FI65618C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner Download PDF

Info

Publication number
FI65618C
FI65618C FI782680A FI782680A FI65618C FI 65618 C FI65618 C FI 65618C FI 782680 A FI782680 A FI 782680A FI 782680 A FI782680 A FI 782680A FI 65618 C FI65618 C FI 65618C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dibenzo
dihydro
cyclohepten
alkyl
imine
Prior art date
Application number
FI782680A
Other languages
English (en)
Other versions
FI782680A (fi
FI65618B (fi
Inventor
Sandor Karady
Paul Stanley Anderson
Marcia Elizabeth Christy
Ben Edward Evans
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI782680A publication Critical patent/FI782680A/fi
Publication of FI65618B publication Critical patent/FI65618B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI65618C publication Critical patent/FI65618C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

rBl rt1.KUULUTUSJULKAISU
jflgTL W (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6561 8 vSsS' 3 3 (51) Kv.lk./Intel. C 07 D 451/00 SUOMI —FINLAND (21) P»»nttlh*k.mu*-Pw*ntt«6knlne 782680 (22) H»ksml*pilvi — AntOknlnfsdai 01 · 09 · 78 (23) AlkupUvt—G)hl|h*udag 01.09.78 (41) Tullut JulklMksI — Bllvtt ofr«ntHg 20.03.79
Patentti·]· rekisterihallitus ................ ...... _ Λ ...i.r..., .Ι·.·ι (44) NtortyUc.'p^ooi. kuuL|ulksls>m pvm.- 29.02.84 mtent- ocn reglsterstyreisen Ainekin uth|d och utUkriit*n pubMceraa (32)(33)(31) Pyr»«tty •tuoikm.-Bsfird priority 19.09.77 USA(US) 834639 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Sandor Karady, Mountainside, New Jersey, Paul Stanley Anderson,
Lansdale, Pennsylvania, Marcia Elizabeth Christy, Perkasie,
Pennsylvania, Ben Edward Evans, Lansdale, Pennsylvania, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5~substituoitujen 10,11 — -d i hydro-5H-d i bentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imi ini en valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5_substituerade 10,11-d i hydro-5H-d i benso/a , d./cyklohepten-5,10-iminer Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoitujen 10,ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d7syklohepteeni-5,10-imiinien valmistamiseksi, joilla on kaava R1 R4--| NR - R3 ch2r2 2 65618 jossa kaavassa R on (1) vety, (2) C^^-alkyyli, (3) C2_5-alkenyyli, (4) fenyyli C, ^-alkyyli tai (5) halogeenifenyyli-C. ~-alkyyli, 1 1-3 2 1 J 3 4
R on vety tai C^_^-alkyyli, CH2R on C^_,--alkyyli, ja R ja R
merkitsevät vetyä tai halogeenia.
Edullisessa yhdisteryhmässä R^ on vety.
13 4
Toisessa edullisessa yhdisteryhmässä R , R ja R ovat vetyjä.
3 4
Kun R ja/tai R ovat muu kuin vety, on edullista, että ne ovat trisyklisen rengassysteemin 2-, 3-, 7- tai 8-asemassa.
2
Ryhmän -CH2R edullisia määritelmiä ovat metyyli ja etyyli.
R:n edullisia määritelmiä ovat vety , alempi alkyyli tai bentsyyli.
US-patenttijulkaisusta 3 892 756 ja 4 009 273, FR-hakemus-julkaisusta 2 170 862 sekä julkaisusta FR B2 2 224 146 tunnetaan myös lääkeaineina käyttökelpoisia dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinejä.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) pelkistetään kaavan
HO
r4 3
R f-· I n h -j—R
j CH2r2 mukainen yhdiste yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, b) alkyloidaan kaavan f1 4 i d3
R -f- :| hn li -r-R
Y- Y, Y-^' ch2r2 3 65618 mukainen yhdiste yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on muu kuin vety, c) käsitellään kaavan
R
1 *
R1 NH
I T Y ] ^ R4 CHR^ mukaista yhdistettä voimakkaalla emäksellä, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan hajoitus komponenteiksi dekstro-enantiomeerin saamiseksi.
Tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet, joissa R on vety, valmistetaan yleensä pelkistämällä vastaava N-hydroksianalogia. Edullinen pelkistin on syntymätilassa oleva vety, joka valmistetaan metallin, edullisesti sinkin, ja hapon kuten etikkahapon vaikuttaessa 1 - noin 10 tuntia 40-100°C:ssa.
Uudet yhdisteet voidaan myös valmistaa syklisoimalla 10-NHR-5-(=CHR^)-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklohepteeni käsittelemällä sitä vahvalla emäksellä, kuten organometallireagens-silla, esim. n-butyylilitiumilla eetteriliuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa noin 0° - noin 30°C:ssa noin viidestä minuutista noin yhteen tuntiin.
Kun R on muu kuin vety, uudet yhdisteet valmistetaan alky-loimalla yhdisteitä, joissa R on vety, kaavan R-halogeeni mukaisella sopivalla reangenssilla, jossa halogeeni on kloori, bromi tai jodi. Normaalisti reaktio suoritetaan reagoimattomassa liuottimessa kuten bentseenissä tai tolueenissa. Fysikaalisista ominaisuuksistaan riippuen alkyloimisainetta voidaan myös riittävästi ylimäärin käyttää liuottimena. On edullista suorittaa reaktio happoakseptorin kuten epäorgaanisen karbonaatin, esim. natriumkarbonaatin, orgaanisen emäksen kuten pyridiinin tai emäksisen hartsin läsnäollessa. Voidaan käyttää lämpötilaa noin 50-100°C ja reaktioaikaa noin 10 tuntia - noin 5 vuorokautta.
4 6561 8
Uudet yhdisteet voidaan erottaa optisiksi isomeereikseen vakiomenetelmin, esim. muodostamalla diastereomeerisiä pareja suolan avulla, joka muodostuu optiseksi aktiivisen hapon kuten (-)-di-p-toluoyyli-d-viinihapon ja/tai (+)-di-p-toluoyyli-1-viinihapon kanssa, ja sitten kiteyttämällä fraktiot ja regeneroimalla vapaa emäs.
Edellä mainituissa menetelmissä käytetyt lähtöaineet ja menetelmät välituotteiden valmistamiseksi on kuvattu täydellisesti esimerkeissä.
Keksinnön suojapiiriin kuuluu myös uusien yhdisteiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistus. Imiiniyhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan sekoittamalla imiini ja farmaseuttisesti hyväksyttävän myrkyttömän hapon kuten kloorivetyhapon, fumaarihapon, maleiinihapon, meripihkahapon, etikkahapon, sitruunahapon, viinihapon tai fosforihapon liuos.
Kun uudessa yhdisteessä on karboksyylihapporyhmä, keksintöön kuuluvat myös sen natrium-, kalium- ja kalsiumsuolojen valmistus.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia tuskaisuutta lievittävinä aineina, antidepressiivisinä aineina, kouristuksen estoaineina, lihaksia rentouttavina aineina ja käsiteltäessä yhdistynyttä tuskaisuus-masennustilaa, pikkuaivojen toimintahäiriötä ja ekstrapyramidaalisia sairauksia kuten Parkinson1 in tautia.
