NO309900B1 - (2-morfolinylmetyl)benzamid-derivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye (2-morfolinylmetyl)-benzamid-derivater med fordelaktige mage- og tarmbevegelighetsstimulerende egenskaper, spesielt akselererer de mage-tømmingen. Videre vedrører den preparater som inneholder dem, fremgangsmåter ved fremstilling av disse forbindelser og preparater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter.

EP-A-0,243,959, publisert 4. november 1987, legger frem et antall (2-morfolinylalkyl)benzamid-derivater som mage-tarmbevegelighetsøkende midler som har mindre bieffekter på sentralnervesystemet enn metoklopramid.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra tidligere kjente forbindelser ved at substituenten på morfolinyldelens nitrogen, dvs. substituenten L i formel (I), konstant inneholder en karbonylfunksjon. De foreliggende forbindelser viser uventede fordelaktige mage- og tarmbevegelighetsstimulerende egenskaper. Mere spesielt akselerer de mågens tømming.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye (2-morfolinylmetyl)-benzamid-derivater med formelen

N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemiske isomere former derav, hvor R<1> er C^alkyl;

R<2> er halogen;

R<3> er hydrogen;

L er et radikal med formel

hvor

hvert Alk uavhengig er C^^alkandiyl;

R<4> er C-^alkyl; mono- eller di (C-^alkyl) amino; 1-pi-peridinyl; 1-pyrrolidinyl; 1-piperazinyl substituert . med 1 eller 2 substituenter valgt fra C1.6alkyl, eller fenyl.

Som brukt i de foregående definisjoner og heretter, kan substitusjon, på 1-piperazinyl-ringen være på nitrogenatomet i 4-stilling eller på et hvilket som helst karbonatom; halogen er generisk for fluor, klor, brom og jod; C-^alkyl definerer rette og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med 1 til 6 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, pentyl, heksyl og lignende; C^alkandiyl definerer bivalente rette eller forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, slik som f.eks. 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksadiyl og forgrenede isomerer derav; C-^-^alkandiyl definerer C^alkandiyl og høyere homologer derav med 7 til 12 karbonatomer slik som f.eks. 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undekandiyl, 1,12-dodekandiyl og forgrenede isomerer derav.

De farmasøytisk akseptable addisjonssaltene som er nevnt ovenfor er ment å inkludere de terapeutisk aktive ikke-toksiske base- og syreaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Syreaddisjons-saltformer kan hensiktsmessig oppnås ved å behandle den frie baseformen av en forbindelse med formel (I) med en egnet syre. Egnede syrer omfatter f.eks. uorganiske syrer, slik hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobrom-syre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, slik som f.eks. eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon, p-toluensulfon-, cyklam-, sali-cyl-, p-aminosalicyl-, pamoikk- og lignende syrer. Motsatt kan syreaddisjonsaltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseformen.

Forbindelsene av formel (I) som inneholder et surt proton kan også omdannes til sin ikke-toksiske base, dvs. metall eller amin, addisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer består f.eks. av ammoniumsalter, alkali- og jordalkalime-tallsalter, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, N-metyl-D-glukamin, hydrabaminsalter, og salter med aminosyrer slik som f.eks.arginin, lysin og lignende. Motsatt kan baseaddisjonssaltformen omdannes ved behandling med syre til den frie syreform.

Begrepet addisjonssalt brukt ovenfor innbefatter også løselige former som forbindelsene av formel (I) såvel som saltene derav er i stand til å danne. Slike løselige former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.

Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som brukt i det tidligere, definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert så betyr den kjemiske betegnelsen av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, idet nevnte inneholder alle diastereomere og enantiomerere av den grunnleggende molekylære struksjon. Mere spesielt kan stereogene sentra ha R- eller S-konfigurasjon; substituentene på bivalente cykliske mettede radi-kaler kan enten ha cis- eller trans-konfigurasjon. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene av formel (I) er opplagt ment å være omfattet av foreliggende oppfinnelses rekkevidde.

Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om det ikke er eksplisitt indikert i den ovenforliggende formel er ment å være inkludert innen rekkevidden av den foreliggende oppfinnelse .

N-oksidformene av forbindelsene av formel (I) er ment å innbefatte de forbindelser med formel (I), hvor ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksidet, spesielt de N-oksidene hvor morfolin-nitrogenet er N-oksidert.

Når som helst siden når uttrykket forbindelse av formel (I) brukes er det ment også å inkludere N-oksidformene, forma-søytisk akseptable addisjonssalter og alle stereoisomere former.

Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er metyl, R<2> er klor, R<3> er hydrogen, Alk er 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl eller 1,5-pentandiyl, og L er et radikal med formel (a) hvor R<4> er C^alkyl, di (Cj^alkyl) amino eller 1-pyrrolidinyl.

Mest foretrukne forbindelser er: 2-[[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]metyl] -N,N-dietyl-4-morfolinbutanamid;

4-amino-5-klor-2-metoksy-N- [ [4-[4-okso-4- (1-pyrrolidinyl) - butyl] -2-morfolinyl]metyl]benzamid; de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav.

Hvor som helst når brukt heretter er R<1> til R<3> som definert under formel (I) med mindre annet er indikert.

I de følgende preparasjonene kan reaksjonsproduktene isole-res fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, ytterligere renses i overensstemmelse med metodologiens generelle kunnskap som sådan, f.eks. ekstraksjon, destillasjon, krystallisasjon, maling og kromatografi.

Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles i overensstemmelse med metodene beskrevet i EP-A-0,243,959.

Spesielt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved N-alkylering av et morfolinderivat med formel (II) med et intermediat med formel (III) hvor W er en reaktiv utgående gruppe, slik som f.eks. halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy, toluensulfonyloksy og tilsvarende utgående grupper.

Nevnt N-alkylering kan hensiktsmessig utføres i et reak-sjons-inert løsemiddel, slik som f.eks. N,N-dimetylformamid eller metylisobutylketon, i nærvær av en egnet base, slik som f.eks. natriumkarbonat eller dietyletanamin, som kan benyttes for å fange opp syren som frigjøres under reak-sjonsforløpet. I noen tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnvis et alkalimetalljodid, eller en kroneeter, f.eks.1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan og lignende være egnet. Omrøring og forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten. Dessuten kan det være fordelaktig å utføre nevnt N-alkylering under en inert atmosfære, slik som f.eks. oksygenfri argon elle nitrogengass.

Forbindelsene med formel (I) kan ytterligere fremstilles ved å omdanne forbindelse av formel (I) til hverandre i overensstemmelse med kjente gruppetransformasjoner i faget.

Forbindelsene av formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende N-oksidformene ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. Nevnte N-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider består f.eks. av hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid, passende organiske peroksider kan bestå av peroksysyrer, slik som f.eks. benzenkarbonperoksysyre eller halosubstituert benzenkarboperoksysyre, f.eks. 3-klorben-2enkarboperoksysyre, peroksoalkanoniske syrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t-butyl hy-droperoksid.'Egnede løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan og blanding av slike løsningsmid-ler.

Reagensene og intermediatene av formel (II) og (III) som trenges for syntesen av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er enten kommersielt enkelt tilgjengelige eller kan fremstilles i samsvar med kjente prosedyrer. F.eks. beskriver EP-A-0,243,959 fremstillingen av noen av intermediatene av formel (II), og EP-A-0,309 , 043, publisert 29. mars 1989, beskriver fremstillingen av noen av intermediatene ned formel (III).

Forbindelsene med formel (I) N-oksidformene, de farmasøy-tisk akseptable addisjonssaltene og mulige stereoisomere former derav er i besittelse av fordelaktige mage-tarmbeve-gelsesstimulerende egenskaper. Spesielt viser de foreliggende forbindelser signifikant bevegelsesøkende effekt på magetømming. Den siste egenskap kan komme for dagen ved resultatene oppnådd i "Gastric emptying of a liquid meal in rats"-test beskrevet nedenfor, og kan ytterligere komme for dagen i "Gastric emptying of a acaloric meal in conscious dog after administration of lidamidine"-test.

I tillegg viser de fleste av de foreliggende forbindelser med formel (I) N-oksidformene,.de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og mulige stereoisomere former derav liten eller ingen reseptorbindingsaffinitet med serotonergenisk 5HT-L og serotonergiske 5HT2 reseptorer og har liten eller ingen dopaminergisk antigonistisk aktivitet.

Sett i lys av deres nyttige mage-tarmbevegelsesøkende egenskaper kan de utvalgte forbindelsene formuleres på forskjellige former for administrasjonsformål.

