<EMI ID=1.1>
substituées et leurs analogues héterocycliques
(AZA).
<EMI ID=2.1>
La présente invention concerne certaines 9,10-dihydro- anthracèn-9,10-imines substituées et leurs analogues hétérocycliques (aza) ainsi que leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables sels, esters et amides qui sont utiles comme tranquillisants mineurs, anticonvulsivants, agents de relâchement des muscles et dans le traitement de troubles extrapyramidaux comme la maladie de Parkinson. Pour des raisons de comnodité, les composés selon l'invention seront appelés ci-après "anthracén- <EMI ID=3.1>
La présente invention concerne aussi des procédés pour la préparation de ces anthracénimines, des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés et des procédés de traitement comprenant l'administration de ces composés et de ces compositions.
Les composés selon l'invention peuvent être représentés génériquement par la formule développée suivante :
<EMI ID=4.1>
dans laquelle
<EMI ID=5.1>
alcoxycarbonyle, aralcoyle, alcényle, dialcoylaminoalcoyle, hydroxyalcoyle, alcynyle, trialcoylsilyle, alcoylcycloalcoyle ou cycloalcoyle;
<EMI ID=6.1>
et les groupes alcoyle, halogénoalcoyle, aralcoyle, aryle, alcé-
<EMI ID=7.1>
X et Y sont choisis indépendamment par�i les halogènes tels que le chlore, le fluor, le brome et l'iode et les groupes
<EMI ID=8.1> alcoylthio-, allyle, aralcoyle, cycloalcoyle, aroyle, aralcoxy, alcanoyle, aryle, aryle substitué, alcoylthio, alcoylsulfonyle,
<EMI ID=9.1>
carbamoyle, nitro et dialcoylsulfamoyle;
n est un nombre entier choisi parmi 0 (X ou Y est de l'hydrogène, respectivement), 1, 2, 3 ou 3 ;
<EMI ID=10.1>
représente une portion hétérocyclique ou hétéro-
polycyclique non saturée dans laquelle le ou les hétéro-atomes,
<EMI ID=11.1>
ou le symbole représente la portion benzo.
<EMI ID=12.1>
ci-dessus), les modes de réalisation préférés sont ceux dans lesquels :
R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieur, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et dialcoylaminoalcoyle ayant de 3 à 15 atomes de carbone;
R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxy-alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcényle ayant de
2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, alcoylcycloalcoyle ayant de 4 à 10 atomes de carbone, benzyle (et benzyle substitué au noyau par X et R), alcoxy inférieur-carbonyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone ou dialcoylaminoalcoyle ayant de 3 à 15 atomes de carbone;
Y et X sont choisis indépendamment parmi les groupes alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, les halogènes (fluor, chlore, brome, iode), les groupes alcoxy inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, les groupes halogéno-alcoxy
<EMI ID=13.1>
inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, cyano, carboxy, halogénoalcoylthio, alcoylthio, halogénoalcoylsulf onyle et carboxamido;
n est un nombre entier choisi parmi 0 (X ou Y est de .1'hydrogène, respectivement), 1 ou 2;
<EMI ID=14.1>
Les modes de réalisation particulièrement préférés de la présente invention sont ceux dans lesquels :
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
alcényle inférieur tels que vinyle, etc, alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, etc, trifluorométhyle, di-alcoyl inférieur-amino, alcoyle inférieur, comme diméthylaminopropyle, etc;
R est de l'hydrogène, un groupe benzyle ou benzyle substitué, alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme méthyle, éthyle, propyle, etc, cyclopropyle, cyclobutyle
<EMI ID=17.1>
aminopropyle, etc; <EMI ID=18.1>
X et Y sont du chlore, du brome, de l'iode, un groupe alcoxy inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, cyano, carboxy, carboxamido, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfonyle, alcoyl inférieur-thio comme méthylthio, etc, et trifluorométhylthio;
n est un nombre entier choisi parmi 0 (X ou Y est de l'hydrogène, respectivement), 1 ou 2.
En général, on prépare les anthracénimines de la présente invention en faisant réagir une hétaryne substituée de manière appropriée ("benzyne" dans le cas du substituant benzo) avec un isoindole substitué de manière appropriée, Ia, conformément à la réaction suivante :
<EMI ID=19.1>
où tous les substituants sont tels que définis précédemment.
Dans la pratique, le corps en réaction hétaryne ou benzyne (que ci-après on appellera collectivement "benzyne", pour des raisons de commodité) est produit in situ dans des conditions compatibles avec la condensation de Diels-Alder finale avec l'isoindole. La préparation de ces corps en réaction et les conditions .opératoires pour la préparation finale des anthracénimines de la présente invention sont décrites ciaprès.
Préparation des isoindoles
Beaucoup des isoindoles utiles dans la préparation des anthracénimines de la présente invention sont connus et facilement disponibles. En variante, on peut préparer facilement de tels isoindoles en faisant réagir un benzène ortho-disubstitué avec un agent d'halogénation, comme du N-bromo-succinimide (BNS), cela étant suivi d'une réaction du produit a,a'-dihalogéné ré-
<EMI ID=20.1>
le produit avec une base, on obtient l'isoindole désiré (Ia) :
<EMI ID=21.1>
où tous les substituants sont tels que définis précédemment.
Typiquement, l'étape d'halogénation dans la préparation de l'isoindole est conduite en présence d'un initiateur comme du peroxyde de benzoyle, etc, sous irradiation ultraviolette. Il n'y a pas d'exigence critique en ce qui concerne la température de réaction, le système de solvant ou la base utilisée dans l'étape finale. Des solvants utilisables pour la réaction sont, par exemple, des hydrocarbures comme l'hexane, le benzène, etc, et des halogénohydrocarbures comme le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, etc. Typiquement, la température de réaction est comprise entre 25[deg.]C environ et la température de reflux; la base non critique peut être choisie parmi l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, etc.
