DK153843B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK153843B
DK153843B DK389978AA DK389978A DK153843B DK 153843 B DK153843 B DK 153843B DK 389978A A DK389978A A DK 389978AA DK 389978 A DK389978 A DK 389978A DK 153843 B DK153843 B DK 153843B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dibenzo
dihydro
cyclohepten
methyl
ether
Prior art date
Application number
DK389978AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK389978A (da
DK153843C (da
Inventor
Paul Stanley Anderson
Marcia Elizabeth Christy
Ben Edward Evans
Sandor Karady
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK389978A publication Critical patent/DK389978A/da
Publication of DK153843B publication Critical patent/DK153843B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153843C publication Critical patent/DK153843C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 153843 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller højredrejende 5-substitu-erede 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,djcyclohepten-5,10-imider eller farmaceutisk acceptable salte heraf, der er værdifulde som beroligende midler, muskelrelaxantia og ved behandlingen af extrapyramidale sygelige tilstande, som for eksempel i Parkinson's syge.
Strukturelt beslægtede forbindelser er velkendte af fagmanden for at have kvalitativt lignende anvendelsesmuliaheder. Por eksempel omhandler USA-patentskrift nr. 3 892 756 10,11-dihydro-5H-dibenz6[a,d]cyclohepten-5,10-imin og derivater heraf, der er usubstitueret ved 5-brohovedcarbonatometf og belgisk patent nr.
829 075 omhandler 9,10-dihydroanthracen-9,10 -iminer og derivater heraf.
Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller højredrejende 5-substituerede 10,1l-dihydro-5H-dibenzofa,dj-cyclohepten-5,10-iminer, der overraskende har vist sig mere aktive end de usubstituerede analoge. Analogifremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
De omhandlede forbindelser har formlen: K1 1 lO0 9 4 CR2K2 eller er farmaceutisk acceptabelt salt heraf, hvori R betegner hydrogen 2
DK 153843 B
(2) c^_g-alkyl, fortrinsvis methyl eller ethyl, ethyl, (3) C2_^-alkenyl, fortrinsvis vinyl eller allyl, (4) phenyl-C-j^-alkyl, eller (5)nalogenphenyl-C^_3 alkyl; R1 betegner hydrogen eller C-^-alkyl'r fortrinsvis methyl eller éthyl;
O
-CH2R betegner Cj^-alkyl, fortrinsvis methyl eller ethyl; og 3 4 R og R betegner uafhængigt hydrogen eller halogen, som for eksempel chlor, brom, fluor eller iod.
En foretrukken gruppe af forbindelser er en sådan, hvori R1 betegner hydrogen.
En anden foretrukken gruppe af forbindelser er en sådan, hvori r\ 3 4 R og R betegner hydrogen.
3 4
Dersom R og/eller R er forskellig fra hydrogen, foretrækkes det, at de optager 2, 3, 7 eller 8 stillingerne i det tricycliske ringsystem.
Foretrukne definitioner for R er hydrogen, q alkyl ell^r 1-5 1 w benzyl.
De omhandlede forbindelser, hvori R betegner hydrogen, fremstilles sædvanligvis ved reduktion af den N-hydroxyanaloge. Det foretrukne reduktionsmiddel er hydrogen in statu nascendi, udviklet ved indvirkning af et metal, fortrinsvis zink, med en syre, som for eksempel eddikesyre, ved 40 - 100°C i 1 til cirka 10 timer.
3
DK 153843 B
De omhandlede forbindelser fremstilles også ved ringslutning af en 10-NHR-5-(=CHR )-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyclohepten ved behandling med en stærk base, som for eksempel et organo-metallisk reagens, f.eks. lithium-n-butyl i et etherisk opløsningsmiddel, som for eksempel tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxy-ethan, ved ca. 0° C til ca. 30° C i cirka 5 minutter til cirka 1 time.
Dersom R betegner andet end hydrogen, fremstilles de omhandlede forbindelser ved alkylering af forbindelser, hvori R betegner hydrogen, med det passende reagens med formlen R-halogen, hvori halogen betegner chlor, bron eller iod. Reaktionen udføres normalt i et inert opløsningsmiddel, som f.eks. benzen eller toluen. Imidlertid kan det alkylerende middel, afhængigt af dets fysiske egenskaber, anvendes i tilstrækkeligt overskud til at virke som opløsningsmiddel. Det foretrækkes at udføre omsætningen i nærværelse af en syreacceptor, som for eksempel et uorganisk carbonat, såsom natriumcarbonat, en organisk base, såsom pyridin, eller en basisk harpiks. Temperaturer på cirka 50° C til cirka 100° C kan anvendes sammen med reaktionstider på cirka 10 timer til cirka 5 dage.
De omhandlede forbindelser kan adskilles i deres optiske isomere ved standardmetoder, som for eksempel ved dannelsen af diastereo-mere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, som for eksempel (-)di-p-toluyl-d-vinsvre og/eller (+)-di-p-toluyl-l-vinsyre, efterfulgt af fraktioneret krystallisation og ud-vindelse af den frie base.
Udgangsmaterialerne og fremgangsmåderne anvendt til fremstilling af mellemprodukterne ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder er beskrevet detaljeret i eksemplerne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter også fremstilling af de ikke-toxisk, farmaceutisk acceptable salte af de omhandlede forbindelser. Syreadditionssalte af iminforbindelserne dannes ved at blande en opløsning af iminen med en opløsning af en farmaceutisk acceptabelt ikke-toxisk syre, som for eksempel saltsyre, fumar-
DK 153843 B
4
Syre, maleinsyre, ravsyre, eddikesyre, citronsyre, vinsyre eller phosphorsyre.
De omhandlede forbindelser, der bærer en substituent i 5-stillin-gen, sammenlignedes med beslægtede kendte forbindelser, der er uden substituent i 5-stillingen, ved en række farmakologiske forsøg herunder ved elektrochok-konvulsionsforsøget, ved hvilket der undersøges for forbindelsernes virkning som anticonvulsiva og minor tranquilizers, og ved metrazolkonvulsionsforsøget, der ligeledes kortlægger forbindelsernes virkning som anticonvulsiva og minor tranquilizers.