Som hensiktsmessige preparater kan det refereres til alle sammensetninger som vanligvis benyttes for systemisk admi-nistrerte legemidler. For å fremstille denne oppfinnelses farmasøytiske sammensetning kombineres en terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelsen valgfritt i addisjonssaltform som den aktive ingrediensen i nær blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff som kan angå en vid variasjon av former avhengig av formen på prepara-sjonen ønsket for administrasjonen. Disse farmasøytiske sammensetninger foreligger ønskelig i enhetsdoserings-former, .egnet, fortrinnsvis, for oral administrasjon eller parenteral injeksjon. F.eks., ved tilvirkning av sammen-setningene i oral doseringsform kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske mediene benyttes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparasjoner, slik som suspensjoner, si-ruper, eleksirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukre, kaolin, smøremidler, bindemidler, disin-tegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvre, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttes. For paren-terale sammensetninger vil bæreren vanligvis bestå av sterilt vann, i det minst i store deler, selv om andre ingredienser, f.eks. oppløselighetshjelpestoffer kan inklu-deres. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles hvor bæreren består av saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvann og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle passende bærevæskesuspensjonsreagenser og lignende kan benyttes. Addisjonssaltene av forbindelser med formel (I) kan, på grunn av deres økte vannløselighet i forhold til tilsvarende frie base eller sure form, opplagt være mere egnet ved fremstillingen av vandige sammensetninger.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte preparater i doseringenhetsformer for enkel administra-sjons- og doseringsuniformitet. Doseringsenhetsform som benyttes i beskrivelsen og kravene her refererer til fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoseringer, idet hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet til å frembringe den ønskede terapeutiske effekten i tilknytnng til den krevede farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike doseringsenhetsformler er tabletter (inklusive merkede eller dragérte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, og adskilte multipler derav.

I betraktning av den evne forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har til å stimulere bevegeligheten av mage/tarmsystemet, og spesielt deres evne til å akselere magetømming er de utvalgte forbindelser anvendelige til å normalisere eller forbedre mage- og tarmtømming hos indivi-der som lider av forstyrret bevegelighet, f.eks. en nedsatt peristaltikk av spiserøret og/eller mage- og/eller tynn-og/eller tykktarm.

Forbindelsene av formel (I) kan benyttes ved behandling av varmblodige dyr som lider av bevegelsesforstyrrelser i det gastrointestinale system, slik som f.eks. oesofagitis, gastroparesis, flatulent dyspepsia, ikke-ulcus dyspepsia, pseudo-obstruksjon, svekket tykktarmstransitt og lignende sykdommer. Behandlingen omfatter systemisk administrasjon av en effektiv mage/tarmstimulerende mengde av en forbindelse med formel (I) til varmblodige dyre. Forbindelse med formel (I) kan anvendes for fremstilling av et medikament for å behandle tilstander som involverer en redusert mage/tarmbevegelighet.

De med ferdighet i behandling av slike bevegelsesforstyrrelser kunne bestemme den effektive stimulerende mengde fra testresultatene presentert nedenfor. En daglig effektiv mengde ville være fra 0,1 mg/kg til ca. 4 0 mg/kg kroppsvekt, mere foretrukket fra c. 0,5 mg/kg til ca. 5 mg/kg kroppsvekt. En metode for behandling kan også inkludere administrasjon av den aktive bestanddel til et regime på mellom to og fire intak pr. dag.

De følgende eksempler er ment å illustrere og ikke begrense rekkevidden av foreliggende oppfinnelse.

Eksperimentell Del

A. Fremstilling av forbindelsene med formel ( I)

EKSEMPEL 1

En blanding av 4-klor-N,N-dietylbutanamid (2,16 g), 4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(2-morfolinylmetyl)benzenamid (3g) fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i EP-A-0,243,959, og natriumkarbonat (1,58 g) i N,N-dimetylforma-mid (90 ml) ble rørt i 48 timer ved 70°C. Løsningsmidlet ble fordampet og vann ble tilsatt residuet. Denne blanding ble ekstrahert to ganger med diklormetan og de forenede ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet fordampet. Residuet ble renset ved kolonnekro-matografi over kiselgel (eluent : CHCl3/CH3OH 95/5). Den første fraksjon ble samlet opp og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol og diisopropyleter. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra acetonitril. Utfellingen ble filtrert av og tørket og ga 1,43 g (30,4 g (30,4%) (±)-2-[[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]metyl]-N,N-dietyl-4-morfolin-butanamidmonohydroklorid.hemihydrat (forbindelse 1: smp. 122.2°C.

På samme måte ble forbindelsene i tabell 1 fremstilt.

