FI65618C - FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC 5-UBSTITUARADE 10,11-DIHYDRO-5H-DIBENSO (A D) CYCLOHEPTEN-5,1 0-MINER - Google Patents

FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC 5-UBSTITUARADE 10,11-DIHYDRO-5H-DIBENSO (A D) CYCLOHEPTEN-5,1 0-MINER Download PDF

Info

Publication number
FI65618C
FI65618C FI782680A FI782680A FI65618C FI 65618 C FI65618 C FI 65618C FI 782680 A FI782680 A FI 782680A FI 782680 A FI782680 A FI 782680A FI 65618 C FI65618 C FI 65618C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dibenzo
dihydro
cyclohepten
alkyl
imine
Prior art date
Application number
FI782680A
Other languages
Finnish (fi)
Other versions
FI782680A (en
FI65618B (en
Inventor
Sandor Karady
Paul Stanley Anderson
Marcia Elizabeth Christy
Ben Edward Evans
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI782680A publication Critical patent/FI782680A/en
Publication of FI65618B publication Critical patent/FI65618B/en
Application granted granted Critical
Publication of FI65618C publication Critical patent/FI65618C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

rBl rt1.KUULUTUSJULKAISUrBl rt1. ANNOUNCEMENT

jflgTL W (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6561 8 vSsS' 3 3 (51) Kv.lk./Intel. C 07 D 451/00 SUOMI —FINLAND (21) P»»nttlh*k.mu*-Pw*ntt«6knlne 782680 (22) H»ksml*pilvi — AntOknlnfsdai 01 · 09 · 78 (23) AlkupUvt—G)hl|h*udag 01.09.78 (41) Tullut JulklMksI — Bllvtt ofr«ntHg 20.03.79jflgTL W (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6561 8 vSsS '3 3 (51) Kv.lk./Intel. C 07 D 451/00 FINLAND —FINLAND (21) P »» nttlh * k.mu * -Pw * ntt «6knlne 782680 (22) H» ksml * cloud - AntOknlnfsdai 01 · 09 · 78 (23) AlkupUvt — G) hl | h * udag 01.09.78 (41) Tullut JulklMksI - Bllvtt ofr «ntHg 20.03.79

Patentti·]· rekisterihallitus ................ ...... _ Λ ...i.r..., .Ι·.·ι (44) NtortyUc.'p^ooi. kuuL|ulksls>m pvm.- 29.02.84 mtent- ocn reglsterstyreisen Ainekin uth|d och utUkriit*n pubMceraa (32)(33)(31) Pyr»«tty •tuoikm.-Bsfird priority 19.09.77 USA(US) 834639 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Sandor Karady, Mountainside, New Jersey, Paul Stanley Anderson,Patent ·] · Government of Registry ................ ...... _ Λ ... ir .., .Ι ·. · Ι (44) NtortyUc.'p ^ ooh. month of birth> m date - 29.02.84 mtent- ocn reglsterstyreisen Ainekin uth | d och utUkriit * n pubMceraa (32) (33) (31) Pyr »« tty • Tuoikm.-Bsfird priority 19.09.77 USA (US) 834639 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA (72) Sandor Karady, Mountainside, New Jersey, Paul Stanley Anderson,

Lansdale, Pennsylvania, Marcia Elizabeth Christy, Perkasie,Lansdale, Pennsylvania, Marcia Elizabeth Christy, Perkasie,

Pennsylvania, Ben Edward Evans, Lansdale, Pennsylvania, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5~substituoitujen 10,11 — -d i hydro-5H-d i bentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imi ini en valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5_substituerade 10,11-d i hydro-5H-d i benso/a , d./cyklohepten-5,10-iminer Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoitujen 10,ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d7syklohepteeni-5,10-imiinien valmistamiseksi, joilla on kaava R1 R4--| NR - R3 ch2r2 2 65618 jossa kaavassa R on (1) vety, (2) C^^-alkyyli, (3) C2_5-alkenyyli, (4) fenyyli C, ^-alkyyli tai (5) halogeenifenyyli-C. ~-alkyyli, 1 1-3 2 1 J 3 4Pennsylvania, Ben Edward Evans, Lansdale, Pennsylvania, USA (74) Oy Koister Ab (54) Method for the preparation of therapeutically useful 5-substituted 10,11-di-hydro-5H-di benzo [a, d] cyclohepten-5, The present invention relates to a process for the preparation of 10-imine compounds, 10-imioxy-5H-benzo [a], d./cyclohepten-5,10-imin. The present invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful 5-imine compounds. for the preparation of 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imines of formula R1 R4-- | NR - R 3 ch2r2 2,65618 wherein R is (1) hydrogen, (2) C 1-4 alkyl, (3) C 2-5 alkenyl, (4) phenyl C 1-4 alkyl or (5) halophenyl-C. ~ -alkyl, 1 1-3 2 1 J 3 4

R on vety tai C^_^-alkyyli, CH2R on C^_,--alkyyli, ja R ja RR is hydrogen or C 1-6 alkyl, CH 2 R is C 1-6 alkyl, and R and R

merkitsevät vetyä tai halogeenia.denote hydrogen or halogen.

Edullisessa yhdisteryhmässä R^ on vety.In a preferred group of compounds, R 1 is hydrogen.

13 413 4

Toisessa edullisessa yhdisteryhmässä R , R ja R ovat vetyjä.In another preferred group of compounds, R, R and R are hydrogen.

3 43 4

Kun R ja/tai R ovat muu kuin vety, on edullista, että ne ovat trisyklisen rengassysteemin 2-, 3-, 7- tai 8-asemassa.When R and / or R are other than hydrogen, it is preferred that they be in the 2-, 3-, 7- or 8-position of the tricyclic ring system.

22

Ryhmän -CH2R edullisia määritelmiä ovat metyyli ja etyyli.Preferred definitions of the group -CH2R are methyl and ethyl.

R:n edullisia määritelmiä ovat vety , alempi alkyyli tai bentsyyli.Preferred definitions of R are hydrogen, lower alkyl or benzyl.

US-patenttijulkaisusta 3 892 756 ja 4 009 273, FR-hakemus-julkaisusta 2 170 862 sekä julkaisusta FR B2 2 224 146 tunnetaan myös lääkeaineina käyttökelpoisia dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinejä.U.S. Patent Nos. 3,892,756 and 4,009,273, FR Application No. 2,170,862 and FR B2 2,224,146 also disclose dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imines useful as medicaments.

Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) pelkistetään kaavanThe novel compounds of the invention are prepared by a) reducing the formula

HOHO

r4 3r4 3

R f-· I n h -j—RR f- · I n h -j — R

j CH2r2 mukainen yhdiste yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, b) alkyloidaan kaavan f1 4 i d3j a compound of CH2r2 for the preparation of a compound wherein R is hydrogen, b) alkylation of the formula f1 4 i d3

R -f- :| hn li -r-RR -f-: | hn li -r-R

Y- Y, Y-^' ch2r2 3 65618 mukainen yhdiste yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on muu kuin vety, c) käsitellään kaavanA compound of formula Y-Y, Y- ^ 'ch2r2 3 65618 for the preparation of a compound wherein R is other than hydrogen, c) is treated

RR

1 *1 *

R1 NHR1 NH

I T Y ] ^ R4 CHR^ mukaista yhdistettä voimakkaalla emäksellä, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan hajoitus komponenteiksi dekstro-enantiomeerin saamiseksi.I T Y] R 4 CHR 4 with a strong base, followed, if desired, by resolution into components to give the dextro enantiomer.

Tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet, joissa R on vety, valmistetaan yleensä pelkistämällä vastaava N-hydroksianalogia. Edullinen pelkistin on syntymätilassa oleva vety, joka valmistetaan metallin, edullisesti sinkin, ja hapon kuten etikkahapon vaikuttaessa 1 - noin 10 tuntia 40-100°C:ssa.The novel compounds of this invention wherein R is hydrogen are generally prepared by reduction of the corresponding N-hydroxy analog. The preferred reducing agent is hydrogen at birth, which is prepared by the action of a metal, preferably zinc, and an acid such as acetic acid for 1 to about 10 hours at 40-100 ° C.

Uudet yhdisteet voidaan myös valmistaa syklisoimalla 10-NHR-5-(=CHR^)-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklohepteeni käsittelemällä sitä vahvalla emäksellä, kuten organometallireagens-silla, esim. n-butyylilitiumilla eetteriliuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa noin 0° - noin 30°C:ssa noin viidestä minuutista noin yhteen tuntiin.The novel compounds can also be prepared by cyclization of 10-NHR-5- (= CHR 2) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene by treatment with a strong base such as an organometallic reagent, e.g. n-butyllithium in an ether solvent such as tetra- in hydrofuran or 1,2-dimethoxyethane at about 0 ° to about 30 ° C for about five minutes to about one hour.

Kun R on muu kuin vety, uudet yhdisteet valmistetaan alky-loimalla yhdisteitä, joissa R on vety, kaavan R-halogeeni mukaisella sopivalla reangenssilla, jossa halogeeni on kloori, bromi tai jodi. Normaalisti reaktio suoritetaan reagoimattomassa liuottimessa kuten bentseenissä tai tolueenissa. Fysikaalisista ominaisuuksistaan riippuen alkyloimisainetta voidaan myös riittävästi ylimäärin käyttää liuottimena. On edullista suorittaa reaktio happoakseptorin kuten epäorgaanisen karbonaatin, esim. natriumkarbonaatin, orgaanisen emäksen kuten pyridiinin tai emäksisen hartsin läsnäollessa. Voidaan käyttää lämpötilaa noin 50-100°C ja reaktioaikaa noin 10 tuntia - noin 5 vuorokautta.When R is other than hydrogen, the novel compounds are prepared by alkylating compounds in which R is hydrogen with a suitable reagent of formula R-halogen in which the halogen is chlorine, bromine or iodine. The reaction is normally carried out in an unreacted solvent such as benzene or toluene. Depending on its physical properties, a sufficient excess of alkylating agent can also be used as a solvent. It is preferred to carry out the reaction in the presence of an acid acceptor such as an inorganic carbonate, e.g. sodium carbonate, an organic base such as pyridine or a basic resin. A temperature of about 50-100 ° C and a reaction time of about 10 hours to about 5 days can be used.

4 6561 84 6561 8

Uudet yhdisteet voidaan erottaa optisiksi isomeereikseen vakiomenetelmin, esim. muodostamalla diastereomeerisiä pareja suolan avulla, joka muodostuu optiseksi aktiivisen hapon kuten (-)-di-p-toluoyyli-d-viinihapon ja/tai (+)-di-p-toluoyyli-1-viinihapon kanssa, ja sitten kiteyttämällä fraktiot ja regeneroimalla vapaa emäs.The new compounds can be separated into their optical isomers by standard methods, e.g. by forming diastereomeric pairs with a salt formed with an optically active acid such as (-) - di-p-toluoyl-d-tartaric acid and / or (+) - di-p-toluoyl-1- with tartaric acid, and then crystallizing the fractions and regenerating the free base.

Edellä mainituissa menetelmissä käytetyt lähtöaineet ja menetelmät välituotteiden valmistamiseksi on kuvattu täydellisesti esimerkeissä.The starting materials and methods for the preparation of intermediates used in the above processes are fully described in the Examples.

Keksinnön suojapiiriin kuuluu myös uusien yhdisteiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistus. Imiiniyhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan sekoittamalla imiini ja farmaseuttisesti hyväksyttävän myrkyttömän hapon kuten kloorivetyhapon, fumaarihapon, maleiinihapon, meripihkahapon, etikkahapon, sitruunahapon, viinihapon tai fosforihapon liuos.Also within the scope of the invention is the preparation of non-toxic, pharmaceutically acceptable salts of the novel compounds. Acid addition salts of imine compounds are prepared by mixing a solution of imine and a pharmaceutically acceptable non-toxic acid such as hydrochloric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid or phosphoric acid.

Kun uudessa yhdisteessä on karboksyylihapporyhmä, keksintöön kuuluvat myös sen natrium-, kalium- ja kalsiumsuolojen valmistus.When a novel compound has a carboxylic acid group, the invention also includes the preparation of its sodium, potassium and calcium salts.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia tuskaisuutta lievittävinä aineina, antidepressiivisinä aineina, kouristuksen estoaineina, lihaksia rentouttavina aineina ja käsiteltäessä yhdistynyttä tuskaisuus-masennustilaa, pikkuaivojen toimintahäiriötä ja ekstrapyramidaalisia sairauksia kuten Parkinson1 in tautia.The compounds of the invention are useful as analgesics, antidepressants, anticonvulsants, muscle relaxants and in the treatment of United Anxiety Depression, cerebellar dysfunction and extrapyramidal diseases such as Parkinson's disease.