For hver undersøgt forbindelse anvendtes 116 Carworth Farm mus (CFl-stamme, hunmus), der vejede 17-21 g. Forsøgsbindeiserne administreres i doser på 6, 30 og 150 mg/kg i.p. Antallet af dyr, der beskyttedes ved den givne dosis, registreres. Udfra dosisre-sponskurven beregnedes yderligere en omtrentlig ED^Q-værdi. I visse tilfælde var virkningen af de undersøgte forbindelser så kraftig, at ovennævnte normal dosering var for høj til at frembringe respons til optagelse af en dosisresponskurve, hvorfor doseringen måtte nedsættes til 1/10 eller 1/100 af den normale dosering.
Resultaterne for visse udvalgte omhandlede forbindelsers aktivitet sammenlignet med de nærmest beslægtede kendte forbindelser, er angivet i tabel II. Heraf fremgår det, at de omhandlede forbindelser overraskende udviser en betydelig kraftigere virkning ved de to ovennævnte forsøg end de hidtil kendte forbindelser.
c DK 153843 B
5
TABEL II
Forbindelse Elektrochokforsøg . Metrazolforsøg
Dosis Antal dyr beskyttet EDj-q Antal dyr beskyttet ED,-g /r-v 0,1 0/5 0/5 5/5 6,7 0/5 0/5 5,5 6,7 ^ Reg 5/5 5/5 3/3 2,7 5/5 5/5 5/5 2,7 /vÆW 0,1 0/5 5/5 5/5 1,3 4/5 5/5 4/4 0,37 0,01 0/5 0/5 1/5 2,4 0/5 0/5 3/5 1,28
CH
0,1 5/5 5/5 5/5 0,27 5/5 5/5 5/5 0,27 CEL (+) 3 ^/TV\ Reg 3/3 5/5 0/0 5,1 5/5 4/4 1/1 2,7 0/1 0/5 1/5 5/5 4,8 0/5 3/5 4/5 3,5 _^_C2H5 _ CH-, Reg 3/3 5/5 1/1 2,7 5/5 5/5 5/5 2,7 0,1 0/5 0/5 5/5 6,7 0/5 0/5 4/5 9,2 0,1 0/5 0/5 5/5 6,7 0/5 0/5 3/5 12,8 CH-, 3 Reg 5/5 5/5 4/4 2,7 4/4 4/4 4/4 2,7 0,1 0/5 5/5 5/5 1,3 3/5 5/5 5/5 0,5 o,l 0/5 5/5 5/5 1,3 5/5 5/5 5/5 0,27 CH3 0,1 0/5 0/5 5/5 6,7 0/5 0/5 2/5 17,6 0,01 5/5 2/5 5/5 0,35 3/5 5/5 5/5 0,05 (-f)-isomer
Re9 = fuld dosering * = kendt forbindelse ** ED50= mg/kg 6
DK 153843 B
De omhandlede forbindelser er i stand til at virke beroligende uden at forårsage for meget neddæmpning eller søvn i dosisniveau på fra cirka 0,01 til cirka 50 mg pr. kg legemsvægt, fortrinsvis cirka 0,05 - 10 mg/kg legemsvægt inden for en dosering på 1-4 gange om dagen . Yderligere er de omhandlede forbindelser anvendelige som anxiolytika, antidepressiva, muskelralaxantia anticonvulsiva og ved behandlingen af blandede angstdepressioner, manglende koordinationsevne og extrapyramidale sygelige tilstande, når en behandling er nødvendig, ved tilsvarende dosisniveauer som o-venfor. Det skal forstås, at den nøjagtige dosering vil afhænge af sygehistorien af det pågældende menneske eller dyr, der skal behandles, og den endelige dosering er helt overladt til den behandlende læge.
De følgende eksempler forklarer opfindelsen nærmere.
EKSEMPEL 1 5-methYl-10_, ll-dihYdro-SH^dibenzoJa^dicyclohepten-S^ 103imin_og
Trin A; Fremstilling af 10-(1-piperidyl)-5H~d.ibenzo [a,d] cyclo-hepten-5-on______
En blanding af 71,3 g 10-brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 50 ml piperidin, 1 liter t-butanol og endelig 33,6 g kalium-t-butoxid omrørtes med tilbagesvaling i 2 timer, herefter ved stuetemperatur natten over. Blandingen filtreredes og koncentreredes til tørhed. Remanensen opslæmmedes med vand cg dekanteredes. Resten opslæmmedes med methanol og filtreredes, hvorved man fik 59,8 g 10- (1-piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, smeltepunkt: 103-105°C.
TrinjB: Fremstilling af 5-hydroxy-5-methyl-10-(1-piperidyl)-5H- dibenzo [a,d] cyclohepten_____
En opløsning af 140 ml 1,8 molær lithiummethyl i ether og 250 ml 7
DK 153843 B
ether ved 5-10°C under nitrogen tilsattes dråbevis en opløsning af 59 g 10-(1-piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on i 250 ml tetrahydrofuran. Efter i alt 2 timer udhældtes blandingen på is, og den henstod, indtil den var smeltet. Blandingen ekstraheredes grundigt med ether, og ekstrakten tørredes (Na2S0^), filtreredes og koncentreredes til tørhed, hvorefter resten anvendtes direkte i næste trin.
Trin C: Fremstilling af 5-methylen-10-oxo-10,ll-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten_
Carbinolen fra trin B opløstes i 500 ml ίο N ethanolisk saltsyre og 30 ml koncentreret saltsyre og opvarmedes med tilbagesvaling natten over. Opløsningsmidlet afdampedes, og resten ekstraheredes med 500 ml benzen. Ekstrakten tørredes og koncentreredes til tørhed. Resten ekstraheredes med 300 ml kogende hexan. Efter afkøling gav ekstrakten 18,5 g af et fast stof, der efter omkrystallisation med hexan gav 16,5 g 5-methylen-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, smeltepunkt: 84-86^C.
Trin D: Fremstilling af 10-hydroximino-5-methylen-10,ll-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten_
En blanding af 16,5 g af oxo-forbindelsen fra trin C, 6,6 g hydroxyl- aminhydrochlorid, 8,2 g natriumacetat og 300 ml methanol opvarmedes med tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, og resten behandledes med 250 ml vand. Blandingen ekstraheredes med 3 x 150 ml ether, og ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvorved man fik 16,8 g 10-hydroxyimino-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, smeltepunkt 156-160°C.