B. Farmakologisk eksempel

EKSEMPEL 2: " Magetømming av et væskemåltid i rotter" test Magetømming ble målt i rotter i henhold til en modifisert versjon av en metode originalt uttenkt av Reynell and Spray (J. Physiol., 131, 452-456 (1956)). Rotter ble fratatt mat i 24 timer og isolert i individuelle bur. Test-måltidet, som besto av en varm suspensjon av 200 mg fenol rød i 40 ml destillert vann ble gitt ved oral intubasjon (0,4 ml/rotte) en halv time etter subkutan administrasjon av en forbindelse med formel (I) eller saltoppløsning. Rottene ble avlivet ved halsvridning en halv time senere. Magen ble deretter synliggjort ved laparotomi, raskt ombundet ved mageporten og magemunnen og fjernet. Magen ble kuttet opp og dets innhold ble ekstrahert med 100 ml 0,1 N natriumhydroksid. Fenolrød-innholdet fra dette ekstraktet ble analysert kolorimetrisk ved 558 nm i en spektrofotometer. En gjennom-snittsverdi på 1,41 ekstinksjonsenheter ble oppnådd i saltoppløsningsbehandlede dyr. Tabell 2 viser gjennomsnitts ekstinksjonsenheten etter test-injeksjon av 2,5 mg/kg test-forbindelse.

C. Sammensetningseksempler

"Aktiv ingrediens" (A.I.) slik som brukt gjennom disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I), en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.

EKSEMPEL 3 : Orale Oppløsninger

9 g metyl 4-hydroksybenzoat og 1 g propyl 4-hydroksybenzoat oppløses i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne oppløs-ning oppløses først 10 g vinsyre og deretter 20 g A.I. Den siste løsning kombineres med den gjenværende del av den tidligere løsning og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% oppløsning tilsettes dertil. 40 g natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkels-bæressens blir tilsatt. Den senere løsningen blir kombinert med den tidligere, vann tilsettes i tilstrekkelige mengder til et volum på 20 1 hvilket gir en oral oppløsning omfat-tende 5 mg av A.I. pr. teskje (5 ml). Den resulterende løsningen blir fylt på egnet beholdere.

EKSEMPEL 4: Film- dragerte Tabletter

Tilvirkning av tablettkjerne

En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding blir silt, tørket og silt igjen. Deretter blir det tilsatt 100 g mikrokrystal-linsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele blandes godt og presses til tabletter, hvilket gir 10.000 tabletter hvor hver inneholder 10 mg av den aktive ingrediens.

Dragerinq

Til en løsning av 10 g metylcellulose i 7 ml denaturert etanol blir det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes det 75 ml av diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol blir smeltet og løst i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte løsning blir tilsatt til den tidligere og deretter blir det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentert fargesuspensjon og det hele blir homogenisert. Tablettkjernene blir dragert med den slik erholdte blanding i en drageringsmaskin.

EKSEMPEL 5: Injiserbar Løsning

1,8 g metyl 4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl 4-hydroksybenzoat ble løst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50°C ble det tilsatt under røring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble kjølt til romtemperatur og supplert med vann for injeksjon i tilstrekkelig mengde for å gi 1 1 volum. Dette ga en løsning av 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilfiltrert (U.S.P. XVII s. 811) og fylt i sterile beholdere.

Claims (6)

1. Forbindelse med formelen en N-oksidform, et farmasøytisk akseptable addisjonssalt eller en stereokjemiske isomer form derav, hvor R<1> er C^alkyl; R2 er halogen; R<3> er hydrogen; L er et radikal med formel hvor hvert Alk uavhengig er C^-^alkandi<y>l ; R<4> er Ci.galkyl; mono- eller di (C1_6alkyl) amino; 1-pipe-ridinyl; 1-pyrrolidinyl,- 1-piperazinyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra C^alkyl, eller fenyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra 2-[[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]metyl]-N,N-dietyl-4-morfolin-butanamid; 4-amino-5-klor-2-metoksy-N-[[4-[4-okso-4- (1-pyrrolidinyl)butyl] -2-morfolinyl]metyl]-benzamid; et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.

3. Preparat bestående av en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv bestanddel, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2.

4. Fremgansgmåte ved fremstilling av et preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at en farmasøytisk akseptabel bærer blandes tett med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2.

5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av et medikament for behandling av tilstander som involverer en senket gastrisk tømming.

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at et intermediat med formel (II) N-alkyleres med et intermediat med formel (III), og eventuelt konverterer forbindelsene med formel (I) til hverandre ved en funksjonell gruppetransformasjonsreaksjon; og, hvis ønsket, konverterer en forbindelse (I) til et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt, eller omvendt, konverterer et syre- eller baseaddisjonssalt til en fri base- eller fri syreform med alkali eller syre; og/eller fremstiller stereokjemisk isomere former derav; og/eller fremstiller N-oksidformer derav.