayler in J. Chem. Soc. 1965,150 (4, The benzoyl chloride derivative of formula 7 where R3 and R4 are hydrogen is a known compound (see J. Am, Chem. ISoc. 78r 2) 44 ^ (1956)). Other compounds of formula 7, The tar, where R3 and R4 are methyl radicals, can be obtained as described in the cited publication. The previously mentioned 3-acetyl-α-iR-indolizines can be prepared by reacting the appropriate 2-C-indosinium with acetic anhydride in the presence of acetate sodium as described by ET Borrows et al., J. Chem Soc. 1 © i4i6, HOS9. Of the above-mentioned 2-R-dndolysines, the fc-alkyl derivatives are known compounds described by both Dainis and KK in Austr. J. Chem. 1972, 25, 1025 and by Rosseels et al. in Eur. U.Med. Chem, 1975, 10, 579. (May be prepared from 1-carboethoxyrthiethyl-H-methylpyridinium chloride, the corresponding sodium salt of the formula R-OOONa, and the anhydride of the formula (R-CO ^O, where R "is is a straight or branched alkyl radical with the meaning as in (Formula 1). As for 2, -aryylindolysines, some of these compounds are known from the cited publication by Rosseels et al. in Eur. J. (MecL Chem, Others is mentioned in a known manner.1 By way of example, 2-arylindolizines can be prepared by reacting 2-picoline with 1-R-toromoethanone-B and then cyclization of the ottomaterpicoline derivative with sodium hydrogen carbonate. It is known that heterocyanidic compounds containing The chain of ailkUoamlinoalkoxybeinzoyl is used to treat pathological conditions of the heart. Reference is made here to British Patents Nos. 995 337 and 1113 (5r72,12s relating to dialkylaminoalkoxybenzoiiobenzofurans and dialkylamino-alkoxybenzoylts, respectively. The compounds are that they contain a basic heterocyclic ring in which the heteroatom is oxygen or sulfur. © It has been claimed, pondatO ', that dualMloaiminoalkylbenzoyl chloride and pyridines do not have any pharmacological activity that would make them useful for the treatment of heart disease. For example, pharmacological trials with over 75 indole derivatives of this chemical structure have shown that they are completely devoid of anti-anginal activity. It seemed that the replacement of a benzofuranyl or a nezothienyl residue in dialkylaminoalcohols, enzoiiobenzofurates or benzothiophenes by a commonly used nitrogen-containing heterocyclic radical such as indole or pyridine could not lead to a pharmacological linkage. for the treatment of angina. It has surprisingly been found that the substitution of the heterocyclic residue of dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofurans and benzothiophenes of the nitrogen-containing heterocyclic residue, namely the indolizine residue, gives compounds with strong pharmacological properties, useful in the treatment of heart defects. This is all the more unexpected since the indolizine residue has hitherto been considered practically useless in the pharmaceutical field. The process for the preparation of the indolizine derivatives according to the invention and their pharmacological action could by no means be produced from the known state of the art. As mentioned previously, indolizine derivatives produced according to the invention exhibit pharmacological properties which make them suitable for use in the treatment of sinus tachycardia, angina pectoris and arrhythmia. Sinus tachycardia is caused by an escalating rhythmicity of the sinus node, generally caused by a reduction in the stress on the ligamentous nerve or stimulation of the sympathetic nerves. Such sinus tachycardia has been found, for example, in hyperthyroid states and hyposympathocotrophic conditions in which a reduction in heart rate is highly desirable for the health of the patient. It is therefore evident that compounds capable of effectively combating tachycardia constitute a valuable additive in medicaments for the treatment of pathological and other abnormal conditions of the heart. . Among the drugs commonly used to reduce the tachycardia, there may be some receptor-blocking drugs. These products, however, reduce the amount of oxygen delivered to the heart muscle and inhibit the heart process, which can cause undesirable side effects such as heart failure and depletion. Contrary to the known compounds, they do not have a cardiac inhibitory effect and do not produce such disabling effects, so they represent an improvement over the aforementioned blocking agents. As far as angina pectoris is concerned, it was stated (P. Charlier, (Nouvelle Presse and Medicals, 1974, 3, pp. 2407-241) clinically, that