Trin E: Fremstilling af 10-hydroxyamino-5-methylen-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten_
En blanding af 15,3 g oxim fra trin D, 500 ml methanol, 12 g natriumcyanoborhydrid i 450 ml methanol behandledes dråbevis med en opløsning af 12 ml 12N saltsyre i 50 ml methanol i 5 timer, hvorefter man omrørte natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet inddampedes, resten omrørtes med 200 ml IN vandig saltsyre, indstilledes til alkalisk reaktion med koncentreret ammoniumhydroxid og ekstraheredes 8
DK 153843 B
med 3 x 175 mi ether. De forenede ekstrakter tørredes (NA2SO.), filtreredes og inddampedes. Den krystallinske rest vaskedes itfed methanol, hvorved man opnåede 9,6 g 10-hydroxamino-5-methylen-10,ll-dihydro-5H~dibenzo[a,d]cyclohepten, smeltepunkt: 145~147°C.
Trin F: Fremstilling af 12-hydroxy-5-meihyl-10,ll-dihydro-5H- dibenzo [a,d] cyclohepten-5,10-imin_
En opløsning af 8,8 g af hydroxaminoforbindelsen fra trin E i 200 ml xylen tilsattes dråbevis 80 ml xylen, der kogte med tilbagesvaling. Efter 1 time med tilbagesvaling afdampedes opløsningsmidlet. Resten behandledes med 250 ml vand og 7 ml koncentreret saltsyre, og blandingen vaskedes med 100 ml ether, og vaskemidlet bortka stedes. Den vandige fase blev gjort basisk med koncentreret ammo-niumhydroxid, og ekstraheredes med 3 x 100 ml ether. Ekstrakten tørredes (Na2SO^), filtreredes og inddampedes. Resten omkrystalliseredes med cyclohexan, hvorved man opnåede 8,5 g 12-hydroxy-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, smeltepunkt: 141-144°C.
Trin G: Fremstilling af 5-methyl-10,ll-dihydro-5H~dibenzo[a,d]- cyclohepten-5,10-imin og oxalatsalt_
En blanding af 1,2 g hydroxy-imin fra trin F, 7 ml eddikesyre og 1,2 g zinkstøv opvarmedes ved 60-70°C i 3,5 timer. Blandingen filtreredes, og filterkagen vaskedes med 200 ml ether og 50 ml vand. Filtratet blev gjort basisk med 5 vægt/volumenprocent vandig natriumhydroxid og ekstraheredes med ether. Ekstrakten tørredes (Na2S0^), filtreredes og inddampedes til tørhed til opnåelse af 1,1 g produkt. Dette materiale (1,1 g) opløstes i 20 ml acetone og behandledes med 0,6 g oxalsyre i 10 ml acetone. Efter afkøling natten over opsamledes 1,2 g 5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imin, smeltepunkt: 203-206°C (dek.), der efter omkrystallisation med methanol/acetone havde smeltepunkt: 215-217°C (dek.).
5-ethYl-10ill-dihYdro-5H-dibenzo_[aJ.d2cYclohegten-5i10-iinin EKSEMPEL 2 9
DK 153843 B
Trin A; Fremstilling af 5-ethyliden-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten_
Til en omrørt opløsning af ethyltriphenylphosphoniumbromid (21 g, 0,057 mol) i ether (400 ml) sattes dråbevis lithiumbutyl i hexan (48 ml, 1,3 M). Til den herved fremkomne opløsning sattes en opløsning af 1-(5~keto-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-4-methyl-piperazin (13,5 g, 0,044 mol) i THF (100 ml). Den herved fremkomne blanding omrørtes og opvarmedes med tilbagesvaling i 3 1/2 timer, afkøledes og udhældtes på is ϊ^Ο (300 ml). Den organiske fase fraskiltes, og den vandige fase ekstraheredes med ether (2 x 150 ml) . De forenede organiske opløsninger koncentreredes under reduceret tryk. Koncentratet omrørtes med en blanding af IN vandig saltsyre (300 ml) og ether (300 ml). Etherfasen fraskiltes, og den vandige fase ekstraheredes med ether, og de forenede etheropløsninger tørredes over Na2SO^, filtreredes, og filtratet koncentreredes til 100 ml. Triphenylphosphinoxid fjernedes ved filtrering, og filtratet kromatograferedes på silicagel, der elueredes med chloroform, hvorved man opnåede 10,1 g (98%) 5-ethyliden-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, smeltepunkt: 93-95°C.
Idet man i det væsentlige følger fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, trin D til G, men erstatter 5-methylen-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenen anvendt i trin D med en ækvimolær mængde af 5-ethyliden-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,djcyclohepten, fremstilles der i rækkefølge: 5-ethyliden-10-hydroximino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (86% udbytte^ , smeltepunkt 128-131°C; 5-ethyliden-10-hydroxamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (89% udbytte), smeltepunkt 121-124°C; 10
DK 153843 B
5-ethyl-12-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin (21% udbytte), smeltepunkt 112-116°C; og 5-ethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin (90% udbytte), smeltepunkt 240-241°C.
Idet man i det væsentlige anvender ovennævnte fremgangsmåde, men erstatter ethyltriphenylohosphoniumbromidet anvendt i trin A med + 2 en ækvimolær mængde af et Wittig-reagens med formlen (C^-H^J^P -CH2R -(Br )f hvori -Ci^R^ kan betegne -CH3, -CH2CH2CH3, eller -(CH2 )3CH3, fremstilledes forbindelser med formlen: 2 hvori -CH2R f.eks. betegnede -CH2CH2CH3 (smeltepunkt 298-299,5°C som HC1-1/2 CH3COCH3).
EKSEMPEL 3 3“iog_7)_-brom-5-methyl-10jtll-dihydro“5H-dibenzo_[ai,d]>cyclohe2ten- 5χ10-ϊιηϊη
Trin A; Fremstilling af 3,10,ll-tribrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on_,
En opløsning af brom (53 g, 0,33 mol) i iseddikesyre (125 ml) sattes dråbevis til en omrørt opslæmning af 3-brom-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-on (71,25 g , 0,25 mol) i iseddikesyre (775 ml). Efter at blandingen var omrørt i adskillige timer ved stuetemperatur, opsamledes det faste stof, vaskedes med iseddikesyre og tørredes; udbytte 105,8 g (95%) med smeltepunkt 173-175°C.