Un autre procédé pour préparer des isoindoles substitués de manière appropriée est indiqué dans le schéma suivant :
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
n'importe quelle portion alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc. Selon le procédé ci-dessus, l'acide o-acylbenzoïque est d'abord hydrogéné pour réduire le groupe carbonyle par des modes opératoires classiques comme par hydrogénation sur Pd/C dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium; ensuite, le groupe carboxy libre est estérifié par traitement avec du diazométhane, de l'acide sulfurique dans du méthanol ou HC1 dans de l'éthanol ou par d'autres techniques nor- males. L'halogénation de l'ester d'acide benzoïque substitué résultant donne le produit intermédiaire a-halogéné illustré cidessus. L'halogénation peut être effectuée, par exemple, en
<EMI ID=24.1>
ment du produit intermédiaire a-halogéné avec l'amine primaire,
<EMI ID=25.1>
l'éther, THF ou un autre solvant organique polaire donne la
<EMI ID=26.1>
dans de l'éther, du benzène, THF ou un autre solvant organique non participant chauffé au reflux ou par un réactif de Grignard,
<EMI ID=27.1> l'iode) dans de l'anisol, THF, du glyme ou de l'oxyde de butyle chauffé au reflux donne l'isoindole désiré (Ia). En ce qui concerne le procédé qui vient d'être illustré, l'étape d'estérification peut être éliminée conformément au schéma suivant :
<EMI ID=28.1>
où le produit intermédiaire phtalimidine est obtenu directement. en traitant l'acide ortho-acylbenzoïque avec l'amine primaire,
<EMI ID=29.1>
utilise des solvants aprotiques polaires comme l'acétonitrile,
<EMI ID=30.1>
il n'y a pas d'exigences strictes en ce qui concerne la température de réaction, le temps de réaction et le rapport des corps en réaction; toutefois, les conditions suivantes sont typiquement utilisées quand on utilise le système aprotique :
l'amine primaire, sous la forme d'un mélange équimolaire de la base libre et de son sel d'addition d'acide, est présente en
<EMI ID=31.1>
Un autre procédé pour préparer Ia comporte le traitement
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
conformément au schéma de réaction suivant (tous les symboles sont tels que définis précédemment) :
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
de l'hydrogène comporte le traitement d'anhydride phtalique
<EMI ID=36.1>
diaire phtalimide qui par réduction avec, par exemple, de la poudre de zinc dans de l'acide acétique glacial donne la phtalimidine qui par traitement avec un lithium-alcoyle appro-
<EMI ID=37.1>
désiré conformément au schéma suivant :
<EMI ID=38.1>
Un autre procédé encore pour préparer Ia, spécialement
<EMI ID=39.1>
de l'isoindole porte un substituant libérant des électrons <EMI ID=40.1>
pos de X et Y ci-dessus), comme un groupe alcoyle, un halogène, etc, comporte l'alcoylation de Friedel-Crafts d'un acide ben-
<EMI ID=41.1>
procédé:
<EMI ID=42.1>
Le produit immédiat de Friedel-Crafts se cyclise spontanément pour former le produit intermédiaire phtalimidine qui peut être. N-alcoylé par traitement avec RI en présence d'un agent réduc-
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
zène . La phtalimidine N-substituée résultante par traitement avec un lithium-alcoyle approprié (LiR ) ou un réactif de
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
position X :
<EMI ID=47.1>
Des réactifs de Friedel-Crafts utilisables pour la réaction
<EMI ID=48.1>
Friedel-Crafts préféré est H2S04 concentré. Typiquement, la réaction est conduite sans solvant ou dans des solvants comme H2S04 et les solvants du même genre à une température comprise
<EMI ID=49.1>
Il sera évident pour l'homme de l'art que les procédés décrits ci-dessus peuvent être utilisés individuellement ou qu'ils péuvent être combinés de la manière la plus commode pour la synthèse des isoindoles nécessaires=pour la préparation des anthracénimines de la présente invention.
Préparation des "benzynes"
Le corps en réaction intermédiaire benzyne (défini ici comme englobant les composés tant à cycle de carbone qu'hétérocycliques) peut être préparé par divers moyens comprenant la photolyse éclair d'un composé cyclique aromatique substitué au noyau comme du benzène ou de la pyridine ou par traitement d'un composé cyclique aromatique ortho-dihalogéné ou mono-halogéné avec une base forte :
<EMI ID=50.1>
Pour les buts de la présente invention, on préfère que la benzyne illustrée ci-dessus soit produite in situ pour condensation de Diels-Alder immédiate avec l'isoindole, Ia. L'équation suivante illustre représentativement cette réaction pour les modes de réalisation benzo préférés :
<EMI ID=51.1>
Des bases appropriées pour la réaction ci-dessus peuvent être choisies parmi les métaux alcalins et alcalino-terreux et leurs oxydes, oxydes hydratés, alcoolates, les amidures de métaux alcalins, les métaux-alcoyles dérivés de métaux alcalins, etc. Les bases particulièrement préférées sont le magnésium métallique et les métaux-alcoyles tels que le méthyllithium,
le butyllithium, le phényllithiun, le.tert-butylate de potassium et les amidures de métaux alcalins comme le lithium.diisopropylamide, le lithium-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine, l'amidure de sodium, etc. Il n'y a pas d'exigence stricte en ce qui concerne l'identité du solvant de réaction et des solvants appropriés peuvent être choisis parmi des hydrocarbures.comme le benzène, l'hexane, le cyclohexane, etc, des solvants oxygénés comme l'éther, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisol, etc. Typiquement, la réaction est conduite entre -70[deg.]C.environ et la température de reflux.
Un deuxième procédé pour la préparation des anthracénimines de la présente invention comporte la condensation de Diels-Alder d'un 1,5-butadiène substitué et d'une naphtalènimine suivie de l'aromatisation du cycle hexagonal nouvellement formé
<EMI ID=52.1>
produit intermédiaire bromé avec une base comme la triéthylamine:
<EMI ID=53.1>
où tous les substituants sont tels que définis précédemment.
<EMI ID=54.1>
substituées) sont décrites dans la demande de brevet américaine N[deg.] 498 485 déposée le 19 août 1974 qui est incorporée ici par référence. Typiquement, aucun solvant n'est nécessaire pour la réaction de Diels-Alder-de la première étape, mais des solvants utilisables pour cette étape comprennent THF, le p-dichlorobenzène, le toluène, etc, à.une température de réaction comprise entre 25[deg.]C environ et la température de reflux'ou à une température plus élevée quand la réaction est conduite sous pression. La réaction d'addition de brome peut être conduite dans des sol-
<EMI ID=55.1>
zène, etc. La réaction finale d'élimination est conduite typiquement dans des solvants comme le benzène ou THF en présence
<EMI ID=56.1>
Enfin, les anthracénimines de la présente invention peuvent être préparées par des opérations de formation de dérivés sur le noyau.de base d'anthracénimine pour l'obtention de certains modes de réalisation de la présente invention. La réaction suivante illustre ce procédé; le mode de réalisation benzo est représenté; toutefois, les modes opératoires suivants s'appliquent à tous les modes de réalisation de la présente invention :
<EMI ID=57.1>
ou à des fins d'illustration les noyaux benzoïde sont représentés comme étant substitués seulement par le groupe qui part L ; toutefois, il n'est pas essentiel ni même préféré que L soit le seul substituant au noyau benzoïde pour cet aspect de l'invention. L peut être n'importe quel groupe chimiquement modifiable tel que amino, hydroxy, bromo, iodo, chloro, etc, qui peut être transféré à la fonction X par des techniques connues. X est tel que défini précédemment et, spécialement pour cet aspect de l'invention, englobe des radicaux tels que cyano, trifluorométhylthio, méthylthio, etc. Des solvants utilisables pour cet aspect procédé de l'invention comprennent le diméthylformamide, l'hexaméthyl-
<EMI ID=58.1>
réaction est conduite entre 25[deg.]C environ et la température de reflux.
D'autres réactions de formation de dérivés qui ne comportent pas de paramètres de réaction critiques et qui sont illustrées de manière représentative par les exemples qui suivent comprennent : N-alcoylation ; N-acylation et réduction ; . N-alcoylation par réduction ; et substitution électrophile sur les noyaux benzoïde.
Sont inclus aussi dans le cadre général de la présente
<EMI ID=59.1>
sels, esters et amides de I. Des sels d'addition d'acide sont préférés. De tels sels d'addition d'acide des anthracénimines sont formés en mélangeant une solution des anthracénimines avec
<EMI ID=60.1>
comme l'acide chlorhydrique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide carbonique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique et les acides du même genre.
Dans l'aspect procédé de traitement de la présente invention, les présentes anthracénimines utilisées comme tranquillisants mineurs sont capables de produire un soulagement de l'anxiété sans causer de sédation excessive ou de sommeil à des niveaux de dosage unitaire compris entre 0,1 et 500 mg environ
par kg de poids du corps ou à des doses journalières comprises entre 0,4 et 2,000 mg environ par kg de poids du corps. De plus, les anthracénimines de la présente invention sont utiles comme relâchants musculaires, anti-convulsivants et dans le traitement de troubles extra-pyramidaux quand cela est indiqué à des niveaux de dosage comparables. Evidemment, on comprendra que le niveau exact de traitement dépendra de l'historique du cas de l'individu animal ou humain que l'on traite et en dernière ana- <EMI ID=61.1>
raies données ci-dessus, est laissé à la discrétion du médecin traitant.
Sont incluses aussi dans le cadre général de la présente invention, des compositions pharmaceutiques comprenant ces anthracénimines. De préférence, ces compositions sont sous des formes de doses unitaires telles que des comprimés, des pilules, des solutions parentérales, etc. Pour la préparation de compositions solides telles que des comprimés, l'ingrédient actif principal est mélangé avec un véhicule pharmaceutique, c'est-àdire des ingrédients classiques de formation de comprimés comme de l'amidon de mais, du lactose, du sucrose, du sorbitol, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, du phosphate dicalcique, des gommes et d'autres diluants pharmaceutiques, par exemple de l'eau, pour former une composition solide
<EMI ID=62.1>
imine de la présente invention, ou d'un dérivé non toxique pharmaceutiquement acceptable du type sel, ester ou amide. Cette composition solide de préformulation est ensuite subdivisée pour donner les formes de dosage unitaire du type décrit ci-dessus contenant de 0,1 à 500 mg environ de l'ingrédient actif de la présente invention. Les comprimés ou pilules de la nouvelle composition peuvent être revêtus ou mélangés autrement de manière qu'on obtienne une forme de dosage présentant l'avantage d'une action prolongée des présentes anthracénimines.
Les formes liquides dans.lesquelles la nouvelle composition de la présente invention peut être incorporée pour administration orale ou par injection comprennent des solutions aqueuses, commodément des sirops aromatisés, des suspensions aqueuses ou huileuses.