Uudet imiinit pystyvät lievittämään levottomuutta aiheuttamatta liiaksi rauhoitusta tai unta annoksena noin 0,01 - n. 50, mieluumin n. 0,05 - 10 mg/kg kehon painoa annettuna 1-4 kertaa päivässä. On selvää, että täsmällinen hoitotaso riippuu hoidettavan eläin- tai ihmisyksilön sairauskertomuksesta ja viime kädessä täsmällinen hoito yllä mainittujen ohjearvojen puitteissa jää lääkärin harkinnan varaan.
Uusia imiinejä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat mieluiten yksikköannosmuodossa esim. tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, rakeina, steriileinä parenteraalisina liuoksina tai suspensioina tai peräaukkoina suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolista tai peräsuoleen antoa varten. Yksikköannos sisältää 0,1 - n. 500 mg tehoainetta.
5 6561 8
Seuraavassa taulukossa esitetyistä terapeuttisista koetuloksista ilmenee, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka ovatsubstituoituja5-asemassa, ovat terapeuttiselta vaikutukseltaan tehokkaampia kuin vertailuyhdisteet, joiden 5-asema ei ole substituoitu. Vertailukokeissa tutkittiin yhdisteiden aktiivisuutta kouristuslääkkeinä (sähköshokilla aikaansaadut kouristukset R' sekä pentyleenitetratsölilla(Metrazol - ) aikaansaadut kouristukset), jolloin yhdisteet nso 1, 5, 7, 9, 11, 13 ja 15 ovat vertailuyhdis-teitä ja muut keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Kokeissa käytettiin naaraspuolisia Carworth Farm-hiiriä (CFI-kanta), jotka painoivat 17-21 g. Tutkittavaa yhdistettä annettiin koe-eläimille intraperitoneaalisesti annoksina 1, 30 ja 150 mg/kg (annokset 1, 2 ja 3) 5 hiiren ryhmissä. Eri annoksiin reagoineiden koe-eläinten määrä kussakin 5 hiiren ryhmässä merkittiin muistiin, ja likimääräinen ED^-arvo määritettiin.
Sähköshokilla aikaansaadussa kouristustestissä (EST) supra-maksimaalinen 120 voltin vaihtovirtajännite johdettiin 0,3 sekunnin ajan elektrodien kautta koe-eläimeen. Tutkittavan yhdisteen kou-ristuslääkevaikutus arvioitiin yhden tunnin kuluttua yhdisteen antamisesta tarkastelemalla tällaisella jännitteellä aikaansaadun maksimireaktioii heikentymistä.
Metratsolilla aikaansaadussa kouristustestissä koe-eläimille annettiin 1 1/2 tunnin kuluttua tutkittavan yhdisteen antamisesta pentyleenitetratsolia(70 mg/kg, i.v.), ja merkittiin muistiin niiden eläinten määrä, joilla pentyleenitetratsolin aiheuttamia kouristuksia ei esiintynyt.
6 65618
Yhdiste Reagoinut/testattu ED5Q = mg/kg) EST EDC_ METRAZOL EDC n
bU bU
1. v V, 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 0/5 5/5 6.7 2. ^Hj 5/5 5/5 3/3 2.7 5/5 5/5 5/5 2.7 CHX " 0/5 5/5 5/5 !·3 4/5 5/5 4/4 0.37 3 0/5 0/5 1/5 2.4 0/5 0/5 3/5 1.28 3. S Anf"' 5/5 5/5 5/5 0.27 5/5 5/5 5/5 0.27 vrv- CH., (+r 4. ... /\\^v 3/5 5/5 0/0 5.1 5/5 4/4 1/1 2.7 ^ F NH f [ \^_v> 0/5 1/5 5/5 4.8 0/5 3/5 4/5 3.5 C2H5 5. /\-/CH3 3/5 5/5 1/1 2*7 5/5 5/5 5/5 2*1 2 3 V 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 0/5 4/5 9.2 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 0/5 3/5 12.8 γ'\\ 5/5 5/5 4/4 2.7 4/4 4/4 4/4 2.7 0/5 5/5 5/5 1.3 3/5 5/5 5/5 0.5 CH3 0/5 5/5 5/5 1.3 5/5 5/5 5/5 0.27 /--/:2H5 2 ^ 'i\ k 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 0/5 2/5 17.6 SH5 3 5/5 5/5 5/5 0.27 5/5 5/5 5/5 0.27 C^3 0/5 2/5 5/5 0.35 3/5 5/5 5/5 0.05 (+)-isomeeri 7 6561 8
Yhdiste Reagoinut/testattu (ED^g = mg/kg)
est ed50 metrazol ed5Q
/C, H_ /~“<3. 7 9. 0/5 0/5 1/5 24.3 0/5 0/5 0/5 >150 10. 1/5 5/5 5/5 0.97 3/5 5/5 5/5 0.5 CS3 0/5 0/5 4/5 0.92 0/5 0/5 3/5 1.28 (+)-isomeeri \ u 1 11. 0/5 0/5 4/5 9.2 0/5 0/5 3/5 12.8 _/CH0 ^ 12. 0/5 4/5 5/5 1,8 2/5 5/5 5/5 °'7 0/5 0/5 3/5 1.3 0/5 0/5 5/5 0.7 CH3 (+)-isomeeri ATV-x2 2 13. * jJ^NJ 0/5 0/5 3/5 12.8 0/5 0/5 0/5 >15 ch2ch=ch2 14. 5/5 5/5 5/5 2.7 5/5 5/5 4/4 2*7 0/5 5/5 5/5 1.3 3/5 5/5 5/5 0.5 CH CH,N(CH,).
^ΑΓϊη> " 15. \ I 0/5 °/5 4/4 6·7 0/5 0/5 0/5 >150 0/5 0/5 0/5 >15 0/5 0/5 0/5 >15 8 6561 8
Yhdiste Reagoinut/testattu EST EDC_ METFAZOL EDC_
DU 5U
^ CH2C6H5 16. /^\\ N 0/5 0/5 3/5 128 0/5 4/5 5/5 18.5 ch3 —TH2 \=./ 17. Λ ·Ν·> ci 0/5 0/5 0/5 >15 0/5 0/5 0/5 >15 CH3
Cl 18. CH^-/_'V 0/5 0/5 0/5 >150 0/5 0/5 0/5 >150 ./1" A V-ζ^ v 0/5 0/5 0/5 >15 0/5 0/5 0/5 >15 CH3 CH„CH_V/^ 19’ ON O 0/5 0/5 1/5 243 0/5 0/5 4/5 92,6 ch3^ 20. Ν/Γ'0) 0/5 0/5 0/5 >15 0/5 0/5 0/5 >15 ch3 21. 5/5 5/5 5/5 2.7 5/5 5/5 5/5 2.7 ci//'' ^ CH3 9 65618
Yhdiste Reagoinut/testattu EST ED50 METRAZQL ED^q
CH
22. i—vCH3 0/5 °/5 °/5 6.7 0/5 2/5 5/5 3.5 CH3 23. 1/5 1/5 5/5 3.5 0/5 0/5 0/5 6.7 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 5/5 5/5 1.3 ch3 * 24. 0/5 0/5 4/5 9.2 0/5 0/5 2/5 17.6
\ V NH/I
0/5 0/5 5/5 6.7 2/5 5/5 5/5 0.7 r ch3 25. /^(2ηΥΛ .HQ5/5 5/5 5/5 2*7 5/5 5/5 4/4 2·7 X0/5 3/5 5/5 2.5 2/5 5/5 5/5 0.7 ch3 ,^6Η5 26. 0/5 0/5 0/5 >150 0/5 0/5 0/5 >150 C~H /--\ 2 5 ci 27. : X5^ 0/5 1/5 2/5 128 1/5 5/5 5/5 9.7 ch3 10 6561 8
Esimerkki 1 5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,loimiini ja oksalaattisuola Vaihe A: 10-(1-piperidyyli)-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onin valmistus
Seosta, jossa oli 71,3 g 10-broni-5H-dibentso/a,d/syklo-hepten-5-onia, 50 ml piperidiiniä, 1 1 tert.-butanolia ja 33,6 g kalium-tert,-butoksidia sekoitettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia ja huoneenlämpötilassa yli yön. Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös lietettiin veteen ja dekantoitiin. Jäännös lietet-tiin metanoliin ja suodatettiin, jolloin saatiin 59,8 g 10-(1-piperidyyli )-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onia, sp. 103-105°C.