11
DK 153843 B
Trin B: Fremstilling af 3,10-dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on og 3,ll-dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
Produktet fra trin A sattes til en omrørt opløsning af natriumhydroxid (28 g, 0,7 mol) i methanol (2 liter). Den tykke blanding omrørtes med tilbagesvaling i 1 1/4 timer. Efter afkøling opsamledes det faste stof, vaskedes med methanol og herefter med ether og tørredes, hvorved man fik 81 g (90%) af en blanding af 3,10-dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on og 3,ll-dibrom-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-on, smeltepunkt 146-156°C.
Trin C: Fremstilling af 3-brom-io-(4-methylpiperazinyl)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on og 3-brom-ll-(4-methylpipe-razinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on_
Kaliumtert-butoxid (6,8 g, 0,06 mol) sattes til en omrørt opslæmning af 3,10-dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on og 3,ll-dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (18,2 g, 0,05 mol), 4-methylpiperazin (10 ml) og tør tert.-butylalkohol (200 ml) ved stuetemperatur og under nitrogen. Den mørkorange blanding opvarmedes med tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter den omrørtes ved stuetemperatur natten over. Blandingen udhældtes i cirka 800 ml isvand og ekstra-heredes med ether. Etherekstrakten vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og inddampedes. Blandingen af 3-brom-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohep-ten-5-on og 3-brom-ll-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]-cyclo-hepten-5-on opnåedes som en rødgul gummi; udbytte 19,4 g, 100%.
Trin D; Fremstilling af 3-brom~5-methyl-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-ol og 3-brom-5-methyl-ll- (4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol
Lithiummethyl, 35 ml af en 1,6 M opløsning i ether, dryppedes til en omrørt opløsning af produktet fra trin C (18 g, 0,047 mol) i ether (200 ml) og tetrahydrofuran (60 ml) afkølet i et isbad under nitrogen. Omrøring fortsattes ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingen afkøledes i is og hydrolyseredes ved dråbevis tilsætning af vand. Efter fortynding med ether og vand adskiltes lagene, og den vandige fase ekstraheredes atter med ether. De forenede ether- 12
DK 153843 B
ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og inddampedes. Blandingen af 3-brom-5-methyl-10-(4-methylpipera-zinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol og 3-brom-5-methyl-ll-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol opnåedes som et mørkt gult glas; udbytte 18 g (96%).
Trin E: Fremstilling af 3-brom-5-methylen-10,ll-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on og 7-brom-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on_
En blanding af produktet fra trin D (18 g, 0,045 mol), 95% ethanol (80 ml), 7 N ethanolisk hydrogenchlorid (40 ml) og 6 N vandig saltsyre (80 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter og ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time. Blandingen bestod af en nedre fase i form af en brun olie og en vandig alkoholisk øvre fase. Den sidstnævnte dekanteredes, og alkoholen strippedes i vakuum. Den tilbageblevne vandige blanding ekstraheredes med chloroform. Den tidligere opnåede gule olie opløstes i chloroform, og de forenede chloroformfaser vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Inddampning af den filtrerede ekstrakt efterlod et råt produkt i form af et tilbageblevet mørkt gult glas. Dette materiale kromatograferedes på en silicagel-søjle, der elueredes med toluen. Inddampning af de passende forenede fraktioner efterlod det delvis rensede produkt som et olieagtigt fast stof (8,5 g). Triturering med cyclohexan gav en af de isomere af produktet i form af et hvidt fast stof; udbytte 2,6 g med smeltepunkt 125-158°C. To omkrystallisationer med cyclohexan gav smeltepunktet 158 - 163°C. Inddampning af den første cyclohexan- moderlud gav den tilbageblevne isomere af produktet som en mørk gul olie. Triturering med tre 10 ml portioner efter hinanden af hexan gav et gult fast stof, udbytte 3,3 g med smeltepunkt 75-83°C.
To omkrystallisationer med hexan gav smeltepunktet 84-89°C.
Den højere smeltende isomere (smeltepunkt 160-164°C) havde formlen: 13
DK 153843 B
og er 7-brom-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on.
Den anden isomere/ 3-brom-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]“ cyclohepten-10-on (smeltepunkt 84-9l°C)j har formlen; 0
Trin F til I: Fremstilling af 3(og 7)-brom-5-methyl-10,11-di- hydro-5H-dibenzo[a,dj cyclohepten-5/10-imin_
Idet man anvendte fremgangsmåden i det væsentlige som beskrevet i eksempel 1, trinnene D til G, men idet man erstattede 5-methylen-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenen anvendt deri med en ækvimolær mængde af de tilsvarende 3- og 7-bromforbindelser, fremstilledes der i rækkefølge følgende; (Trin F): 3(og 7)-brom-10-hydroximino-5-methylen-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a/d]cyclohepten/ smeltepunkter henholdsvis 171-175°C og 179-181°C; (Trin G): 3( og 7)-brom-10-hydroxamino-5-methylen-10/ll-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten/ smeltepunkter henholdsvis 149-153°C og 136-139°Cf (Trin H); 3(og 7)-brom-12-hydroxy-5-methyl-10,ll-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, smeltepunkter henholdsvis 175-180°C og 187-189°C; og (Trin I): 3(og 7)-brom-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5,10-iminhydrochlorid, smeltepunkter >300°C.
i2iiil^ihYdro-5i12=dimethYl=5H-diben2oUid2cYclohe2ten-5_t10=imin- 14
DK 153843 B
EKSEMPEL 4 _fiunarsYre^l_t_
Trin A: Fremstilling af 10,ll-dihydro-12-ethoxycarbonyl-5-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin_
En blanding af 1,15 g 10,ll-dihvdro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, 1,0 g vandfrit natriumcarbonat, 1 ml ethyl- chlorformiat og 10 ml tør benzen kogtes med tilbagesvaling i 2 ti-mer. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum, hvorved man opnåede 1,45 g af hvidt krystallinsk 10,11-dihydro-12-ethoxycarbonyl-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, smeltepunkt 80-83°C.
Trin B; Fremstilling af 10,ll-dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imin_
En opløsning af urethanen fra trin A i 15 ml absolut ether sattes dråbevis til en opslæmning af 190 mg lithiumaluminiumchlorid i 15 ml absolut ether under omrøring og under nitrogen. Efter 24 timer ved stuetemperatur afkøledes blandingen på isbad og hydrolyseredes ved dråbevis tilsætning af den mindst mulige mængde vand, der indeholdt nogle få dråber 5% (vægt/volumen) vandig natriumhydroxid.
Efter fortynding med ether filtreredes blandingen. Filtratet inddampedes i vakuum, hvorved man opnåede 1,1 g af den fri base af forbindelsen i form af en farveløs olie. Denne blev slået sammen med 0,9 g af lignende materiale og opløst i 25 ml ethylacetat.
En varm opløsning af 1,2 g fumarsyre i 12 ml methanol tilsattes.
Fumarsyresaltet, der udkrystalliserede, opsamledes og omkrystalliseredes med methanol-ethylacetat til opnåelse af 2,1 g 10,11-dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-fumarsyresalt, smeltepunkt 186-188°C.
EKSEMPEL 5 I^-benzYl^lO^ll-dihydro^B-methYl-SH-dibenzoXaidlcYclohegten-S^lO-imin 15
DK 153843 B
En blanding af 2,45 g 10,ll-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin, 1,9 g benzylchlorid, 3,2 g vandfrit natriumcar-bonat og 50 ml tør benzen omrørtes ved tilbagesvalingstemperaturen i 4 dage. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum, hvorved man opnåede 3,1 g af produktet i form af et olieag-tigt fast stof med smeltepunkt 107-111°C. Dette omkrystalliseredes to gange med 95% ethanol, hvorved man opnåede 1,85 g af hvidt krystallinsk 12-benzyl-10,ll-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, smeltepunkt 111-114°C.
EKSEMPEL 6 i^-allYl-lO^ll-dihYdro-S-methYl-SH-dibenzoJa^dlcyclohegten-S^lO-imin
En blanding af 2,45 g 10,ll-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin, 1,8 g allylbromid, 3,0 g vandfrit natriumcarbonat og 50 ml tør benzen omrørtes ved tilbagesvalingstemperaturen i 20 timer. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum, hvorved man opnåede 1,2 g af den olieagtige fri base af forbindelsen. Denne opløstes i 5 ml acetone og sattes til en varm opløsning af 0,75 g fumarsyre i 75 ml acetone. Saltet, der udkrystalliserede, opsamledes og omkrystalliseredes med acetone, hvorved man opnåede 1,45 g hvidt krystallinsk 12-allyl-10,ll-dihydro-5-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-furmarsyresalt, smeltepunkt 180-182°C.
Idet man anvendte fremgangsmåden fra eksempel 6, men erstattede allylbromidet og 10,ll-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminen anvendt heri med en forbindelse med formel R-I og 5-R CH2-IO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, be- 16
DK 153843 B
o skrevet i tabel I, fremstilledes der 5-R CH2-12-R-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminer, også beskrevet i tabel I, i overensstemmelse med følgende skema:
V
TABEL I
R2__ R_X______ -H ' H (smp. 132.5-135.5°C)
-H ““2-0- Cl H (smp. 111-113°C
hydrogen“oxalat -H . -CH2CH2 O H (smp. 115.5-117eC) -CH3 -CH2-Q H (smp. 163-164eC) -CH2CH3 H (smp. 132.5-135.5°C) H -CH2^ H (smp. 112-114.5eC) ^C1 H -CH2-0 H (smp. lll-113°Cf base) EKSEMPEL 7 §ii2ii2ziEiS§thyl-10ill2dihYdro-5H-dibenzg^aid2cyclohepten-5i10- 1ιηϊηΛ_Ιιγ^£θο1ι1οΓί^
Trin A: Fremstilling af lQ-amino-5-methylen-10,ll-dihydro~5H- dibenzo[a,djcyclohepten_
Til en omrørt opslæmning af zinkstøv (0,9 g, 0,138 mol) i 100 ml iseddikesyre, omrørt i et oliebad ved 65°C sattes 10-hydroxamino- 17
DK 153843 B
5-methylen-lQ,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (10 g, 42 mmol) . Blandingen omrørtes i oliebadet i 2 timer, afkøledes og bratkøledes i 500 ml vand. Blandingen blev gjort basis med koncentreret ammoniak, hvorefter der ekstraheredes med ether. De forenede etherlag vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed i vakuum. Resten omkrystalliseredes med hexan, hvorved man opnåede 7,8 g med smeltepunkt 84,5 - 86,5°C.
Trin B; Fremstilling af 10-isocyano-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten_
Til en opløsning af 10-amino-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten (8,1 g, 36,6 mmol) i chloroform (180 ml) sattes natriumhydroxidpiller (4,42 g, 0,11 mol), benzyltriethylammonium-chlorid (0,42 g, 1,8 mmol) og vand (0,5 ml). Blandingen omrørtes under nitrogen, indtil natriumhydroxidpillerne var opløst (cirka 4 timer), hvorefter der behandledes med vandfrit kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes til tørhed i vakuum. Den herved fremkomne olie opløstes i chloroform (180 ml), behandledes med yderligere 1,5 g (37,5 mmol) natriumhydroxid og 0,2 g (0,86 mmol) benzyltriethylammoniumchlorid og omrørtes natten over under nitrogen. Blandingen tørredes atter over kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes til tørhed i vakuum. Den herved fremkomne olie kromatograferedes på 120 g silicagel og elueredes med methylenchlo-rid. De forenede produktfraktioner inddampedes til tørhed i va-.kuum, og den herved fremkomne faste rest omkrystalliseredes med ether, hvorved der opnåedes 4 g af et fast stof med smeltepunkt 96-98°C.