Les compositions pharmaceutiques à base d'anthracénimine selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale. Oralement, elles peuvent être administrées sous la forme de comprimés, de capsules, de suspensions ou de sirops, la forme de dosage préférée étant un comprimé contenant de 0,1 à 500 mg environ de l'ingrédient actif. Le dosage optimal dépend évidemment de la forme de dosage utilisée. Dans un cas particulier quelconque, comme mentionné précédemment, les doses <EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
désiré.
Les exemples non limitatifs suivante illustrent les aspects produits, procédés, procédés dé traitement ou compositions de la présente invention.
Exemple 1a
2,3-diméthylphtalimidine
<EMI ID=65.1>
benzoïque dans 25 cm<3> dp méthanol absolu est traitée avec pré-
<EMI ID=66.1>
au reflux. Après l:- heures, on verse le mélange sur de la glace et le produit haileux est extrait dans de l'éther. L'évàporation de l'extrait lavé (eau, solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et eau) et séché sous pression réduite laisse du 2-éthylbenzoate de méthyle comme huile incolore résiduelle
<EMI ID=67.1>
Un mélange de 10,7 g (0,065 mole) de 2-éthylbenzoate de méthyle, de 12,5 g (0,07 mole) de N-bromosuccinimide, de
<EMI ID=68.1>
de carbone est agité au reflux jusqu'à ce que la réaction soit complète en 2 heures. Le succinimide précipité est séparé par filtration du mélange refroidi et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite, laissant du 2-(1-bromoéthyl)benzoate de méthyle comme huile résiduelle jaune avec un rendement quantitatif.
Une solution de 0,156 mole de 2-(1-bromométhyl)-benzoate de méthyle et de 24,0 g (0,312 mole) de méthylamine aqueuse à
<EMI ID=69.1>
ture ambiante pendant 20 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est partagé entre du chloroforme et de l'eau. L'évaporation sous pression réduite de l'extrait chlorof ormique lavé (eau, acide chlorhydrique 2N et eau) et séché laisse le produit brut comme huile résiduelle. Par distillation, on obtient de la 2,3-diméthylphtalimidine sous la forme d'une huile incolore fluide.
<EMI ID=70.1>
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1a, on fait réagir du 2-(1-bromoéthyl)benzoate de méthyle avec l'amine primaire appropriée pour obtenir les 2-alcoyl-3-méthylphtalimidines suivantes :
<EMI ID=71.1>
0,1 mm Hg.
2) 2-éthyl-3-méthylphtalimidine, point d'ébullition 97-105[deg.]C/
0,1 mm Hg.
3) 2-cyclopropyl-3-méthylphtalimidine, point d'ébullition 120[deg.]C/
0,2 mm Hg.
4) 2-(3-hydroxypropyl)-3-méthylphtalimidine, point d'ébullition
<EMI ID=72.1>
5) 2-propyl-3-méthylphtalimidine, point d'ébullition 98-104[deg.]C/
0,1 mm Hg.
6) 2-butyl-3-méthylphtalimidine, point d'ébullition 109-114[deg.]C/
0,1 mm Hg.
7) 2-allyl-3-méthylphtalimidine, point d'ébullition 102-104[deg.]C/
0,15 mm Hg.
8) 2-cyclopropylméthyl-3-méthylphtalimidine, point d'ébullition
<EMI ID=73.1>
Dans un appareil sec maintenu dans une atmosphère d'a-
<EMI ID=74.1>
dans de l'éther à une solution agitée de 6,4 g (0,04 mole) de 2,3-diméthylphtalimidine dans 100 cm d'éther absolu. Après
<EMI ID=75.1>
mélange refroidi est hydrolysé par l'addition goutte à goutte de 40 cet d'eau. La couche éthérée est séparée, lavée plusieurs fois à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre tandis qu'on l'agite sous azote et qu'on la refroidit dans un bain de glace. La solution filtrée est évaporée sous pression réduite et la matière solide résiduelle jaune foncé est séchée sous
0,5 mm pour donner 5,7 g (90 %) de 1,2,3-triméthylisoindole.
<EMI ID=76.1>
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1b, la 2-substitué-3-méthyl-phtalimidine appropriée est traitée avec <EMI ID=77.1>
9) 5-chloro; 5-iodo-; et 5-bromo-2-cyclopropyl-1,3-diméthyl-
isoindole,
10) 5-chloro-; 5-iodo-; et 5-bromo-2-[3-(tétrahydropyranyl)-2-
<EMI ID=78.1>
isoindole,
12) 1-butyl-2,3-diméthylisoindole à partir de n-butyllithium
et de 2,3-diméthyl-phtalimidine,
13) 1-éthyl-2,3-diméthylisoindole; à partir d'éthyllithium et
de 2,3-diméthylphtalimidine,
14) 1-vinyl-2,3-diméthylisoindole; à partir de vinyllithium
et de 2,3-diméthylphtalimidine.
Exemple 1c
<EMI ID=79.1>
Un mélange de 7,35 g (0,036 mole) de 2-(3-hydroxypropyl)-
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
d'éther absolu est agité à la température ambiante pendant
24 heures. On continue l'agitation pendant plusieurs heures après l'addition de 1,0 g de carbonate de potassium anhydre et on filtre le mélange. L'évaporation du filtrat sous pression réduite et le séchage du résidu sous 0,5 mm Hg laissent de la .
<EMI ID=82.1>
la forme d'une huile jaune visqueuse avec un rendement quantitatif.
<EMI ID=83.1>
9,10-imine
A un mélange agité de 1,45 g (0,0052 mole) de 11-(3-
<EMI ID=84.1>
de 1,4 g (0,00525 mole) de triphénylphosphine et de 17 cm<3> de benzène anhydre à la température ambiante et sous azote, on ajoute, par portions, 0,95 g (0,00535 mole) de N-bromo-succinimide. On continue l'agitation pendant 6 heures tandis qu'un fin précipité blanc se sépare lentement. Après refroidissement dans un bain de glace, le mélange est saturé de diméthylamine gazeuse et on continue l'agitation pendant toute une nuit à la température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite et
le résidu est trituré avec de l'éther absolu. Le précipité de succinimide est séparé par filtration et le filtrat est évaporé
à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'hexane chaud et on refroidit ce mélange. Après filtration du précipité d'oxyde de triphénylphosphine, le filtrat à l'hexane est évaporé à sec sous pression réduite, laissant le produit comme
<EMI ID=85.1>
sous 0,2 mm Hg, on obtient 0,9 g (56 %) d'huile jaune visqueuse.
On transforme la base en sel chlorhydrate en traitant la solution éthanolique avec un équivalent d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. -La dilution avec de l'éther absolu précipite le sel qui est recristallisé à partir d'un mélange absolu froid éthanol-éther pour donner du chlorhydrate de 11-(3-diméthyl-
<EMI ID=86.1>
la forme de cristaux blancs.
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1d, à ceci près que la 11-(3-hydroxypropyl)-9,10-diméthyl-9,10-dihydro-
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
imine, respectivement.
<EMI ID=89.1>
Etape A : 1,2,3-triméthylisoindole
Un mélange de 50 g (0,374 mole) d'o-diéthyl-benzène,
de 146 g (0,822 mole) de IT-bromosuccinimide, de 0,1 g de peroxyde de benzoyle et de 800 cm de tétrachlorure de carbone est chauffé au reflux, avec agitation et irradiation ultraviolette, jusqu'à ce que la réaction soit complète. Le succinimide précipité est séparé par filtration, lavé au tétrachlorure de carbone et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite.
<EMI ID=90.1>
800 cet d'éther absolu. A la solution agitée sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 40 g (0,87 mole) de méthyl hydrazine dans 50 cm d'éther absolu. Un précipité gommeux se sépare. Après 3 heures d'agitation et abandon pendant toute une nuit, on décante l'éther. Le résidu dissous dans 625 cm<3>
<EMI ID=91.1>
sodium et le mélange est agité au reflux pendant 1,5 heure.
Après refroidissement, le précipité du produit brut est recueilli, lavé à l'eau et dissous dans 600 cet d'éther. La solution éthérée est lavée plusieurs fois à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, avec agitation et refroidissement dans un
bain de glace. La solution filtrée est évaporée sous pression réduite et la matière solide jaune foncé résiduelle est triturée avec de l'éther de pétrole, séparée par filtration et séchée sous vide pour donner 15,56 g de 1,2,3-triméthyl-isoindole.
<EMI ID=92.1>
Dans un appareil sec maintenu dans une atmosphère d'azote,
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
fé au reflux. On amorce-la réaction par l'addition de quelques gouttes de 2-fluorobromobenzène et un mélange de 9,65 g (0,06 mole) de 1,2,3-triméthylisoindole et de 12,3 g (0,07 mole) de
<EMI ID=95.1>
est ajouté goutte à goutte en 1 heure. On continue l'agitation avec chauffage au reflux pendant 2 heures. Le mélange refroidi
<EMI ID=96.1>
et on décante la couche organique. Le solvant est évaporé sous <EMI ID=97.1>
pression réduite et l'huile foncée résiduelle est dissoute dans du benzène. La solution est filtrée à travers de la terre d'infusoires, diluée à l'éther et lavée à l'eau. L'extrait séché
<EMI ID=98.1> d'une huile résiduelle rouge foncé qui est transformée en sel d'acide fumarique par dissolution dans 30 cm<3> d'acétate d'éthyle et addition à une solution de 10,4 g (0,09 mole) d'acide fuma-
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
sations à partir de méthanol-acétate d'éthyle (1:1), '.en utilisant du charbon de bois décolorant, donnent 4,38 g du sel fumarate de 9,10,11-triméthyl-anthracen-9,10-dihydro-9,10-imine sous la forme
<EMI ID=102.1>
Selon le mode opératoire de l'Exemple 1, Etape A, à ceci près que l'o-diéthylbenzène de l'Exemple 1 est remplacé par une quantité équivalente de o-éthyltoluène, o-dipropylbenzène, 2-
<EMI ID=103.1>
o-dibutylbenzène et 2-butyl-propylbenzène, respectivement, on obtient les composés-suivants : 1,2-diméthylisoindole; 1,3-diéthyl-2-méthylisoindole; 1,2-diméthyl-3-éthylisoindole; 1,3-bis-
(trifluorométhyl)-2-méthylisoindole; 1,3-dipropyl-2-méthyliso-
<EMI ID=104.1>
Quand les isoindoles indiqués ci-dessus remplacent individuellement le 1,2,3-triméthylisoindole de l'Exemple 1, Etape B, on obtient les composés suivants : 9,11-diméthyl-9,10-dihydro-
<EMI ID=105.1>
dihydroanthracen-9,10-imine, respectivement.
<EMI ID=106.1>
Selon le mode opératoire de l'Exemple 1, Etape A, à
une quantité équivalente de : 4-chloro-, 4-iodo- et 4-bromo-1,2diéthylbenzène et que' la méthylhydrazine est remplacée par une quantité équivalente de propyl hydrazine, de cyclopropylhydrazine <EMI ID=107.1>
te 4604 00 et de gamma-THP-oxy-propyl hydrazine, respectivement, on obtient les 5-chloro-; 5-iodo-; et 5-bromo-2-propyl-1,3-diméthylisoindole;
5-chloro-; 5-iodo-; et 5-bromo-2-cyclopropyl-1,3-diméthyliso- .
<EMI ID=108.1> hydropyranyloxy.
quand les isoindoles indiqués ci-dessus remplacent indi-
<EMI ID=109.1>
on obtient les composés suivants : 2-chloro-; 2-iodo-; et 2bromo-11-propyl-9,10-diméthyl-9,10-dihydroanthracen-9,11-imine;
2-chloro-; 2-iodo-; et 2-bromo-11-cyclopropyl-9,10-diméthyl9,10-dihydroanthracen-9,10-imine; et 2-chloro-; 2-iodo-; et
<EMI ID=110.1>
anthracen-9,10-imine, respectivement; l'hydrolyse acide modérée des trois derniers composés mentionnés donne la 2-chloro-, la 2-iodo- et la 2-bromo-11-hydroxyprôpyl-9,10-diméthyl-9,10-dihydroanthracen-9 ,10-imine.
Selon le mode opératoire de l'Exemple 1, on obtient les anthracénimines suivantes de la présente invention :
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
d'acétaldéhyde dans 20 cet d'acétonitrile est agitée et traitée avec 0,75 g (0,012 mole) de cyanoborohydrure de sodium. On ajoute
<EMI ID=126.1>
et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Après l'addition d'encore 0,5 cm<3> d'acide acétique glacial, on continue l'agitation pendant toute une nuit. La majeure partie du solvant est évaporée sous pression réduite et le résidu est partagé entre une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium et de l'éther. L'extrait éthéré lavé et séché est évaporé.sous pression réduite, laissant 0,65 g (58 %) du produit comme matière solide huileuse résiduelle.
On transforme la base en son sel oxalate acide en la dissolvant dans de l'éthanol absolu saturé d'acide oxalique. Le sel précipite et est recristallisé deux fois à partir d'éthanol absolu pour donner de l'oxalate acide de 11-éthyl-1,4,9,10tétraméthyl-9,10-dihydroanthracèn-9,10-imine sous la forme de cristaux blancs.
Exemple 3(a)
<EMI ID=127.1>
acétique glacial est agitée avec 200 mg de 5 % palladium/carbone sous hydrogène à la pression atmosphérique jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit complète. Le catalyseur est élimi-
<EMI ID=128.1>
duite laisse le produit brut comme matière solide huileuse résiduelle. Une solution du résidu dans un mélange benzène:éther
(1:1) est traitée par extraction avec de l'acide citrique 0,5 M. L'extrait acide aqueux est refroidi et rendu fortement basique
<EMI ID=129.1>
est extraite dans un mélange benzène-éther (1:1). L'évaporation sous pression réduite de l'extrait organique lavé et séché laisse le produit sous la forme de cristaux blancs huileux. La sublimation à 7C[deg.]C et sous 0,05 mm Hg donne 0,35 g (21 %) de cristaux blancs.
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
La phase organique est séparée et lavée avec de l'eau glacée,
<EMI ID=134.1>
séchée.
Exemple_ 5 a
<EMI ID=135.1>
imine
<EMI ID=136.1>
méthylènesulfone est ajouté goutte à goutte à une bouillie agitée de tétrafluoroborate de nitronium dans 50 cm de tétraméthylène-
<EMI ID=137.1>
versé dans 300 grammes d'eau glacée et le produit est recueilli par filtration.
On obtient le produit 2-nitro-9,10,11-triméthyle quand le produit de l'Exemple 1 remplace le produit de l'Exemple 4a dans l'Exemple 5a.
Exemple 6a
<EMI ID=138.1>
imine
<EMI ID=139.1>
nol est hydrogéné sur 5 % Pd/C (1,0 g) à 25[deg.]C sous la pression atmosphérique pendant 2 heures; le produit est recueilli par filtration et évaporation.
Exemple 7a
<EMI ID=140.1>
9,10-imine
Le produit de l'Exemple 6a (9,9 g) dans 150 cm<3> d'eau
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
à 0[deg.]C après 20 minutes et le produit est recueilli par filtration.
<EMI ID=144.1>
9�10-imine
Le produit de l'Exemple ?a (4,9' g) dans 100 ce? de CH30H et 5,0 g de diazôméthane dans de l'éther sont abandonnés
<EMI ID=145.1>
le produit.
Exemple 9a
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
est ajouté goutte à goutte. à une bouillie de 2,0 g d'hydrure
de lithium et d'aluminium dans 100 cm<3> d'éther. On continue le chauffage au reflux pendant 8 heures. On ajoute de l'eau avec précaution et la matière inorganique est séparée par filtration.
L'évaporation du filtrat donne le produit.
Exemple 10a
<EMI ID=148.1>
Au produit de l'Exemple 1 (2,35 g), on ajoute goutte à goutte 0,03 mole d'acétate de thallium (III) dans 100 cm de
<EMI ID=149.1>
filtre le mélange et on le lave avec une solution aqueuse de
<EMI ID=150.1>
est évaporé et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers une courte colonne d'alumine pour donner le produit.
Exemple 11a
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
de pyridine anhydre est. chauffé au reflux pendant 20 heures. Le
<EMI ID=153.1>
lie méthanolique est agitée à 35[deg.]C pendant 2 heures et ensuite le solvant est évaporé. Le mélange de réaction est traité par extraction avec de l'acide fumarique aqueux dilué. L'extrait acide est rendu basique avec une solution aqueuse d'ammoniac et ensuite traité par extraction à l'éther. L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et le filtrat est évaporé pour donner le produit.
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
et de l'éther. La solution éthérée est séparée, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée pour donner le produit.
Exemple 13a
<EMI ID=158.1>
Au produit de l'Exemple 3a (2,21 g) et à 1,06 g de
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
est agité pendant toute une nuit. Après élimination du solvant, on ajoute une solution aqueuse de KOH et le mélange est traité par extraction à l'éther. L'extrait est séché, filtré et évaporé pour donner le produit.
Exemple 14a
<EMI ID=161.1>
9�10-imine
A une solution d'hexafluoroantimoniate de méthyl oxocarbonium (13,9 g) dans 50 cm<3> de nitrométhane, on ajoute 14,6 g du produit de l'Exemple 4a. Le mélange de réaction est versé dans de l'eau après 3 heures à 45[deg.]C, traité par extraction à l'éther et l'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium, filtré et le filtrat est évaporé pour donner le produit.
Exemple 15a
<EMI ID=162.1>
On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
filtré et refroidi à 75[deg.]C; on ajoute rapidement de la poudre de Zn (95 g) et on chauffe au reflux pendant 4 heures; puis on filtre le mélange et on évapore le solvant à un petit volume.
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
sous la forme d'une matière solide cireuse, 25,1 g. Etape B : 1,2,5-triméthylisoindole (B)
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
d'éther sous azote; le mélange est agité pendant 5 heures, on ajoute goutte à goutte 100 cm<3> d'eau. La couche éthérée est lavée avec une solution saturée de NaCl et séchée (K2C03). L'élimination du solvant donne le produit B.
Etape C
Une portion d'une solution de 2-bromofluorobenzène
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
sous azote. La réaction de Grignard est amorcée et on ajoute goutte à goutte le reste de la solution de bromo-fluorobenzène. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures et on chasse
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
avec une solution saturée de NaCl (150 cet ) et séché (Na2S04); le solvant est éliminé et le résidu est traita par extraction à l'hexane. L'huile qui est obtenue par évaporation des extraits à l'hexane est purifiée par chromatographie sur gel de silice,
<EMI ID=175.1>
(1,1 g) est dissoute dans de l'acétate d'éthyle (15 cm<3>) et ajoutée à une solution saturée chaude d'acide fumarique dans du
<EMI ID=176.1>
lie (1,1 g) et recristallisée à partir d'acétate d'éthyle pour
<EMI ID=177.1>
anthracèn-9,10-imine.
Exemple 16a
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
sur de la glace pilée et la matière solide est recueillie, lavée <EMI ID=180.1> <EMI ID=181.1>
partir de benzène.
Etape B : 2,6-diméthylphtalimidine (B)
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
pendant 24 heures; le solvant est éliminé et le résidu est dissous dans de l.'eau (400 cet). La solution aqueuse est traitée par extraction au chloroforme et on évapore le chloroforme.
<EMI ID=185.1>
et on évapore l'éther. On dissout le résidu dans de l'acétate
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
chée, 6,3 g, B.
<EMI ID=188.1>
En utilisant le mode opératoire de l'Etape B, Exemple
15a, on obtient le produit C sous la forme d'une poudre jauneorangé.
Etape D : 2,9,<1>1-triméthyl-9,10-dihydroanthracèn-9,10-imine (D)
En utilisant le mode opératoire de l'Etape C, Exemple
15a, avec le 1,2,6-triméthylisoindole, on obtient D et son sel sesqui-fumarate acide.
Exemple 17a
<EMI ID=189.1>
Une solution de CH3Li dans de l'éther (53 cm<3>, 1,9 M) est ajoutée goutte à goutte à une suspension de N-méthyl-
<EMI ID=190.1>
agite le mélange pendant 4 heures, après quoi on ajoute de l'eau
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
extraits organiques sont lavés avec une solution saturée de
<EMI ID=193.1>
séché pour donner A sous la forme d'une huile jaune-orangé.
<EMI ID=194.1> <EMI ID=195.1>
oxalate acide.
Exemple 18a
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
H2S04 concentré; on maintient la solution à 100[deg.]C pendant
18 heures, on la refroidit et on la verse sur de la glace
(1500 g). La matière solide qui se sépare est recueillie, lavée à l'eau et séchée, 8,0 g. La recristallisation à partir de 2-propanol donne A.
Etape B : 6-chloro-2-méthylphtalimidine (B)
<EMI ID=198.1>
l'huile, 0,1 mole) et de benzène (100 cm�), on ajoute une
<EMI ID=199.1>
ment de gaz diminue, on chauffe le mélange au bain-marie bouil-
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
18 heures, on filtre le mélange èt on évapore le filtrat. Le résidu est mélangé avec de l'eau, filtré et séché pour donner
<EMI ID=202.1>
Selon le mode opératoire de l'Etape B, Exemple 15a, on obtient C quand B de l'Exemple 18a remplace A de l'Exemple 15a.
<EMI ID=203.1>
imine
Selon le mode opératoire de l'Etape C, Exemple 15a, on obtient D (et son sel fumarate acide) quand B de l'Exemple 15a est remplacé par C de l'Exemple 18a.
Exemple 19a
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
les couches. La couche éthérée est lavée avec une solution satu- <EMI ID=206.1>
Selon le mode opératoire de l'Etape C, Exemple 15a, on obtient B (et son sel sesqui-fumarate acide) quand A de
<EMI ID=207.1>
Une solution de méthyllithium dans de l'éther (50 cm<3>, 1,8 M) est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
et on sépare les couches. La couche aqueuse est traitée par ex-
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
Selon le mode opératoire de l'Etape C, Exemple 15a, on obtient B (et son sel sesqui-fumarate acide) quand A de l'Exemple 20a remplace B de l'Exemple 15a.
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
1,8 est ajoutée goutte. à goutte à une solution agitée de 2-éthyl-phtalimidine (16,1 g) dans 300 cm d'éther sous azote; on agite le mélange pendant 18 heures, on ajoute de l'eau
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
Selon le mode opératoire de l'Etape C, Exemple 15a, on obtient B (et son sel fumarate acide) quand A de l'Exemple 21a
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1> <EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
isoindole dans de l'éther (80 cet) et le mélange est agité à
-70[deg.]C pendant 5 minutes. Ensuite, le mélange réactionnel est chauffé rapidement à 20[deg.]C et on l'agite pendant toute une nuit à 25[deg.]C. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on <EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel
<EMI ID=230.1>
dans du chloroforme. Le produit brut obtenu à partir de l'éluant est traité avec de l'acide fumarique dans de l'isopropanol pour donner le sel d'acide fumarique, après recristallisation à partir d'isopropanol-acétate d'éthyle (1:1).
Selon le mode opératoire de l'Exemple 22a, on obtient
<EMI ID=231.1>
triméthylanthracèn-5,10-imine est obtenue quand le IT-méthylisoindole et la 3-bromo-2-chloropyridine de l'Exemple 22a sont
<EMI ID=232.1>
l'Exemple 22a est remplacé par du 1,2,3-triméthylisoindole.
Exemple 23a
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
Dans un appareil sec maintenu dans une atmosphère d'a-
<EMI ID=235.1>
ajouté goutte à goutte à une solution agitée de 2,82 g (0,02 <EMI ID=236.1>
hydrofuranne anhydre. La solution résultante est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 2,62 g (0,02 mole) de N-méthylisoindole et de 2,05 g (0,02 mole) de 5-chloro-pyrimidine dans
20 cm� de tétrahydrofuranne anhydre. Après une période de toute une nuit de chauffage au reflux, le mélange est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium contenant 3 % d'hydroxyde d'ammonium concentré. La couche de tétrahydrofuranne est séparée et concentrée sous pression réduite..Le résidu est chromatographié sur du gel de silice, l'élution étant effectuée
avec 5 % de méthanol dans du chloroforme, pour donner le produit purifié comme résidu de l'évaporation de l'éluant.
Quand le N-méthylisoindole de l'Exemple 23a est remplacé par une quantité équivalente de 1,2,3-triméthylisoindole, de 5-bromo-1,2,3-triméthylisoindole et de 5-iodo-1,2,3-triméthylisoindole, respectivement, on obtient la 1,3-diaza-5,10-dihydro-
<EMI ID=237.1>
inines, respectivement. D'une manière similaire, quand la 5chloropyrimidine de l'Exemple 23a est remplacée par une quantité équivalente de 5-chloro-1,2-diazine, on obtient la 1,2-diaza-
11-méthyl-5,10-dihydroanthracèn-5,10-imine.
Exemple 24a
��*���'-
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 23a, on
<EMI ID=240.1> <EMI ID=241.1> imine, respectivement.
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22a, on
<EMI ID=245.1>
ryne produite in situ à partir de la 3-bromo-2-chloro-quinoléine.
Exemple 26a
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22a, de
<EMI ID=248.1> <EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 23a, de
<EMI ID=251.1>
in situ à partir de 4-bromoisoquinoléine..
Exemple 28a
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 23a,
<EMI ID=254.1>
produite in situ à partir de 4-bromo-1,5-naphtyridine.
Exemple 29a
Préparation de solutions intraveineuses
<EMI ID=255.1>
est préparée de la manière suivante.
<EMI ID=256.1> <EMI ID=257.1>
n-propyl-p-hydroxy-benzoate (propyl paraben) avec les autres matières solides avant d'ajouter l'eau pour dissoudre les matières solides. La solution est préparée et conservée de manière qu'elle soit convenablement protégée contre les effets nuisibles de l'atmosphère. La solution résultante est stérilisée par passage à l'autoclave. On prépare d'une manière similaire des solutions injectables comprenant 0,1, 1,0, 100,0 mg, respectivement, de A par cm de solution. Des solutions injectables en vrac de volume commode pour livraison ultérieure en formes de dosage unitaire sont préparées facilement selon le mode opératoire ci-dessus.
Selon le mode opératoire de l'Exemple 29a, on prépare d'autres solutions injectables représentatives de la présente invention quand A de l'Exemple 29a est remplacé par une quantité équivalente de 2-fluoro-9,10,11-triméthyl-9,10-dihydroanthracen-9,10-imine ou par une quantité équivalente de l'une quelconque des anthracénimines de la présente invention illustrées dans les Exemples.
Exemple 30a
Préparation de comprimés
Des comprimés contenant 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 et
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
anthracèn-9,10-imine, du lactose et une partie de l'amidon de maïs sont mélangées et granulées de manière à donner une pâte à
10 % d'amidon de maïs. Le granulé résultant est tamisé, séché et mélangé avec le reste de l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium. Le granulé résultant est pressé en comprimés conte- nant 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg et 100,0 mg de 9,10,11-triméthyl-9,10-dihydroanthracèn-9,10-imine par comprimé.
Selon le mode opératoire de l'Exemple 30a, des comprimés comprenant de la 2-fluoro-9,10,11-triméthyl-9,10-dihydro- <EMI ID=265.1> dihydroanthracèn-9,10-imine. On prépare d'autres comprimés en utilisant les mêmes modes opératoires et les quantités équivalentes d'excipients en même temps que des quantités équivalentes des anthracénimines de la présente invention préparées conformé-
-ment aux Exemples précédents.