Vaihe B; 5-hydroks i-5-metyyli-10-(1-piperidyyli)-5H-dibentso/a,d/syk-lohepteenin valmistus
Liuosta, jossa oli 140 ml metyylilitiumin 1,8 molaarista eet-teriliuosta ja 250 ml eetteriä 5-10°C:ssa typpisuojassa, käsiteltiin tiputtaen liuoksella, jossa oli 59 g 10-(1-piperidyyli)-5H-dibentso-/a,d/syklohepten-5-onia 250 mlrssa tetrahydrofuraania. Kaikkiaan kahden tunnin kuluttua seos kaadettiin jäihin ja seisotettiin jään sulamiseen saakka. Seosta uutettiin perusteellisesti eetterillä, uute kuivattiin (f^SO^) , suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe C: 5-metyleeni-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteenin valmistus
Vaiheen B karbinoli liuotettiin 500 ml jaan 10-n etanolipitoista suolahappoa ja 30 ml taan väkevää kloorivetyhappoa ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä uutettiin 500 ml:11a bentseeniä. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä uutettiin 300 ml:11a kiehuvaa heksaania. Uutteen jäähtyessä siitä saostui 18,5 g kiintoainetta, josta heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 16,5 g 5-metyleeni-10-okso- 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenia, sp. 84-86°C.
Vaihe D: 10-hydroksimino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/-syklohepteenin valmistus 6561 8 11
Seosta, jossa oli 16,5 g vaiheen C oksoyhdistettä, 6,6 σ hydroksyyliamiinihydrokloridia, 8,2 g natriumasetaattia ja 300 ml metanolia kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin 250 mlrlla vettä. Seosta uutettiin 3 x 150 ml :11a eetteriä, uute kuivattiin, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 16,8 g 10-hydroksimino-5-metyleeni-10,11-di-hydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenia, sp. 156-160°C.
Vaihe E: 10-hydroksamino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/- syklohepteenin valmistus
Seosta, jossa oli 15,3 g vaiheen D oksiimia, 500 ml metanolia, 12 g natriumsyanoboorihydridia 450 mlrssa metanolia, käsiteltiin tiputtaen liuoksella, jossa oli 12 ml 12-n suolahappoa 50 ml: ssa metanolia viiden tunnin aikana ja sekoitettiin sitten yli yön huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin, sekoitettiin jäännöstä ja 200 ml 1-n kloorivetyhappovesiliuosta, tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla ja uutettiin 3 x 175 mlrlla eetteriä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SC>4) , suodatettiin ja haihdutettiin. Kiteistä jäännöstä pestiin metanolilla ja saatiin 9,6 g 10-hydroksamino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/sykloheptee-nia, sp. 145-147°C.
Vaihe F: 12-hydroksi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo- hepteeni-5,10-imiinin valmistus
Liuos, jossa oli 8,8 g vaiheen E hydroksaminoyhdistettä 200 ml:ssa ksyleeniä lisättiin tiputtaen 80 ml:aan palautuslämpötilas-sa olevaa ksyleeniä. Tunnin pystyjäähdyttäen kuumentamisen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin 250 mlrlla vettä ja 7 ml:llä väkevää kloorivetyhappoa, seosta pestiin 100 mlrlla eetteriä ja pesuneste hylättiin. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla ja uutettiin 3 x 100 mlrlla eetteriä. Uute kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista ja saatiin 8,5 g 12-hydroksi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, sp. 141-144°C.
Vaihe G; 5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5,10-imiinin ja oksalaattisuolan valmistus 12 6561 8
Seosta, jossa oli 1,2 g vaiheen F hydroksi-imiiniä, 7 ml etikkahappoa ja 1,2 g sinkkipölyä kuumennettiin 3,5 tuntia 60-70°C: ssa. Seos suodatettiin ja suodatuskakkua pestiin 200 ml:11a eetteriä ja 50 ml:11a vettä. Suodos tehtiin emäksiseksi 5 %:lla (p/t) natriumhydroksidivesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin (Na2SO^), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 1,1 g tuotetta. Tämä aines (1,1 g) liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja käsiteltiin 0,6 g:11a oksaalihappoa 10 ml:ssa asetonia. Yön yli jäähtymisen jälkeen saatiin 1,2 g 5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, sp. 203-206°C (hajoaa). Metanoli-asetonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen sp. oli 215-217°C.
Esimerkki 2 5-etyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,loimiini Vaihe A: 5-etylideeni-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteenin valmistus
Sekoitettu suspensio, jossa oli 21 g (0,057 moolia) etyyli-trifenyylifosfoniumbromidia 400 ml:ssa eetteriä lisättiin tiputtaen 48 ml:aan butyylilitiumin 1,3-m heksaaniliuosta. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 13,5 g (0,044 moolia) l-(5-keto-5H-dibentso/a,d/syklohepten-10-yyli)-4-metyylipiperatsiinia 100 ml:ssa THF:ää. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 3,5 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin 300 ml:aan jäävettä. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin 2 x 150 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset konsentroitiin vakuumissa. Sekoitettiin konsentraattia ja seosta, jossa oli 300 ml 1-n kloorivetyhappovesiliuosta ja 300 ml eetteriä. Eet-terifaasi erotettiin, vesifaasia uutettiin eetterillä, yhdistetyt eetteriliuokset kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin 100 ml:ksi. Trifenyylifosfiinioksidi poistettiin suodattamalla ja suodos kromatografioitiin silikageelillä, jota eluoitiin kloroformilla ja saatiin 10,1 g (98 %) 5-etylideeni-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenia, sp. 93-95°C.
Seuraten lähinnä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, vaiheet D-G, ja korvaten vaiheessa D käytetty 5-metyleeni-10-okso-10,11-di-hydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni ekvimolaarisella määrällä 5-ety- 13 6561 8 lideeni-okso-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenia valmistettiin sarjana: 5-etyleenideeni-lO-hydroksiamino-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteeni (saanto 86 %), sp. 128-131°C, 5-etylideeni-10-hydroksiamino-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteeni (saanto 89 %), sp. 121-124°C, 5-etyyli-12-hydroksi-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5,10-imiini (saanto 21 %), sp. 112-116°C, ja 5-etyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini (saanto 90 %) ja hydro-oksalaattisuola, sp. 240-241°C.
Seuraten lähinnä esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta korvaten vaiheessa A käytetty etyylitrifenyylifosfoniumbromidi ekvimolaarisella määrällä Wittig-reagenssia, jonka kaavassa (C6H5)3P+" CH2R2(Br-) -CH2R2 on -CH3, -CH2CH2CH3 tai -(CH2)3CH3, valmistetaan kaavaa: CH2R2 olevia yhdisteitä/ joissa -CH2R2 on -CH-j, -CH2CH2CH3 (sp. 298-299,5°C suolana HC1.1/2 CH3COOCH3) tai -(CH2)3CH3·
Esimerkki 3 3-(ja 7)-bromi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/-syklohepteeni-5,10-imiini Vaihe A: 3,10,11-tribromi-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onin valmistus Liuos, jossa oli 53 g (0,33 moolia) bromia 125 ml:ssa jää-etikkaa lisättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 71,25 g (0,25 moolia) 3-bromi-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onia 775 ml:ssa jääetikkaa. Seosta sekoitettiin useita tunteja huoneenlämpötilassa, kiintoaine eristettiin, pestiin jääetikalla ja kuivattiin, saanto 105,8 g (95 %), sp. 173-175°C.
Vaihe B; 3.10- dibromi-5H-dibentso-a,d/syklohepten-5-onin ja 3.11- dibromi-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onin valmistus 14 6561 8
Lisättiin vaiheen A tuote sekoitettuun liuokseen, jossa oli 28 g (0,7 moolia) natriumhydroksidia 2 litrassa metanolia. Sakeaa seosta sekoitettiin pystyjäähdyttäen kuumentaen 1 1/4 tuntia. Jäähtymisen jälkeen kiintoaine eristettiin, pestiin metanolilla ja vedellä, kuivattiin ja saatiin 81 g (90 %) 3,10-dibromi-5H-di-bentso/a,d/syklohepten-5-onin ja 3,11 dibromi-5H-dibentso/a,d/syk-lohepten-5-onin seosta, sp. 146-156°C.
Vaihe C: 3-bromi-10-(4-metyylipiperatsinyyli)-5H-dibentso/a,d/syklo-hepten-5-onin ja 3-bromi-ll-(4-metyylipiperatsinyyli)-5H-di-bentso/a,d/syklohepten-5-onin valmistus
Lisättiin huoneenlämpötilassa ja typpisuojassa 6,8 g (0,06 moolia) kalium-tert.-butoksidia sekoitettuun suspensioon, jossa oli 18,2 g (0,05 moolia) 3,10-dibromi-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onia ja 3,ll-dibromi-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onia, 10 ml 4-metyyli-piperatsiinia ja 200 ml kuivaa tert.-butyylialkoholia. Tumman oranssin väristä seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Seos kaadettiin noin 800 ml:aan jäävettä ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutetta pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatiin 3-bromi-10-(4-metyylipiperatsinyyli)-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onin ja 3-bromi-ll-(4-metyylipiperatsinyyli) -5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onin seos oranssin värisenä hartsina, saanto 19,4 g (100 %).
Vaihe D: 3-bromi-5-metyyli-10-(4-metyylipiperatsinyyli)-5H-dibentso-/a,d/syklohepten-5-olin ja 3-bromi-5-metyyli-ll-(4-metyylipiperatsinyyli )-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-olin valmistus Lisättiin tiputtaen 35 ml metyylilitiumin 1,6-m eetteri-liuosta sekoitettuun liuokseen, jossa oli 18 g (0,047 moolia) vaiheen C tuotetta 200 ml:ssa eetteriä ja 60 mlsssa tetrahydrofuraania jäähdyttäen jäähauteessa ja typpisuojassa. Sekoitusta jatkettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos jäähdytettiin jäissä ja hydrolysoitiin lisäämällä tiputtaen vettä. Eetterillä ja vedellä laimentamisen jälkeen kerrokset erotettiin ja vesifaasia uutettiin uudelleen eetterillä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin.
is 6561 8
Saatiin 3-bromi-5-metyyli-10-(4-metyylipiperatsinyyli)-5H-dibentso-/a,d/syklohepten-5-olin ja 3-bromi-5-metyyli-ll-(4-metyylipiperat-sinyyli)-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-olin seos tummankeltaisena lasimassana, saanto 18 g (96 %).
Vaihe E; 3-bromi-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohep-ten-10-onin ja 7-bromi-5-metyleeni-10,ll-dihydro~5H-dibentso-/a ,d/syklohepten-10-onin valmistus
Seosta, jossa oli 18 g (0,045 moolia) vaiheen D tuotetta, 80 ml 95 %:sta etanolia, 40 ml 7-n vetykloridietanoliliuosta ja 80 ml 6-n kloorivetyhappovesiliuosta, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja palautuslämpötilassa yksi tunti. Seos muodostui ruskeasta, öljymäisestä alafaasista ja vesialkoholiyläfaasista. Jälkimmäinen dekantoitiin ja alkoholi haihdutettiin vakuumissa. Vesi-seos jäännöstä uutettiin kloroformilla. Aikaisemmin saatu ruskea öljy liuotettiin kloroformiin ja yhdistettyjä kloroformifaaseja pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla suodatettu uute saatiin epäpuhdas tuote tummankeltaisena lasimassana. Tämä aines kromatografioitiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin tolueenilla. Haihduttamalla asianmukaisesti yhdistetyt jakeet saatiin osittain puhdas tuote öljymäisenä kiintoaineena (8,5 g). Hiertämällä sykloheksaanissa saatiin tuotteen toinen isomeeri valkoisena kiintoaineena, saanto 2,6 g, sp. 125-128°C. Kiteyttämällä kahdesti uudelleen sykloheksaanista sp. oli 158-163°C. Haihduttamalla ensimmäinen sykloheksaaniemäliuos jäljelle jäi tuotteen isomeeri tummankeltaisena öljynä. Hiertämällä kolmessa peräkkäisessä 10 ml:n annoksessa heksaania saatiin keltainen kiintoaine, saanto 3,3 g, sp. 75-83°C. Kiteyttämällä kahdesti uudelleen hek-saanista sp. oli 84-89°C.
Korkeammalla sulavan isomeerin (sp. 160-64°C) rakennekaava on: 16 6561 8 orfx
Il Br CH2 ja sen nimi on 7-bromi-5-metyleeni-10,11-dihydro-5H-dibentso-/a,d/syklohepten-10-oni.
Toisen isomeerin eli 3-bromi-5-raetyleeni-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepten-10-onin (sp. 84-91°C) rakennekaava on:
rrt*I
ch2
Vaiheet F-I: 3-(7-bromi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a, d/-syklohepteeni-5,10-imiinin valmistus Käyttäen pääasiassa esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, vaiheet D-G, mutta korvaten siinä käytetty 5-metyleeni-10-okso- 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni ekvimolaarimäärällä vastaavia 3- ja 7 bromiyhdisteitä valmistettiin sarjana: 17 6561 8 (Vaihe F): 3 (ja 7)-bromi-10-hydroksimino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni, sp. 171-175°C ja 179-181°C.
(Vaihe G): 3 (p 7) -bromi-10-hydroksamino-5-metyleeni-10, ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni, sp. 149-153°C ja 136-139°C.
(Vaihe H): 3 (ja 7)-bromi-12-hydroksi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini, sp. 175-180°C ja 187-189°C/ ja (Vaihe I); 3 (ja 7)-bromi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/sykloheptee-ni-5,10-imiinihydrokloridi, sp. yli 300°C.
Samalla tavoin valmistettiin: 8-bromi-5-metyvli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,loimiini , 2-bromi-5-etyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini, ja 7-bromi-5-etyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,loimiini .
Esimerkki 4 10.11- dihydro-5,12-dimetyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5.10- imiinin fumaarihapposuola Vaihe A: 10.11- dihydro-12-etoksikarbonyyli-5-metyyli-5H-dibentso/a,d/-disyklohepteeni-5,10-imiinin valmistus
Seosta, jossa oli 1,15 g 10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, 1,0 g vedetöntä natriumkarbonaattia, 1 ml etyylikloroformiaattia ja 10 ml kuivaa bentseeniä, sekoitettiin palautuslämpötilassa kaksi tuntia. Seos suodatettiin, suo-dos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,45 g 10,ll-dihydro-12-etok-sikarbonyyli-5-metyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä valkoisina kiteinä, sp. 80-83°C.
Vaihe B: 10.11- dihydro-5,12-dimetyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5.10- imiinin valmistus
Liuos, jossa oli vaiheen A uretaania 15 mlsssa absoluuttista eetteriä lisättiin tiputtaen suspensioon, jossa oli 190 mg litium- is 6561 8 alumiinihydridiä 15 ml:ssa absoluuttista eetteriä sekoittaen ja typpisuojassa. Vuorokauden kuluttua huoneenlämpötilassa seos jäähdytettiin jäähauteessa ja hydrolysoitiin lisäämällä tiputtaen mini-mitilavuus vettä, joka sisälsi muutama tippa 5 %:sta (p/t) natrium-hydroksidivesiliuosta. Eetterillä laimentamisen jälkeen seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,1 g tuotteen vapaata emästä värittömänä öljynä. Yhdistettiin tämä ja 0,9 g samaa ainesta ja liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia. Lisättiin lämmin liuos, jossa oli 1,2 g fumaarihappoa 12 ml:ssa metanolia. Kiteytynyt fumaarihapposuola eristettiin, kiteytettiin uudelleen metanoli-etyyliasetaatista ja saatiin 2,1 g 10,ll-dihydro-5,12-di-metyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinifumaarihapposuolaa, sp. 186-188°C.
Esimerkki 5 12-bentsyyli-10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso/a,d/syklo- hepteeni-5,10-imiini
Seosta, jossa oli 2,45 g 10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, 1,9 g bentsvylikloridia, 3,2 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 50 ml kuivaa bentseeniä sekoitettiin palautuslämpötilassa neljä vuorokautta. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,1 g tuotetta öljymäisenä kiintoaineena, sp. 107-111°C. Tämä kiteytettiin kahdesti 95 %:sta etanolista ja saatiin 1,85 g 12-bentsyyli-10,11-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, sp. 111-114°C.
Esimerkki β 12-allyyli-10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso/a,d/syklo- hepteeni-5,10-imiini
Seos, jossa oli 2,45 g 10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, 1,8 g allyylibromidia, 3,0 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 50 ml kuivaa bentseeniä sekoitettiin palautuslämpötilassa 20 tuntia. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,2 g tuotteen öljymäistä, vapaata emästä. Tämä liuotettiin 5 ml:aan asetonia ja lisättiin lämpimään liuokseen, jossa oli 0,75 g fumaarihappoa 75 ml:ssa asetonia. Kiteytynyt suola eristettiin ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,45 g 12-allyyli-10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibent-so/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinin fumaarihapposuolaa, sp. 180-182 C.
19 6 5 61 8 Käyttäen esimerkin 6 menetelmää, mutta korvaten siinä käy tetty allyylibromidi ja 10,ll-dihvdro-5-netyyli-5H-dibentso/a,d/syk- 2 lohepteeni-5,10-iniini kaavaa R-I olevalla yhdisteellä ja 5-R CH2- 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinillä, jotka on kuvattu taulukossa II, valmistettiin myös taulukossa II kuvatut 5-R^CH2-12-R-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinit seuraavan reaktion mukaan: CH,R2 I 2 2 CH2R^
Taulukko II
R2_R _X_ -H -ch2-^^ H (Sp. 132.5-135.5eC)
-H “ch2"^3“C1 H " lll”113eC
hydro-oksalaatti) -H -CH2CH2-0> H " 115.5-117eC) -CH3 H " 163-164°c) -CH2CH3 -CH^ H " 132.5-135.5*0 H -CH2-{3 H " 112-114.5*0 ^C1 H "CH2"{3 H " emäs) H “CH2-<1 3-Br -CH3 -C2h5 7-Br 20 6561 8
Esimerkki 7 5,10,12-trimetyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteeni-5,10-imiinihydrokloridi Vaihe A: 10-amino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteenin valmistus
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,9 g (0,138 moolia) sink-kipölyä 100 ml:ssa jääetikkaa sekoitettuna Ö1jyhauteessa 65°C:ssa, lisättiin 10 g (42 mmoolia) 10-hydroksamino-5-metyleeni-10,11-di-hydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä. Seosta sekoitettiin öljyhauteessa kaksi tuntia, jäähdytettiin ja reaktio pysäytettiin kaatamalla 500 ml:aan vettä. Seos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutettiin eetterillä. Yhdistettyjä eetterikerroksia pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen heksaa-nista ja saatiin 7,8 g tuotetta, sp. 84,5-86,5°C.
Vaihe B: 10-isosyano-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteenin valmistus
Liuokseen, jossa oli 8,1 g (36,6 mmoolia) 10-anino-5-mety-leeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä 180 ml:ssa kloroformia, lisättiin 4,42 g (0,11 moolia) natriumhydroksidipellette-jä, 0,42 g (1,8 mmoolia) bentsyylitrietyyliammoniumkloridia ja 0,5 ml vettä. Seosta sekoitettiin typpisuojassa kunnes natriumhydroksi-dipelletit olivat liuenneet (noin 4 tuntia), käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut öljy liuotettiin 180 ml:aan kloroformia, käsiteltiin uudelleen 1,5 g:lla (37,5 mmoolia) natriumhydroksidia ja 0,2 g:11a (0,86 mmoolia) bentsyylitrietyyliammoniumkloridia ja sekoitettiin yli yön typpisuojassa. Seos kuivattiin jälleen kalium-karbonaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut öljy kromatografioitiin 120 g:11a silikageeliä ja elu-oitiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt tuotejakeet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, muodostunut kiintoaine kiteytettiin uudelleen eetteristä ja saatiin 4 g kiintoainetta, sp. 96-98°C.
Vaihe C: 10-isosyano-10-metyyli-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenin valmistus 2i 6561 8
Sekoitettiin kuivajää-asetonihauteessa 1,1 g (10,9 imnoolia) di-isopropyyliamiinia 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Tätä liuosta käsiteltiin typen suojaamana 5,0 ml:11a (2,2-m liuos) n-bu-tyylilitium-heksaania tiputtaen 10 minuutin aikana. Viiden minuutin kuluttua litiumdi-isopropyyliamidiliuokseen lisättiin tiputtaen 45 minuutin aikana liuos, jossa oli 2,4 g (10,4 mmoolia) 10-isosyano-5-metyleeni-lQ,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä 25 mltssa kuivaa tetrahydrofuraania. Muodostunutta tummanpunaista liuosta sekoitettiin kylmässä 15 minuuttia ja käsiteltiin 4,56 g:11a (32 mmoolia) metyylijodidia kerta-annoksena. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia kylmässä ja lisää tunti huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin 75 g:11a si-likageeliä ja eluoitiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt tuotejakeet haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 2,2 g (86 %) kiintoainetta. Kiteyttämällä uudelleen eetteristä sp. oli 146-147,5°C.
Vaihe D: 10-metyyli-10-metyyliamino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenihydrokloridin valmistvis Liuotettiin 1,8 g (7,3 mmoolia) 10-isosyano-10-metyyli-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä 100 ml:aan kuivaa eetteriä ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen typpisuojassa suspensioon, jossa oli 0,53 g (14 mmoolia) litiumtetrahydridoalu-minaattia 40 ml:ssa eetteriä. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti, jäähdytettiin ja hydridin ylimäärä hajotettiin tiputtamalla varovasti 1,5 ml jäävettä. Suspensio suodatettiin ja kiintoainesta pestiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetterijakeet haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,8 g öljyä. Tätä 10 ml:aan absoluuttista etanolia liuotettua öljyä käsiteltiin 8-n vetykloridietanoliliuok-sen pienellä ylimäärällä, jäähdytettiin ja saatiin 1,7 g (81 %) jauhetta, sp. 238-240°C (hajoaa).
Vaihe E: 5,10,12-trimetyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohep-teeni-5,10-imiinihydrokloridin valmistus
Liuotettiin 1,6 g (6,4 mmoolia) 10-metyyli-10-metyyliamino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä 40 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Tähän huoneenlämpötilassa typpisuojassa sekoitettuun liuokseen lisättiin tiputtaen viiden minuutin aikana 22 6 5 6 1 8 3,0 ml n-butyylilitiumia (2,2-m liuos heksaanissa). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja käsiteltiin 3 ml:11a jäävettä. Tetrahydro-furaani poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin eetteriin. Eetteriliuosta pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut öljy kromatografioitiin 120 g:11a silikageeliä ja eluoitiin metyleeniklo-ridilla ja liuoksilla, joissa oli 1%, 1,5%, 2%, 3% ja 5% meta-nolia metyleenikloridissa.
Yhdistetyt tuotejakeet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, liuotettiin 50 ml:aan absoluuttista etanolia ja käsiteltiin 8-n suolä-happoetanoliliuoksen pienellä ylimäärällä. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt kiintoaine kiteytettiin uudelleen 20 ml: sta absoluuttista etanolia, jolloin saatiin 5,10,12-trimetyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinihydrokloridi, sp. 295-296,5°C.
Samalla tavoin valmistettiin: 10- allyyli-5,12-dimetyyli-; 5,10-dietyyli-12-metyyli-; 10-syklopro-pyyli-5,12-dimetyyli- ja 10-syklopropyylimetyyli-5,12-dimetyyli-10, 11- dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini.
Esimerkki 8
Optinen erottaminen
Liuotettiin 3,93 g (0,0178 moolia) 5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä ja 6,88 g (0,0178 moolia) (-)-di-p-toluoyyli-d-viinihappoa 21 ml:aan asetonia. Liuos ympättiin ja useampituntisen huoneenlämpötilassa seisottamisen jälkeen kiteinen suola eristettiin. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen useita kertoja vakiokiertoarvoon. Suola suspendoitiin kylmään veteen, sekoitettiin natriumhydroksidivesiliuoksen kanssa, ja emäs uutettiin eetteriin. Pesty ja kuivattu eetteriuute haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöksenä saatiin kiintoaineena (-)-5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, sp. 71,5-73,5°C.
(-)-isomeerin ensimmäisen kiteytyksen asetoniemäliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Suspensiota, jossa oli lasimaista jäännöstä kylmässä vedessä ja natriumhydroksidivesiliuosta sekoitettiin ja emäs uutettiin eetteriin. Pesty ja kuivattu eetteriuute haihdutettiin ja saatiin kiinteänä jäännöksenä optisesti epäpuhdas (+)-emäs. Liuotettiin 2,27 g (0,0103 moolia) tätä tuotetta ja 3,0 g 23 6561 8 (0,0103 moolia) (+)-di-p-toluoyyli-l-viinihappoa 20 ml:aan asetonia. Monituntisen huoneenlämpötilassa seisottamisen jälkeen kiteinen suola eristettiin ja kiteytettiin uudelleen useita kertoja asetonista vakiokiertoarvoon. Suola muutettiin uudelleen emäkseksi aikaisemmin kuvatulla tavalla ja saatiin (+)-5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini, sp. 72-74°C.
Esimerkki 9 12-bentsyyli-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo- hepteeni-5,10-imiini
Liuokseen, jossa oli 2,35 g 5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-di-bentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä ja 1,1 g bentsaldehydiä 100 ml:ssa THF:ää lisättiin 1 ml etikkahappoa ja 1,0 g natriumsya-noboorihydridiä. Seosta sekoitettiin kaksi vuorokautta, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 1-n ammoniak-kivesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 12-bentsyyli-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini.
Esimerkki 10 12-etyyli-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohep- teeni-5,10-imiini Käsiteltiin jääkylmää liuosta, jossa oli 2,35 g 5-metyyli- 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä ja 2,0 g trietyyliamiinia 100 ml:ssa eetteriä, tiputtaen 1,5 g:11a asetyyli-kloridia. Kymmenen tunnin kuluttua liuosta pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen 200 ml:sta eetteriä ja lisättiin 400 mg LiAlH^:ää. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin 24 tuntia. Lisättiin hitaasti vettä ja muodostunut suspensio suodatettiin . Suodos kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin, suodos haihdutettiin ja saatiin 12-etyyli-5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini.
Esimerkki 11 {-)-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5,10-imiinin optinen hajottaminen
Vasemmalle kiertävä isomeeri: Liuokseen, jossa oli 66,1 g (0,299 moolia) raseemista 5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/- 24 6561 8 syklohepteeni-5,10-imiiniä 107 ml:ssa lämmintä asetonia, lisättiin 115,4 g (0,299 moolia di-p-toluoyyli-d-viinihappoa liuotettuna 163 ml:aan asetonia. Liuosta sekoitettiin, kunnes se tuli homegee-niseksi, annettiin seistä 18 tuntia 25°C:ssa ja sitten jäähdytettiin 0°C:een 4 tunniksi. Muodostunut suola poistettiin suodattamalla, pestiin kerran kylmällä asetonilla, otettiin talteen ja kuivattiin 50°C:ssa (vakuumiuuni), jolloin saatiin 82,97 g yhdistettä A vai-koisena aineena, /^/539 = “125,9° (abs. EtOH), sp. 141-146°C (vaahto). Kiintoaineen A suodos väkevöitiin kuiviin vakuumissa ja kiinteätä jäännöstä B käytettiin oikealle kiertävän isomeerin valmistamiseksi .
Suola A liuotettiin 3450 mitään kiehuvaa asetonia, suodatettiin, väkevöitiin tilavuuteen 1500 ml, annettiin seistä 18 tuntia 25°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytettiin 0°C:een 4 tunniksi. Sakka poistettiin suodattamalla, pestiin kerran kylmällä asetonilla, otettiin talteen ja kuivattiin 60°C:ssa (vakuumiuuni), jolloin saatiin 45,5 g yhdistettä C valkoisena aineena, /^/539 = -131,9° (abs. EtOH), sp. 142-144°C (vaahto).
Uudelleenliuotettua suolaa C (44,8 g, 0,0737 moolia) käsiteltiin 300 milliä 10 prosenttista natriumhydroksidia ja 300 ml:11a dietyylieetteriä ja seosta sekoitettiin, kunnes kiinteä aine oli liuennut. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin MgSO^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 16,0 g homogeenista väritöntä öljyä tlc:n (silika GF eluoituna metanoli/ kloroformilla suhteessa 1:9) avulla. Kiteyttämällä 40 ml:sta syklo-heksaania saatiin 14,16 g (-)-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä valkoisena aineena, /^/539 = -160,8°, (C = 0,032 g/2 ml etanolia), sp. 68,5-69,5°C.
Oikealle kiertävä isomeeri: Vasemmalle kiertävän isomeerin valmistuksesta saatu jäännös B muutettiin vapaaksi emäkseksi sekoittamalla 300 ml:n kanssa dietyylieetteriä siihen saakka, kunnes kiintoaine oli liuennut. Eetterikerros kuivattiin MgSO^:lla, suodatettiin ja liuotin poistettiin vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin 37,9 g oranssinväristä öljyä, joka liuotettiin 61 ml:aan lämmintä asetonia ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 69,3 g (0,071 moolia) di-p-toluoyyli-l-viinihappo-monohydraattia 98 ml:ssa 25 6561 8 asetonia. Liuosta sekoitettiin, kunnes se tuli homogeeniseksi, annettiin seistä 18 tuntia 25°C:ssa ja sitten jäähdytettiin 0°C:een 4 tunniksi. Muodostunut suola poistettiin suodattamalla, pestiin kerran kylmällä asetonilla, otettiin talteen ja kuivattiin 60°C:ssa (vakuumiuuni), jolloin saatiin 68,8 g yhdistettä D valkoisena aineena, /^/539 = +127,1° (abs. Et OH) , sp. 136-144°C (vaahto).
Suola D liuotettiin 2900 ml:aan kiehuvaa asetonia, suodatettiin, väkevöitiin tilavuuteen 900 ml, annettiin seistä 18 tuntia 25°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytettiin 0°C:een 4 tunniksi. Sakka poistettiin suodattamalla, pestiin kerran kylmällä asetonilla, otettiin talteen ja kuivattiin 60°C:ssa (vakuumiuuni), jolloin saatiin 36,5 g yhdistettä E valkoisena aineena, /^/539 = +132,0° (abs. EtOH), sp. 142-144°C (vaahto).
Uudelleen liuotettua suolaa E (36,5 g, 0,0601 moolia) käsiteltiin 300 ml:lla 10 prosenttista natriumhydroksidia ja 300 ml:11a dietyylieetteriä ja seosta sekoitettiin, kunnes kiinteä aine oli liuennut. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin MgS0^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 12,6 g homogeenista väritöntä öljyä tlc:n (silika GF eluoituna metanoli/-kloroformilla 1:9) avulla. Kiteyttämällä 25 ml:sta sykloheksaania saatiin 11,26 g (+)-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteeni-5,10-imiiniä valkoisena aineena, /Vla - +161,4°, JO? (C = 0,038 g/2 ml etanolia) sp. 68,5-69,0aC.
Esimerkki 12 (+)-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5-imiini-vetymaleaatti
Liuos, jossa oli 10,05 g (0,0504 moolia) (+)-5-metyyli- 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä 25 ml:ssa absoluuttista etanolia, suodatettiin pulloon ja suodatin pestiin absoluuttisella etanolilla lopulliseen suodostilavuuteen 40 ml saakka. Liuos, jossa oli 5,27 g (0,0454 moolia) maleiinihappoa 20 ml:ssa absoluuttista etanolia, suodatettiin samaan pulloon. Yhdistetyt suodokset sekoitettiin, kideympättiin, pidettiin lv-hven aikaa huoneen lämpötilassa ia sen jälkeen jäähdytettynä yli yön. Kiteinen aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin (+)-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 26 6 5 6 1 8
λ A
5,10-imiini-vetymaleaatti, sp. 208,5-210°C, /gv/d = +114°f (C = 0,0128 q/2 ml etanolia.
Esimerkki 13 Tablettien valmistus
Valmistettiin alla kuvatulla tavalla tabletteja, jotka sisälsivät 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 ja 100,0 mg 10,11-dihydro-5-metyyli-12-bentsyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä.
Taulukko annoksille, jotka sisältävät 1-25 mg tehoyhdistettä Määrä mg 10 »ll-dihydro-5-metyyli-12-bentsyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10- imiiniä 1,0 2,0 25,0
Mikrokiteistä selluloosaa 49,25 48,75 37,25
Muunneltua elintavikemaissitärk- kelystä 49,25 48,75 37,25
Magnesiumstearaattia 0,50 0,50 0,50
Taulukko annoksille, jotka sisältävät 26-100 mg tehoyhdistettä Määrä mg 10 tll-dihydro-5-metyyli-12-bentsyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10- imiiniä 26,0 50,0 100,0
Mikrokiteistä selluloosaa 25,0 100,0 200,0
Muunneltua elintarvikemaissi- tärkkelystä 2,21 4,25 8,5
Magnesiumstearaattia 0,39 0,75 1,5
Sekoitettiin koko tehoyhdistemäärä, laktoosi ja osa maissi-tärkkelyksestä ja raestettiin 10 %:ksi maissitärkkelystahnaksi. Muodostunut raemassa seulottiin, kuivattiin ja mukaan sekoitettiin maissitärkkelyksen loppuosa sekä magnesiumstearaatti. Muodostuneesta raemassasta puristettiin tabletteja, jotka tablettia kohti sisälsivät 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg ja 100,0 mg tehoainetta. Muut tabtetit valmistettiin käyttäen samoja menetelmiä ja ekvivalenttimääriä apuaineita ja ekvivalenttimääriä apuaineita ja ekvivalenttimääriä käsiteltävänä olevan keksinnön muita uusia yhdisteitä.

Claims (4)

27 6 5 6 1 8 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoi-tujen 10,ll-dihydro-5H-dibentso/ä,d7syklohepteeni-5,10-imiinien valmistamiseksi, joilla on kaava R1 R4----j~ | NR | ----------R3 CH2R2 jossa kaavassa R on (1) vety, (2) C^g-alkyyli, (3) C2_5~alkenyyli, <4) fenyyli-C-,_^-alkyyli tai (5) halogeenifenyyli-C, -alkyyli, R* x J 2 1-3 3 4 on vety tai C^_^-alkyyli, -C^R on -alkyyli, ja R ja R mer kitsevät vetyä tai halogeenia, tunnettu siitä, että a) pelkistetään kaavan HO R1 «·- -f γ/;ι V ,> 1 A- 1 ch2r2 mukainen yhdiste yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, b) alkyloidaan kaavan R1 R--- HN | _J— R3 V- \ ch2r2 28 6 5 61 8 mukainen yhdiste yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on muu kuin vety, c) käsitellään kaavan R R1 NH Il -4- R3 R4 CHR2 mukaista yhdistettä voimakkaalla emäksellä, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan hajoitus komponenteiksi dekstro-enantiomeerin saamiseksi . 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä »tunnet-13 4 t u siitä, että R , R ja R ovat vetyjä. 29 6561 8
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5-substituerade 10,11 -dihydro-5H-dibenso/'a,d/cyklohepten-5,1 0-iminer med formeln J*1 R4 ' if NR) V-R3 -' n, l -"’V " 7 i CH2R2 i vilken formel R är (1) väte,
(2) C. ,,-alkyl,
(3) C-, ,--alkenyl, (4) l"D fenyl-C1 .,-alkyl eller (5) halogenfenyl-C1 -.-alkyl, R är väte eller i-j 2 3
4 C^_^-alkyl, -Ci^R är C^_^-alkyl, och R och R betyder väte eller halogen, kännetecknat därav, att man a) reducerar en förening med formeln HO f R il N :l - R3 c«2R" för framställning av en förening, väri R är väte, b) alkylerar en förening med formeln R1 R^ ·—r~ i HN 11 —|— R3 S : A A 1 2 ch2rz för framställning av en förening, väri R är annat än väte, c) behandlar en förening med formeln
FI782680A 1977-09-19 1978-09-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner FI65618C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83463977A 1977-09-19 1977-09-19
US83463977 1977-09-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI782680A FI782680A (fi) 1979-03-20
FI65618B FI65618B (fi) 1984-02-29
FI65618C true FI65618C (fi) 1984-06-11

Family

ID=25267426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI782680A FI65618C (fi) 1977-09-19 1978-09-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner

Country Status (33)

Country Link
JP (1) JPS5463100A (fi)
AR (1) AR231544A1 (fi)
AT (1) AT370103B (fi)
AU (1) AU520178B2 (fi)
BE (1) BE870562A (fi)
CA (1) CA1129850A (fi)
CH (1) CH637954A5 (fi)
CY (1) CY1283A (fi)
DE (1) DE2840786A1 (fi)
DK (1) DK153843C (fi)
ES (7) ES473492A1 (fi)
FI (1) FI65618C (fi)
FR (1) FR2403334A1 (fi)
GB (2) GB2004872B (fi)
GR (1) GR65703B (fi)
HK (1) HK30885A (fi)
HU (1) HU180868B (fi)
IE (1) IE47355B1 (fi)
IL (1) IL55521A0 (fi)
IT (1) IT1113279B (fi)
KE (1) KE3501A (fi)
LU (1) LU80262A1 (fi)
NL (1) NL191488C (fi)
NO (1) NO151861C (fi)
NZ (1) NZ188361A (fi)
PH (1) PH15920A (fi)
PL (3) PL121605B1 (fi)
PT (1) PT68544A (fi)
SE (1) SE437520B (fi)
SG (1) SG9585G (fi)
SU (2) SU895288A3 (fi)
YU (1) YU41432B (fi)
ZA (1) ZA785291B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232158A (en) * 1979-06-04 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines
US4477668A (en) * 1982-04-07 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine
GB8719199D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US5686614A (en) * 1995-04-11 1997-11-11 Neurogen Corporation Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution
US5739337A (en) * 1996-03-08 1998-04-14 Neurogen Corporation Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes
US10583171B2 (en) 2015-11-30 2020-03-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation
BE829075A (fr) * 1974-05-15 1975-11-14 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines substituees et leurs analogues heterocycliques (aza)

Also Published As

Publication number Publication date
HU180868B (en) 1983-04-29
AR231544A1 (es) 1984-12-28
FR2403334B1 (fi) 1982-11-19
CY1283A (en) 1985-07-05
IT7851126A0 (it) 1978-09-18
ES483287A1 (es) 1980-04-16
IL55521A0 (en) 1978-12-17
YU219678A (en) 1983-02-28
ZA785291B (en) 1980-04-30
NL191488C (nl) 1995-08-04
IE47355B1 (en) 1984-02-22
GR65703B (en) 1980-10-22
ES483288A1 (es) 1980-04-16
LU80262A1 (fr) 1979-06-01
NO151861C (no) 1985-06-19
SU895288A3 (ru) 1981-12-30
PH15920A (en) 1983-04-22
SE7809187L (sv) 1979-03-20
BE870562A (fr) 1979-03-19
AT370103B (de) 1983-03-10
SG9585G (en) 1985-08-08
SE437520B (sv) 1985-03-04
AU520178B2 (en) 1982-01-21
DE2840786A1 (de) 1979-03-22
NO783017L (no) 1979-03-20
ES483286A1 (es) 1980-04-16
CA1129850A (en) 1982-08-17
GB2004872A (en) 1979-04-11
GB2004872B (en) 1982-04-15
DK389978A (da) 1979-03-20
PT68544A (en) 1978-10-01
IE781866L (en) 1979-03-19
ES483283A1 (es) 1980-04-16
JPS5463100A (en) 1979-05-21
NO151861B (no) 1985-03-11
DK153843C (da) 1989-01-23
FI782680A (fi) 1979-03-20
PL118478B1 (en) 1981-10-31
GB2061947B (en) 1982-08-04
DE2840786C2 (fi) 1987-05-21
YU41432B (en) 1987-06-30
ES483284A1 (es) 1980-09-01
IT1113279B (it) 1986-01-20
FI65618B (fi) 1984-02-29
ATA669778A (de) 1982-07-15
PL121605B1 (en) 1982-05-31
SU915800A3 (en) 1982-03-23
GB2061947A (en) 1981-05-20
ES483285A1 (es) 1980-09-01
PL112834B1 (en) 1980-11-29
HK30885A (en) 1985-04-26
AU3966878A (en) 1980-03-13
NL191488B (nl) 1995-04-03
NL7808847A (nl) 1979-03-21
FR2403334A1 (fr) 1979-04-13
PL209632A1 (pl) 1979-06-04
JPS5639315B2 (fi) 1981-09-11
KE3501A (en) 1985-02-22
ES473492A1 (es) 1980-07-16
CH637954A5 (de) 1983-08-31
NZ188361A (en) 1982-06-29
DK153843B (da) 1988-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2102387C1 (ru) Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе
US3399201A (en) Aminoalkyl-ethano-anthracenes
CH648553A5 (de) Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
US5132309A (en) 2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
DE3827727A1 (de) Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
DD149071A5 (de) Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
FI65618C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner
HU196194B (en) Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
DE69007905T2 (de) 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]decan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus.
US4021564A (en) Neuroleptic piperidine compounds
NZ187333A (en) 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles
AT396362B (de) 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate
EP0233483B1 (de) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung
US4016280A (en) 4,4-Diarylpiperidine compositions and use
US4472408A (en) Substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines having an anorectic activity
US4835271A (en) Aminoalkyl secocanthine derivatives and their use
US3657440A (en) Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
US4022786A (en) 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same
US3557100A (en) Certain decahydro and dodecahydro-5h-pyrido(1,2-a) - 1,6 - naphthyridine - 5 - ones,the corresponding - 5 - ols and derivatives thereof
US4691019A (en) Anorectic agent; 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
US5098925A (en) Spiro-dihydroisoindole compounds
US4285942A (en) Cyclododecanone oximes
CH644126A5 (de) 4-phenyl-thieno-(2,3-c)-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: MERCK & CO INC.