Trin C: Fremstilling af 10-isocyano-10-methyl-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten_
Diisopropylamin (1,1 g, 10,9 mmol) i 25 ml tør tetrahydrofuran omrørtes i et tøris/acetonebad. Under et nitrogentæppe behandledes denne opløsning med lithium-n-butyl/hexan (5,0 ml af en 2,2M opløsning) dråbevis i løbet af 10 minutter. Efter 5 minutters 18
DK 153843 B
forløb tilsattes dråbevis en opløsning af 10-isocyano-5-methylen- 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (2,4 g, 10,4 mmol) i 25 ml tør tetrahydrofuran {i løbet af 45 minutter) til lithiumdi-isopropylamidopløsningen. Den herved fremkomne dybtrøde opløsning omrørtes i kulden i 15 minutter, hvorefter den behandledes med methyliodid (4,56 g, 32 mmol) tilsat på én gang. Blandingen omrørtes i 2 timer i kulden og herefter yderligere 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum, og resten kro-matograferedes på 75 g silicagel, der elueredes med methylenchlo-rid. De forenede produktfraktioner inddampedes i vakuum, hvorved man opnåede 2,2 g (86%) af et fast stof. Omkrystallisation med ether gav smeltepunkt 146-147,5°C.
Trin D: Fremstilling af 10-methyl-10-methylamino-5-methylen-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, hydroqenchlorid_ 10-isocyano-10-methyl-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten (1,8 g, 7,3 mmol) opløst i tør ether (100 ml) sattes dråbevis til en opslæmning af lithiumtetrahydridialuminat (0,53 g, 14 mmol) i ether (40 ml) omrørt under nitrogen. Blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 1 time, afkøledes, og overskydende hy-drid dekomponeredes ved forsigtig dråbevis tilsætning af 1,5 ml isvand. Suspensionen filtreredes, og det faste stof vaskedes to gange med ether. De forenede etherfraktioner inddampedes i vakuum til 1,8 g olie. Denne olie opløstes i 10 ml absolut ethanol og behandledes med et ringe overskud af 8N ethanolisk HC1 og afkøledes, hvorved man fik 1,7 g (81%) af et pulver med smeltepunkt 238-240°C (dekomponering).
Trin E; Fremstilling af 5,10,12-trimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrogenchlorid 10-methyl-10-methylamino-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten (1,6 g, 6,4 mmol) opløstes i tør tetrahydrofuran (40 ml). Til denne opløsning omrørt ved stuetemperatur under nitrogen sattes n-BuLi (3,0 ml af en 2,2M opløsning i hexan) dråbevis i løbet af 5 minutter. Blandingen omrørtes i 10 minutter, hvorefter den behandledes med 3 ml isvand. Tetrahydrofuranen
DK 153843B
19 fjernedes i vakuum og resten blev optaget i ether. Etheropløs-ningen vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed. Den herved fremkomne olie kromatogra-feredes på 120 g silicagel, der elueredes med methylenchlorid og 1%, 1,5%, 2%, 3% og 5% methanol i methylenchlorid.
De forenede produktfraktioner inddampedes til tørhed i vakuum, opløstes i 50 ml absolut ethanol og behandledes med et ringe overskud af 8N ethanolisk HC1. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og resten omkrystalliseredes med 20 ml absolut ethanol til opnåelse af 5,10,12-trimethyl-10,H“dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrogenchlorid, smeltepunkt 295-296,5°C.
EKSEMPEL 8
Optisk spaltning
Racemisk 5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,djcyclohepten-5,10-imin (3,93 g, 0,0178 mol) og (-)di-p-toluyl-d-vinsyre (6,88 g, 0,0178 mol) opløses i 21 ml acetone. Opløsningen henstilles, og efter adskillige timers henstandstid ved stuetemperatur opsamles det krystallinske salt. Dette produkt omkrystalliseres fle re gange med acetone indtil konstant omdrejning. Saltet opslæm mes i koldt vand, omrøres med vandig natriumhydroxid, og basen ekstraheres i ether. Den vaskede og tørrede etherekstrakt inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved man får (-) 5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin som en remanens med smeltepunkt 71,5 - 73,5°C.
Acetone-moderluden fra den oprindelige krystallisation af (-)-isomeren inddampes til tørhed under reduceret tryk. En opslæmning af det tilbageblevne glasagtige stof i koldt vand omrøres med vandig natriumhydroxid, og basen ekstraheres over i ether. Den vaskede og tørrede etherekstrakt koncentreres til opnåelse af den optisk urene (+)-base i form af en remanens.
Dette produkt (2,27 g, 0,0103 mol) og (+)di-p-toluyl-1-vinsyre 20
DK 153843 B
(3,9 g, 0,0103 mol) opløses i 20 ml acetone. Efter adskillige timers henstand ved stuetemperatur opsamles det krystallinske stof, hvorefter man omkrystalliserer flere gange med acetone indtil konstant drejning. Saltet omdannes til basen på den tidligere beskrevne måde, hvorved man får (+) 5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, smeltepunkt 72-74°C.
EKSEMPEL 9
Tabletfremstilling
Tabletter indeholdende 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 og 100,0 mg 10.11- dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin fremstilles således som angivet nedenfor.
l=25_MG_AKTiy_FORBINDELSE
Mængde - mg 10.11- dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5,10-imin 1,0 2,0 25,0
Mikrokrystallinsk cellulose 49,25 48,75 37,25
Modificeret spiselig majsstivelse 49,25 48,75 37,25
Magnesiumstearat 0,50 0,50 0,50
TABEL_FQR_DQSER_INDEHgLDENDE_FRA
26ilOO_MG_AKTIV_FORBINDELSE
Mængde - mg 10.11- dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5,10-imin 26,0 50,0 100,0
Mikrokrystallinsk cellulose 25,0 100,0 200,0
Modificeret spiselig majsstivelse 2,21 4,25 8,5
Magnesiumstearat 0,390,751,5 21
DK 153843 B
Hele den aktive forbindelse, lactose og en del af majsstivelsen blandes og granuleres til en 10% majsstivelsepasta. Det herved fremkomne granulerede pulver sigtes, tørres og blandes med resten af majsstivelsen og magnesiumstearatet. Det herved fremkomne granulerede pulver presses til tabletter indeholdende 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg og 100,0 mg aktiv ingrediens pr. tablet. Andre tabletter fremstilles under anvendelse af samme fremgangsmåde og samme mængder hjælpestoffer sammen med samme mængder af en vilkårlig af de omhandlede forbindelser.