Uudet imiinit pystyvät lievittämään levottomuutta aiheuttamatta liiaksi rauhoitusta tai unta annoksena noin 0,01 - n. 50, mieluumin n. 0,05 - 10 mg/kg kehon painoa annettuna 1-4 kertaa päivässä. On selvää, että täsmällinen hoitotaso riippuu hoidettavan eläin- tai ihmisyksilön sairauskertomuksesta ja viime kädessä täsmällinen hoito yllä mainittujen ohjearvojen puitteissa jää lääkärin harkinnan varaan.The new imines are capable of relieving restlessness without causing excessive sedation or sleep at a dose of about 0.01 to about 50, preferably about 0.05 to 10 mg / kg body weight given 1 to 4 times a day. It is clear that the exact level of treatment depends on the medical history of the animal or human individual being treated and ultimately the precise treatment within the above guidelines is at the discretion of the physician.

Uusia imiinejä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat mieluiten yksikköannosmuodossa esim. tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, rakeina, steriileinä parenteraalisina liuoksina tai suspensioina tai peräaukkoina suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolista tai peräsuoleen antoa varten. Yksikköannos sisältää 0,1 - n. 500 mg tehoainetta.The pharmaceutical compositions containing the novel imines are preferably in unit dosage form, e.g., as tablets, pills, capsules, powders, granules, sterile parenteral solutions or suspensions, or as anal rectals, for parenteral or rectal administration. The unit dose contains 0.1 to about 500 mg of active ingredient.

5 6561 85 6561 8

Seuraavassa taulukossa esitetyistä terapeuttisista koetuloksista ilmenee, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka ovatsubstituoituja5-asemassa, ovat terapeuttiselta vaikutukseltaan tehokkaampia kuin vertailuyhdisteet, joiden 5-asema ei ole substituoitu. Vertailukokeissa tutkittiin yhdisteiden aktiivisuutta kouristuslääkkeinä (sähköshokilla aikaansaadut kouristukset R' sekä pentyleenitetratsölilla(Metrazol - ) aikaansaadut kouristukset), jolloin yhdisteet nso 1, 5, 7, 9, 11, 13 ja 15 ovat vertailuyhdis-teitä ja muut keksinnön mukaisia yhdisteitä.The therapeutic test results shown in the following table show that the compounds of the present invention which are substituted at the 5-position are more potent therapeutically than the reference compounds whose 5-position is unsubstituted. The comparative experiments examined the activity of the compounds as anticonvulsants (electroshock-induced convulsions R 'and pentylenetetrazole (Metrazol-) -convulsions), where compounds nso 1, 5, 7, 9, 11, 13 and 15 are reference compounds and other compounds according to the invention.

Kokeissa käytettiin naaraspuolisia Carworth Farm-hiiriä (CFI-kanta), jotka painoivat 17-21 g. Tutkittavaa yhdistettä annettiin koe-eläimille intraperitoneaalisesti annoksina 1, 30 ja 150 mg/kg (annokset 1, 2 ja 3) 5 hiiren ryhmissä. Eri annoksiin reagoineiden koe-eläinten määrä kussakin 5 hiiren ryhmässä merkittiin muistiin, ja likimääräinen ED^-arvo määritettiin.Female Carworth Farm mice (CFI strain) weighing 17-21 g were used in the experiments. The test compound was administered to experimental animals intraperitoneally at doses of 1, 30 and 150 mg / kg (doses 1, 2 and 3) in groups of 5 mice. The number of experimental animals that responded to different doses in each group of 5 mice was recorded, and the approximate ED 2 value was determined.

Sähköshokilla aikaansaadussa kouristustestissä (EST) supra-maksimaalinen 120 voltin vaihtovirtajännite johdettiin 0,3 sekunnin ajan elektrodien kautta koe-eläimeen. Tutkittavan yhdisteen kou-ristuslääkevaikutus arvioitiin yhden tunnin kuluttua yhdisteen antamisesta tarkastelemalla tällaisella jännitteellä aikaansaadun maksimireaktioii heikentymistä.In the electroshock-induced seizure test (EST), a supra-maximum 120 volt AC voltage was applied to the test animal for 0.3 seconds through electrodes. The anticonvulsant effect of the test compound was evaluated one hour after the administration of the compound by looking at the attenuation of the maximal response produced by such a voltage.

Metratsolilla aikaansaadussa kouristustestissä koe-eläimille annettiin 1 1/2 tunnin kuluttua tutkittavan yhdisteen antamisesta pentyleenitetratsolia(70 mg/kg, i.v.), ja merkittiin muistiin niiden eläinten määrä, joilla pentyleenitetratsolin aiheuttamia kouristuksia ei esiintynyt.In the metrazole-induced seizure test, experimental animals were administered pentylenetetrazole (70 mg / kg, i.v.) 1 1/2 hours after administration of the test compound, and the number of animals without pentylenetetrazole-induced seizures was recorded.

6 656186 65618

Yhdiste Reagoinut/testattu ED5Q = mg/kg) EST EDC_ METRAZOL EDC nCompound Reacted / tested ED5Q = mg / kg) EST EDC_ METRAZOL EDC n

bU bUbU bU

1. v V, 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 0/5 5/5 6.7 2. ^Hj 5/5 5/5 3/3 2.7 5/5 5/5 5/5 2.7 CHX " 0/5 5/5 5/5 !·3 4/5 5/5 4/4 0.37 3 0/5 0/5 1/5 2.4 0/5 0/5 3/5 1.28 3. S Anf"' 5/5 5/5 5/5 0.27 5/5 5/5 5/5 0.27 vrv- CH., (+r 4. ... /\\^v 3/5 5/5 0/0 5.1 5/5 4/4 1/1 2.7 ^ F NH f [ \^_v> 0/5 1/5 5/5 4.8 0/5 3/5 4/5 3.5 C2H5 5. /\-/CH3 3/5 5/5 1/1 2*7 5/5 5/5 5/5 2*1 2 3 V 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 0/5 4/5 9.2 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 0/5 3/5 12.8 γ'\\ 5/5 5/5 4/4 2.7 4/4 4/4 4/4 2.7 0/5 5/5 5/5 1.3 3/5 5/5 5/5 0.5 CH3 0/5 5/5 5/5 1.3 5/5 5/5 5/5 0.27 /--/:2H5 2 ^ 'i\ k 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 0/5 2/5 17.6 SH5 3 5/5 5/5 5/5 0.27 5/5 5/5 5/5 0.27 C^3 0/5 2/5 5/5 0.35 3/5 5/5 5/5 0.05 (+)-isomeeri 7 6561 81. v V, 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 0/5 5/5 6.7 2. ^ Hj 5/5 5/5 3/3 2.7 5/5 5/5 5/5 2.7 CHX "0/5 5/5 5/5! · 3 4/5 5/5 4/4 0.37 3 0/5 0/5 1/5 2.4 0/5 0/5 3/5 1.28 3. S Anf" ' 5/5 5/5 5/5 0.27 5/5 5/5 5/5 0.27 vrv- CH., (+ R 4. ... / \\ ^ v 3/5 5/5 0/0 5.1 5 / 5 4/4 1/1 2.7 ^ F NH f [\ ^ _ v> 0/5 1/5 5/5 4.8 0/5 3/5 4/5 3.5 C2H5 5. / \ - / CH3 3/5 5 / 5 1/1 2 * 7 5/5 5/5 5/5 2 * 1 2 3 V 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 0/5 4/5 9.2 0/5 0/5 5 5 6.7 0/5 0/5 3/5 12.8 γ '\\ 5/5 5/5 4/4 2.7 4/4 4/4 4/4 2.7 0/5 5/5 5/5 1.3 3/5 5 / 5 5/5 0.5 CH3 0/5 5/5 5/5 1.3 5/5 5/5 5/5 0.27 / - /: 2H5 2 ^ 'i \ k 0/5 0/5 5/5 6.7 0 / 5 0/5 2/5 17.6 SH5 3 5/5 5/5 5/5 0.27 5/5 5/5 5/5 0.27 C ^ 3 0/5 2/5 5/5 0.35 3/5 5/5 5/5 0.05 (+) - isomer 7 6561 8

Yhdiste Reagoinut/testattu (ED^g = mg/kg)Compound Reacted / tested (ED ^ g = mg / kg)

est ed50 metrazol ed5Qest ed50 metrazol ed5Q

/C, H_ /~“<3. 7 9. 0/5 0/5 1/5 24.3 0/5 0/5 0/5 >150 10. 1/5 5/5 5/5 0.97 3/5 5/5 5/5 0.5 CS3 0/5 0/5 4/5 0.92 0/5 0/5 3/5 1.28 (+)-isomeeri \ u 1 11. 0/5 0/5 4/5 9.2 0/5 0/5 3/5 12.8 _/CH0 ^ 12. 0/5 4/5 5/5 1,8 2/5 5/5 5/5 °'7 0/5 0/5 3/5 1.3 0/5 0/5 5/5 0.7 CH3 (+)-isomeeri ATV-x2 2 13. * jJ^NJ 0/5 0/5 3/5 12.8 0/5 0/5 0/5 >15 ch2ch=ch2 14. 5/5 5/5 5/5 2.7 5/5 5/5 4/4 2*7 0/5 5/5 5/5 1.3 3/5 5/5 5/5 0.5 CH CH,N(CH,)./ C, H_ / ~ “<3. 7 9. 0/5 0/5 1/5 24.3 0/5 0/5 0/5> 150 10. 1/5 5/5 5/5 0.97 3/5 5/5 5/5 0.5 CS3 0/5 0/5 4/5 0.92 0/5 0/5 3/5 1.28 (+) - isomer \ u 1 11. 0/5 0/5 4/5 9.2 0/5 0/5 3/5 12.8 _ / CH0 ^ 12. 0/5 4/5 5/5 1.8 2/5 5/5 5/5 ° '7 0/5 0/5 3/5 1.3 0/5 0/5 5/5 0.7 CH3 (+ ) -isomer ATV-x2 2 13. * jJ ^ NJ 0/5 0/5 3/5 12.8 0/5 0/5 0/5> 15 ch2ch = ch2 14. 5/5 5/5 5/5 2.7 5 / 5 5/5 4/4 2 * 7 0/5 5/5 5/5 1.3 3/5 5/5 5/5 0.5 CH CH, N (CH,).

^ΑΓϊη> " 15. \ I 0/5 °/5 4/4 6·7 0/5 0/5 0/5 >150 0/5 0/5 0/5 >15 0/5 0/5 0/5 >15 8 6561 8^ ΑΓϊη> "15. \ I 0/5 ° / 5 4/4 6 · 7 0/5 0/5 0/5> 150 0/5 0/5 0/5> 15 0/5 0/5 0 / 5> 15 8 6561 8

Yhdiste Reagoinut/testattu EST EDC_ METFAZOL EDC_Compound Reacted / tested EST EDC_ METFAZOL EDC_

DU 5UDU 5U

^ CH2C6H5 16. /^\\ N 0/5 0/5 3/5 128 0/5 4/5 5/5 18.5 ch3 —TH2 \=./ 17. Λ ·Ν·> ci 0/5 0/5 0/5 >15 0/5 0/5 0/5 >15 CH3^ CH2C6H5 16. / ^ \\ N 0/5 0/5 3/5 128 0/5 4/5 5/5 18.5 ch3 —TH2 \ =. / 17. Λ · Ν ·> ci 0/5 0/5 0/5> 15 0/5 0/5 0/5> 15 CH3

Cl 18. CH^-/_'V 0/5 0/5 0/5 >150 0/5 0/5 0/5 >150 ./1" A V-ζ^ v 0/5 0/5 0/5 >15 0/5 0/5 0/5 >15 CH3 CH„CH_V/^ 19’ ON O 0/5 0/5 1/5 243 0/5 0/5 4/5 92,6 ch3^ 20. Ν/Γ'0) 0/5 0/5 0/5 >15 0/5 0/5 0/5 >15 ch3 21. 5/5 5/5 5/5 2.7 5/5 5/5 5/5 2.7 ci//'' ^ CH3 9 65618Cl 18. CH ^ - / _ 'V 0/5 0/5 0/5> 150 0/5 0/5 0/5> 150 ./1 "A V-ζ ^ v 0/5 0/5 0 / 5> 15 0/5 0/5 0/5> 15 CH3 CH „CH_V / ^ 19 'ON O 0/5 0/5 1/5 243 0/5 0/5 4/5 92.6 ch3 ^ 20. Ν / Γ'0) 0/5 0/5> 15 0/5 0/5 0/5> 15 ch3 21. 5/5 5/5 5/5 2.7 5/5 5/5 5/5 2.7 cm-1 CH3 9,65618

Yhdiste Reagoinut/testattu EST ED50 METRAZQL ED^qCompound Reacted / tested EST ED50 METRAZQL ED ^ q

CHCH

22. i—vCH3 0/5 °/5 °/5 6.7 0/5 2/5 5/5 3.5 CH3 23. 1/5 1/5 5/5 3.5 0/5 0/5 0/5 6.7 0/5 0/5 5/5 6.7 0/5 5/5 5/5 1.3 ch3 * 24. 0/5 0/5 4/5 9.2 0/5 0/5 2/5 17.622. i — vCH3 0/5 ° / 5 ° / 5 6.7 0/5 2/5 5/5 3.5 CH3 23. 1/5 1/5 5/5 3.5 0/5 0/5 0/5 Categories 5 0/5 5/5 6.7 0/5 5/5 5/5 1.3 ch3 * 24. 0/5 0/5 4/5 9.2 0/5 0/5 2/5 17.6

\ V NH/I\ V NH / I

0/5 0/5 5/5 6.7 2/5 5/5 5/5 0.7 r ch3 25. /^(2ηΥΛ .HQ5/5 5/5 5/5 2*7 5/5 5/5 4/4 2·7 X0/5 3/5 5/5 2.5 2/5 5/5 5/5 0.7 ch3 ,^6Η5 26. 0/5 0/5 0/5 >150 0/5 0/5 0/5 >150 C~H /--\ 2 5 ci 27. : X5^ 0/5 1/5 2/5 128 1/5 5/5 5/5 9.7 ch3 10 6561 80/5 0/5 5/5 6.7 2/5 5/5 5/5 0.7 r ch3 25. / ^ (2ηΥΛ .HQ5 / 5 5/5 5/5 2 * 7 5/5 5/5 4/4 2 · 7 X0 / 5 3/5 5/5 2.5 2/5 5/5 5/5 0.7 ch3, ^ 6Η5 26. 0/5 0/5 0/5 Evaluation> 150 0/5 0/5 0/5 Evaluation 150 C ~ H / - \ 2 5 ci 27.: X5 ^ 0/5 1/5 2/5 128 1/5 5/5 5/5 9.7 ch3 10 6561 8

Esimerkki 1 5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,loimiini ja oksalaattisuola Vaihe A: 10-(1-piperidyyli)-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onin valmistusExample 1 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, loimine and oxalate salt Step A: 10- (1-piperidyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5- on manufacturing

Seosta, jossa oli 71,3 g 10-broni-5H-dibentso/a,d/syklo-hepten-5-onia, 50 ml piperidiiniä, 1 1 tert.-butanolia ja 33,6 g kalium-tert,-butoksidia sekoitettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia ja huoneenlämpötilassa yli yön. Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös lietettiin veteen ja dekantoitiin. Jäännös lietet-tiin metanoliin ja suodatettiin, jolloin saatiin 59,8 g 10-(1-piperidyyli )-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onia, sp. 103-105°C.A mixture of 71.3 g of 10-broni-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, 50 ml of piperidine, 1 l of tert-butanol and 33.6 g of potassium tert-butoxide was stirred. under vertical cooling for two hours and at room temperature overnight. The mixture was filtered and evaporated to dryness. The residue was slurried in water and decanted. The residue was slurried in methanol and filtered to give 59.8 g of 10- (1-piperidyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, m.p. 103-105 ° C.

Vaihe B; 5-hydroks i-5-metyyli-10-(1-piperidyyli)-5H-dibentso/a,d/syk-lohepteenin valmistusStep B; Preparation of 5-hydroxy-5-methyl-10- (1-piperidyl) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene

Liuosta, jossa oli 140 ml metyylilitiumin 1,8 molaarista eet-teriliuosta ja 250 ml eetteriä 5-10°C:ssa typpisuojassa, käsiteltiin tiputtaen liuoksella, jossa oli 59 g 10-(1-piperidyyli)-5H-dibentso-/a,d/syklohepten-5-onia 250 mlrssa tetrahydrofuraania. Kaikkiaan kahden tunnin kuluttua seos kaadettiin jäihin ja seisotettiin jään sulamiseen saakka. Seosta uutettiin perusteellisesti eetterillä, uute kuivattiin (f^SO^) , suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.A solution of 140 ml of a 1.8 molar ether solution of methyllithium and 250 ml of ether at 5-10 ° C under nitrogen was treated dropwise with a solution of 59 g of 10- (1-piperidyl) -5H-dibenzo [a], d) cyclohepten-5-one in 250 ml of tetrahydrofuran. After a total of two hours, the mixture was poured onto ice and allowed to stand until the ice melted. The mixture was extracted thoroughly with ether, the extract was dried (SO 2), filtered, evaporated to dryness and the residue used directly in the next step.

Vaihe C: 5-metyleeni-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteenin valmistusStep C: Preparation of 5-methylene-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene

Vaiheen B karbinoli liuotettiin 500 ml jaan 10-n etanolipitoista suolahappoa ja 30 ml taan väkevää kloorivetyhappoa ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä uutettiin 500 ml:11a bentseeniä. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä uutettiin 300 ml:11a kiehuvaa heksaania. Uutteen jäähtyessä siitä saostui 18,5 g kiintoainetta, josta heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 16,5 g 5-metyleeni-10-okso- 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenia, sp. 84-86°C.The carbinol from Step B was dissolved in 500 mL of 10 N ethanolic hydrochloric acid and 30 mL of concentrated hydrochloric acid and heated under reflux overnight. The solvent was evaporated and the residue was extracted with 500 ml of benzene. The extract was dried and evaporated to dryness. The residue was extracted with 300 ml of boiling hexane. Upon cooling, 18.5 g of a solid precipitated from which, after recrystallization from hexane, 16.5 g of 5-methylene-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene were obtained, m.p. 84-86 ° C.

Vaihe D: 10-hydroksimino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/-syklohepteenin valmistus 6561 8 11Step D: Preparation of 10-hydroxyimino-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 6561 8 11

Seosta, jossa oli 16,5 g vaiheen C oksoyhdistettä, 6,6 σ hydroksyyliamiinihydrokloridia, 8,2 g natriumasetaattia ja 300 ml metanolia kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin 250 mlrlla vettä. Seosta uutettiin 3 x 150 ml :11a eetteriä, uute kuivattiin, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 16,8 g 10-hydroksimino-5-metyleeni-10,11-di-hydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenia, sp. 156-160°C.A mixture of 16.5 g of the oxo compound of step C, 6.6 σ of hydroxylamine hydrochloride, 8.2 g of sodium acetate and 300 ml of methanol was heated under reflux for 5 hours. The solvent was evaporated and the residue was treated with 250 ml of water. The mixture was extracted with 3 x 150 ml of ether, the extract was dried, filtered and evaporated to give 16.8 g of 10-hydroxyimino-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, m.p. 156-160 ° C.

Vaihe E: 10-hydroksamino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/- syklohepteenin valmistusStep E: Preparation of 10-hydroxyamino-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene

Seosta, jossa oli 15,3 g vaiheen D oksiimia, 500 ml metanolia, 12 g natriumsyanoboorihydridia 450 mlrssa metanolia, käsiteltiin tiputtaen liuoksella, jossa oli 12 ml 12-n suolahappoa 50 ml: ssa metanolia viiden tunnin aikana ja sekoitettiin sitten yli yön huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin, sekoitettiin jäännöstä ja 200 ml 1-n kloorivetyhappovesiliuosta, tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla ja uutettiin 3 x 175 mlrlla eetteriä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SC>4) , suodatettiin ja haihdutettiin. Kiteistä jäännöstä pestiin metanolilla ja saatiin 9,6 g 10-hydroksamino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/sykloheptee-nia, sp. 145-147°C.A mixture of 15.3 g of the oxime of step D, 500 ml of methanol, 12 g of sodium cyanoborohydride in 450 ml of methanol was treated dropwise with a solution of 12 ml of 12N hydrochloric acid in 50 ml of methanol over five hours and then stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated, the residue and 200 ml of 1N aqueous hydrochloric acid were stirred, basified with concentrated ammonium hydroxide and extracted with 3 x 175 ml of ether. The combined extracts were dried (Na 2 SO 4), filtered and evaporated. The crystalline residue was washed with methanol to give 9.6 g of 10-hydroxyamino-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, m.p. 145-147 ° C.

Vaihe F: 12-hydroksi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo- hepteeni-5,10-imiinin valmistusStep F: Preparation of 12-hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine

Liuos, jossa oli 8,8 g vaiheen E hydroksaminoyhdistettä 200 ml:ssa ksyleeniä lisättiin tiputtaen 80 ml:aan palautuslämpötilas-sa olevaa ksyleeniä. Tunnin pystyjäähdyttäen kuumentamisen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin 250 mlrlla vettä ja 7 ml:llä väkevää kloorivetyhappoa, seosta pestiin 100 mlrlla eetteriä ja pesuneste hylättiin. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla ja uutettiin 3 x 100 mlrlla eetteriä. Uute kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista ja saatiin 8,5 g 12-hydroksi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, sp. 141-144°C.A solution of 8.8 g of the hydroxyamino compound of step E in 200 ml of xylene was added dropwise to 80 ml of xylene at reflux temperature. After heating under reflux for 1 hour, the solvent was evaporated. The residue was treated with 250 ml of water and 7 ml of concentrated hydrochloric acid, the mixture was washed with 100 ml of ether and the washings were discarded. The aqueous phase was basified with concentrated ammonium hydroxide and extracted with 3 x 100 ml of ether. The extract was dried (Na 2 SO 4), filtered and evaporated. The residue was recrystallized from cyclohexane to give 8.5 g of 12-hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine, m.p. 141-144 ° C.

Vaihe G; 5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5,10-imiinin ja oksalaattisuolan valmistus 12 6561 8Step G; Preparation of 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine and oxalate salt 12,6561 8

Seosta, jossa oli 1,2 g vaiheen F hydroksi-imiiniä, 7 ml etikkahappoa ja 1,2 g sinkkipölyä kuumennettiin 3,5 tuntia 60-70°C: ssa. Seos suodatettiin ja suodatuskakkua pestiin 200 ml:11a eetteriä ja 50 ml:11a vettä. Suodos tehtiin emäksiseksi 5 %:lla (p/t) natriumhydroksidivesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin (Na2SO^), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 1,1 g tuotetta. Tämä aines (1,1 g) liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja käsiteltiin 0,6 g:11a oksaalihappoa 10 ml:ssa asetonia. Yön yli jäähtymisen jälkeen saatiin 1,2 g 5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, sp. 203-206°C (hajoaa). Metanoli-asetonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen sp. oli 215-217°C.A mixture of 1.2 g of the hydroxyimine of step F, 7 ml of acetic acid and 1.2 g of zinc dust was heated for 3.5 hours at 60-70 ° C. The mixture was filtered and the filter cake was washed with 200 ml of ether and 50 ml of water. The filtrate was basified with 5% (w / v) aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The extract was dried (Na 2 SO 4), filtered, evaporated to dryness to give 1.1 g of product. This material (1.1 g) was dissolved in 20 ml of acetone and treated with 0.6 g of oxalic acid in 10 ml of acetone. After cooling overnight, 1.2 g of 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine were obtained, m.p. 203-206 ° C (decomposes). After recrystallization from methanol-acetone, m.p. was 215-217 ° C.

Esimerkki 2 5-etyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,loimiini Vaihe A: 5-etylideeni-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteenin valmistusExample 2 5-Ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, loimine Step A: 5-Ethylidene-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] preparation of cyclo-heptene

Sekoitettu suspensio, jossa oli 21 g (0,057 moolia) etyyli-trifenyylifosfoniumbromidia 400 ml:ssa eetteriä lisättiin tiputtaen 48 ml:aan butyylilitiumin 1,3-m heksaaniliuosta. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 13,5 g (0,044 moolia) l-(5-keto-5H-dibentso/a,d/syklohepten-10-yyli)-4-metyylipiperatsiinia 100 ml:ssa THF:ää. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 3,5 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin 300 ml:aan jäävettä. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin 2 x 150 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset konsentroitiin vakuumissa. Sekoitettiin konsentraattia ja seosta, jossa oli 300 ml 1-n kloorivetyhappovesiliuosta ja 300 ml eetteriä. Eet-terifaasi erotettiin, vesifaasia uutettiin eetterillä, yhdistetyt eetteriliuokset kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin 100 ml:ksi. Trifenyylifosfiinioksidi poistettiin suodattamalla ja suodos kromatografioitiin silikageelillä, jota eluoitiin kloroformilla ja saatiin 10,1 g (98 %) 5-etylideeni-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenia, sp. 93-95°C.A stirred suspension of 21 g (0.057 mol) of ethyl triphenylphosphonium bromide in 400 ml of ether was added dropwise to 48 ml of a 1.3 M solution of butyllithium in hexane. To the resulting solution was added a solution of 13.5 g (0.044 mol) of 1- (5-keto-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-10-yl) -4-methylpiperazine in 100 ml of THF. The resulting mixture was stirred and heated under reflux for 3.5 hours, cooled and poured into 300 ml of ice water. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with 2 x 150 ml of ether. The combined organic solutions were concentrated in vacuo. The concentrate and a mixture of 300 ml of 1N aqueous hydrochloric acid and 300 ml of ether were mixed. The ether phase was separated, the aqueous phase was extracted with ether, the combined ether solutions were dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to 100 ml. The triphenylphosphine oxide was removed by filtration and the filtrate was chromatographed on silica gel eluting with chloroform to give 10.1 g (98%) of 5-ethylidene-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, m.p. 93-95 ° C.

Seuraten lähinnä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, vaiheet D-G, ja korvaten vaiheessa D käytetty 5-metyleeni-10-okso-10,11-di-hydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni ekvimolaarisella määrällä 5-ety- 13 6561 8 lideeni-okso-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenia valmistettiin sarjana: 5-etyleenideeni-lO-hydroksiamino-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteeni (saanto 86 %), sp. 128-131°C, 5-etylideeni-10-hydroksiamino-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteeni (saanto 89 %), sp. 121-124°C, 5-etyyli-12-hydroksi-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5,10-imiini (saanto 21 %), sp. 112-116°C, ja 5-etyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini (saanto 90 %) ja hydro-oksalaattisuola, sp. 240-241°C.Following essentially the procedure described in Example 1, steps DG, and replacing the 5-methylene-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene used in step D with an equimolar amount of 5-ethyl- 13 6561 8 lidene -oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene was prepared as a series of: 5-ethyleneidene-10-hydroxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (yield 86%) ), sp. 128-131 ° C, 5-ethylidene-10-hydroxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (yield 89%), m.p. 121-124 ° C, 5-ethyl-12-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine (yield 21%), m.p. 112-116 ° C, and 5-ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine (90% yield) and the hydrooxalate salt, m.p. 240-241 ° C.

Seuraten lähinnä esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta korvaten vaiheessa A käytetty etyylitrifenyylifosfoniumbromidi ekvimolaarisella määrällä Wittig-reagenssia, jonka kaavassa (C6H5)3P+" CH2R2(Br-) -CH2R2 on -CH3, -CH2CH2CH3 tai -(CH2)3CH3, valmistetaan kaavaa: CH2R2 olevia yhdisteitä/ joissa -CH2R2 on -CH-j, -CH2CH2CH3 (sp. 298-299,5°C suolana HC1.1/2 CH3COOCH3) tai -(CH2)3CH3·Following essentially the procedure described in Example 2, but replacing the ethyl triphenylphosphonium bromide used in Step A with an equimolar amount of Wittig reagent of formula (C 6 H 5) 3 P + CH 2 R 2 (Br-) -CH 2 R 2 is -CH 3, -CH 2 CH 2 CH 3 or - (CH 2) 3 CH 3, compounds / in which -CH2R2 is -CH-j, -CH2CH2CH3 (m.p. 298-299.5 ° C as HCl.1 / 2 CH3COOCH3) or - (CH2) 3CH3 ·

Esimerkki 3 3-(ja 7)-bromi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/-syklohepteeni-5,10-imiini Vaihe A: 3,10,11-tribromi-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onin valmistus Liuos, jossa oli 53 g (0,33 moolia) bromia 125 ml:ssa jää-etikkaa lisättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 71,25 g (0,25 moolia) 3-bromi-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onia 775 ml:ssa jääetikkaa. Seosta sekoitettiin useita tunteja huoneenlämpötilassa, kiintoaine eristettiin, pestiin jääetikalla ja kuivattiin, saanto 105,8 g (95 %), sp. 173-175°C.Example 3 3- (and 7) -Bromo-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine Step A: 3,10,11-Tribromo-5H- preparation of dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one A solution of 53 g (0.33 mol) of bromine in 125 ml of glacial acetic acid was added dropwise to a stirred suspension of 71.25 g (0.25 mol) of 3 -bromo-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one in 775 ml of glacial acetic acid. The mixture was stirred for several hours at room temperature, the solid was isolated, washed with glacial acetic acid and dried, yield 105.8 g (95%), m.p. 173-175 ° C.

Vaihe B; 3.10- dibromi-5H-dibentso-a,d/syklohepten-5-onin ja 3.11- dibromi-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onin valmistus 14 6561 8Step B; Preparation of 3.10-dibromo-5H-dibenzo-a, d / cyclohepten-5-one and 3.11-dibromo-5H-dibenzo-a, d / cyclohepten-5-one 14 6561 8

Lisättiin vaiheen A tuote sekoitettuun liuokseen, jossa oli 28 g (0,7 moolia) natriumhydroksidia 2 litrassa metanolia. Sakeaa seosta sekoitettiin pystyjäähdyttäen kuumentaen 1 1/4 tuntia. Jäähtymisen jälkeen kiintoaine eristettiin, pestiin metanolilla ja vedellä, kuivattiin ja saatiin 81 g (90 %) 3,10-dibromi-5H-di-bentso/a,d/syklohepten-5-onin ja 3,11 dibromi-5H-dibentso/a,d/syk-lohepten-5-onin seosta, sp. 146-156°C.The product of step A was added to a stirred solution of 28 g (0.7 moles) of sodium hydroxide in 2 liters of methanol. The thick mixture was stirred under reflux for 1 1/4 hours. After cooling, the solid was isolated, washed with methanol and water, dried to give 81 g (90%) of 3,10-dibromo-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one and 3.11 dibromo-5H-dibenzo [a]. a, d / cyclohepten-5-one mixture, m.p. 146-156 ° C.

Vaihe C: 3-bromi-10-(4-metyylipiperatsinyyli)-5H-dibentso/a,d/syklo-hepten-5-onin ja 3-bromi-ll-(4-metyylipiperatsinyyli)-5H-di-bentso/a,d/syklohepten-5-onin valmistusStep C: 3-Bromo-10- (4-methylpiperazinyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one and 3-bromo-11- (4-methylpiperazinyl) -5H-dibenzo [a] , d / Preparation of cyclohepten-5-one

Lisättiin huoneenlämpötilassa ja typpisuojassa 6,8 g (0,06 moolia) kalium-tert.-butoksidia sekoitettuun suspensioon, jossa oli 18,2 g (0,05 moolia) 3,10-dibromi-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onia ja 3,ll-dibromi-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onia, 10 ml 4-metyyli-piperatsiinia ja 200 ml kuivaa tert.-butyylialkoholia. Tumman oranssin väristä seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Seos kaadettiin noin 800 ml:aan jäävettä ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutetta pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatiin 3-bromi-10-(4-metyylipiperatsinyyli)-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onin ja 3-bromi-ll-(4-metyylipiperatsinyyli) -5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-onin seos oranssin värisenä hartsina, saanto 19,4 g (100 %).At room temperature and under nitrogen, 6.8 g (0.06 mol) of potassium tert-butoxide were added to a stirred suspension of 18.2 g (0.05 mol) of 3,10-dibromo-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten. -5-one and 3,11-dibromo-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, 10 ml of 4-methylpiperazine and 200 ml of dry tert-butyl alcohol. The dark orange mixture was heated under reflux for two hours and stirred at room temperature overnight. The mixture was poured into about 800 ml of ice water and extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. 3-Bromo-10- (4-methylpiperazinyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one and 3-bromo-11- (4-methylpiperazinyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5 -one mixture as an orange resin, yield 19.4 g (100%).

Vaihe D: 3-bromi-5-metyyli-10-(4-metyylipiperatsinyyli)-5H-dibentso-/a,d/syklohepten-5-olin ja 3-bromi-5-metyyli-ll-(4-metyylipiperatsinyyli )-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-olin valmistus Lisättiin tiputtaen 35 ml metyylilitiumin 1,6-m eetteri-liuosta sekoitettuun liuokseen, jossa oli 18 g (0,047 moolia) vaiheen C tuotetta 200 ml:ssa eetteriä ja 60 mlsssa tetrahydrofuraania jäähdyttäen jäähauteessa ja typpisuojassa. Sekoitusta jatkettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos jäähdytettiin jäissä ja hydrolysoitiin lisäämällä tiputtaen vettä. Eetterillä ja vedellä laimentamisen jälkeen kerrokset erotettiin ja vesifaasia uutettiin uudelleen eetterillä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin.Step D: 3-Bromo-5-methyl-10- (4-methylpiperazinyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol and 3-bromo-5-methyl-11- (4-methylpiperazinyl) - Preparation of 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol 35 ml of a 1,6-m ether solution of methyllithium were added dropwise to a stirred solution of 18 g (0.047 mol) of the product of step C in 200 ml of ether and 60 ml of tetrahydrofuran. cooling in an ice bath and under a nitrogen blanket. Stirring was continued for three hours at room temperature. The mixture was cooled on ice and hydrolyzed by dropwise addition of water. After dilution with ether and water, the layers were separated and the aqueous phase was re-extracted with ether. The combined ether extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.

is 6561 8is 6561 8

Saatiin 3-bromi-5-metyyli-10-(4-metyylipiperatsinyyli)-5H-dibentso-/a,d/syklohepten-5-olin ja 3-bromi-5-metyyli-ll-(4-metyylipiperat-sinyyli)-5H-dibentso/a,d/syklohepten-5-olin seos tummankeltaisena lasimassana, saanto 18 g (96 %).There were obtained 3-bromo-5-methyl-10- (4-methylpiperazinyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol and 3-bromo-5-methyl-11- (4-methylpiperazinyl) - Mixture of 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol as a dark yellow glass mass, yield 18 g (96%).

Vaihe E; 3-bromi-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohep-ten-10-onin ja 7-bromi-5-metyleeni-10,ll-dihydro~5H-dibentso-/a ,d/syklohepten-10-onin valmistusStep E; 3-Bromo-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-10-one and 7-bromo-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a] , d / Preparation of cyclohepten-10-one

Seosta, jossa oli 18 g (0,045 moolia) vaiheen D tuotetta, 80 ml 95 %:sta etanolia, 40 ml 7-n vetykloridietanoliliuosta ja 80 ml 6-n kloorivetyhappovesiliuosta, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja palautuslämpötilassa yksi tunti. Seos muodostui ruskeasta, öljymäisestä alafaasista ja vesialkoholiyläfaasista. Jälkimmäinen dekantoitiin ja alkoholi haihdutettiin vakuumissa. Vesi-seos jäännöstä uutettiin kloroformilla. Aikaisemmin saatu ruskea öljy liuotettiin kloroformiin ja yhdistettyjä kloroformifaaseja pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla suodatettu uute saatiin epäpuhdas tuote tummankeltaisena lasimassana. Tämä aines kromatografioitiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin tolueenilla. Haihduttamalla asianmukaisesti yhdistetyt jakeet saatiin osittain puhdas tuote öljymäisenä kiintoaineena (8,5 g). Hiertämällä sykloheksaanissa saatiin tuotteen toinen isomeeri valkoisena kiintoaineena, saanto 2,6 g, sp. 125-128°C. Kiteyttämällä kahdesti uudelleen sykloheksaanista sp. oli 158-163°C. Haihduttamalla ensimmäinen sykloheksaaniemäliuos jäljelle jäi tuotteen isomeeri tummankeltaisena öljynä. Hiertämällä kolmessa peräkkäisessä 10 ml:n annoksessa heksaania saatiin keltainen kiintoaine, saanto 3,3 g, sp. 75-83°C. Kiteyttämällä kahdesti uudelleen hek-saanista sp. oli 84-89°C.A mixture of 18 g (0.045 mol) of the product of step D, 80 ml of 95% ethanol, 40 ml of 7N hydrochloric ethanol solution and 80 ml of 6N aqueous hydrochloric acid solution was stirred at room temperature for 30 minutes and at reflux temperature for one hour. The mixture consisted of a brown, oily lower phase and an aqueous alcoholic upper phase. The latter was decanted and the alcohol was evaporated in vacuo. The aqueous mixture of the residue was extracted with chloroform. The previously obtained brown oil was dissolved in chloroform, and the combined chloroform phases were washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation of the filtered extract gave the crude product as a dark yellow glass mass. This material was chromatographed on a silica gel column and eluted with toluene. Evaporation of the appropriately combined fractions gave a partially pure product as an oily solid (8.5 g). Trituration in cyclohexane gave the second isomer of the product as a white solid, yield 2.6 g, m.p. 125-128 ° C. Recrystallization twice from cyclohexane m.p. was 158-163 ° C. Evaporation of the first cyclohexane stock solution left the product isomer as a dark yellow oil. Trituration with three successive 10 mL portions of hexane gave a yellow solid, yield 3.3 g, m.p. 75-83 ° C. By recrystallization twice from hexane, m.p. was 84-89 ° C.

Korkeammalla sulavan isomeerin (sp. 160-64°C) rakennekaava on: 16 6561 8 orfxThe structural formula of the higher melting isomer (m.p. 160-64 ° C) is: 16 6561 8 orfx

Il Br CH2 ja sen nimi on 7-bromi-5-metyleeni-10,11-dihydro-5H-dibentso-/a,d/syklohepten-10-oni.II Br CH2 and its name is 7-bromo-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-10-one.

Toisen isomeerin eli 3-bromi-5-raetyleeni-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepten-10-onin (sp. 84-91°C) rakennekaava on:The structural formula of the second isomer, 3-bromo-5-raethylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-10-one (m.p. 84-91 ° C), is:

rrt*Irrt * I

ch2ch2

Vaiheet F-I: 3-(7-bromi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a, d/-syklohepteeni-5,10-imiinin valmistus Käyttäen pääasiassa esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, vaiheet D-G, mutta korvaten siinä käytetty 5-metyleeni-10-okso- 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni ekvimolaarimäärällä vastaavia 3- ja 7 bromiyhdisteitä valmistettiin sarjana: 17 6561 8 (Vaihe F): 3 (ja 7)-bromi-10-hydroksimino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni, sp. 171-175°C ja 179-181°C.Steps FI: Preparation of 3- (7-bromo-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine Using essentially the procedure described in Example 1, steps DG but substituting The 5-methylene-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene used in equimolar amounts of the corresponding 3- and 7-bromo compounds was prepared as a series: 17,656 8 (Step F): 3 (and 7) -bromo- 10-Hydroxyimino-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, mp 171-175 ° C and 179-181 ° C.

(Vaihe G): 3 (p 7) -bromi-10-hydroksamino-5-metyleeni-10, ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni, sp. 149-153°C ja 136-139°C.(Step G): 3- (p7) -Bromo-10-hydroxyamino-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, m.p. 149-153 ° C and 136-139 ° C.

(Vaihe H): 3 (ja 7)-bromi-12-hydroksi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini, sp. 175-180°C ja 187-189°C/ ja (Vaihe I); 3 (ja 7)-bromi-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/sykloheptee-ni-5,10-imiinihydrokloridi, sp. yli 300°C.(Step H): 3 (and 7) -bromo-12-hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine, m.p. 175-180 ° C and 187-189 ° C / and (Step I); 3 (and 7) -bromo-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine hydrochloride, m.p. above 300 ° C.

Samalla tavoin valmistettiin: 8-bromi-5-metyvli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,loimiini , 2-bromi-5-etyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini, ja 7-bromi-5-etyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,loimiini .In a similar manner there were prepared: 8-bromo-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, loimine, 2-bromo-5-ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [ α, d) cycloheptene-5,10-imine, and 7-bromo-5-ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,loimine.

Esimerkki 4 10.11- dihydro-5,12-dimetyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5.10- imiinin fumaarihapposuola Vaihe A: 10.11- dihydro-12-etoksikarbonyyli-5-metyyli-5H-dibentso/a,d/-disyklohepteeni-5,10-imiinin valmistusExample 4 10.11-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5.10-imine fumaric acid salt Step A: 10.11-Dihydro-12-ethoxycarbonyl-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] - preparation of dicycloheptene-5,10-imine

Seosta, jossa oli 1,15 g 10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, 1,0 g vedetöntä natriumkarbonaattia, 1 ml etyylikloroformiaattia ja 10 ml kuivaa bentseeniä, sekoitettiin palautuslämpötilassa kaksi tuntia. Seos suodatettiin, suo-dos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,45 g 10,ll-dihydro-12-etok-sikarbonyyli-5-metyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä valkoisina kiteinä, sp. 80-83°C.A mixture of 1.15 g of 10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine, 1.0 g of anhydrous sodium carbonate, 1 ml of ethyl chloroformate and 10 ml of dry benzene , was stirred at reflux for two hours. The mixture was filtered, the filtrate evaporated in vacuo to give 1.45 g of 10,11-dihydro-12-ethoxycarbonyl-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine as white crystals, m.p. 80-83 ° C.

Vaihe B: 10.11- dihydro-5,12-dimetyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5.10- imiinin valmistusStep B: Preparation of 10.11-dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5.10-imine

Liuos, jossa oli vaiheen A uretaania 15 mlsssa absoluuttista eetteriä lisättiin tiputtaen suspensioon, jossa oli 190 mg litium- is 6561 8 alumiinihydridiä 15 ml:ssa absoluuttista eetteriä sekoittaen ja typpisuojassa. Vuorokauden kuluttua huoneenlämpötilassa seos jäähdytettiin jäähauteessa ja hydrolysoitiin lisäämällä tiputtaen mini-mitilavuus vettä, joka sisälsi muutama tippa 5 %:sta (p/t) natrium-hydroksidivesiliuosta. Eetterillä laimentamisen jälkeen seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,1 g tuotteen vapaata emästä värittömänä öljynä. Yhdistettiin tämä ja 0,9 g samaa ainesta ja liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia. Lisättiin lämmin liuos, jossa oli 1,2 g fumaarihappoa 12 ml:ssa metanolia. Kiteytynyt fumaarihapposuola eristettiin, kiteytettiin uudelleen metanoli-etyyliasetaatista ja saatiin 2,1 g 10,ll-dihydro-5,12-di-metyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinifumaarihapposuolaa, sp. 186-188°C.A solution of the urea of step A in 15 ml of absolute ether was added dropwise to a suspension of 190 mg of lithium-6561 8 aluminum hydride in 15 ml of absolute ether with stirring and under nitrogen. After 24 hours at room temperature, the mixture was cooled in an ice bath and hydrolyzed by dropwise addition of a minimum volume of water containing a few drops of 5% (w / v) aqueous sodium hydroxide solution. After dilution with ether, the mixture was filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give 1.1 g of the free base of the product as a colorless oil. This and 0.9 g of the same material were combined and dissolved in 25 ml of ethyl acetate. A warm solution of 1.2 g of fumaric acid in 12 ml of methanol was added. The crystallized fumaric acid salt was isolated, recrystallized from methanol-ethyl acetate to give 2.1 g of 10,11-dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine fumaric acid salt, m.p. 186-188 ° C.

Esimerkki 5 12-bentsyyli-10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso/a,d/syklo- hepteeni-5,10-imiiniExample 5 12-Benzyl-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine

Seosta, jossa oli 2,45 g 10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, 1,9 g bentsvylikloridia, 3,2 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 50 ml kuivaa bentseeniä sekoitettiin palautuslämpötilassa neljä vuorokautta. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,1 g tuotetta öljymäisenä kiintoaineena, sp. 107-111°C. Tämä kiteytettiin kahdesti 95 %:sta etanolista ja saatiin 1,85 g 12-bentsyyli-10,11-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, sp. 111-114°C.A mixture of 2.45 g of 10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine, 1.9 g of benzyl chloride, 3.2 g of anhydrous sodium carbonate and 50 ml of dry benzene was stirred at reflux for four days. The mixture was filtered and the filtrate evaporated in vacuo to give 3.1 g of product as an oily solid, m.p. 107-111 ° C. This was crystallized twice from 95% ethanol to give 1.85 g of 12-benzyl-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine, m.p. 111-114 ° C.

Esimerkki β 12-allyyli-10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso/a,d/syklo- hepteeni-5,10-imiiniExample β 12-Allyl-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine

Seos, jossa oli 2,45 g 10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, 1,8 g allyylibromidia, 3,0 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 50 ml kuivaa bentseeniä sekoitettiin palautuslämpötilassa 20 tuntia. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,2 g tuotteen öljymäistä, vapaata emästä. Tämä liuotettiin 5 ml:aan asetonia ja lisättiin lämpimään liuokseen, jossa oli 0,75 g fumaarihappoa 75 ml:ssa asetonia. Kiteytynyt suola eristettiin ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,45 g 12-allyyli-10,ll-dihydro-5-metyyli-5H-dibent-so/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinin fumaarihapposuolaa, sp. 180-182 C.A mixture of 2.45 g of 10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine, 1.8 g of allyl bromide, 3.0 g of anhydrous sodium carbonate and 50 ml of dry benzene was stirred at reflux for 20 hours. The mixture was filtered, the filtrate evaporated in vacuo to give 1.2 g of the oily free base of the product. This was dissolved in 5 ml of acetone and added to a warm solution of 0.75 g of fumaric acid in 75 ml of acetone. The crystallized salt was isolated and recrystallized from acetone to give 1.45 g of the fumaric acid salt of 12-allyl-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine, m.p. 180-182 C.

19 6 5 61 8 Käyttäen esimerkin 6 menetelmää, mutta korvaten siinä käy tetty allyylibromidi ja 10,ll-dihvdro-5-netyyli-5H-dibentso/a,d/syk- 2 lohepteeni-5,10-iniini kaavaa R-I olevalla yhdisteellä ja 5-R CH2- 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinillä, jotka on kuvattu taulukossa II, valmistettiin myös taulukossa II kuvatut 5-R^CH2-12-R-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinit seuraavan reaktion mukaan: CH,R2 I 2 2 CH2R^19 6 5 61 8 Using the procedure of Example 6, but replacing the allyl bromide and 10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclo-2-hhepten-5,10-yne used therein with a compound of formula RI and With 5-R CH2-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine described in Table II, the 5-R1-CH2-12-R-10 described in Table II was also prepared. 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imines according to the following reaction: CH, R2 I 2 2 CH2R ^

Taulukko IITable II

R2_R _X_ -H -ch2-^^ H (Sp. 132.5-135.5eC)R2_R _X_ -H -ch2 - ^^ H (m.p. 132.5-135.5eC)

-H “ch2"^3“C1 H " lll”113eC-H "ch2" ^ 3 "C1 H" lll "113eC

hydro-oksalaatti) -H -CH2CH2-0> H " 115.5-117eC) -CH3 H " 163-164°c) -CH2CH3 -CH^ H " 132.5-135.5*0 H -CH2-{3 H " 112-114.5*0 ^C1 H "CH2"{3 H " emäs) H “CH2-<1 3-Br -CH3 -C2h5 7-Br 20 6561 8hydrooxalate) -H -CH 2 CH 2 -O> H "115.5-117 ° C) -CH 3 H" 163-164 ° c) -CH 2 CH 3 -CH 2 H "132.5-135.5 * 0 H -CH 2 - {3 H" 112-114.5 * 0 ^ C1 H "CH2" (3 H "base) H" CH2- <1 3-Br -CH3 -C2h5 7-Br 20 6561 8

Esimerkki 7 5,10,12-trimetyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteeni-5,10-imiinihydrokloridi Vaihe A: 10-amino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteenin valmistusExample 7 5,10,12-Trimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine hydrochloride Step A: 10-Amino-5-methylene-10,11-dihydro- Preparation of 5H-dibenzo [a, d] cyclo-heptene

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,9 g (0,138 moolia) sink-kipölyä 100 ml:ssa jääetikkaa sekoitettuna Ö1jyhauteessa 65°C:ssa, lisättiin 10 g (42 mmoolia) 10-hydroksamino-5-metyleeni-10,11-di-hydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä. Seosta sekoitettiin öljyhauteessa kaksi tuntia, jäähdytettiin ja reaktio pysäytettiin kaatamalla 500 ml:aan vettä. Seos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutettiin eetterillä. Yhdistettyjä eetterikerroksia pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen heksaa-nista ja saatiin 7,8 g tuotetta, sp. 84,5-86,5°C.To a stirred suspension of 0.9 g (0.138 moles) of zinc dust in 100 mL of glacial acetic acid stirred in an oil bath at 65 ° C was added 10 g (42 mmol) of 10-hydroxyamino-5-methylene-10,11-di- tetrahydro-5H-dibenzo / a, d / cycloheptene. The mixture was stirred in an oil bath for two hours, cooled and quenched by pouring into 500 ml of water. The mixture was basified with concentrated ammonia and extracted with ether. The combined ether layers were washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue was recrystallized from hexane to give 7.8 g of product, m.p. 84.5 to 86.5 ° C.

Vaihe B: 10-isosyano-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteenin valmistusStep B: Preparation of 10-isocyano-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene

Liuokseen, jossa oli 8,1 g (36,6 mmoolia) 10-anino-5-mety-leeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä 180 ml:ssa kloroformia, lisättiin 4,42 g (0,11 moolia) natriumhydroksidipellette-jä, 0,42 g (1,8 mmoolia) bentsyylitrietyyliammoniumkloridia ja 0,5 ml vettä. Seosta sekoitettiin typpisuojassa kunnes natriumhydroksi-dipelletit olivat liuenneet (noin 4 tuntia), käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut öljy liuotettiin 180 ml:aan kloroformia, käsiteltiin uudelleen 1,5 g:lla (37,5 mmoolia) natriumhydroksidia ja 0,2 g:11a (0,86 mmoolia) bentsyylitrietyyliammoniumkloridia ja sekoitettiin yli yön typpisuojassa. Seos kuivattiin jälleen kalium-karbonaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut öljy kromatografioitiin 120 g:11a silikageeliä ja elu-oitiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt tuotejakeet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, muodostunut kiintoaine kiteytettiin uudelleen eetteristä ja saatiin 4 g kiintoainetta, sp. 96-98°C.To a solution of 8.1 g (36.6 mmol) of 10-anino-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 180 ml of chloroform was added 4.42 g (0.11 moles) sodium hydroxide pellets, 0.42 g (1.8 mmol) of benzyltriethylammonium chloride and 0.5 ml of water. The mixture was stirred under a nitrogen blanket until the sodium hydroxide dipellets were dissolved (about 4 hours), treated with anhydrous potassium carbonate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The resulting oil was dissolved in 180 mL of chloroform, re-treated with 1.5 g (37.5 mmol) of sodium hydroxide and 0.2 g (0.86 mmol) of benzyltriethylammonium chloride and stirred overnight under nitrogen. The mixture was dried again over potassium carbonate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The resulting oil was chromatographed on 120 g of silica gel and eluted with methylene chloride. The combined product fractions were evaporated to dryness in vacuo, the solid formed recrystallized from ether to give 4 g of solid, m.p. 96-98 ° C.

Vaihe C: 10-isosyano-10-metyyli-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenin valmistus 2i 6561 8Step C: Preparation of 10-isocyano-10-methyl-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 2i 6561 8

Sekoitettiin kuivajää-asetonihauteessa 1,1 g (10,9 imnoolia) di-isopropyyliamiinia 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Tätä liuosta käsiteltiin typen suojaamana 5,0 ml:11a (2,2-m liuos) n-bu-tyylilitium-heksaania tiputtaen 10 minuutin aikana. Viiden minuutin kuluttua litiumdi-isopropyyliamidiliuokseen lisättiin tiputtaen 45 minuutin aikana liuos, jossa oli 2,4 g (10,4 mmoolia) 10-isosyano-5-metyleeni-lQ,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä 25 mltssa kuivaa tetrahydrofuraania. Muodostunutta tummanpunaista liuosta sekoitettiin kylmässä 15 minuuttia ja käsiteltiin 4,56 g:11a (32 mmoolia) metyylijodidia kerta-annoksena. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia kylmässä ja lisää tunti huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin 75 g:11a si-likageeliä ja eluoitiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt tuotejakeet haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 2,2 g (86 %) kiintoainetta. Kiteyttämällä uudelleen eetteristä sp. oli 146-147,5°C.In a dry ice-acetone bath, 1.1 g (10.9 imnol) of diisopropylamine in 25 ml of dry tetrahydrofuran were stirred. This solution was treated under nitrogen with 5.0 mL (2.2 M solution) of n-butyllithium hexane dropwise over 10 minutes. After 5 minutes, a solution of 2.4 g (10.4 mmol) of 10-isocyano-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 25 ml was added dropwise to the lithium diisopropylamide solution over 45 minutes. dry tetrahydrofuran. The resulting dark red solution was stirred in the cold for 15 minutes and treated with 4.56 g (32 mmol) of methyl iodide in a single dose. The mixture was stirred for two hours in the cold and an additional hour at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on 75 g of silica gel eluting with methylene chloride. The combined product fractions were evaporated in vacuo to give 2.2 g (86%) of a solid. Recrystallization from ether m.p. was 146-147.5 ° C.

Vaihe D: 10-metyyli-10-metyyliamino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteenihydrokloridin valmistvis Liuotettiin 1,8 g (7,3 mmoolia) 10-isosyano-10-metyyli-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä 100 ml:aan kuivaa eetteriä ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen typpisuojassa suspensioon, jossa oli 0,53 g (14 mmoolia) litiumtetrahydridoalu-minaattia 40 ml:ssa eetteriä. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti, jäähdytettiin ja hydridin ylimäärä hajotettiin tiputtamalla varovasti 1,5 ml jäävettä. Suspensio suodatettiin ja kiintoainesta pestiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetterijakeet haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,8 g öljyä. Tätä 10 ml:aan absoluuttista etanolia liuotettua öljyä käsiteltiin 8-n vetykloridietanoliliuok-sen pienellä ylimäärällä, jäähdytettiin ja saatiin 1,7 g (81 %) jauhetta, sp. 238-240°C (hajoaa).Step D: Preparation of 10-methyl-10-methylamino-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride 1.8 g (7.3 mmol) of 10-isocyano-10-methyl- 5-Methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 100 ml of dry ether and added dropwise with stirring under nitrogen to a suspension of 0.53 g (14 mmol) of lithium tetrahydridoaluminate in 40 ml. ether. The mixture was heated under reflux for one hour, cooled and the excess hydride was decomposed by careful dropwise addition of 1.5 ml of ice water. The suspension was filtered and the solid was washed twice with ether. The combined ether fractions were evaporated in vacuo to give 1.8 g of an oil. This oil dissolved in 10 ml of absolute ethanol was treated with a small excess of 8N hydrochloric ethanol solution, cooled to give 1.7 g (81%) of a powder, m.p. 238-240 ° C (decomposes).

Vaihe E: 5,10,12-trimetyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohep-teeni-5,10-imiinihydrokloridin valmistusStep E: Preparation of 5,10,12-trimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine hydrochloride

Liuotettiin 1,6 g (6,4 mmoolia) 10-metyyli-10-metyyliamino-5-metyleeni-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeniä 40 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Tähän huoneenlämpötilassa typpisuojassa sekoitettuun liuokseen lisättiin tiputtaen viiden minuutin aikana 22 6 5 6 1 8 3,0 ml n-butyylilitiumia (2,2-m liuos heksaanissa). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja käsiteltiin 3 ml:11a jäävettä. Tetrahydro-furaani poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin eetteriin. Eetteriliuosta pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut öljy kromatografioitiin 120 g:11a silikageeliä ja eluoitiin metyleeniklo-ridilla ja liuoksilla, joissa oli 1%, 1,5%, 2%, 3% ja 5% meta-nolia metyleenikloridissa.1.6 g (6.4 mmol) of 10-methyl-10-methylamino-5-methylene-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene were dissolved in 40 ml of dry tetrahydrofuran. To this stirred solution at room temperature under a nitrogen blanket was added dropwise over 5 minutes 22 6 5 6 1 8 3.0 ml of n-butyllithium (2.2 M solution in hexane). The mixture was stirred for 10 minutes and treated with 3 ml of ice water. The tetrahydrofuran was removed in vacuo and the residue was dissolved in ether. The ether solution was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The resulting oil was chromatographed on 120 g of silica gel and eluted with methylene chloride and solutions of 1%, 1.5%, 2%, 3% and 5% methanol in methylene chloride.

Yhdistetyt tuotejakeet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, liuotettiin 50 ml:aan absoluuttista etanolia ja käsiteltiin 8-n suolä-happoetanoliliuoksen pienellä ylimäärällä. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt kiintoaine kiteytettiin uudelleen 20 ml: sta absoluuttista etanolia, jolloin saatiin 5,10,12-trimetyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiinihydrokloridi, sp. 295-296,5°C.The combined product fractions were evaporated to dryness in vacuo, dissolved in 50 ml of absolute ethanol and treated with a small excess of 8N hydrochloric acid in ethanol. The solvent was removed in vacuo and the residual solid was recrystallized from 20 ml of absolute ethanol to give 5,10,12-trimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine hydrochloride, m.p. 295 to 296.5 ° C.

Samalla tavoin valmistettiin: 10- allyyli-5,12-dimetyyli-; 5,10-dietyyli-12-metyyli-; 10-syklopro-pyyli-5,12-dimetyyli- ja 10-syklopropyylimetyyli-5,12-dimetyyli-10, 11- dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini.In a similar manner were prepared: 10-allyl-5,12-dimethyl-; 5,10-Diethyl-12-methyl; 10-cyclopropyl-5,12-dimethyl- and 10-cyclopropylmethyl-5,12-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine.

Esimerkki 8Example 8

Optinen erottaminenOptical separation

Liuotettiin 3,93 g (0,0178 moolia) 5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä ja 6,88 g (0,0178 moolia) (-)-di-p-toluoyyli-d-viinihappoa 21 ml:aan asetonia. Liuos ympättiin ja useampituntisen huoneenlämpötilassa seisottamisen jälkeen kiteinen suola eristettiin. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen useita kertoja vakiokiertoarvoon. Suola suspendoitiin kylmään veteen, sekoitettiin natriumhydroksidivesiliuoksen kanssa, ja emäs uutettiin eetteriin. Pesty ja kuivattu eetteriuute haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöksenä saatiin kiintoaineena (-)-5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä, sp. 71,5-73,5°C.3.93 g (0.0178 mol) of 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine and 6.88 g (0.0178 mol) of (-) -di-p-toluoyl-d-tartaric acid in 21 ml of acetone. The solution was inoculated, and after standing at room temperature for several hours, the crystalline salt was isolated. This product was recrystallized several times to constant rotation. The salt was suspended in cold water, mixed with aqueous sodium hydroxide solution, and the base was extracted into ether. The washed and dried ether extract was evaporated to dryness in vacuo to give (-) - 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine as a solid, m.p. 71.5 to 73.5 ° C.

(-)-isomeerin ensimmäisen kiteytyksen asetoniemäliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Suspensiota, jossa oli lasimaista jäännöstä kylmässä vedessä ja natriumhydroksidivesiliuosta sekoitettiin ja emäs uutettiin eetteriin. Pesty ja kuivattu eetteriuute haihdutettiin ja saatiin kiinteänä jäännöksenä optisesti epäpuhdas (+)-emäs. Liuotettiin 2,27 g (0,0103 moolia) tätä tuotetta ja 3,0 g 23 6561 8 (0,0103 moolia) (+)-di-p-toluoyyli-l-viinihappoa 20 ml:aan asetonia. Monituntisen huoneenlämpötilassa seisottamisen jälkeen kiteinen suola eristettiin ja kiteytettiin uudelleen useita kertoja asetonista vakiokiertoarvoon. Suola muutettiin uudelleen emäkseksi aikaisemmin kuvatulla tavalla ja saatiin (+)-5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini, sp. 72-74°C.The acetone mother liquor from the first crystallization of the (-) isomer was evaporated to dryness in vacuo. A suspension of a glassy residue in cold water and aqueous sodium hydroxide solution were stirred and the base was extracted into ether. The washed and dried ether extract was evaporated to give an optically impure (+) base as a solid residue. 2.27 g (0.0103 mol) of this product and 3.0 g of 23,656,118 (0.0103 mol) of (+) - di-p-toluoyl-1-tartaric acid were dissolved in 20 ml of acetone. After standing for several hours at room temperature, the crystalline salt was isolated and recrystallized several times from acetone to constant circulation. The salt was re-basified as previously described to give (+) - 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine, m.p. 72-74 ° C.

Esimerkki 9 12-bentsyyli-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo- hepteeni-5,10-imiiniExample 9 12-Benzyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine

Liuokseen, jossa oli 2,35 g 5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-di-bentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä ja 1,1 g bentsaldehydiä 100 ml:ssa THF:ää lisättiin 1 ml etikkahappoa ja 1,0 g natriumsya-noboorihydridiä. Seosta sekoitettiin kaksi vuorokautta, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 1-n ammoniak-kivesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 12-bentsyyli-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini.To a solution of 2.35 g of 5-methyl-10,11-dihydro-5H-di-benzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine and 1.1 g of benzaldehyde in 100 ml of THF was added 1 ml of acetic acid and 1.0 g of sodium cyanoborohydride. The mixture was stirred for two days, filtered and the filtrate evaporated. The residue was suspended in 1 N ammonia-aqueous solution and extracted with chloroform. The chloroform extract was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was recrystallized from ethanol to give 12-benzyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine.

Esimerkki 10 12-etyyli-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohep- teeni-5,10-imiini Käsiteltiin jääkylmää liuosta, jossa oli 2,35 g 5-metyyli- 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä ja 2,0 g trietyyliamiinia 100 ml:ssa eetteriä, tiputtaen 1,5 g:11a asetyyli-kloridia. Kymmenen tunnin kuluttua liuosta pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen 200 ml:sta eetteriä ja lisättiin 400 mg LiAlH^:ää. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin 24 tuntia. Lisättiin hitaasti vettä ja muodostunut suspensio suodatettiin . Suodos kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin, suodos haihdutettiin ja saatiin 12-etyyli-5-metyyli-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiini.Example 10 12-Ethyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine An ice-cold solution of 2.35 g of 5-methyl-10,11 was treated. -dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine and 2.0 g of triethylamine in 100 ml of ether, dropwise addition of 1.5 g of acetyl chloride. After 10 hours, the solution was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was recrystallized from 200 ml of ether and 400 mg of LiAlH 2 was added. The resulting suspension was stirred for 24 hours. Water was added slowly and the resulting suspension was filtered. The filtrate was dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated to give 12-ethyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine.

