JPH11505815A

JPH11505815A - （２−モルホリニルメチル）ベンズアミン誘導体

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Publication number: JPH11505815A
Application number: JP8535361A
Authority: JP
Inventors: バン・ダエレ，ジヨルジユ・アンリ・ポール; バン・デン・ケイブス，フランス・マリア・アルフオンス; ベルドンク，マルク・グスターフ・セリーヌ
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1995-05-23
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 1999-05-25
Also published as: DK0827500T3; ZA964100B; IL118379A; TW505639B; CA2220140C; DE69617001T2; MY117938A; WO1996037486A1; PT827500E; ES2167563T3; KR100446099B1; CA2220140A1; NO309900B1; ATE208766T1; NZ309065A; NO975342L; IL118379A0; NO975342D0; AU5899296A; DE69617001D1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）を有する新規な（２−モルホリニルメチル）ベンズアミド誘導体、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関し、式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はＣ_2-6アルキニルであり；Ｒ²は水素、ハロ又はＣ_1-6アルキルスルホニルアミノであり；Ｒ³は水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｌは式Ｒ⁴-Ｃ（＝Ｏ）−Ａｌｋ− （ａ）；Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）−Ａｌｋ− （ｂ）；又はＲ⁷−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ− （ｃ）の基であり；ここで各Ａｌｋは独立してＣ_1-12アルカンジイルであり；Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、あるいは場合により置換されていることができる複素環であり；Ｒ⁵及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、あるいは場合により置換されていることができる複素環であり；Ｒ⁶は水素又はＣ_1-6アルキルであり；アリールはフェニル又はハロ、Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルオキシから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである。本発明はさらにそれらを含む製薬学的組成物、該化合物及び組成物の製造法、ならびに特に胃の空虚化の低下を含む状態における薬剤としてのその利用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】（２−モルホリニルメチル）ベンズアミン誘導体本発明は好ましい胃腸運動刺激性を有する新規な（２−モルホリニルメチル）ベンズアミド誘導体に関し、特にそれらは胃の空虚化(gastric eruptying)を促進する。本発明はさらにそれを含む製薬学的組成物、該化合物及び組成物の製造法、ならびに薬剤とてのそれらの利用に関する。１９８７年１１月４日公開のＥＰ−Ａ−０，２４３，９５９は、中枢神経系への悪影響がメトクロプラミドより少ない胃腸運動増進剤としての複数の（２−モルホリニルアルキル）ベンズアミド誘導体を開示している。本発明の化合物は、モルホリニル部分の窒素上の置換基、すなわち式（Ｉ）における置換基Ｌが不変的にカルボニル官能基を含有する点で先行技術の化合物と異なる。本化合物は予想以上に好ましい胃腸運動刺激性を示す。さらに特定的に、それらは胃の空虚化を促進する。本発明は式［式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はＣ_2-6アルキニルであり；Ｒ²は水素、ハロ又はＣ_1-6アルキルスルホニルアミノであり；Ｒ³は水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｌは式の基であり、ここで各Ａｌｋは独立してＣ_1-12アルカンジイルであり；Ｒ⁴は水素；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ；１−ピペリジニル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピペリジニル；１−ピロリジニル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピロリジニル；１−ピペラ、ジニル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ₁ _-6 アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジアゼピン−１−イルあるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−ジアゼピン−１−イルであり；Ｒ⁵及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ；１−ピペリジニル；Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピペリジニル；１−ピロリジニル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピロリジニル；１−ピペラジニル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジアゼピン−１−イルあるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ₁ _-6 アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ− ジアゼピン−１−イルであり；Ｒ⁶は水素又はＣ_1-6アルキルであり；アリールはフェニル、あるいはハロ、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルキルオキシから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである］を有する新規な（２−モルホリニルメチル）ベンズアミド誘導体、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関する。前記の定義及び下記において用いられる場合、１−ピペラジニル環上の置換基は４位の窒素原子上又はいずれかの炭素原子上にあることができ；ヘキサヒドロ −１Ｈ−ジアゼピン−１−イル環上の置換基は４位の窒素原子上又はいずれかの炭素原子上にあることができ；ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含し；Ｃ_1-6アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１− メチルエチル、２−メチルプロピル、ペンチル、ヘキシルなどを定義し；Ｃ_2-6 アルケニルは、１つの二重結合を有し且つ素数が２〜６である直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義し；Ｃ_2-6アルキニルは、１つの三重結合を有し且つ炭素数が２〜６である直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニルなどを定義し；Ｃ_1-6アルカンジイルは炭素数が１〜６の２価直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば１，２ −エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル及びそれらの分枝異性体を定義し；Ｃ_1- ₁₂ アルカンジイルはＣ_1-6アルカンジイル、ならびに炭素数が７〜１２のそれらの高級同族体、例えば１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル及びそれらの分枝状異性体を定義する。上記の製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性塩基及び酸付加塩の形態を含むものとする。酸付加塩の形態は、遊離の塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸を例とするハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。逆に、酸付加塩の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基の形態に転化することができる。酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適した有機及び無機塩基で処理することによりその無毒性塩基、すなわち金属又はアミン付加塩の形態に転化することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩を含む。逆に塩基付加塩の形態を酸で処理することにより遊離の酸の形態に転化することができる。上記で用いられた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びその塩が形成することができる溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての考えられる異性体を定義する。他に言及又は指示がなければ、化合物の化学名は、すべての考えられる立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価環状飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置のいずれかを有することができる。Ｒ¹ がＣ_2-6アルケニルである式（Ｉ）の化合物はＥ−及びＺ−形態の混合物として、あるいは純粋なＥ−形態又は純粋なＺ−形態として存在することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に含まれるものとする。式（Ｉ）の化合物のあるものはその互変異性体として存在することもできる。そのような形態は上記の式において明確に指示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１又は数個の窒素原子がいわゆるＮ −オキシド、特にモルホリン−窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。下記で用いられる場合は常に、式（Ｉ）の化合物という用語は、Ｎ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及びすべての立体異性体も含むものとする。式（Ｉ）の化合物の特定の群は、以下の制限の１つ又はそれ以上が適用される群である：ａ）Ｒ¹がＣ_1-6アルキル、好ましくはメチルである；ｂ）Ｒ²がハロ、好ましくはクロロである；ｃ）Ｒ³が水素である；ｄ）Ｌが式（ａ）の基である；ｅ）ＡｌｋがＣ_1-6アルカンジイル；好ましくは１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル又は１，５−ペンタンジイルである。好ましい化合物はＲ¹がメチルであり、Ｒ²がクロロであり、Ｒ³が水素であり、Ａｌｋが１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル又は１，５−ペンタンジイルであり、Ｌが式（ａ）の基であり、ここでＲ⁴はＣ_1-6 アルキル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又は１−ピロリジニルである式（Ｉ）の化合物である。最も好ましい化合物は、２−［［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−モルホリン−ブタンアミド；４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［［４−［４−オキソ−４−（１ −ピロリジニル）ブチル］−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド；これらの製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体である。下記で用いられる場合は常に、他に指示がなければＲ¹〜Ｒ³及びＬは式（Ｉ）の下で定義された通りである。以下の製造において反応生成物は、当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、蒸留、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーに従って反応混合物から単離し、必要ならさらに精製することができる。式（Ｉ）の化合物は一般にＥＰ−Ａ−０，２４３，９５９の記載の方法に従って製造することができる。特に式（ＩＩ）のモルホリン誘導体を、Ｗが反応性脱離基、例えばクロロ、ブロモ又はヨードを例とするハロ、あるいはメタンスルホンニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を例とするスルホニルオキシ基である式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化することにより式（Ｉ）の化合物を製造することができる。該Ｎ−アルキル化は反応に不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はメチルイソブチルケトン中で、適した塩基、例えば炭酸ナリウム又はジエチルエタナミンの存在下で簡単に行うことができ、塩基は反応の経過中に遊離される酸を拾い上げるために用いることができる。ある場合には、ヨーダイド塩、好ましくはアルカリ金属ヨーダイド又はクラウンエーテル、例えば１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンなどの添加が適してい得る。撹拌及び高温は反応の速度を増すことができる。さらに、該Ｎ−アルキル化を不活性雰囲気下で、例えば酸素−非含有アルゴン又は窒素ガスの下で行うのが有利であり得る。式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術分野において既知の基変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転化することによって製造することができる。３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野において既知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機又は無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物は過酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ならびにそのような溶媒の混合物である。本発明の化合物の合成に必要な式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の試薬及び中間体は、商業的に容易に入手可能であるか、又は既知の方法に従って製造することができる。例えばＥＰ−Ａ−０，２４３，９５９は式（ＩＩ）の中間体のいくつかの製造を記載しており、１９８９年３月２９日公開のＥＰ−Ａ−０，３０９，０４３は式（ＩＩＩ）の中間体のいくつかの製造を記載している。式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び考えられる立体異性体は、好ましい胃腸運動刺激性を有する。特に本発明の化合物は胃腸の空虚化への有意な運動増強効果を示す。後者の性質は、下記に記載する「ラットにおける液餌の胃空虚化（Ｇａｓｔｒｉｃｅｍｐｔｙｉｎｇｏｆａｌｉｑｕｉｄｍｅａｌｉｎｒａｔｓ）」−試験において得られる結果により証明することができ、さらに「リダミジンの投与後の覚醒犬における非カロリー餌の胃空虚化（Ｇａｓｔｒｉｃｅｍｐｔｙｉｎｇｏｆａｎａｃａｌｏｒｉｃｍｅａｌｉｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓｄｏｇａｆｔｅｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｌｉｄａｍｉｄｉｎｅ）」−試験により証明することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び考えられる立体異性体のほとんどは、セロトニン様−５ＨＴ₁レセプター及びセロトニン様−５ＨＴ₂レセプターとのレセプター−結合親和性をほとんど又は全く示さず、ドパミン作用性拮抗活性をほとんど又は全く有していない。その有用な胃腸運動増強性の観点から、本化合物は投与目的の種々の形態に調製することができる。適した製薬学的組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として治療的に有効量の、場合により付加塩の形態の特定の化合物を製薬学的に許容され得る担体との緊密な混合物に合わせ、担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、又は非経口的注射による投与に適した単位投薬形態であるのが望ましい。例えば経口的投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類などの通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができ；あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製することができる。注射可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。式（Ｉ）の付加塩は、対応する遊離の塩基又は酸の形態を越えるその向上した水溶性のために、明らかに水性組成物の調製により適している。前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求の範囲で用いられる投薬単位形態とは、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェハース、注射可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたその倍数である。胃腸系の運動を刺激する本発明の化合物の能力、特に胃の空虚化を促進するその能力の観点から、本化合物は運動の障害、例えば食道及び／又は胃及び／又は小腸及び／又は大腸の蠕動の低下に苦しむ患者における胃及び腸の空虚化を正常にするか又は促進するために有用である。式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、本発明は胃腸系の運動障害、例えば食道炎、胃不全麻痺、鼓腸性消化不良、非潰瘍性消化不良、疑閉塞、結腸通過障害などの障害に苦しむ温血動物の処置の方法も提供することになる。該方法は、有効胃腸刺激量の式（Ｉ）の化合物を温血動物に全身的に投与することを含む。従って、薬剤としての式（Ｉ）の化合物の利用、特に胃腸運動の低下を含む状態の処置のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の利用を提供する。そのような運動障害の処置における熟練者は、下記に示す試験結果から、有効刺激量を決定することができる。毎日の有効量は体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約５ｍｇである。処置の方法は、１日当たりに２〜４回の摂取という管理に基づいて活性成分を投与することも含み得る。以下の実施例は例示のためのものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。実験の部Ａ．式（Ｉ）の化合物の製造実施例１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタンアミド（２．１６ｇ）、ＥＰ−Ａ−０，２４３，９５９に記載の方法に従って製造された４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリニルメチル）ベンゼンアミド（３ｇ）及び炭酸ナトリウム（１．５８ｇ）の混合物を７０℃において４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物に水を加えた。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ９５／５）。第１の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール及びジイソプロピルエーテル中で塩酸塩に転化させた。塩を濾過し、アセトニトリルから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．４３ｇ（３０．４％）の（±）−２−［［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−モルホリン−ブタンアミド一塩酸塩半水和物（化合物１；融点１２２．２℃）を得た。類似の方法で表１の化合物を製造した。Ｂ．薬理学的実施例実施例２：「ラットにおける液餌の胃空虚化」試験ＲｅｙｎｅｌｌａｎｄＳｐｒａｙ（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１３１，４５２−４５６（１９５６））により最初に考案された方法の修正変法に従ってラットにおける胃空虚化を測定した。ラットを２４時間食物停止とし、それぞれのおりに隔離した。式（Ｉ）の化合物又は食塩水の皮下投与から半時間の後、４０ｍｌの蒸留水中の２００ｍｇのフェノールレッドの温懸濁液から成る試験餌を経口的挿管（０．４ｍｌ／ラット）により与えた。半時間の後に頸管除去によりラットを犠牲にした。次いで開腹により胃を露出し、幽門及び噴門において迅速に結紮し、取り出した。胃を切り開き、その内容物を１００ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。この抽出物のフェノールレッド含有量を分光光度計で５５８ｎｍにおいて測色法により検定した。食塩水−処置動物の場合は１．４１吸光単位という平均値が得られた。表２は２．５ｍｇ／ｋｇの試験化合物の試験注射の後の平均吸光単位を示す。Ｃ．組成物実施例これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体に関する。実施例３：経口用溶液９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４１の煮沸精製水に溶解する。この溶液の３１に最初に１０ｇの２，３− ジヒドロブタン二酸及びその後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２１の１，２，３−プロパントリオール及び３１のソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５１の水に溶解し、２ｍｌのラズベリーエッセンス及び２ｍｌのグースベリ −エッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、２０ｌとするのに十分な水を加え、小さじ１杯（５ｍｌ）当たりに５ｍｇのＡ．Ｉ．を含有する経口用溶液を得る。得られる溶液を適した容器に充填する。実施例４：フィルム−コーティング錠錠剤芯の製造１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再びふるう。次いでそこに１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含有する１０．０００個の錠剤を得る。コーティング７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃着色剤懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。実施例５：注射用溶液１．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５１の注射用煮沸水に溶解した。約５０℃に冷却した後、４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ｇのＡ．Ｉ．を撹拌しながら加えた。溶液を室温に冷却し、１ｌの容積となるのに十分な注射用水を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．の溶液を得る。溶液を濾過により滅菌し（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩｐ．８１１）、無菌の容器に充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ベルドンク，マルク・グスターフ・セリーヌベルギー・ビー−2275ギエルレ・ロジーデ 71

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はＣ_2-6アルキニルであり；Ｒ²は水素、ハロ又はＣ_1-6アルキルスルホニルアミノであり；Ｒ³は水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｌは式の基であり、ここで各Ａｌｋは独立してＣ_1-12アルカンジイルであり；Ｒ⁴は水素；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ；１−ピペリジニル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピペリジニル；１−ピロリジニル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピロリジニル；１−ピペラジニル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジアゼピン −１−イル、あるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−ジアゼピン−１−イルであり；Ｒ⁵及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ；１−ピペリジニル；Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピペリジニル；１−ピロリジニル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピロリジニル；１−ピペラジニル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された１−ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジアゼピン−１−イルあるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ₁ _-6 アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ又はアリールから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ− ジアゼピン−１−イルであり；Ｒ⁶は水素又はＣ_1-6アルキルであり；アリールはフェニルあるいはハロ、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルキルオキシから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである］を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体。２．Ｒ¹がＣ_1-6アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ²がハロである請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。４．Ｒ³が水素である請求の範囲第１〜３項のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｌが式（ａ）の基である請求の範囲第１〜４項のいずれか１つに記載の化合物。６．化合物が２−［［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−モルホリン−ブタンアミド；４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［［４−［４−オキソ−４−（１ −ピロリジニル）ブチル］−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド；それらの製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。７．製薬学的に許容され得る担体及び、活性成分として治療的に有効な量の請求の範囲第１〜６項のいずれか１つにて請求されている化合物を含む組成物。８．製薬学的に許容され得る担体を治療的に有効な量の請求の範囲第１〜６項のいずれか１つにて請求されている化合物と緊密に混合する請求の範囲第７項にて請求されている組成物の調製法。９．薬剤として用いるための請求の範囲第１〜６項のいずれか１つにて請求されている化合物。１０．式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化し、場合により式（Ｉ）の化合物を官能基変換反応により互いに転化させ；必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩に転化させ、あるいは逆に酸もしくは塩基付加塩をアルカリもしくは酸を用いて遊離の塩基もしくは遊離の酸の形態に転化させ；そして／又はその立体化学的異性体を製造し；そして／又はそのＮ−オキシド形態を製造することを特徴とする請求の範囲第１項にて請求されている化合物の製造法。