EKSEMPEL 10
Spaltning af (-)-5-methyl-lQ,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hept en- 5 ^ 10“ Imin______________________________________________
Venstredrejende isomer:
Til en opløsning af 66,1 g (0,299 mol) racemisk 5-methyl-10,ll-dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin i 107 ml varm acetone sættes 115,4 g (o,299 mol) di-p-toluyl-d-vinsyre opløst i 133 ml acetone. Opløsningen omrøres indtil homogen, den henstår i 18 timer ved 25° C, hvorefter den afkøles i en fryser til' 0° C i 4 timer. Det dannede salt fjernes ved filtrering, vaskes 1 gang med kold acetone, opsamles og tørres ved 50 C (vakuumovn), hvorved der fås 82,97 g af A, i form af et fast hvidt stof [a]^8g = 125,9° (absolut EtOH), smeltepunkt 141 -146° C (skum). Filtratet fra det faste stof A koncentreres til tørhed i vakuum, og den faste remanens B anvendes ved fremstillingen af højredrejende isomer (se nedenfor).
Salt A opløses i 3450 ml kogende acetone, filtreres, koncentreres til 1500 ml, hvorefter det henstår i 18 timer ved 25° C, hvorefter der afkøles i en fryser ved 0° C i 4 timer. Bundfaldet fjernes ved filtrering, der vaskes 1 gang med kold acetone, opsamles og tørres ved 60° C (vakuumovn), hvorved man får 45,5 g af C i form af et fast hvidt stof, M^Q9 = -131,9° (absolut EtOH), smeltepunkt 142 - 144° C (skum).
22
DK 153843 B
Det opløste salt C (44,8 g, 0,0737 mol) behandles med 300 ml 10% natriumhydroxid og 300 ml diethylether, og blandingen omrøres, til det faste stof er opløst. Etherlaget fraskilles, tørres over MgSO^, filtreres og inddampes til tørhed i vakuum, hvorved man får 16,0 g af en tic (siliciumoxid elueret med 1:9 methanol:chloroform) homogen farveløs olie. Krystallisation med 40 ml cyclohexan giver 14,16 g (-)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, som er et fast hvidt stof, [a]^g^ = -160,8°, (C= 0,032 g/2 ml ethanol), smeltepunkt 68,5 - 69,5° C.
Hø.jredrende isomer:
Remanensen B fra fremstillingen af den venstredrej ende isomer omdannes til den frie basef orm ved at omrøre med 300 ml 10% natriumhydroxid og 300 ml diethylether, indtil det faste stof er opløst. Etherlaget tørres over MgSO^, der filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, hvorved der opnås 37,9 g af en orange olie, der opløses i 6l ml varm acetone, og der behandles med en opløsning af 69,3 g (0,171 mol) di-p-toluyl-l-vinsy-remonohydrat i 98 ml acetone. Opløsningen omrøres indtil homogen, den henstår 18 timer ved 25° C, hvorefter der afkøles i en fryser til 0° C i 4 timer. Det dannede salt fjernes ved filtrering, vaskes en gang med kold acetone, opsamles og tørres ved 60° C (vakuumovn), hvorved fås 68,8 g af D som et fast hvidt stof = +127,1° (absolut EtOH) smp. 136 - 144° C (skum).
Salt D opløses i 2900 ml kogende acetone, der filtreres og koncentreres til 900 ml, hvorefter blandingen henstår 18 timer ved 25° C, og der afkøles i en fryser 4 timer ved 0° C. Bundfaldet fjernes ved filtrering, vaskes 1 gang med kold acetone, opsamles og tørres ved 60° C (vakuumovn), hvorved der fås 36,5 g af E i form af et fast hvidt stof = +132,0° (absolut EtOH), smp. 142 - 144° C (skum).
Det opløste salt E (36,5 g, 0,0601 mol) behandles med 300 ml 10% natriumhydroxid og 300 ml diethylether, og blandingen om- 23
DK 153843 B
omrores indtil det faste stof er opløst. Etheren fraskilles, tørres over MgSO^, der filtreres og inddampes til tørhed i vakuum, hvorved man får 12,6 g af @n tic (siliciumoxid GF elueret med 1:9 methanol:chloroform) homogen farveløs olie. Omkrystallisation med 25 ml cyclohexan giver 11,26 g (+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin i form af et fast hvidt stof = +161,4°, (C = 0,038 g/2 ml ethanol), smp.
68,5 - 69,0° C.
EKSEMPEL 11 (+)-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-ditienzo[a,d]cyclohepten-5-iniin-hydrogenmaleat_;________
En opløsning af 10,05 g (0,0454 mol) (+)-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin i 25 ml absolut ethanol filtreres over i en kolbe, og filteret vaskes med absolut ethanol, til et slutfiltratvolumen på 45 ml. En opløsning af 5,27 g (0,454 mol) maleinsyre i 20 ml absolut ethanol filtreres over i samme kolbe. De forenede filtrater blandes, podes, holdes ved stuetemperatur i kort tid, hvorefter der afkøles natten over. Det krystallinske materiale opsamles og tørres, hvorved man får (+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrogenmaleat med smeltepunkt 208,5 - 210° C, [a]j^ + 114°, (C = 0,0128 g/ 2 ml ethanol).