the myocardial system in patients suffering from angina shows the following defects: during an angina attack, the myocardium uses too much oxygen in comparison with patients who do not suffer from this disease. No, the blood supply to the heart muscle is reduced compared to healthy people, the angina attack in more than 9% is caused by stimuli acting on the pre-sensitizing bowel the nervous system, and the work of the heart muscle is inhibited as far as the role it plays in the bloodstream is concerned, that is, its efficiency is reduced both during an attack and during rest. In view of the presented results of clinical studies, it is logical to Anti-anginal agents were able to remove or at least alleviate those disturbances in the functioning of the heart in the circulatory system, which are characteristic symptoms of angina. It was found that the compounds obtained according to the invention correspond to this criterion. They are among the most effective in In the treatment of angina pectoris and in long-term treatment of angina conditions. The compounds with the strongest anti-anginal activity produced by the method according to the invention include, in particular, 2-ethyl-3- (4-) and 3-di-n-butylamino-propoxy (benzoyl). ) indolizine in the form of an aqueous base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt such as, for example, a hydrochloride or a metasulfonate. This compound, hereinafter referred to as Compound A, exhibits the entire gamut of properties for the elimination or alleviation of the four essential deficiencies that characterize the symptoms of angina in phainmascological tests. Compound A is able to: reduce the consumption of oxygen by the myocardium because it simultaneously lowers the heart rate and blood pressure, increases the blood supply to the heart muscle, exerts an anti-adrenergic effect, characterized by a partial prevention of disturbances in the bloodstream, triggered by stimulation; a and /? -receptors, i.e. hypertension, tachycardia, and an increase in the heart muscle's need for oxygen, and does not impair the action of the heart piracy, but on the contrary, temporarily stimulate it. (Among the agents that are currently toned down , possessing the properties required for the treatment of angina and long-term treatments of angina, it is possible to mention 2-n-butyil'0-3 - '(3,5-diodo ^ 4 - ^ - iN; -divetylaiminoethokisybenzoyl) ben- Zofuran, also known as amiodarone, is of undeniable value in the treatment of angina. Comparative studies of compound A with amiodarone have shown that in some respects compound A can be considered superior to amiodarone, for example in reducing oxygen consumption by men 5 As mentioned previously, the compounds according to the invention have been found to be valuable agents in addition to heart failure, and pharmacological tests have shown that these compounds are capable of suppressing the heart. the prevention or prevention of various experimental types of arrhythmia, for example: a) multifocal ventricular extrasystolic contractions caused by intravenous infection of a dormant dog with apinephrine or barium chloride b) premature ventricular contractions occurring in an intra-anesthetic dog - 3-ventricular coronary artery, c) atrial fibrillation induced in an anterior dog by the action of acetylchiline solution on the anterior wall of the right atrium, d) ventricular tachycardia, caused by placing an aconitine nitrate crystal on the anterior wall of the right ventricle of a sleeping dog or an anesthetized dog with a high dose of sitrophanthin. A preferred compound of the present invention that exhibits anti-arrhythmic activity is Compound A as a free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Pharmacological comparative tests have been carried out. 35 habitual relationship of A with amiodarone, which is known to be known for its anti-arrhythmic properties. The results of these tests on dogs indicate that the effective dose of Compound A in preventing arrhythmia induced by strophanthin, barium chloride, aconitine nitrate, acetylcholine or by doubling the anterior intracellular coronary artery is 5-10 mg. / kg for intravenous administration, while the effective dose of amiodarone is 10 mg / kg. Similarly, for premature ventricular contractions induced by epdepforin in dogs, the effective dose of compound A is 2 mg / kg for intravenous administration, and the effective dose is amioda. - 50 ron 3 - 5 mg / kg. The following are the results of pharmacological studies carried out to determine the slowing properties of the heart, the anti-anginal properties and the properties of preventing heart arrhythmias. Testing the properties of slowing down the heart rate. Cardiac slowing effect after intravenous administration of a dose of 10 mg / kg of the test compound and a change in frequency is noted the likelihood of a heartbeat, expressed as a percentage of the initial heart rate. The following compounds of formula 8 were tested in which R, R 3, 1 R 4 n and Am are as defined in Table I, preferably in the form of the hydrochloride or oxalate. 55 61 113 904 1 8.TABLIC I DOSE: RR 10 mg / kg '^ ~ methyl methyl ethyl ethyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl isopropyl n-butyl n-fouityl n-butyl n-pentyl ethyl ethyl phenyl phenyl 4-fluorophenyl 4-fluorophenyl 4-methoxyphenyl 4-bromophenyl 4-methoxyphenyl 4-methoxyphenyl 2-bromophenyl 3 "4-di-chlorophenyl methyl methyl methyl ethyl ethyl ethyl n-propyl n-propyl n-ibutyl" Dose: 8.8 mg / kg phenyl Dose: 8.2 mg / kg 4-chlorophenyl Dose: 6.7 mg / kg 4-chlorophenyl Dose: 6.4 mg / kg 4-ihroimC'phenyl Dose: 5 mg / kg phenyl 4-meth'O'xyphenyl 3,4-dichlorophenyl Dose: 4.6 mg / kg 4-bromophenyl Dose. 4.1 mg / kg 4-chlorophenyl Dose: 2.5 mg / kg 4-fluorophenyl R3 and R4 2 hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen hydrogen n 3 ~ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Group Am * ~~ di-n-propylamino di-n-touitylamino di-n-propylamino di-n-tatyHoamine dimethylamino diethylacmine diivu-n-propylamine di-n-butylamine dimethylamine divraethylamine di-n-pyropylamine di-n-butylamine di-n-butylamine di-n-propylamine di-n-butylamine di-n-pyropylamine di-n-bulltylamine dimethylamino diivimethylamine -n-propylamine dimethylammonium idivumethylamine divu-n-bulltylamine dimethylamino di-n-propylamine diethylamino di-n-propylamine di-n-butylamino Tylamino di-n-propylamine di-n-butylamine di-n-propylamine di-n-butylamine di-n-propylamine di-n-propylamino di-n-butylamine diethylamine di-n-butylamine dimethylamine di-n-propylamine diethylamine di-n-propylamine di-n-propylamine di-n-butylamine Reduction in heart rate (in%) _ ^ 1 31 33 29 37 12 35 ¦¦¦ 23 34 20 2 * 7 32 28 30 27 12 1 35 43 15 33 27 29 30 3 , 5 3 (5 43 23 18 30 18 28 32 29 37 29 34 37 34 24 17 27 27 29 27 31 113 904 10 Continuation of Table I Dose: 10 mg / kg RR 1 L Compound of formula 9 Dose: 10 mg / kg ethyl ethyl in-propyl n-butyl ethyl ethyl R3 and R4 2 aaaaaa n 3 3 3 3 3 3 3 Group Am i4 divu-n-propylamine di-n-butylamine di-n-propylamine di-n-pautylamine di-n- propylamine di-n-butylamine Reduction of the heart rate • (w / *) 5 19 30 29 12 20 25 Investigation of angina properties. Important and anti-adrenergic properties. A first series of four trials is prescribed, sufficient to select compounds which are believed to be useful in the treatment of pathological conditions of the heart, especially angina pectoris. These trials are further described as Trials A, B, C and D. Trials A and B make it possible to determine the essential properties of the test compound in relation to the normal heart of the animals, and Trials C and D are helpful in assessing the anti-adrenergic properties of the test compounds. Trial A. The dose of the test compound is administered intravenously to a normal dog to reduce the heart rate. This reduction is expressed as a percentage of the initial frequency. Test B. The purpose of this test is to determine the blood pressure reduction obtained after the intravenous administration of a normal dose of the test compound. The reduction in arterial blood pressure is expressed as a percentage of the initial blood pressure. Test C. The purpose of this test is to determine the percentage by which the dose of a test compound reduces the heart rate by accelerated isoprenalin in a dog previously given an intravenous dose of 1 mg / kg of roof sulphate. The difference between the maximum accelerated heart rate and the initial rate is expressed as a percentage of the initial rate, which is given as X. After the isoprenalic effect ceases, the dose of the test compound is administered intravenously. The animal is then given the same dose as before. the dose of isoprenaline and the degree of maximum heart rate acceleration is found to be less than previously recorded. These new differences are reported as the percentage of the heart rate j before repeated administration of isoprenaline. This value is denoted as Y. Finally, the value of Y is subtracted from the value of X resulting in a recorded as a percentage of this difference in relation to the value of X. Trial O. The purpose of this test is to determine the ability of the test compound to reduce pressure In the case of the blood of elevated epinephrine, a writer who previously received an intravenous dose of 1 mg / kg of atropine sulfate was administered. For the determination of the results, the procedure is as in test C. The following compounds are tested, preferably in the form of hydrochloride or oxalate, by the procedure described above, and the results obtained are given in Table II: 2-ethyl-3- [ 4- (3-di-n-n-butylaminopropoxy) benzoyl] indolizine (Compound A), 2-n-propyl-3- [4- (3-n-dipropylaminopropoxy) benzoyl] -indolysine (Compound B), 2- n-propyl-O [4- (3-difru-n-bultyylammop (ropoxy) benzoyl] indolizine (Compound C), Bn-butyl-3- [4- benzoyl] indolizine (Compound D), 2-n-ibutyl- 3 "- [4- benzoyl] indolizine (Compound E), 2-ethyl-3- [4- (3-dimethylbenzoyl] -3,5-dimethylbenzoyl-3- [4- (3-dimethylbenzoyl)] indolizine (Compound F), B-ethyl-1 - [4- (3-di-n-n-ibuityidoamino-pyropoxy) H3,5-dimethylbenzoyl] indolizine (Compound G), 2-n-pentyl-3- [4- (3-di-n-butylamnopropoxy) benzoyl] indolizine (Compound H), 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- (3-di-nH-propylaminopyroxy) benzoyl] indolizine (compound I), 2- (4-bromophenyl) -3l- [4- (3-di -n-butylaminoprop sy) benzoyl] indolizine (Compound J), 2 - (- 4-bromophenyl) -3- [4- (3-diethylaminopropoxy) benzoyl] indolizine (Compound K), 2-4-fluorophenyl-3- [4- (3-diii-n-opylanopyroxy) benzoyl] indolizine (Compound La, 2- (2-bromophenyl) -O- [4- (3-dinn-ibutylaminopropoxy) benzoyl] indolizine (Compound M \ 2- ( 2-bromophenyl) -3- [4- (3-di-n-propylamino-propoxy) benzoyl] indolizine (N-Compound), | 2- (2-bromo (phenyl-3- [4- (3-double]) oaminopa: opox) benzoyl] indolizine (Compound P), 2- (3v4-dichlorophenyl) -3- [4- <3-di-n-baityylamino-propoxy) -benzoyl] indolizine (Compound O), 0- * (3,4-dichlorophenyl11o) -3- [4- (3-dimethylaniirKK propoxy) benzoyl] indolizine (Compound R), 11 Table II 113 904 12 Table III Compound | 1 AB 1 c 1 DEFGHIJKLMNOPQ Dose (mg / kg) 2 10 10 10 10 10 10 10 5 4.1 2 10 10 10 2.5 5 10 10 Trial A 3 40 40 35 40 40 30 30 30 30 35 40 20 30 40 35 40 2l5 Trial B 4 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 Trial C 5 50 50 40 40 40 40 40 40 40 30 15 40 50 50 | 50 50 15 Test D 6 | 50 50 50 40 50 40 40 50 30 30 50 50 50 15 50 50 15 Further trials were made with compound A, compared with aromodarone. In these trials, both Compound A and amiodarone were administered intravenously at a dose of 10 mg / kg. In both cases, a 5% aqueous solution of the hydrochloride of the test compound is used and the injections are carried out over 2 minutes. Effect on oxygen consumption by the cardiac month. These properties are determined by the indirect method, known as the "double product method". The product of "1 is obtained by multiplying the mean systolic blood pressure by the number of heartbeats per minute. This gives an indication of the total amount of oxygen used by the heart in one minute. Since this index represents an accurate index of the consumption of the background by the heart muscle, each decrease in this "double product" indicates a corresponding decrease in oxygen for the cardiac month. Monrowe examined the value of this method of measurement (Circul. Ses. 14, 204 (1064) Kitamura et al. Circulation, 42 ', 173 (1070)) and Robinson {Circulation, 35, 1073 (1967)) The test is carried out on dogs, previously sedated, at a dose of / 30 mg / kg of intravenous and intubated penitobarbital tehavic tube. (The method used to measure the given parameters is described in the publication of R. Charlier di J. Beuthier in Arzneimittel-FoTscihlun6, "Drug Research" 23 No. 10, 1305-13lll (li973). The results obtained in this test are illustrated by that Compound A exerts a much greater effect as a means of reducing myocardial oxygen consumption than amiodarone. The results of the comparative trials are given in the IDL Table Effects on Blood Supply to the Myocardium. These trials are conducted to determine the ability of Compound A and amiodarone. to increase the blood supply to the heart muscle and thereby increase the supply of oxygen to it. Proceed as described in R. Chairlier and J. Bauthier in the aforementioned ATzneimititel-Forsclhung "Drug Researche". The test is carried out in n dogs, 10 7.0 35 49 45 55 6G W Time of measurement Before iodine the product and 3.5 min. after specifying prod. 5 "" "0" "" 15 20 "" "215" "" 30 "" "35 40 min. after giving prod. 45 "" "50" "" 55 "" "60" "" Oxygen consumption Compound A 1000 32.5 40.3 53.3 56.6 50.2 60.6 61.7 62.8 63.6 64, 8 66rl 66.0 67.7 Amiodon-ion 100 80.9 '79.1 81.7 79.7 79.6 80.4 80.2 79.6 79.6 79.6 80.9 80.0 79.1 are administered intravenously with a dose of the test compound 10 mg / kg. One minute after dosing, Compound A was found to have a much greater effect than amiodarone, increasing blood flow to the heart muscle by 123 fVoi, while amiodarone was 3SJ ° / ft. Cardiac Suppression Study Trials in Dogs. indicate that after 90 sec. From the time of the intravenous injection of 10 mg / kg of Compound A, cardiac output increases by 74%, while the same dose of amiodarone under similar conditions increases cardiac output by only 25%. As for minute systolic capacity, 90 seconds after intravenous administration of a 10 mg / kg dose of Compound A, an increase of 1 to 60 M is observed, while the same dose of amiodirone under the same conditions causes an increase in cardiac minute systolic capacity by 48 | tyo. The results indicate that neither compound A nor amiodarone have the properties of weakening the heart, with compound A being even better than amiodarone in increasing cardiac output, cardiac output, and systolic output. 50 The property of preventing work and heart arrhythmia. The anti-arrhythmic property of compound A was tested in the following different tests. Barium chloride, norepinephrine, staphanthin and acetylcholine are used as a means of inducing cardiac arrhythmia. A dormant dog develops premature ventricular contractions by intravenous injection of 5 mg / kg barium chloride as described in Van iDongen Arch.Int. Phamnacodyn, IB® ©, 53, 80 ^ * 8. 90 seconds after the injection, the dog is given an intravenous dose of 5 mg / kg of Compound A within 60 seconds. At the end of the injection, the heart rhythm is observed to be normal again and remains so for at least 3 hours.13 A significant improvement is also seen after injection of a dose of compound A as low as 2.5 mg / kg. A comparison with amiodairone shows that at the end of an injection with a dose of 10 5 mg / kg of this compound, the heart rate returns to normal, but this effect wears off after 4 minutes. Trials are also carried out using 0.0il mg / l kg of norepinephyrin instead of barium chloride. This dose produces premature ventricular contractions in less than 3 minutes. When the heart rate spontaneously returns to normal, 2 mg / kg of the compound A is administered within 30 seconds by intravenous injection. Then the same dose of norepinephrine is administered 10, 20, 30 and 60 minutes after the administration of the compound. A. The protective effect of compound A is complete as norepdnephrine no longer produces changes in the normal heart rate. The same test is carried out with a dose of 0.005 mg / kg of norepinephrine and 12 mg / kg of amiodarone. Ten minutes after the injection of amiodarone, a second dose of 0.005 mg / kg of norepinephrine is administered. The heart rate normal prior to the second dose of norepinephrine is again disrupted 45 seconds after the second injection. When the heart rate returns to normal, an additional dose of 5 mg / kg of amliodarone is administered and 10 minutes later another dose of norepinephrine. This dose did not change the regularity of the heart beat within 10 minutes of observation. Ventricular tachycardia is induced by the intravenous injection of 0.1 mg / kg strophanthin unexpectedly in a dog that had previously been subcutaneously administered 5 mg / kg morphine as described by Harris, Circulation 1954, 9f 8 & In this trial, ventricular tachycardia (suppressed by administering an intravenous dose of Compound A of 5 mg / kg, as normal sinus rhythm returns 12 minutes after the end of the injection and remains unchanged for over 4 hours. also atrial fibrillation, induced in a dormant dog by the action of a 5% acetylcholine solution on the anterior wall of the right atrium, as described by "Scherfe et al., Proc. Soc. Exp. Biol and Med., Il950a, 75 "050. Intravenous injection of Compound A at a dose of 10 mg / kg over 2 minutes restores sinus rhythm after 6 minutes, with this rhythm remaining constant for at least 20 minutes even after further doses of acetylcholine after 15 and 17 minutes after injection of Compound A, 50 IW similar In a trial conducted at a dose of 10 mg / kg amidarone, normal heart rate did not return until 8 minutes after injection. All the trials performed together indicated that Compound A may be considered a better treatment against arrhythmia than amiodarone. Toxicity. The anti-arrhythmic doses of compound A and amiodarone are compared, showing that the doses of compound A administered intravenously to dogs are 63 mg / kg, and the dose of amiodarone is 83 mg / kg. Compound A, however, is superior to amiodarone in terms of a safety margin between doses and counteracts and development; heart rhythm. Dose of compound A, effective against premature ventricular contraction in dogs; intravenously administered epinephrin is in fact 2 mg / kg, whereas the mean dose of amiodarone in this case is 4 mg / kg. Comparison between the doses that prevent heart arrhythmia and those that induce arrhythmia for both test compounds indicates that in Compound A the dose for cardiac arrhythmia is 31 times greater than the dose for countering heart rate arrhythmia, while for amiodarone it is only 20.7 times greater. The average dose of Compound A to counteract cardiac arrhythmias induced by strophanthin, barium chloride, aconitine nitrate, acetylcholine or by ligating the anterior intracellular aorta, 7.5 mg / kg when Compound A is administered intravenously to dogs, is 8.4 times greater than the dose that causes arrhythmia, while in the case of amiodarone the dose is 8.3 times greater than the dose that prevents the heart rate the total amount of 10 mg / kg. In therapeutic applications, the compounds and preparations according to the invention are usually administered in the form of pharmaceuticals or veterinary drugs, which may be in the form of unit doses appropriate to the method of administration. They can be used in the form of oral dosage units, hp. coated or uncoated tablets, hard or soft gelatine capsules, packaged powder, suspension or syrup. Alternatively, they may be in the form of rectal or parenteral solutions or a suspension. In unit dose form, these agents may contain, for example, 10% (by weight of active ingredient). per unit dose for oral administration, 3–15% by weight of active ingredient per unit dose for rectal administration and 3–5% of active ingredient per unit dose for parenteral administration. Regardless of the form, these agents are usually formulated by combining at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a suitable pharmaceutically acceptable carrier or lacquer excipient, for example, one or more of the following: milk sugar, starch, talc, stearate magnesium, polyvinylpyrrolidone, alginic acid, colloidal silica, distilled water, benzyl alcohol or flavorings. In the treatment of patients, the compounds according to the invention are administered orally, and are preferably administered with an agent capable of modifying gastric secretions, for example by stimulating their secretion and / or diluting the stomach acids. Such a medium may be food, for example fatty meat, carbohydrates or even self-emulsifying oils or fats, except for those in which the fat-dissolving property of loos in water is much higher than the latter. Useful self-emulsifying oils are, for example, polyoxyethylene oleic acid triglycerides. The method according to the invention is further explained in the working examples. Example L Preparation of 2-n-propyl-3- [4-i (3-di-n-! Bu1; yloaiminoproipoxy) benzoyl] indolizine. In a 260 ml colfoil, a suspension of 10 g (0.036 moles) of 2-n-propyl-3- (4-hydroxyphenyl) indolizine and 9.9 g (0.072 moles) of potassium carbonate in 50 ml of acetone is mixed within 30 minutes. , then S.8 g (0.040 moles) of 1-chloro-3-di-n-bullylaminoipropane are added to the reaction medium and the whole is heated under reflux for 20 minutes. feedback. After cooling, the organic salt is filtered off and the solvent is evaporated off. The excess of chloroquamine is distilled under 0.2 torr pressure. The base obtained is purified by column chromatography and then "dissolved in ether, and forms a hydrochloride, and a solution of hydrochloric acid in ether is added. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether, 1.52 is obtained. g of 2-n-para-pyio-3 [4- [3-di-n-bu) benzoyl] indolizine hydrochloride, m.p. 78-80 ° C (yield 661%). "The procedure is as above , 2-ei, 'yl-3-t4- (3 * di-n-' butytylaminopropoxy) benzoyl] indolizine hydrochloride, m.p. 113 ° C and acid oxalate, 2-burethio-iH4H ( 3-di-n-butylaninopropoxy) benzoyl] indolizines, m.p. 8) 1-8-13 ° C (foenzene / dichloroate). Example II. Preparation of the acidic 2- {4-chlorophenyl) and 3- [4-i (3-di-h-bu (tylylaminopropoxy) benzoyl] indolizine acid oxalate. Suspension 4.1 g (0.0112 mol) 2 4-Ghlorophenyl) - 2- (4-hyfteoteybenzbti)