Esimerkki 11 {-)-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5,10-imiinin optinen hajottaminenExample 11 Optical resolution of {-) - 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine

Vasemmalle kiertävä isomeeri: Liuokseen, jossa oli 66,1 g (0,299 moolia) raseemista 5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/- 24 6561 8 syklohepteeni-5,10-imiiniä 107 ml:ssa lämmintä asetonia, lisättiin 115,4 g (0,299 moolia di-p-toluoyyli-d-viinihappoa liuotettuna 163 ml:aan asetonia. Liuosta sekoitettiin, kunnes se tuli homegee-niseksi, annettiin seistä 18 tuntia 25°C:ssa ja sitten jäähdytettiin 0°C:een 4 tunniksi. Muodostunut suola poistettiin suodattamalla, pestiin kerran kylmällä asetonilla, otettiin talteen ja kuivattiin 50°C:ssa (vakuumiuuni), jolloin saatiin 82,97 g yhdistettä A vai-koisena aineena, /^/539 = “125,9° (abs. EtOH), sp. 141-146°C (vaahto). Kiintoaineen A suodos väkevöitiin kuiviin vakuumissa ja kiinteätä jäännöstä B käytettiin oikealle kiertävän isomeerin valmistamiseksi .Left-turning isomer: To a solution of 66.1 g (0.299 moles) of racemic 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -24,661,6-cyclohepten-5,10-imine in 107 ml warm acetone, 115.4 g (0.299 moles of di-p-toluoyl-d-tartaric acid dissolved in 163 ml of acetone were added, the solution was stirred until homogeneous, allowed to stand for 18 hours at 25 ° C and then cooled to 0 ° C. The salt formed was removed by filtration, washed once with cold acetone, collected and dried at 50 ° C (vacuum oven) to give 82.97 g of compound A as a solid, / ^ / 539 = “125 , 9 ° (abs. EtOH), mp 141-146 ° C (foam) The filtrate of solid A was concentrated to dryness in vacuo and solid residue B was used to prepare the dextrorotatory isomer.

Suola A liuotettiin 3450 mitään kiehuvaa asetonia, suodatettiin, väkevöitiin tilavuuteen 1500 ml, annettiin seistä 18 tuntia 25°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytettiin 0°C:een 4 tunniksi. Sakka poistettiin suodattamalla, pestiin kerran kylmällä asetonilla, otettiin talteen ja kuivattiin 60°C:ssa (vakuumiuuni), jolloin saatiin 45,5 g yhdistettä C valkoisena aineena, /^/539 = -131,9° (abs. EtOH), sp. 142-144°C (vaahto).Salt A was dissolved in 3450 any boiling acetone, filtered, concentrated to a volume of 1500 ml, allowed to stand for 18 hours at 25 ° C and then cooled to 0 ° C for 4 hours. The precipitate was removed by filtration, washed once with cold acetone, collected and dried at 60 ° C (vacuum oven) to give 45.5 g of compound C as a white solid, / ^ / 539 = -131.9 ° (abs. EtOH), m.p. . 142-144 ° C (foam).

Uudelleenliuotettua suolaa C (44,8 g, 0,0737 moolia) käsiteltiin 300 milliä 10 prosenttista natriumhydroksidia ja 300 ml:11a dietyylieetteriä ja seosta sekoitettiin, kunnes kiinteä aine oli liuennut. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin MgSO^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 16,0 g homogeenista väritöntä öljyä tlc:n (silika GF eluoituna metanoli/ kloroformilla suhteessa 1:9) avulla. Kiteyttämällä 40 ml:sta syklo-heksaania saatiin 14,16 g (-)-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso-/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä valkoisena aineena, /^/539 = -160,8°, (C = 0,032 g/2 ml etanolia), sp. 68,5-69,5°C.Reconstituted salt C (44.8 g, 0.0737 moles) was treated with 300 mL of 10% sodium hydroxide and 300 mL of diethyl ether and the mixture was stirred until the solid dissolved. The ether layer was separated, dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness in vacuo to give 16.0 g of a homogeneous colorless oil by tlc (silica GF eluted with methanol / chloroform 1: 9). Crystallization from 40 ml of cyclohexane gave 14.16 g of (-) - 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine as a white solid, / ^ / 539 = -160.8 °, (C = 0.032 g / 2 ml ethanol), m.p. 68.5 to 69.5 ° C.

Oikealle kiertävä isomeeri: Vasemmalle kiertävän isomeerin valmistuksesta saatu jäännös B muutettiin vapaaksi emäkseksi sekoittamalla 300 ml:n kanssa dietyylieetteriä siihen saakka, kunnes kiintoaine oli liuennut. Eetterikerros kuivattiin MgSO^:lla, suodatettiin ja liuotin poistettiin vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin 37,9 g oranssinväristä öljyä, joka liuotettiin 61 ml:aan lämmintä asetonia ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 69,3 g (0,071 moolia) di-p-toluoyyli-l-viinihappo-monohydraattia 98 ml:ssa 25 6561 8 asetonia. Liuosta sekoitettiin, kunnes se tuli homogeeniseksi, annettiin seistä 18 tuntia 25°C:ssa ja sitten jäähdytettiin 0°C:een 4 tunniksi. Muodostunut suola poistettiin suodattamalla, pestiin kerran kylmällä asetonilla, otettiin talteen ja kuivattiin 60°C:ssa (vakuumiuuni), jolloin saatiin 68,8 g yhdistettä D valkoisena aineena, /^/539 = +127,1° (abs. Et OH) , sp. 136-144°C (vaahto).Right-turning isomer: Residue B from the preparation of the left-turning isomer was converted to the free base by stirring with 300 ml of diethyl ether until the solid had dissolved. The ether layer was dried over MgSO 4, filtered and the solvent removed under reduced pressure to give 37.9 g of an orange oil which was dissolved in 61 mL of warm acetone and treated with a solution of 69.3 g (0.071 mol) of di-p-toluoyl. -1-tartaric acid monohydrate in 98 ml of 25 6561 8 acetone. The solution was stirred until homogeneous, allowed to stand for 18 hours at 25 ° C and then cooled to 0 ° C for 4 hours. The salt formed was removed by filtration, washed once with cold acetone, collected and dried at 60 ° C (vacuum oven) to give 68.8 g of compound D as a white solid, / ^ / 539 = + 127.1 ° (abs. Et OH) , sp. 136-144 ° C (foam).

Suola D liuotettiin 2900 ml:aan kiehuvaa asetonia, suodatettiin, väkevöitiin tilavuuteen 900 ml, annettiin seistä 18 tuntia 25°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytettiin 0°C:een 4 tunniksi. Sakka poistettiin suodattamalla, pestiin kerran kylmällä asetonilla, otettiin talteen ja kuivattiin 60°C:ssa (vakuumiuuni), jolloin saatiin 36,5 g yhdistettä E valkoisena aineena, /^/539 = +132,0° (abs. EtOH), sp. 142-144°C (vaahto).Salt D was dissolved in 2900 ml of boiling acetone, filtered, concentrated to a volume of 900 ml, allowed to stand for 18 hours at 25 ° C and then cooled to 0 ° C for 4 hours. The precipitate was removed by filtration, washed once with cold acetone, collected and dried at 60 ° C (vacuum oven) to give 36.5 g of compound E as a white solid, /? / 539 = + 132.0 ° (abs. EtOH), m.p. . 142-144 ° C (foam).

Uudelleen liuotettua suolaa E (36,5 g, 0,0601 moolia) käsiteltiin 300 ml:lla 10 prosenttista natriumhydroksidia ja 300 ml:11a dietyylieetteriä ja seosta sekoitettiin, kunnes kiinteä aine oli liuennut. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin MgS0^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 12,6 g homogeenista väritöntä öljyä tlc:n (silika GF eluoituna metanoli/-kloroformilla 1:9) avulla. Kiteyttämällä 25 ml:sta sykloheksaania saatiin 11,26 g (+)-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklo-hepteeni-5,10-imiiniä valkoisena aineena, /Vla - +161,4°, JO? (C = 0,038 g/2 ml etanolia) sp. 68,5-69,0aC.The redissolved salt E (36.5 g, 0.0601 mol) was treated with 300 mL of 10% sodium hydroxide and 300 mL of diethyl ether and the mixture was stirred until the solid dissolved. The ether layer was separated, dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness in vacuo to give 12.6 g of a homogeneous colorless oil by tlc (silica GF eluted with methanol / chloroform 1: 9). Crystallization from 25 ml of cyclohexane gave 11.26 g of (+) - 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine as a white solid, / VIa to +161 , 4 °, JO? (C = 0.038 g / 2 ml ethanol) m.p. 68,5-69,0aC.

Esimerkki 12 (+)-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 5-imiini-vetymaleaattiExample 12 (+) - 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine hydrogen maleate

Liuos, jossa oli 10,05 g (0,0504 moolia) (+)-5-metyyli- 10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä 25 ml:ssa absoluuttista etanolia, suodatettiin pulloon ja suodatin pestiin absoluuttisella etanolilla lopulliseen suodostilavuuteen 40 ml saakka. Liuos, jossa oli 5,27 g (0,0454 moolia) maleiinihappoa 20 ml:ssa absoluuttista etanolia, suodatettiin samaan pulloon. Yhdistetyt suodokset sekoitettiin, kideympättiin, pidettiin lv-hven aikaa huoneen lämpötilassa ia sen jälkeen jäähdytettynä yli yön. Kiteinen aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin (+)-5-metyyli-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni- 26 6 5 6 1 8A solution of 10.05 g (0.0504 mol) of (+) - 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine in 25 ml of absolute ethanol, filtered into a flask and the filter was washed with absolute ethanol to a final filtrate volume of 40 ml. A solution of 5.27 g (0.0454 mol) of maleic acid in 20 ml of absolute ethanol was filtered into the same flask. The combined filtrates were stirred, crystallized, kept at room temperature for 1 h and then cooled overnight. The crystalline material was collected and dried to give (+) - 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene- 26 6 5 6 1 8

λ Aλ A

5,10-imiini-vetymaleaatti, sp. 208,5-210°C, /gv/d = +114°f (C = 0,0128 q/2 ml etanolia.5,10-imine hydrogen maleate, m.p. 208.5-210 ° C, [α] D = + 114 ° F (C = 0.0128 q / 2 ml ethanol.

Esimerkki 13 Tablettien valmistusExample 13 Preparation of tablets

Valmistettiin alla kuvatulla tavalla tabletteja, jotka sisälsivät 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 ja 100,0 mg 10,11-dihydro-5-metyyli-12-bentsyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10-imiiniä.Tablets were prepared as described below containing 1.0, 2.0, 25.0, 26.0, 50.0 and 100.0 mg of 10,11-dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo [ a, d / cycloheptene-5,10-imine.

Taulukko annoksille, jotka sisältävät 1-25 mg tehoyhdistettä Määrä mg 10 »ll-dihydro-5-metyyli-12-bentsyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10- imiiniä 1,0 2,0 25,0Table for doses containing 1-25 mg of active compound Amount mg 10-11-dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine 1.0 2.0 25.0

Mikrokiteistä selluloosaa 49,25 48,75 37,25Microcrystalline cellulose 49.25 48.75 37.25

Muunneltua elintavikemaissitärk- kelystä 49,25 48,75 37,25Modified edible maize starch 49.25 48.75 37.25

Magnesiumstearaattia 0,50 0,50 0,50Magnesium stearate 0.50 0.50 0.50

Taulukko annoksille, jotka sisältävät 26-100 mg tehoyhdistettä Määrä mg 10 tll-dihydro-5-metyyli-12-bentsyyli-5H-dibentso/a,d/syklohepteeni-5,10- imiiniä 26,0 50,0 100,0Table for doses containing 26-100 mg of active compound Amount mg 10 t11-dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine 26.0 50.0 100.0

Mikrokiteistä selluloosaa 25,0 100,0 200,0Microcrystalline cellulose 25.0 100.0 200.0

Muunneltua elintarvikemaissi- tärkkelystä 2,21 4,25 8,5Modified edible maize starch 2.21 4.25 8.5

Magnesiumstearaattia 0,39 0,75 1,5Magnesium stearate 0.39 0.75 1.5

Sekoitettiin koko tehoyhdistemäärä, laktoosi ja osa maissi-tärkkelyksestä ja raestettiin 10 %:ksi maissitärkkelystahnaksi. Muodostunut raemassa seulottiin, kuivattiin ja mukaan sekoitettiin maissitärkkelyksen loppuosa sekä magnesiumstearaatti. Muodostuneesta raemassasta puristettiin tabletteja, jotka tablettia kohti sisälsivät 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg ja 100,0 mg tehoainetta. Muut tabtetit valmistettiin käyttäen samoja menetelmiä ja ekvivalenttimääriä apuaineita ja ekvivalenttimääriä apuaineita ja ekvivalenttimääriä käsiteltävänä olevan keksinnön muita uusia yhdisteitä.The entire amount of active compound, lactose and part of the corn starch were mixed and granulated into 10% corn starch paste. The resulting granule was screened, dried and mixed with the remainder of the corn starch and magnesium stearate. The formed granule mass was compressed into tablets containing 1.0 mg, 2.0 mg, 25.0 mg, 26.0 mg, 50.0 mg and 100.0 mg of active ingredient per tablet. Other tablets were prepared using the same methods and equivalent amounts of excipients and equivalent amounts of excipients and equivalent amounts of other novel compounds of the present invention.

Claims (4)

27 6 5 6 1 8 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoi-tujen 10,ll-dihydro-5H-dibentso/ä,d7syklohepteeni-5,10-imiinien valmistamiseksi, joilla on kaava R1 R4----j~ | NR | ----------R3 CH2R2 jossa kaavassa R on (1) vety, (2) C^g-alkyyli, (3) C2_5~alkenyyli, <4) fenyyli-C-,_^-alkyyli tai (5) halogeenifenyyli-C, -alkyyli, R* x J 2 1-3 3 4 on vety tai C^_^-alkyyli, -C^R on -alkyyli, ja R ja R mer kitsevät vetyä tai halogeenia, tunnettu siitä, että a) pelkistetään kaavan HO R1 «·- -f γ/;ι V ,> 1 A- 1 ch2r2 mukainen yhdiste yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, b) alkyloidaan kaavan R1 R--- HN | _J— R3 V- \ ch2r2 28 6 5 61 8 mukainen yhdiste yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on muu kuin vety, c) käsitellään kaavan R R1 NH Il -4- R3 R4 CHR2 mukaista yhdistettä voimakkaalla emäksellä, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan hajoitus komponenteiksi dekstro-enantiomeerin saamiseksi . 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä »tunnet-13 4 t u siitä, että R , R ja R ovat vetyjä. 29 6561 827 6 5 6 1 8 1. A process for the preparation of therapeutically useful 5-substituted 10,11-dihydro-5H-dibenzo [d] cyclohepten-5,10-imines of the formula R1 R4 ---- j ~ | NR | ---------- R 3 CH 2 R 2 wherein R is (1) hydrogen, (2) C 1-6 alkyl, (3) C 2-5 alkenyl, <4) phenyl-C 1-6 alkyl or (5) halophenyl-C 1-4 alkyl, R * x J 2 1-3 3 4 is hydrogen or C 1-6 alkyl, -C 1-4 is alkyl, and R and R represent hydrogen or halogen, characterized in that that a) reducing a compound of formula HO R1 «· - -f γ /; ι V,> 1 A- 1 ch2r2 to prepare a compound wherein R is hydrogen, b) alkylating a compound of formula R1 R --- HN | (C) treating a compound of formula R R 1 NH 1 -4-R 3 R 4 CHR 2 with a strong base, followed, if desired, by decomposition into dextrose components, if desired. to obtain the enantiomer. Process according to Claim 1 »characterized in that R, R and R are hydrogen. 29 6561 8 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5-substituerade 10,11 -dihydro-5H-dibenso/'a,d/cyklohepten-5,1 0-iminer med formeln J*1 R4 ' if NR) V-R3 -' n, l -"’V " 7 i CH2R2 i vilken formel R är (1) väte,A process for the preparation of therapeutically active 5-substituents 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,10-imine with the formula J * 1 R4 'if NR) V-R3- , l - "'V" 7 i CH2R2 i vilken formula r är (1) statement, (2) C. ,,-alkyl,(2) C. ,, - alkyl, (3) C-, ,--alkenyl, (4) l"D fenyl-C1 .,-alkyl eller (5) halogenfenyl-C1 -.-alkyl, R är väte eller i-j 2 3(3) C 1-6 alkenyl, (4) 1 "D-phenyl-C 1-4 -alkyl or (5) halophenyl-C 1-4 -alkyl, R? 4 C^_^-alkyl, -Ci^R är C^_^-alkyl, och R och R betyder väte eller halogen, kännetecknat därav, att man a) reducerar en förening med formeln HO f R il N :l - R3 c«2R" för framställning av en förening, väri R är väte, b) alkylerar en förening med formeln R1 R^ ·—r~ i HN 11 —|— R3 S : A A 1 2 ch2rz för framställning av en förening, väri R är annat än väte, c) behandlar en förening med formeln4 is C 1-6 -alkyl, -C 1-4 -alkyl, C 1-6 -alkyl, and R 2 -R-alkyl are selected from the group consisting of halogen, the like, a) reducing agents for the formulation of HO f R 11 N: 1 - R 3 c «2R" for fractions of a color R, a color R is used, b) alkylers for a form R1 R ^ · —r ~ i HN 11 - | - R3 S: AA 1 2 ch2rz for fractions of a color R it does not give rise to claims, c) behandlar en förening med formeln
FI782680A 1977-09-19 1978-09-01 FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC 5-UBSTITUARADE 10,11-DIHYDRO-5H-DIBENSO (A D) CYCLOHEPTEN-5,1 0-MINER FI65618C (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83463977A 1977-09-19 1977-09-19
US83463977 1977-09-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI782680A FI782680A (en) 1979-03-20
FI65618B FI65618B (en) 1984-02-29
FI65618C true FI65618C (en) 1984-06-11

Family

ID=25267426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI782680A FI65618C (en) 1977-09-19 1978-09-01 FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC 5-UBSTITUARADE 10,11-DIHYDRO-5H-DIBENSO (A D) CYCLOHEPTEN-5,1 0-MINER

Country Status (33)

Country Link
JP (1) JPS5463100A (en)
AR (1) AR231544A1 (en)
AT (1) AT370103B (en)
AU (1) AU520178B2 (en)
BE (1) BE870562A (en)
CA (1) CA1129850A (en)
CH (1) CH637954A5 (en)
CY (1) CY1283A (en)
DE (1) DE2840786A1 (en)
DK (1) DK153843C (en)
ES (7) ES473492A1 (en)
FI (1) FI65618C (en)
FR (1) FR2403334A1 (en)
GB (2) GB2061947B (en)
GR (1) GR65703B (en)
HK (1) HK30885A (en)
HU (1) HU180868B (en)
IE (1) IE47355B1 (en)
IL (1) IL55521A0 (en)
IT (1) IT1113279B (en)
KE (1) KE3501A (en)
LU (1) LU80262A1 (en)
NL (1) NL191488C (en)
NO (1) NO151861C (en)
NZ (1) NZ188361A (en)
PH (1) PH15920A (en)
PL (3) PL121605B1 (en)
PT (1) PT68544A (en)
SE (1) SE437520B (en)
SG (1) SG9585G (en)
SU (2) SU895288A3 (en)
YU (1) YU41432B (en)
ZA (1) ZA785291B (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232158A (en) * 1979-06-04 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines
US4477668A (en) * 1982-04-07 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine
GB8719199D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US5686614A (en) * 1995-04-11 1997-11-11 Neurogen Corporation Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution
US5739337A (en) * 1996-03-08 1998-04-14 Neurogen Corporation Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes
WO2017093354A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nmdar antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794904A (en) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf NEW DIBENZOCYCLOHEPTENE DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION
BE829075A (en) * 1974-05-15 1975-11-14 9,10-DIHYDROANTHRACEN-9,10-IMINES SUBSTITUTES AND THEIR HETEROCYCLIC ANALOGUES (AZA)

Also Published As

Publication number Publication date
PL112834B1 (en) 1980-11-29
KE3501A (en) 1985-02-22
AU3966878A (en) 1980-03-13
HK30885A (en) 1985-04-26
PT68544A (en) 1978-10-01
IT1113279B (en) 1986-01-20
ATA669778A (en) 1982-07-15
DE2840786C2 (en) 1987-05-21
FI782680A (en) 1979-03-20
FI65618B (en) 1984-02-29
JPS5639315B2 (en) 1981-09-11
GB2061947B (en) 1982-08-04
CH637954A5 (en) 1983-08-31
GB2004872B (en) 1982-04-15
NO783017L (en) 1979-03-20
ES483286A1 (en) 1980-04-16
ES473492A1 (en) 1980-07-16
BE870562A (en) 1979-03-19
CY1283A (en) 1985-07-05
JPS5463100A (en) 1979-05-21
ES483284A1 (en) 1980-09-01
SG9585G (en) 1985-08-08
GB2061947A (en) 1981-05-20
DK153843C (en) 1989-01-23
YU41432B (en) 1987-06-30
FR2403334B1 (en) 1982-11-19
FR2403334A1 (en) 1979-04-13
ES483288A1 (en) 1980-04-16
SE437520B (en) 1985-03-04
AR231544A1 (en) 1984-12-28
NL191488C (en) 1995-08-04
SE7809187L (en) 1979-03-20
IL55521A0 (en) 1978-12-17
DK153843B (en) 1988-09-12
PL121605B1 (en) 1982-05-31
PH15920A (en) 1983-04-22
NZ188361A (en) 1982-06-29
NO151861B (en) 1985-03-11
IE47355B1 (en) 1984-02-22
SU895288A3 (en) 1981-12-30
AU520178B2 (en) 1982-01-21
PL209632A1 (en) 1979-06-04
DE2840786A1 (en) 1979-03-22
ES483283A1 (en) 1980-04-16
GR65703B (en) 1980-10-22
ES483285A1 (en) 1980-09-01
PL118478B1 (en) 1981-10-31
ES483287A1 (en) 1980-04-16
SU915800A3 (en) 1982-03-23
IE781866L (en) 1979-03-19
GB2004872A (en) 1979-04-11
AT370103B (en) 1983-03-10
HU180868B (en) 1983-04-29
YU219678A (en) 1983-02-28
DK389978A (en) 1979-03-20
IT7851126A0 (en) 1978-09-18
CA1129850A (en) 1982-08-17
NO151861C (en) 1985-06-19
LU80262A1 (en) 1979-06-01
NL7808847A (en) 1979-03-21
ZA785291B (en) 1980-04-30
NL191488B (en) 1995-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2102387C1 (en) Derivatives of n-acyl-2,3-benzodiazepine, or their stereoisomers, or acid additive salts having biological activity connected with affection upon central nervous system and pharmacological active composition on their base
AU605904B2 (en) 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane compounds, and method for their production and medicaments containing such compounds
US3399201A (en) Aminoalkyl-ethano-anthracenes
CH648553A5 (en) NEW 3,4-DIHYDRO-5H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.
US5132309A (en) 2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
DE3827727A1 (en) ANALYZED TETRAHYDROPYRIDINE IGNESE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE OF SUCH CONNECTIONS FOR CARDIRO PROTECTION
DD149071A5 (en) PREPARATION OF 2-SUBSTITUTED TRANS-5-ARYL-2,3,4,4A, 5,9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO SQUARE BRACKET ON 4,3-B SQUARE BRACKET TO INDOLE
FI65618C (en) FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC 5-UBSTITUARADE 10,11-DIHYDRO-5H-DIBENSO (A D) CYCLOHEPTEN-5,1 0-MINER
HU196194B (en) Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
DE69007905T2 (en) 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions therefrom.
US4021564A (en) Neuroleptic piperidine compounds
AT396362B (en) 5,5-DIMETHYL-3-PHENYLVINYL-1-AMINOALKOXY-IMINOCYCLOHEX-2-ENDERIVATE
NZ187333A (en) 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles
US4016280A (en) 4,4-Diarylpiperidine compositions and use
US4472408A (en) Substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines having an anorectic activity
US4835271A (en) Aminoalkyl secocanthine derivatives and their use
US3657440A (en) Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents
JPH037280A (en) Novel benzothiopyranylamine
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
US4022786A (en) 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same
US3557100A (en) Certain decahydro and dodecahydro-5h-pyrido(1,2-a) - 1,6 - naphthyridine - 5 - ones,the corresponding - 5 - ols and derivatives thereof
US4691019A (en) Anorectic agent; 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
US5098925A (en) Spiro-dihydroisoindole compounds
US4285942A (en) Cyclododecanone oximes
CH644126A5 (en) 4-PHENYL-THIENO- (2,3-C) -PIPERIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: MERCK & CO INC.