Claims (2)

  1. DK 153843 B Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller højredrejende 5-substituerede 10,ll-dihydro-5H-dibenzoCardJ-cyclohepten-5,10-iminer med den almene formel ch2r2 hvori R betegner (1) hydrogen
  2. (2) Cx-C5 alkyl, (3) ^2~C5 alkenyl' (4) phenyl-C^-C^ alkyl eller (5) halogenphenyl-C^-C^ alkyl; R1 betegner hydrogen eller C^-C,- alkyl 2 -CH2R betegner C1~C5 alkyl, og 3 4 R og R uafhængigt betegner hydrogen eller halogen, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man (a) reducerer en forbindelse med formlen: DK 153843 B It1 · CH2R2 12 3 4 hvori R , R , R og R har ovennævnte betydninger, til fremstilling af forbindelsen, hvori R betegner hydrogen; (b) alkylerer en forbindelse med formlen: “R1 CH2R2 12 3 4 hvori R , R , R og R har ovennævnte betydning, til fremstilling af en forbindelse, hvori R er forskellig fra hydrogen, eller (c) behandler en forbindelse med formlen: R1 NHR CHR2 hvori R, R^, R2, og R^ har ovennævnte betydning, med en stærk base, hvorefter man eventuelt spalter den dannede forbindelse til dannelse af den højredrejende enantiomere og/eller omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
DK389978A 1977-09-19 1978-09-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf DK153843C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83463977A 1977-09-19 1977-09-19
US83463977 1977-09-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK389978A DK389978A (da) 1979-03-20
DK153843B true DK153843B (da) 1988-09-12
DK153843C DK153843C (da) 1989-01-23

Family

ID=25267426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK389978A DK153843C (da) 1977-09-19 1978-09-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf

Country Status (33)

Country Link
JP (1) JPS5463100A (da)
AR (1) AR231544A1 (da)
AT (1) AT370103B (da)
AU (1) AU520178B2 (da)
BE (1) BE870562A (da)
CA (1) CA1129850A (da)
CH (1) CH637954A5 (da)
CY (1) CY1283A (da)
DE (1) DE2840786A1 (da)
DK (1) DK153843C (da)
ES (7) ES473492A1 (da)
FI (1) FI65618C (da)
FR (1) FR2403334A1 (da)
GB (2) GB2004872B (da)
GR (1) GR65703B (da)
HK (1) HK30885A (da)
HU (1) HU180868B (da)
IE (1) IE47355B1 (da)
IL (1) IL55521A0 (da)
IT (1) IT1113279B (da)
KE (1) KE3501A (da)
LU (1) LU80262A1 (da)
NL (1) NL191488C (da)
NO (1) NO151861C (da)
NZ (1) NZ188361A (da)
PH (1) PH15920A (da)
PL (3) PL121605B1 (da)
PT (1) PT68544A (da)
SE (1) SE437520B (da)
SG (1) SG9585G (da)
SU (2) SU895288A3 (da)
YU (1) YU41432B (da)
ZA (1) ZA785291B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232158A (en) * 1979-06-04 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines
US4477668A (en) * 1982-04-07 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine
GB8719199D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US5686614A (en) * 1995-04-11 1997-11-11 Neurogen Corporation Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution
US5739337A (en) * 1996-03-08 1998-04-14 Neurogen Corporation Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes
US10583171B2 (en) 2015-11-30 2020-03-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation
BE829075A (fr) * 1974-05-15 1975-11-14 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines substituees et leurs analogues heterocycliques (aza)

Also Published As

Publication number Publication date
HU180868B (en) 1983-04-29
AR231544A1 (es) 1984-12-28
FR2403334B1 (da) 1982-11-19
CY1283A (en) 1985-07-05
IT7851126A0 (it) 1978-09-18
ES483287A1 (es) 1980-04-16
IL55521A0 (en) 1978-12-17
YU219678A (en) 1983-02-28
ZA785291B (en) 1980-04-30
NL191488C (nl) 1995-08-04
IE47355B1 (en) 1984-02-22
GR65703B (en) 1980-10-22
ES483288A1 (es) 1980-04-16
LU80262A1 (fr) 1979-06-01
NO151861C (no) 1985-06-19
SU895288A3 (ru) 1981-12-30
PH15920A (en) 1983-04-22
SE7809187L (sv) 1979-03-20
BE870562A (fr) 1979-03-19
AT370103B (de) 1983-03-10
SG9585G (en) 1985-08-08
SE437520B (sv) 1985-03-04
AU520178B2 (en) 1982-01-21
DE2840786A1 (de) 1979-03-22
NO783017L (no) 1979-03-20
ES483286A1 (es) 1980-04-16
CA1129850A (en) 1982-08-17
GB2004872A (en) 1979-04-11
GB2004872B (en) 1982-04-15
DK389978A (da) 1979-03-20
PT68544A (en) 1978-10-01
IE781866L (en) 1979-03-19
ES483283A1 (es) 1980-04-16
JPS5463100A (en) 1979-05-21
NO151861B (no) 1985-03-11
DK153843C (da) 1989-01-23
FI782680A (fi) 1979-03-20
PL118478B1 (en) 1981-10-31
GB2061947B (en) 1982-08-04
DE2840786C2 (da) 1987-05-21
YU41432B (en) 1987-06-30
ES483284A1 (es) 1980-09-01
IT1113279B (it) 1986-01-20
FI65618B (fi) 1984-02-29
ATA669778A (de) 1982-07-15
PL121605B1 (en) 1982-05-31
SU915800A3 (en) 1982-03-23
GB2061947A (en) 1981-05-20
ES483285A1 (es) 1980-09-01
PL112834B1 (en) 1980-11-29
HK30885A (en) 1985-04-26
AU3966878A (en) 1980-03-13
NL191488B (nl) 1995-04-03
NL7808847A (nl) 1979-03-21
FR2403334A1 (fr) 1979-04-13
PL209632A1 (pl) 1979-06-04
JPS5639315B2 (da) 1981-09-11
KE3501A (en) 1985-02-22
ES473492A1 (es) 1980-07-16
CH637954A5 (de) 1983-08-31
FI65618C (fi) 1984-06-11
NZ188361A (en) 1982-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3014911A (en) Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
CZ280053B6 (cs) 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát
NO141487B (no) Traadloest informasjonstransmisjonssystem
CS273193B2 (en) Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production
NO884008L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser.
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
JPH05506249A (ja) ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法
DK153843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf
NO149313B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner
NO812529L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater
NO163597B (no) Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.
US5118693A (en) 4,4-disubstituted piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US3981877A (en) Piperidylidene derivatives of carboxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene
US3851059A (en) Method for the stimulation of appetite in patients
NO753672L (da)
US4835271A (en) Aminoalkyl secocanthine derivatives and their use
US3786059A (en) 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridylmethyl carboxylates
NO309900B1 (no) (2-morfolinylmetyl)benzamid-derivater
US4022786A (en) 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same
US3960872A (en) 1 Alkyl-4-(10:oxo or hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-piperidine compounds
US3988342A (en) Piperidylidene derivatives of cyano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene
US3576811A (en) 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones
KR830000256B1 (ko) 5-치환-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5, 10-이민류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired