HU180868B - Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives - Google Patents
Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180868B HU180868B HU78ME2204A HUME002204A HU180868B HU 180868 B HU180868 B HU 180868B HU 78ME2204 A HU78ME2204 A HU 78ME2204A HU ME002204 A HUME002204 A HU ME002204A HU 180868 B HU180868 B HU 180868B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- compound
- dibenzo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Anderson Paul Stanley vegyész, Lansdale, Pennsylvania Christy Marcia Elisabeth vegyész, Perkiase, Pennsylvania Evans Ben Edward vegyész, Lansdale, Pennsylvania Karady Sándor vegyész, Mountainside, New Jersey Amerikai Egyesült Államok
Szabadalmas:
Merek and Co., Inc., Rahway,
New Jersey,
Amerikai Egyesült Államok
Eljárás 5-heIyettesített 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin-származékok előállítására
2
A találmány új 5-helyettesített dihidrobenzo-ciklohepténiminek, közelebbről az I általános képletü racém vagy optikailag aktív 5-szubsztituált-10,l l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-iminek — ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- (előnyösen metil- vagy etil-), 2—4 szénatomot tartalmazó alkenil- (előnyösen vinil- vagy allil-), vagy fenilcsoporton adott esetben halogénatommal helyettesített fenii-( 1—4 szénatomos)-alkil-, különösen fenil-(l—3 szénatomos)-alkilcsoport, 10
R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot (előnyösen metil- vagy etilcsoportot) jelent, R2 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- (előnyösen metil-) vagy hidroxi-(l—3 szénatomot tartalmazó)-alkil- (előnyösen hidroxi-metil)-csoport, to- 15 vábbá
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, különösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelentenek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vo- 20 natkozik.
A szakirodalomból ismeretesek olyan, az 1 általános képletü vegyületek szerkezetével rokon szerkezetű vegyületek, amelyek a központi idegrendszerre hatnak, így többek között depressziót megszüntető, szorongásgátló, görcsoldó és izomernyesztő hatásúak, továbbá kisebb agyi funkcionális zavarok, extrapiramidális rendellenességek, például a Parkinson-megbetegedés, valamint egyidejűleg fellépő szorongásos és depressziós állapotok kezelésére hasznosíthatók, így például a 3 892 756 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból olyan 10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)-cikloheptén-5,10-iminek, illetve származékaik váltak ismertté, amelyek az 5-helyzetű, „hidfő”-nél lévő szénatomon h elyettesítetlenek. A 829 075 számú belga szabadalmi leírás5 bán 9,10-dihidro-antracén-9,10-imineket, illetve származékaikat ismertetik.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az előzőekben említett gyógyászati hatásokat illetően az I általános képletü vegyületek sokkal hatékonyabbak szerkezeti és/vagy hatástani analógjaiknál.
Kiemelkedő hatásukra tekintettel az I általános képletü vegyületek közül előnyösnek találtuk azokat, amelyekben R1 hidrogénatomot jelent.
Egy további előnyös csoportot alkotnak azok az I általános képletü vegyületek, amelyekben R1, R3 és R4 hidrogénatomot jelentenek.
Ha R3 és/vagy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor előnyös, ha a megfelelő helyettesítők a triciklusos gyűrűhöz annak 2-, 3-, Ί- vagy 8-helyzetében kapcsolódnak.
R2 előnyösen hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, különösen előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot, vagy pedig hidroxi-metilcsoportot jejent.
R jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1—4 szénato25 mot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoport.
Az R helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyületek általában a megfelelő N-hidroxi-analóg redukálásával állíthatók elő. E célra redukálószerként előnyösen egy fém, különösen előnyösen cink és egy sav, például ecet30 sav érintkeztetésekor felszabaduló naszcens hidrogént hasz-1180868 nálunk, a redukálást 40 C’ és 100 C° közötti hőmérsékleten mintegy 1—10 órán át végezve.
Az I általános képletü vegyületek előállithatók továbbá úgy, hogy egy 10-NHR-5-( = CHR2)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptént gyűrűzárásnak vetünk alá egy 5 erős bázissal, így egy fémorganikus reagenssel, például n-butil-lítiummal éter-típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban 0C° és 30 C° közötti hőmérsékleten 5 perc és 1 óra közötti időn át.
Ha R2 jelentése hidroxi-(l—3 szénatomot tartalmazója 1kilcsoport, akkor a megfelelő származék szintézisének zárólépése lehet egy megfelelő alkoxi-karbonil-prekurzor redukálása. E célra redukálószerként előnyösen lítium-aluminium-hidridet használunk, éter-típusú oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánbin 15 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten 1—6 órán át végezve a redukálást. Ez a redukciós lépés szolgál ugyanakkor az R2 csoportnak megfelelő „hídfő”-szénatommal ellentétes helyzetben lévő „hídfő”-szénatomhoz kapcsolódó klóratom hidrogenolizálására is (lásd például az A reakcióvázlatot).
Ha R jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor a megfelelő I általános képletü vegyületek egy, R helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyület alkilezésével is előállithatók, alkilezőszerként egy R'-halogén általános képletü vegyületet — ahol R' jelentése R jelentésével azonos, de hidrogénatomtól eltérő, míg a „halogén” kifejezés klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — használva. A reagáltatást rendszerint valamilyen közömbös oldószerben, például benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, de bizonyos esetekben — fizikai tulajdonságaiktól függően — maga az alkilezöszer is szolgálhat oldószerként, természetesen ilyenkor megfelelő fölöslegben használva. Előnyös a reagáltatást valamilyen savmegkötőanyag, például egy szervetlen karbonát (így például nátriumkarbonát), egy szerves bázis (például piridin) vagy bázikus gyanta jelenlétében végezni. Az alkilezést egyébként 50 C° és 100 C’ közötti hőmérsékleten 10 óra és 5 nap közötti reakcióidőkkel végezhetjük.
Ha R jelentése alkilcsoport, akkor a megfelelő I általános képletü vegyületek előállithatók egy N-acil-prekurzorból is. így például egy megfelelő N-alkoxikarbonil-származékból a megfelelő N-metil-származék, míg más alkanoilcsoportokat hordozó vegyietekből más N-alkil-származékok állíthatók elő redukálás útján. E célra redukálószerként előnyösen egy fém-hidridet, például lítium-alumínium-hidridet használunk éter-típusú oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban. A reakció készséggel végbemegy szobahőmérsékleten, de alkalmazhatunk 0 C° és 50 C’ közötti hőmérsékleteket 10—13 órás reakcióidővel.
Az I általános képletü vegyületek szokásos módon optikai izomereikre rezolválhatók, például úgy, hogy diasztercomér párokat képzünk egy optikailag aktív savval, például D-(—)-di-p-toluoil-borkősawal és/vagy L-( + )-di-p-toluoilborkősavval végrehajtott sóképzés, az ezt követő frakciorált kristályosítás és végül a szabad bázis felszabadítása útján.
Az I általános képletü vegyületek előállításához használt közbenső vegyületek előállithatóságát a kiviteli példákkal szemléltetjük.
Miként említettük, az I általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók. A sók közül a savaddíciós sók előállítását szokásos módon, például úgy végezhetjük, hogy valamely I általános képletü vegyület oldatát egy gyógyászatilag elfogadható sav, például sósav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, ecetsav, citromsav, borkősav vagy foszforsav oldatával keverjük össze. A karboxilcsoportot hordozó I általános képletü vegyületek ugyanakkor például a megfelelő nátrium-, kálium- vagy kalciumsókká alakíthatók.
Az I általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik képesek túlzott mértékű nyugtató vagy altató hatás nélkül kielégítő mértékű szorongásgátló hatást kifejteni mintegy 0,01—50 mg/testsúlykg dózisban, napi 1—4 adagban beadva. Az I általános képletü vegyületek továbbá izomelernyesztő és görcsoldó hatásúak, illetve alkalmasak extrapiramidálís rendellenességek kezelésére az előbbi dózissal nagyságrendileg azonos dózisokban. Szakember számára érthető, hogy a konkrét esetben alkalmas dózis nagysága függ a kezelendő ember vagy állat kortörténetétől, és megállapítása a kezelőorvos feladata.
Az I általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik a gyógyszergyártásban szokásos módszerekkel gyógyászati készítményekké alakíthatók. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózisokként, így például tablettákként, pilulákként, kapszulákként, porokként, szemcsékként, steril parenterális oldatokként vagy szuszpenziókként vagy kúpokként készíthetjük el orális, parenterális vagy rektális beadás céljából. Egy egységdózis 0,1—500 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
5-Metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin és oxalátsójának előállítása
a) lépés
5-Oxo-10-(l-piperidil)-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
71,3 g 10-bróm-5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén, 50 ml piperidin, 1 liter terc-butanol és 33,6 g kálium-terc-butilát keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel szuszpendáljuk, majd dekantáljuk. A maradékot metanollal újra szuszpendáljuk, majd szűrjük. így 59,8 g mennyiségben a 103—105 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) lépés
5-Hidroxi-5-metil-10-(1 -piperidil)-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása 55
Nitrogénatmoszférában 5—10°C-on 140 ml 1,8 mólos dietil-éteres metil-litium-oldat és 250 ml dietil-éter elegyéhez az a) lépésben kapott vegyületből 59 g 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk cseppenként, majd 2 óra eltelté60 vei a reakcióelegyet jégre öntjük és az így kapott keveréket addig hagyjuk állni, míg a jég elolvad. Ezután az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel alaposan extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot a következő lépésben 65 közvetlenül felhasználjuk.
-2180868
c) lépés
5-Metilén-10-oxo-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
A b) lépésben kapott vegyületet feloldjuk 500 ml 10 n etanolos sósavoldat és 30 ml tömény sósavoldat elegyében, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Ezután az oldószert lehajtjuk, a maradékot pedig 500 ml benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítása után szárazra pároljuk, a maradékot pedig 300 ml forrásban lévő hexánnal extraháljuk. Az utóbbi extraktum lehűtésekor 18,5 g csapadék válik ki. A csapadék hexánból végzett átkristályosítása után 16,5 g mennyiségben a 84—86 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
d) lépés
5-Metilén-10-hidroxiimino-10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
A c) lépésben kapott oxovegyületből 16,5 g, 6,6 g hidroxilamin-hidroklorid, 8,2 g nátrium-acetát és 300 ml metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az oldószert lehajtjuk és a maradékot 250 ml vízzel kezeljük. A vizes elegyet ezután 150—150 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 16,8 g mennyiségben a 156—160 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
e) lépés
5-Metilén-l 0-[hidroxiamino]-10,11 -dihidro-SH-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
A d) lépésben kapott oximvegyületből 15,3 g 500 ml metanol, 12 g nátrium-ciano-bór-hidrid és 450 ml metanol keverékéhez 5 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 12 ml 12 n sósavoldat és 50 ml metanol elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert lehajtjuk, a maradékhoz pedig 200 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk, és keverés után a reakcióelegyet tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezután pedig 175—175 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot metanollal mosva 9,6 g mennyiségben a 145—147 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
f) lépés
5-Metil-12-hidroxi-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin előállítása
Visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott xilolból 80 ml-hez cseppenként hozzáadjuk az e) lépésben kapott vegyületből 8,8 g 200 ml xilollal készült oldatát, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk és ezután az oldószert lehajtjuk. A maradékhoz 250 ml vizet és 7 ml tömény sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket 100 ml dietil-éterrel mossuk és a mosófo’yadékot kiöntjük. A vizes fázist ezután vizes ammónium
-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 100—100 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítva 8,5 g mennyiségben a 141—144 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
g) lépés
5-Metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo(a,d) cikloheptén-5,10-imin és oxalátsója előállítása
Az f) lépésben kapott vegyületből 1,2 g 7 ml ecetsav és 1,2 gcinkpor keverékét 60—70 °C-on 3,5 órán át melegítjük, majd szűrjük és a szűrőlepényt 200 ml dietil-éterrel és 50 ml vízzel mossuk. A szűrletet 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk 1,1 g mennyiségben a cím szerinti szabad bázist kapva. Ezt az anyagot ezután föloldjuk 20 ml acetonban, majd a kapott oldathoz 0,6 g oxálsav 10 ml acetonnal készült oldatát adjuk. Egy éjszakán át tartó hűtés után 1,2 g mennyiségben 203—206 °C olvadáspontú (bomlik) oxalátsó különíthető el. Az olvadáspont metanol és rceton elegyéből végzett átkristályosítás után 215—217 °Cra (bomlik) nő.
2. példa
5-Etil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin
a) lépés
5-E t i 1 idén -10-oxo-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
Keverés közben 21 g (0,057 mól) etil-trifenil-foszfónium-bromid 400 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 48 ml 1,3 mólos hexános butil-lítiumoldatot, majd az így kapott oldathoz hozzáadagoljuk 13,5 g (0,044 mól) 1 -[5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-10-il]-4-metil-piperazin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 300 ml jéghideg vízbe öntjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd a vizes fázist 150—150 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékot pedig 300 ml n vizes sósavoldat és 300 ml dietil-éter elegyével keverjük. Az éteres fázist ezután elválasztjuk, a vizes fázist pedig dietil-éterrel Extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és a szürlet térfogatát 100 ml-re betöményítjük. Az ekkor kivált trifenil-foszfinoxidot kiszűrjük, a szürletet pedig szilikagélből készült oszlopra visszük fel. Az oszlopot kloroformmal eluálva, majd az eluátumot bepárolva 10,1 g (98°O) 93—95 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
Ha az 1. példa d)—g) lépéseiben ismertetett módon járunk el, de a d) lépésben ott kiindulási anyagként használt 5-meti3
-3180868 lén-10-οχο-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén helyett ekvimoláris mennyiségben a példa a) lépésében ismertetett módon előállított 5-etilidén-10-oxo-10,l l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptént használjuk, akkor egymás után az alábbi vegyületeket kapjuk:
5-etilidén-10-hidroxiimino-10,11 -dihidro-5H-dibenzo-(a,d)cikloheptén (86%-os hozam), olvadáspontja 128 — 131 C°;
5-etilidén- 10-hidroxiamino-10,11 -dihidro-5H-dibenzo-(a,d)cikloheptén (89%-os hozam) olvadáspontja 121— 124 C°;
5-etil-12-hidroxi-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin (21%-os hozam), olvadáspontja 112—116 C°; és
5-etil-10,11-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin (90%-os hozam), illetve 240—241 C° olvadáspontú hidrogén-oxalátsója.
A 2. példában ismertetett módon eljárva, de az a) lépésben használt etil-trifenil-foszfónium-bromid helyett ekvimoláris mennyiségben egy (C6H5)3P+ CH2R2(Br~) általános képletü Wittig-reagenst — ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy etil- vagy n-propil-csoport használva a megfelelő metil-, n-propil- vagy n-butil analóg — állítható elő. Az n-propilanalóg hidroklorid-szemiacetonát sójának olvadáspontja 298—299,5 C°.
3. példa
5-(2-Hidroxi-etil)-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin előállítása
a) lépés
5-Etoxikarbonilmetilén-10-oxo-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
Nitrogénatmoszférában hűtés alkalmazásával biztosított 30—35 C°-os hőmérsékletet tartva 1,9 g (0,04 mól) nátriu'm-hidrid (50%-os ásványolajos diszperzió formájában használva) 20 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 10 g (0,045 mól) trietil-foszfonoacetátot. Az igy kapott keveréket ezután szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd hőmérsékletét hűtés segítségével 25—30C°-on tartva hozzáadjuk cseppenként 10 g (0,0328 mól) 1 -[5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-10-i l]-4-metil-piperazin 75 ml vízmentes toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd ugyancsak szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Dekantálás után a kapott csapadékot 65 C°on 25—25 ml toluollal négyszer mossuk, majd az egyesített toluolos extraktumokat azonos térfogatú dietil-éterrel hígítjuk és 75 ml 0,5 n vizes sósavoldattal rázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd toluol és dietil-éter elegyével újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kr pott olajos maradékot az olaj nagyjától színtelen üvegszürő segítségével megszabadítjuk, majd ciklohexánnal eldörzsöljük, így 4,5 g (47%) mennyiségben az 56—62 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) lépés
5-Etoxikarbonilmetil-10,12-dihidroxi-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin előállítása
Az a) lépésben kapott vegyületből 23,4 g (0,08 mól), 6,0 g hídroxilamin-hidroklorid, 12,0 g nátrium-acetát-trihidrát és 300 ml vizes dietil-éter keverékét szobahőmérsékleten keverjük, majd 16 óra elteltével a kivált csapadékot elkülönítjük, 10 dietil-éterrel mossuk, és 300 ml vízzel egy órán át keverjük.
A csapadékot ezután elkülönítjük, majd szárítjuk. így 21,6 g (83%) mennyiségben a 193—195 C° olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
c) lépés
5-Etoxikarbonilmetil-l 0-hidroxi-l 0,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin előállítása 20
A b) lépésben kapott vegyületből 21 g-ot (0,0646 mól)
125 ml jégecetben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz perc leforgása alatt kis adagokban 16 g cinkport adunk.
Miután az exoterm reakció befejeződött, a reakcióelegyet keverés közben olajfürdőben 65 C°-on melegítjük 3 órán át.
A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó szirupot 500 ml vízben oldjuk, majd a kapott oldatot szűrése után 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csa30 padékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 15 g mennyiségben a 186—189 C° olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
E termék 350 ml forrásban lévő acetonnal készült és szűrt oldatát hét ml 7 n etanolos sósavoldattal elegyítjük, majd a 35 kivált hidrokloridsót elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 14,35 g (64%) mennyiségben a 247—250 C° olvadáspontú (bomlik) hidrokloridsót kapjuk.
d) lépés
10-KIór-5-etoxikarbonilmetil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin-hidrokloridsó előállítása
A c) lépésben kapott hidrokloridsóból 17,8 g-ot (0,0515 mól) 250 ml tionil-kloriddal szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük. Miután a beinduló exoterm reakció befejeződik, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával még 20 percen át forraljuk, amikor a szilárd anyag teljes mértékben oldódik. A fölös tionil-kloridot ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, nyomait pedig toluollal végzett ismételt lepárlás útján távolítjuk el. Végül a kapott maradékot acetonnal eldörzsöljük, kiszűrjük és szárítjuk. így 15,35 g (81%) mennyiségben a 223—227 C° olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
e) lépés
5-(2-Hidroxi-etiI)-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin előállítása
5,6 g (0,147 mól) litium-aluminium-hidrid 200 ml dietiléter és 200 ml tetrahidrofurán elegyével készült szuszpenzió65 jához kis adagokban hozzáadunk a d) lépésben kapott hid rokloridsóból 15,3 g-ot (0,042 mól). Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük, majd 0 C°-ra lehűtjük és a reagálatlan lítium-alumínium-hidridet 4 ml víz és 4 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti adagolása útján hidrolizáljuk. Dietil-éterrel végzett hígítás után a kivált csapadékot elkülönítjük, majd 250 ml kloroformban szuszpendáljuk és a szuszpenziót szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A szuszpenziót ezután szűrjük, majd a szűrletet hozzáadjuk az előzőekben kapott éteres szűrlethez. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, a maradékot pedig 95%-os etanolból átkristályosítjuk. így 8,6 g mennyiségben a 181—184 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 70%-os etanolból végzett átkristályosítás után olvadáspontja 182—184 C°-ra nő.
E termékből 4,4 g 20 ml meleg abszolút etanollal készült szuszpenziójához 2,5 ml 7 n etanolos sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket addig keverjük, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldódik. Dietil-éterrel végzett hígítás útján 4,8 g mennyiségben a 263—265 C° olvadáspontú hidrokloridsó csapható ki. Acetonitrilből végzett átkristályosítása után olvadáspontja 262—264 C° (bomlik).
4. példa
3- és 7-Bróm-5-metil-10,l 1-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin előállítása
a) lépés
3,10,11 -Tribróm-5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
Keverés közben 71,25 g (0,25 mól) 3-bróm-5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén 775 ml jégecettel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 53 g (0,33 mól) elemi bróm 125 ml jégecettel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük, a kivált csapadékot elkülönítjük, jégecetben mossuk és szárítjuk. így 105,8 g (95%) mennyiségben a 173—175 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) lépés
3,10-Dibróm-5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén és 3,1 l-dibróm-5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
Keverés közben 28 g (0,7 mól) nátrium-hidroxid 2 1 metanollal készült oldatához hozzáadjuk az a) lépésben kapott vegyületet, majd az így kapott sűrű keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1,25 órán át keverjük. Hűtés után a kivált csapadékot elkülönítjük, metanollal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. így 81 g (90%) menynyiségben a 146—156 C° olvadáspontú cím szerinti termékkeveréket kapjuk.
c) lépés
3-Bróm-5-oxo-10-(4-metil-piperazinil)-5H-dibenzo(a,d)-cikloheptén és 3-bróm-5-oxo-l l-(4-metil-piperazinil)-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
Nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten a b) lépésben kapott termékkeverékből 18,2 g (0,05 mól) 10 ml 4-metil-piperazin és 200 ml vízmentes terc-butanol elegyével készült szuszpenziójához keverés közben 6,8 g (0,06 mól) kálium-terc-butilátot adunk, majd a kapott narancssárga elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jég és víz közel 800 ml térfogatú keverékébe öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium•szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 19,4 g (100%) mennyiségben sárgásvörös gyantaként a cím szerinti termékkeveréket kapjuk.
d) lépés
3-Bróm-5-hidroxi-5-metil-10-(4-metil-piperazinil)-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén és 3-bróm-5-hidroxi-5-metil-ll-(4-metil-piperazinil)-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
Nitrogénatmoszférában jeges fürdővel végzett hűtés és keverés közben a c) lépésben kapott termékkeverékből 18 g (0,047 mól) 200 ml dietil-éter és 60 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 35 ml 1,6 mólos dietil-éteres metil-lítium-oldatot, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd a reagáltatlan metil-lítiumot víz cseppenkénti adagolása útján hidrolizáljuk. Dietil-éter és víz elegyével végzett hígítás után a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist dietiléterrel újraextraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 18 g (96%) mennyiségben sötétsárga üveges anyagként a cím szerinti termékkeveréket kapjuk.
e) lépés
3-Bróm-5-metilén- 10-oxo-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén és 7-bróm-5-metilén-10-oxo-10,l 1-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
A d) lépésben kapott termékkeverékből 18 g (0,045 mól), 80 ml 95%-os etanol, 40 ml 7 n etanolos sósavoldat és 80 ml 6 n vizes sósavoldat keverékét szobahőmérsékleten 30 percen át, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegy egy barna színű, olajos alsó fázisból és egy vizes-alkoholos felső fázisból áll. Az utóbbit dekantáljuk, majd az alkoholt vákuumban lehajtjuk. A visszamaradó vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az előzőekben kapott barna olajat kloroformban oldjuk, majd az egyesített kloroformos fázisokat vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés után az extraktumot bepároljuk, amikor nyers termékként sötétsárga üveges anyagot kapunk. Ezt azután szilikagélböl készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, toluollal eluálva. A megfelelően megválasztott eluátumfrakciók bepárlásakor részben tisztított termékként 8,5 g mennyiségben olajos csapadékot kapunk, amelyet ciklohexánnal eldörzsölünk. Ekkor a várt termék egyik izomerjét kapjuk 2,6 g mennyiségben 125—158C° olvadáspontú fehér csapadékként. E csapadék ciklohexánból végzett kétszeres átkristályosítása után az olvadáspont 158—163 C°-ra
-5180868 emelkedik. A ciklohexános anyalúg bepárlásakor a termék másik izomerjét kapjuk sötétsárga olajként. 10—10 ml hexánnal háromszor egymás után végzett eldörzsölés eredményeképpen 3,3 g mennyiségben 75—83 C° olvadáspontú sárga csapadékot kapunk. Hexánból végzett kétszeres átkristályosítás eredményeképpen, az olvadáspont 84—89C°-ra emelkedik.
A magasabb olvadáspontú (160—164 C°) izomer a ΙΠ képlettel jellemezhető, illetve 7-bróm-5-metilén-10-cxo-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)ciklohepténnek nevezzük. Az alacsonyabb olvadáspontú (84—91 C°) izomer a IV képlettel jellemezhető, illetve 3-bróm-5-metiIén-10-oxo-10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)ciklohepténnek nevezzük.
f)—i) lépések
3- és 7-Bróm-5-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin előállítása
Az 1. példa d)—g) lépéseiben eljárva, de az ott indulási anyagként használt 5-metilén-10-oxo-10,l l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén helyett a példa e) lépésében kapott megfelelő 3- és 7-bróm-vegyületek valamelyikét használva egymás után az alábbi vegyületek állíthatók elő:
f) lépés: 3- és 7-bróm-10-hidroxiimino-5-metilén-10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén, olvadáspontjuk 171— 175 C°, illetve 179—181 C°;
g) lépés: 3- és 7-bróm-10-hidroxiamino-5-metilén-10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén, olvadáspontjuk 149— 153 C”, illetve 136—139 C°;
h) lépés: 3- és 7-bróm-12-hidroxi-5-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin, olvadáspontjuk 175—180 0, illetve 187—189 O; és
i) lépés: 3- és 7-bróm-5-metiI-10,l l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin-hidroklorid, olvadáspontjuk 300 C°-nál magasabb.
5. példa
5,12-Dimetil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin-fumarát előállítása
a) lépés
5-Metil-12-etoxikarbonil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin előállítása
1,15 g 5-metil-10,l l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)-cikloheptén-5,10-imin, 1,0 g vízmentes nátrium-karbonát, 1 ml klórhangyasav-etilészter és 10 ml vízmentes benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 1,45 g mennyiségben 80—83 C° olvadáspontú fehér kristályos csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) lépés
5,12-Dimetil-10,11 -dihidro-
-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin-fumarátsó előállítása f
Nitrogénatmoszférában keverés közben 190 mg lítium-alumínium-hidrid 15 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk az a) lépésben kapott vegyület 15 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. 24 órán át szobahőmérsékleten való állvahagyása után a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd a reagálatlan litium-alumínium-hidridet néhány csepp 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot tartalmazó minimális mennyiségű víz cseppenkénti adagolása útján hidrolizáljuk. Dietil-éterrel végzett hígítás után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet pedig vákuumban szárazra pároljuk. így 1,1 g mennyiségben színtelen olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután 0,9 g azonos termékkel kombináljuk, majd 25 ml etil-acetátban oldjuk. A kapott oldathoz 1,2 g fumársav 12 ml metanollal készült meleg oldatát adjuk. A kivált fumarátsót ezután elkülönítjük, majd metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjúk. így 2,1 g mennyiségben a 186— 188 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. példa
5-Metil-12-benzil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin előállítása
2,45 g 10,1 l-dihidro-5-metil-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin, 1,9 g benzil-klorid, 3,2 g vízmentes nátrium-karbonát és 50 ml vízmentes benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 4 napon át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 3,1 g mennyiségben 107—111 C° olvadáspontú olajos csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután kétszer 95%-os etanolból átkristályosítva 1,85 g mennyiségben 111—114 C° olvadáspontú fehér kristályos anyagot kapunk.
7. példa
5-Metil- 12-allil-10,11-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin-fumarát előállítása
2,45 g 5-metil-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin, 1,8 g allil-bromid, 3,0 g vízmentes nátrium-karbonát és 50 ml vízmentes benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 20 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, 1,2 g mennyiségben olajos csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. Ezt azután 5 ml acetonban oldjuk, majd a kapott oldathoz 0,75 g fumársav 75 ml acetonnal készült meleg oldatát adjuk. A kikristályosodott sót elkülönítjük, majd acetonból átkristályosítjuk. így 1,45 g mennyiségben 180—182C° olvadáspontú fehér kristályos csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A 7. példában ismertetett módon eljárva, de a kiindulási anyagként használt allil-bromid és 5-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin helyett valamely R' —I általános képletü vegyületet és a II. táblázatban felsorolt 5-RzCH2- 10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-iminek valamelyikét a B reakcióvázlatban ábrázolt módon reagáltatva az ugyancsak a II. táblázatban felsorolt 5R2CH2-12-R'-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-iminek állíthatók elő.
-6180868
| II. táblázat | ||
| R2 | R | X Olvadáspont Ce-ban |
| H | 2-klór-benziIcsoport | (132,5—135,5) |
| H | 4-klór-benzilcsoport | (oxalátsóé 111—113) |
| H | fenetilcsoport | (115,5—117) |
| metilcsoport | benzilcsoport | (163—164) |
| etilcsoport | benzilcsoport | (132,5—135,5) |
| H | 3-klór-benzilcsoport | (112—114,5) |
| H | benzilcsoport | (111—113) |
8. példa
5,10,12-TrimetiI-10,11 -dihidro-
-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin-hidroklorid előállítása
a) lépés
5-metilén-10-amino-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
Olajfürdőben 65 C°-on végzett keverés közben 0,9 g (0,138 mól) cinkpor 100 ml jégecettel készült szuszpenziójához 10g (42 millimól) 10-hidroxilamino-5-metilén-10,l 1-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptént adunk, majd a kapott keveréket olajfürdőn 2 órán át keverjük, ezután pedig lehűtjük és 500 ml vízzel kvencseljük. A reakcióelegyet ezt követően tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék hexánból végzett átkristályosítása után 7,8 g mennyiségben a 84,5—86,5 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) lépés
5-Metilén-10-izociano—10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
8,1 g (36,6 millimól) 10-amino-5-metilén-10,l 1-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén 180 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadjuk 4,42 g (0,11 mól) szemcsés nátrium-hidroxid, és 0,42 g (1,8 millimól) benzil-trietil-ammóniumklorid keverékét, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában addig keverjük, míg a szemcsés nátrium-hidroxid oldódik (ehhez kb. 4 órára van szükség). A reakcióelegyhez ezután vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd szűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajat feloldjuk 180 ml kloroformban, majd a kloroformos oldathoz 1,5 g (37,5 millimól) nátrium-hidroxidot és 0,2 g (0,86 millimól) benzil-trietil-ammónium-kloridot adunk. Az így kapott keveréket nitrogénatmoszférában egy éjszakán át keverjük, majd ismételten vízmentes káliumkarbonát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajat 120 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-kloriddal végezve. A terméket tartalmazó frakciók vákuumban végzett szárazra párlása és a kapott csapadék dietil-éterből végzett átkristályosítása útján g mennyiségben a 96—98 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
c) lépés
5-Metilén-10-izociano-10-metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén előállítása
1,1 g (10,9 millimól) diizopropil-amin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, illetve szárazjégből és acetonból álló fürdőben kevert oldatához nitrogenatmoszférában 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 5 ml 2,2 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, majd 5 perc elteltével ugyancsak cseppenként 45 perc leforgása alatt a képződött lítiumdiizopropil-amid-oldathoz hozzáadjuk 2,4 g (10,4 millimól) 5-metilén-10-izociano-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az ekkor kapott mélyvörös oldatot ezután hűtés közben 15 percen át keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 4,56 g (32 millimól) metil-jodidot. Az így kapott keveréket hűtés közben két órán át, majd szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük. Az oldószert ezután vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig 75 g szilikagélen kromatografáljuk, metilén-kloriddal eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítésük után vákuumban bepároljuk, amikor 2,2 g (86%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja dietil-éterből végzett átkristályositás után 146—147,5 C°.
d) lépés
5-Metilén-10-metil-10-metilamino-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-hidroklorid előállítása
Nitrogénatmoszférában keverés közben 0,53 g (14 millimól) lítium-alumínium-hidrid 40 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk a c) lépésben kapott vegyületből 1,8 g (7,3 millimól) 100 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, ezután pedig lehűtjük és a fölös hidridet 1,5 ml jéghideg víz cseppenkénti óvatos adagolása útján elbontjuk. A kapott szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt szilárd anyagot pedig dietil-éterrel kétszer mossuk. Az egyesített éteres frakciókat vákuumban bepárolva 1,8 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 10 ml abszolút etanolban, majd a kapott oldathoz kis fölöslegben vett 8 n etanolos sósavoldatot adunk. Hűtés után 1,7 g (81%) mennyiségben a 238—240 C’ olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület különíthető el.
e) lépés
5,10,12-Trimetil-10,11 -dihidro-5H-
-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin-hidroklorid előállítása
A d) lépésben kapott vegyületből 1,6 g (6,4 millimól) 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 5 perc leforgása alatt cseppenként 3,0 ml 2,2 mólos hexános n-butil-litium-oklatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük és ezután 3 ml jéghideg vizet
-7180868
16
| adunk hozzá. Ezt követően a tetrahidrofuránt vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig dietil-éterrel felvesszük. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajat 120 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 0%, 1%, 1,5%, 2%, 3% és 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezve. | Komponens Mennyisége mg-ban hatóanyag 1,0 2,0 25,0 mikrokristályos cellulóz 49,25 48,75 37,25 5 módosított élelmiszeripari kukoricakeményítő 49,25 48,75 37,25 magnézium-sztearát 0,50 0,50 0,50 |
| A terméket tartalmazó frakciókat egyesítésük után vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 50 ml abszolút etanolban oldjuk és az így kapott oldathoz kis fölöslegben vett 8 n etanolos sósavoldatot adunk. Az oldószert ezután vákuumban lehajtjuk, a visszamaradó csapadékot pedig 20 ml vízmentes etanolból átkristályosítjuk. így a 295— 296,5 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet állítjuk elő. | Komponens Mennyisége mg-ban 10 hatóanyag 26,0 50,0 100,0 mikrokristályos cellulóz 25,0 100,0 200,0 módosított élelmiszeripari kukoricakeményítő 2,21 4,25 8,5 15 magnézium-sztearát 0,39 0,75 1,5 A hatóanyag teljes mennyiségét, a mikrokristályos cellu- |
| 9. példa | lózt és a kukoricakeményítő egy részét összekeverjük, majd kukoricakeményítőből vízzel készült 10%-os pasztával gra20 nuláljuk. A kapott granulátumot osztályozzuk, szárítjuk, végül pedig a kukoricakeményítő maradékával és a magnézi- |
| Rezolválás | um-sztearáttal összekeverjük, Az ekkor kapott keveréket végül tablettákká sajtoljuk. |
| 21 ml acetonban feloldunk 3,93 g (0,0178 mól) racém 5-metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imint és 6,88 g (0,0178 mól) D-(-)-di-p-toluoil-borkősavat, majd a kapott oldatot beoltjuk és néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos sót elkülönítjük, majd ismételten acetonból átkristályosítjuk mindaddig, míg optikai forgatóképessége állandósul. A sót ezután hideg vízben szuszpendáljuk, majd keverés közben vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és ezután dietil-éterrel extraháljuk. A mosott és szárított éteres extraktumot csökkentett nyomáson szárazra párolva maradékként 71,5—73,5 C° olvadáspontú csapadékként (-)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imint kapunk. | 25 Az előzőekben ismertetett módon ekvivalens mennyisé- gekben vett segédanyagokat használva bármely találmány szerinti új vegyület tablettázható. 38 11. példa 5-Metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikIoheptén-5,10-imin rezolválása 35 Balraforgató izomer: 66,1 g (0,299 mól) racém 5-metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin 107 ml meleg acetonnal készült oldatához hozzáadjuk 115,4 g (0,299 mól) D-(-)-di-p-toluoil-bórkősav 163 ml ace- |
| A (-)-izomer kezdeti kristályosításánál kapott acetonos anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott üveges anyagot hideg vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, keverjük és ezután dietil-éterrel extraháljuk. A mosott és szárított éteres extraktumot bepárolva visszamaradó csapadékként az optikailag nem tiszta (+)-bázist kapjuk. Ezt a terméket 2,27 g (0,0103 mól) és 3,9 g (0,0103 mól) L-(+)-di-p-toluoil-borkősavat feloldunk 20 ml acetonban, majd a kapott oldatot néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos sót kiszűrjük, majd acetonból annyiszor átkristályosítjuk, míg optikai forgatóképessége állandósul. A sót ezután az előzőekben ismertetett módon visszaalakítjuk a szabad bázissá. így a 72—74 C° olvadáspontú (+)-5-metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imint kapjuk. | tonnái készült oldatát, majd ,az így kapott elegyet addig 40 keverjük, míg homogén lesz. Ezután 25 C°-on 18 órán át állni hagyjuk, majd 0 C°-ra hűtjük hűtőszekrényben és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. A kivált sót kiszűrjük, egyszer hideg acetonnal mossuk, elkülönítjük és vákuumszárítószekrényben 50 C°-on szárítjuk. így 82,97 g mennyiség45 ben „A” jelzésű fehér csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 141—146 C° (habzik) és fajlagos forgatóképessége [a]?89= —'25,9° (vízmentes etanol). Az „A” csapadék elkülönítésekor kapott szürletet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó „B” jelzésű szilárd anyagot a későbbi50 ekben a jobbraforgató izomer előállításában felhasználjuk. Az „A” csapadékot feloldjuk 3450 ml forrásban lévő acetonban, majd a kapott oldatot szűrjük és 1500 ml-re betöményítjük. A kapott töményebb oldatot 18 órán át 25C°-on 55 állni hagyjuk, majd hűtőszekrényben 4 órán át 0 C°-on tartjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, egyszer hideg acetonnal |
| 10. példa | mossuk, elkülönítjük és vákuumkemencében 60 C°-on szárítjuk, 45,5 g mennyiségben „C” jelzésű fehér csapadékot |
| Tabletták előállítása | kapva, amelynek olvadáspontja 142—144 C° (habzik) és 60 fajlagos forgatóképessége [a]§9= -131,9° (vízmentes eta- |
| 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg, illetve 100 mg 5-metil-12-benzil-lö, 1 l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imint hatóanyagként tartalmazó tabletták az alábbiakban ismertetett komponensekből, illetve az alábbiakban | nol). A rezolvált „C” jelzésű sóból 44,8 g-hoz (0,0737 mól) 300 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 300 ml |
| ismertetett módon állíthatók elő. 8 | 65 dietil-étert adunk, majd az így kapott elegyet addig keverjük, |
-880868 míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. A dietil-éteres fázist ezután elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, 16,0 g mennyiségben színtelen olajat kapva, amely szilikagél GF jelzésű lemezen futtatöszerként metanol és kloroform 1 : 9 térfogatarányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban homogénnek bizonyul. Az olajat ezután 40 ml ciklohexánból kristályosítjuk, 14,16 g mennyiségben [-(-5-metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo)a,d]cikloheptén-5,10-imint kapva olyan fehér csapadékként, amelynek olvadáspontja 68,5—69,5 C° és fajlagos forgatóképessége [a]?89= ~ 160,8° c=0,032 g (2 ml etanol).
Jobbraforgató izomer: A balraforgató izomer előállítása során kapott „B” jelzésű szilárd maradékot szabad bázissá alakítjuk úgy, hogy 300 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldat és 300 ml dietil-éter elegyével keverjük addig, míg a szilárd anyag oldódik. A dietil-éteres fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 37,9 g mennyiségben narancssárga színű olajat kapunk, amelyet azután feloldunk 61 ml meleg acetonban és az így kapott oldathoz hozzáadjuk 69,3 g (0,171 mól) L-( + )-di-p-toluoil-borkősav 98 ml acetonnal készült oldatát. A kapott elegyet addig keverjük, míg homogén lesz, majd ezután 25 C°-on 18 órán át állni hagyjuk és ezt követően hűtőszekrényben 0 C°on tartjuk 4 órán át. A kivált sót kiszűrjük, hideg acetonnal egyszer mossuk, elkülönítjük és vákuumszárítószekrényben 60 C°-on szárítjuk. így 68,8 g mennyiségben „D” jelzésű fehér csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 136— 144 C° (habzik) és fajlagos forgatóképessége [a]°89 = + 127, Γ (vízmentes etanol).
A „D” jelzésű sót feloldjuk 2900 ml forrásban lévő acetonban, majd a kapott oldatot szűrjük, 900 ml-re bepároljuk és a koncentrátumot először 25 C°-on 18 órán át állni hagyjuk, majd hűtőszekrényben 0 C°-on tartjuk 4 órán át. A kivált csapadékot kiszűrjük, egyszer hideg acetonnal mossuk, elkülönítjük és vákuumszárítószekrényben 60 C°-on szárítjuk. így 36,5 g mennyiségben „E” jelzésű fehér csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 C° (habzik) és fajlagos forgatóképessége [«]'%= + 132,0° (vízmentes etanol).
A rezolvált „E” jelzésű sóhoz (36,5 g, 0,0601 mól) 300 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 300 ml dietil-étert adunk, majd az így kapott elegyet addig keverjük, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. A dietil-éteres fázist elválasztjuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, 12,6 g mennyiségben színtelen olajat kapva, amely homogénnek bizonyul szilikagél GF jelzésű lemezen futtatószerként metanol és kloroform 1: 9 térfogatarányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban. Az olajat azután 25 ml ciklohexánból kristályosítva 11,26 g mennyiségben fehér csapadékként (+)-5-metil-10,l l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imint kapunk, amelynek olvadáspontja 68,5— 69,0 C° és fajlagos forgatóképessége [a]j89 = + 161,4° (c=0,038 g/2 ml etanol).
12. példa (+)-5-Me til-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin-hidrogén-maleátsó
Szűrőn át lombikba bemérjük 10,05 g (0,0454 mól) (+ )-5-metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-imin 25 ml vízszintes etanollal készült oldatát, majd a szűröt vízmentes etanollal mosva a lombikban az oldat térfogatát 40 ml-re egészítjük ki. Ezután ugyanebbe a lombikba a szűrőn át bemérjük 5,27 g (0,0454 mól) maleinsav 20 ml vízmentes etanollal készült oldatát. Az egyesített szürleteket összekeverjük, majd beoltjuk, rövid időn át szobahőmérsékleten és ezt követően egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályos anyagot elkülönítjük, majd szárítjuk, a 208,5—210 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva, amelynek fajlagos forgatóképessége [α]θ = + 114° (c = 0,0128 g/2 ml etanol).
Szabadalmi igénypontok
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az optikailag aktív vagy racém I általános képletü 10,1 l-dihidro-5II-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-iminek- - képletbenR jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2—4 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy adott esetben a fenilcsoporton halogénatommal helyettesített fenil-(l—4 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport,R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,R2 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(l—3 szénatomot tartalmazój-alkilcsoport, továbbáR3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) R2 helyén hidroxi-(l—3 szénatomos)-alkilcsoportot és R1 helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyületek — a képletben R, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely XIV általános képletü vegyületet — a képletben R, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, míg „n” értéke 1, 2, 3 vagy 4, és „alkil” 1 —3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent — redukálunk vagyb) valamely XII általános képletü vegyületet— képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, majd kívánt esetben egy így kapott, R helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyületet valamely R'-halogenid általános képletü vegyülettel — a képletben R' jelentése R tárgyi körben megadott jelentésével azonos, de hidrogénatomtól eltérő — alkilezünk vagy R helyén alkilcsoportot hordozó I általános képletü vegyületek előállítására klórhangyasav-(l—4 szénatomot tartalmazó)-alkilészterrel reagáltatunk, majd fém-hidriddel redukálunk, vagyc) valamely II általános képletü vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R4 és R jelentése a tárgyi körben megadott — egy erős bázissal, célszerűen butil-lítiummal reagáltatunk, és kívánt esetben az a)—c) eljárások valamelyikével előállított racém I általános képletü vegyületet ismert módon rezolváljuk és/vagy valamely I általános képletü vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1-978. 09. 18.)
- 2. Az 1. igénypont szerint a) vagy b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R3 és R4 helyén hidrogénatomot hordozó XIV általános képletü vegyületet — a képlet-9180868 ben „n” értéke és „alkil” jelentése az 1. igénypontban megadott—, illetve R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot hordozó XII általános képletű vegyületet — a képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — használunk kiindulási anyagként. (Elsőbbsége: 1978. 09. 18.)
- 3. Eljárás az I általános képletű 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10-iminek — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—
- 4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2—4 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy fenil(1—4 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport,R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(l—3 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, továbbáR3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelentenek — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely XII általános képletű vegyületet a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, majd kívánt esetben 20 egy így kapott, R helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületet valamely Rr-halogenid általános képletű vegyülettel — a képletben R' jelentése R tárgyi körben megadott jelentésével azonos, de hidrogénatomtól eltérő — alkilezünk vagy R helyén alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek előállítására klórhangyasav-(l—4 szénatomot tartalmazö)-alkilészterrel reagáltatunk, majd fém-hidriddel redukálunk. (Elsőbbsége: 1977. 09. 19.)
- 5 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot hordozó XII általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként. (Elsőbbsége: 1977. 09. 19.)5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal 10 jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a)—c) eljárással előállított I általános kcpletü vegyületet — a képletben R, R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segéd15 anyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 09. 18.)
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely a 3. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületet — ahol R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a 3. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. 09. 19.)3 rajzA kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83463977A | 1977-09-19 | 1977-09-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180868B true HU180868B (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=25267426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78ME2204A HU180868B (en) | 1977-09-19 | 1978-09-18 | Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5463100A (hu) |
| AR (1) | AR231544A1 (hu) |
| AT (1) | AT370103B (hu) |
| AU (1) | AU520178B2 (hu) |
| BE (1) | BE870562A (hu) |
| CA (1) | CA1129850A (hu) |
| CH (1) | CH637954A5 (hu) |
| CY (1) | CY1283A (hu) |
| DE (1) | DE2840786A1 (hu) |
| DK (1) | DK153843C (hu) |
| ES (7) | ES473492A1 (hu) |
| FI (1) | FI65618C (hu) |
| FR (1) | FR2403334A1 (hu) |
| GB (2) | GB2004872B (hu) |
| GR (1) | GR65703B (hu) |
| HK (1) | HK30885A (hu) |
| HU (1) | HU180868B (hu) |
| IE (1) | IE47355B1 (hu) |
| IL (1) | IL55521A0 (hu) |
| IT (1) | IT1113279B (hu) |
| KE (1) | KE3501A (hu) |
| LU (1) | LU80262A1 (hu) |
| NL (1) | NL191488C (hu) |
| NO (1) | NO151861C (hu) |
| NZ (1) | NZ188361A (hu) |
| PH (1) | PH15920A (hu) |
| PL (3) | PL121605B1 (hu) |
| PT (1) | PT68544A (hu) |
| SE (1) | SE437520B (hu) |
| SG (1) | SG9585G (hu) |
| SU (2) | SU895288A3 (hu) |
| YU (1) | YU41432B (hu) |
| ZA (1) | ZA785291B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4232158A (en) * | 1979-06-04 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines |
| US4477668A (en) * | 1982-04-07 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine |
| GB8719199D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
| US5686614A (en) * | 1995-04-11 | 1997-11-11 | Neurogen Corporation | Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution |
| US5739337A (en) * | 1996-03-08 | 1998-04-14 | Neurogen Corporation | Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes |
| US10583171B2 (en) | 2015-11-30 | 2020-03-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794904A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation |
| BE829075A (fr) * | 1974-05-15 | 1975-11-14 | 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines substituees et leurs analogues heterocycliques (aza) |
-
1978
- 1978-08-28 NL NL7808847A patent/NL191488C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-31 SE SE7809187A patent/SE437520B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-01 FI FI782680A patent/FI65618C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-04 NO NO783017A patent/NO151861C/no unknown
- 1978-09-04 DK DK389978A patent/DK153843C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-06 PH PH21575A patent/PH15920A/en unknown
- 1978-09-06 NZ NZ188361A patent/NZ188361A/xx unknown
- 1978-09-06 IL IL7855521A patent/IL55521A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-08 AU AU39668/78A patent/AU520178B2/en not_active Expired
- 1978-09-08 GR GR57185A patent/GR65703B/el unknown
- 1978-09-12 PT PT68544A patent/PT68544A/pt unknown
- 1978-09-13 CA CA311,197A patent/CA1129850A/en not_active Expired
- 1978-09-14 AR AR273708A patent/AR231544A1/es active
- 1978-09-15 CH CH969078A patent/CH637954A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 FR FR7826533A patent/FR2403334A1/fr active Granted
- 1978-09-15 IE IE1866/78A patent/IE47355B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 AT AT0669778A patent/AT370103B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-16 PL PL1978225938A patent/PL121605B1/pl unknown
- 1978-09-16 PL PL1978217435A patent/PL118478B1/pl unknown
- 1978-09-16 PL PL1978209632A patent/PL112834B1/pl unknown
- 1978-09-18 YU YU2196/78A patent/YU41432B/xx unknown
- 1978-09-18 IT IT51126/78A patent/IT1113279B/it active
- 1978-09-18 SU SU782665603A patent/SU895288A3/ru active
- 1978-09-18 BE BE190553A patent/BE870562A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 HU HU78ME2204A patent/HU180868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 ZA ZA785291A patent/ZA785291B/xx unknown
- 1978-09-19 LU LU80262A patent/LU80262A1/xx unknown
- 1978-09-19 JP JP11420078A patent/JPS5463100A/ja active Granted
- 1978-09-19 DE DE19782840786 patent/DE2840786A1/de active Granted
- 1978-09-19 CY CY1283A patent/CY1283A/xx unknown
- 1978-09-19 GB GB7837284A patent/GB2004872B/en not_active Expired
- 1978-09-19 ES ES473492A patent/ES473492A1/es not_active Expired
- 1978-09-19 GB GB8037685A patent/GB2061947B/en not_active Expired
-
1979
- 1979-08-09 ES ES483284A patent/ES483284A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483287A patent/ES483287A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483286A patent/ES483286A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483288A patent/ES483288A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483285A patent/ES483285A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483283A patent/ES483283A1/es not_active Expired
- 1979-11-02 SU SU792834514A patent/SU915800A3/ru active
-
1985
- 1985-02-05 KE KE3501A patent/KE3501A/xx unknown
- 1985-02-07 SG SG95/85A patent/SG9585G/en unknown
- 1985-04-18 HK HK308/85A patent/HK30885A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| EP0025111A1 (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4224329A (en) | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles | |
| US4420480A (en) | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines | |
| HU180868B (en) | Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
| NZ187333A (en) | 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles | |
| HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| US4016280A (en) | 4,4-Diarylpiperidine compositions and use | |
| HU181709B (en) | Process for producing 10,11-dihydro-5h-diaenzo-bracket-a,d-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
| US4987137A (en) | Certain 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-α]indoles and their use for the treatment of cerebrovascular disorders | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
| US4267331A (en) | Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles | |
| US4252812A (en) | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| US4013667A (en) | 2,2-Diaryl-3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)propionamides and intermediates thereto | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| US4022786A (en) | 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same | |
| US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| US3988342A (en) | Piperidylidene derivatives of cyano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene | |
| US3960872A (en) | 1 Alkyl-4-(10:oxo or hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-piperidine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |