SU895288A3 - Способ получени 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов - Google Patents

Способ получени 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов Download PDF

Info

Publication number
SU895288A3
SU895288A3 SU782665603A SU2665603A SU895288A3 SU 895288 A3 SU895288 A3 SU 895288A3 SU 782665603 A SU782665603 A SU 782665603A SU 2665603 A SU2665603 A SU 2665603A SU 895288 A3 SU895288 A3 SU 895288A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dibenzo
dihydro
cyclohepten
mixture
ether
Prior art date
Application number
SU782665603A
Other languages
English (en)
Inventor
Стэнли Андерсон Пол
Элизабет Кристи Марсиа
Эдвард Эванс Бен
Каради Сандор
Original Assignee
Мерк Энд Ко,Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко,Инк (Фирма) filed Critical Мерк Энд Ко,Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU895288A3 publication Critical patent/SU895288A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

38 Восстановление соединений обшей фор мулы II провор т водородом в момент выделени  при взаимодействии активного металла, наприк ер цинка, с кислотой, такой как уксусна , при нагревании от 40 до . Если R не водород, то новые соединени  получают алки ированием соединений , у которых R - водород, подход щим реагентом формулы R-галоген, где галоген - хлор, бром или йод. Реакцию обыч но провод т в среде инертного растворител , такого, как бензоп игга топуоп. Однако в качестве растворител  можно использовать алкилируемый реагент в заБисимости от его фиа1юских свойств в достаточном избытке. Предпочтительно проводить реакцию в присутствии акцептора кислоты, например неорганического карбоната, такого как карбонат натри , органического основани , такого как пиридин , или смолы основного характера. Можно использовать температуры пор дка 5О-1ОО С в течение от 1О ч до 5 дн. Новые соединени  обшей формулы 1 можно расц пп ть на оптические изомеры стандартными способлми, такими как образование диастереомерных пар при об разовании солей с оптически активной кислотой, такой, как (-) ди-|п-толуол-о-винна  кислота и, или (+)-ди-)т-толуол-1-винна  кислота, с последующей фра ционной кристаплизапией и регенерацией свободного основани . Исходные соединени  и способы, примен емые дл  получени  промежуточных соединений в процессах, описанных выше приведены в примерах. Аддитивные соли соединений имина с кислотами образуютс  смешива вем раст вора имина с раствором фармадевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как хлористоводородна , фумарова  малеинова ,  нтарна , уксусна , лимонна , винна , фосфорна  и т.п. По способу лечени  новые имины способны дать эффект сн ти  страха, не вызыва  чрезмерного успокоени  ипн сонли вости, в дозировках примерно О,0150 мг на кг веса тела, предпочтительно 0,05-10 мг/кг веса тела, при приеме 1-4 раза в день. Кроме того, новые сое динени  полезны в качестве мышечных релаксатов, противосудорожных средств, а также дл  лечени  экстрапирамидапьных расстройств при сравнимых уровн х дозировок. 8. П-р и м е р 1. 5-Мотип-1О,11-дигидро-5Н-дибензо (а ,d )циклогептен-5, 1О-41МИН и его оксапат. Стади  А. Получение 1О-(1-п;ипepи- дил)-5H-дибeнзo(a , d)циклoгeптeн-5-oнa. Смесь 71,3 г 10-бром-5Н-дибензо (о , сЗ)ш1Клогептен-5-она, 5О мп пиперидина , 1 л трет-бутанола и 33,6 г трет- бутилата кали  перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют досуха. Остаток смешивают с водой и декантируют. К остатку псибавл ют метанол , смесь фильтруют и получают 59,8 г 1О-(1-пиперидил)-5Н- ибензо(с( ,d )циклогептен-5-она , т.пл. 103-105°С. Стади  В. Получение 5-окси-5-мeтип- -10-(-ш пepидил)-5H-дибeнзo(C , d)циклогептена . Раствор 140 мл 1,8 моль раствора метиллити  в эфире и 250 мл эфира при 5-10 С в атмосфере азота обрабатывают по капл м раствором 59 г 1О-(1-пипередил )-5Н-дибензо( Q , с )циклогептен-5-она в 250 мл тетрагидрофурана. По истечении 2 ч смесь выливают в лед и выдерживают до его плавлени . Смесь тщательно экстрагируют эфиром, экстракт высушивают сульфатом натри , фильтруют и концентрируют досуха, остаток непосредственно используют на последующей стадии. Стади  С. Получение 5-метилен-10-оксо-10 ,11-дигидро-5Н-дибензо(о , сЗ ) циклогептена. Карбинол, полученный на стадии В, раствор ют в 500 мл 10 н. этанольного раствора хлористого водорода и 30 мл концентрированной сол ной кислоты и нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривают, остаток экстрагируют 500 мл бензола. Экстракт высушивают и концентрируют досуха. Остаток экстрагируют 30 мл кип щего гексана. При охлаждении экстракта выпадает в осадок 18,5 г твердых .частиц, которое после перекристаллизации из гексана дают 16,5 г 5-метилен-10-оксо-10 ,11-дигндро-5Н-дибензо (о| , в)циклогептена, т.пл. 84-86°С. Стади  D. Получение 10-гидроксимино-5-метилен-10Д1-дигидро-5Н-дибензо (а ,d )ш1клогептена. Смесь 16,5 г оксосоединени , подученного на стадии С, 6,6 г хлоргидрата гидроксиламина, 8,2 г ацетата натри  и ЗОО мл метанола нагревают при кип чении с обратным хоподипьником в течение 5 ч. Растворитегаь упаривают и остаток обрабатывают 25О мл воды. Смесь экстрагируют трижды по 150 МП эфира, фильтруют и упаривают с получением
16,8 г 1О-гидроксимино-5-метилен-10, И-дигидро-5Н-дибензо(С1 , d )ш клoгeптeнa , т.па. 156-16О С.
Стади  Е. Получение 10-гидроксами- но-5-метилен-10, 11-дигидро-5Н-/шбензо (0| ,d )циклогептена.
Смесь 15,3 г оксима, полученного на стааии В 500 мл метанола, 12 г цианоборгиарица натри  в 45О мл метанола обрабатывают по капл м 12 мл 12 н. раствора хлористого водорода в 50 мп метанола более 5 ч, а затем смесь перемешивают в течение ночи при комнат ной температуре. Растворитель упаривают , остаток перемешивают с 2ОО мл . 1 н. раствора сол ной кислоты, подщелачивают концентрированным раствором аммиака и экстрагируют трижды по 175 мл эфира. Соединенные экстракты высушивают сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Кристаллический остаток промывают метанолом с получением 9,6 г 10-гидроксамино-5-метилен-1О, 11-дигидро-5Н-дибензо(с( , J ) циклогептен ,1, т.пл. 145-1 .
Стади  F, Получение 12-окст-5-мe- тил-lO,ll-дигидpo-5H-дибeнзo(c ,d )циклопентен-5 ,10-имина.
Раствор 8,8 г гидроксаминосоединени , полученного на стадии Е, в 2ОО мл ксилола добавл ют по капл м к 80 мл кип щего ксилола. После кип чени  в течение часа с обратным холодильником растворитель упаривают, остаток обр)аба- тывают 250 мл воды и 7 мл сол ной кислоты, и смесь промывают 1ОО мл эфира, промывную жидкость стшвают. Водную фазу подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют трижды по 1ОО мл эфира. Экст- ракт высушивают сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана с получением 8,5 г 12-окси-5-метил-10,11-ди- гидро-5Н-дибензо(с1, d )циклогептен-5, 1О-имина, т. пл. 141-144°С.
Стади  Q. Получение 5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо ( CJ ,d )циклогептен- -5,10-ими на и его оксапата.
Смесь 1,2 г оксимнна, полученного на стадии F, 7 мл уксусной кислоты и 1,2 г цинковой пыли нагревают при 6070° в течение 3,5 ч. Смесь фильтруют
и полученную лопешку промывают 200 мл эфира и 50 МП воды. Фильтрат подшела- чивают 5%-ным pactEЮpoм гидрхюкиси натри  и экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают сульфатом натри , фильтруют и упаривают досуха с получением 1,1 г продукта. Его раствор ют в 20 мл ацетона и обрабатывают 0,6 г щавелевой кислоть в Ю мл ацетона. После охлаждени  в течение ночи собирают 1,2 г 5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибен30 (а ,d )циклогептен-5,1О-имина, т. пп. 203-2О6 С (с разл.), который после перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном имеет т. пл. 215-217 С (с
разл.).
Пример 2. 5-Этил-10,11-дигидро-5Н-дибензо (О ,d )циклогептен-5, 10-имин.
Стади  А. Получение 5-этилидон-10i -оксо-10,11-дигидро-5Н-дибензо(а , d Vциклогептена .
К перемешиваемой суспензии бромистого этилтрифенипфосфони  21 г, О,О57 моль в эфире (400 мл) добавл ют по капл м бутиллитий в гексане (48 мл, 1,3 моль). К полученному раствору добавл ют раствор 1-(5кето-5Н-дибензо ( а , сЗ )циклогептен-1О-ил)-4-метилпиперазина (13,5 г, О,О44 моль) в тограгидрофуране (100 мл). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, собирают и выливают в лед 1гую воду (30(5 мл). Органическую фазу отдел ют и водную фазу экстрагируют эфиром ( мл). Соединенные органические растворы концентрируют при пониженном давлении. Концентрат перемешивают со смесью 1 н. раствора сол ной кислоты (ЗОО мл и эфира (300 мл). Эфирную фазу отдел ют , водную фазу экстрагируют эфиром, соединенные эфирные растворы высушивают над сульфатом натри , фильтру ют, фильтрат концентрируют до 1ОО мл. Окись трифенилфосфина удал ют фильтрованием, фильтрат Т хроматографируют на силика- геле, который элюируют хлороформом и получают 10,2 г (98%) 5-эгилицен-1О-оксо-1О ,11-дигидро-5Н-дибензо(О ,d )- циклогептена, т. пл. 93-95°С.
Следу  методике, описанной в примере 1 (стадии D - (j ), но замен   5-метилен-Ю-оксо-1О ,11-дигидрх -5H-дибeн- зo(C, d )диклогептен, примен емый на стадии Ti, на эквимолекул рное количество 5-этипиден-10-оксо-10,11-дигидро- (О|, d)unKnorenTeHa, получают последовательно: 5-этиш1ден-1О-гидроксимино-10,11 - -дигидро-5Н-дибензо(С1 ,6 )циклогептен (выход 86%), т.пп. 1.28-131°С; . 5-этитгаден-1О-гидроксамино-10,11 -дигидро-5Н-дибензо(а ,d )1шкпогептен (выход 89%), т, пл. 121-124°С; 5-эти п-12-ОКСИ--10,11 -ди ги дро-5 Н-дибензо (О , d )цикпогептен-5-1О-имин (выход 21%), т. пли 112-И6 С; 5-этип-10,11-дигидро-5Н-дибёнзо- ( Q , d )циклогептен-5, (выход 9О%) и его гидрооксапат, т. пл. 240241°С . Использу  в основном методику, опи санную в примере 2, но замен   броми тый этилтрифенилфосфоний, примен емый на стадии А, на эквимолекул рное количество реагента Виттига формулы ( СьИ5)а+сн2Я Свг-9), где -СНJR - метил, пропил или бутил получают соединени  фор мулы где - метил, пропил (т. пл. 293-299,5°С) в виде соединени  с НСР СН и радикал формулы Чснс1),,,,, Пример 3, 3-(и 7 )-Бром-5-м тил-1О,11-дигидро-5Н-дибензо(с1 ,d )ци логептен-5,10-имин. Стади  А. Получение 3,1О,11-трибром-5Н-дибензо ( Q , d )1Шклогептен-5она . Раствор брома (53 г, 0,33 могаь) в лед ной уксусной кислоте (125 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии 3-бром-5Н-дибензо(С( , в)циклогептен-5-она (71,25 г, 0,25 моль) в лед ной уксусной кислоте (775 мл). После перемешивани  смеси при комнат- иой температуре в течение нескольких часов твердые частицы собирают, промы вают лед ной уксусной кислотой и высушивают . Выход составл ет 105,8 г (95%), т. пл. 173-175t. Стади  В. Получение 3,10-дибром-5Н-дибензо (а , в)ииклогептен-5-она и 3 ,11-дибрюм-5Н-дибензо(а , d)nnKnoren тен-5-она. Продукт, попученный на стадии А, добавл ют к перемешиваемому раствору гидроокиси натри  (28 г, 0,7 моль) в метаноле (2 п). Густую смесь перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 1,25 ч. После охлаждени  осадок собирают, промывают метанолом , а затем водой, высушивают и получают 81 г (90%) смеси 3,1О-дибром-5Н-дибензо (О , d )ш клогептен-5-оиа и 3,11-дибром-5Н-дибензо( d , d )1шклогептен-5-она (т. пл. 146-156 0. Стади  С. Получение 3-бром-1О-(4-метилпиперазинил )-5Н-дибензо(С1 , d )- цик огептен-5-она и 3-бром-11 -(4-ме- тилпиперазинил)-5Н-дибензо(О , d )циклогеп те н-5-она. Трет-бутипат кали  (6,8 г. О,Об мопь) добавл ют к перемешиваемой суспензии 3,10-дибром-5Н-дибензо(а , б)циклогептен-5-она и 3,1 l-дибpoм-5H-дибeнзo (a , в)цикпогептен-5-она (18,2 г, 0,05 MOTib) 4-метилпиперазина (1О мл) и сухого трет-бутилового спирта (2ООмл) при комнатной температуре и атмосфере азота. Темно-оранжевую смесь нагревают до кипени  в течение 2 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпивают в примерно 800 мл лед ной воды и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри , фильтруют и упаривают . Получают смесь 3-бг)ОМ-10-(4-метилпнперазинип )-5Н-дибензо(а , d)циклoгептен-5-она и 3-бром-11-(4-метилпиперазииил )-5Н-дибеизо(а , d )циклогептена-5-она в виде камедеподобного ос татка красновато-желтого цвета. Выход составл ет 19, г (1ОО%/. Стади  D- Получение З-бром-5-метил-1О- (4-метилпиперазинил)-5Н-дибензо (d , d)imKnorenTeH-5-OHa и З-бром-5-метил-11- (4-метилпиперазинил)-5Н-дибензо (О , d)циклoгeптeн-5-oлa. 85 мл 1,6 моль раствора метиплити  в эфире добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору продукта, получаемого на стадии С (18 г, О,О47 моль), в эфире (2ОО мл) и тетрагидрофуране (60мл), охлажденного на лед ной бане в атмосфере азота. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждают на льду и подвергают гидролизу добавлением воды по капл м. После добавлени  воды и эфира слои раздел ют, и водную фазу повторно экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, высуши- вают над безводным супьфатом натри  и упаривают. Попучают смесь 3-бром-5- -метил-10-(4-мети1тпиперазинип)-5Н-ди- бензо(С| , d )иикпогептен-5-опа и 3-бром-5-метип-11 -(4-метип-пиперази « нип)-5Н-дибензо{а , 6)циклогептен-5опа в виде стекловидного остатка темно желтого цвета. Выход составл ет 18 г Стади  Е. Получение З-бром-5-метилен-10 ,11-дигидро-5Н-дибензо(а , d)-1шклогептен-10-она и 7-бром-5-метилен -1О,11-дигидро-5Н-дибензо(3 , d )ииклогептен-10-она . Смесь продукта, полученного на стадии 1Э (18 г, О,О45 моль) 95% этанопа (8О мп) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при температуре кипени  в течение 1 ч. Смесь состоит из масл нистой бурой фазы (внизу) и водной спиртовой фазы ( вверху). Послецнюю цекантируют, и спирт отгон ют под вакуумом. Остаточную водную смесь экстрагируют хлороформом. Ранее полученное бурое маспо раствор ют в хлороформе, и соединенные хлороформенные фазы промывают водой и вы сушивают над безводным сульфатом магни . Упаривание отфильтрованного экстракта приводит к получению сырого продукта в виде стекловидного остатка тем но-Желтого цвета. Этот материал хрома тографируют на колонке с силикагелем, элюиру  толуолом. Упаривание соединенных фракций приводит к получению часги но очищенного продукта в вице мае л нистых твердых частиц (8,5 г). После растирани  с циклогексаном получают один из изомеров продукта в виде белых твердых частиц. Выход составл ет 2,6 г (т. пл. 125-158 С). Две перекристал- лизашга из циклогексана дают продукт с т. пл. 158-163 С. Упаривание первой циклогексановой маточной жидкости позвол ет получать другой изомер продукта в виде темно-желтого масла. Растиракие последовательно трижды по 1О мл гексана приводит к образованию желтых твердых частиц с выходом 3,3 г (т.пл. -75-83 С). Две перекристаллизации из гексаиа привод т к получению продукта с т. пл. 84-89°С. Изомер с более высокой точкой пла&amp;лени  (т. пл. 160-164°С), имеет струк турную формулу назван 7-бром-5-мстилен-1О,11-дигидо-5Н-дибензо (С| , d )ш1клогептен-1Оном . Другой изомер, З-бром-5-метилен1О ,11-дигидро-5Н-дибензо(с1 ,d )аиклоептен-10-он (т. пл. 84-91 С), имеет труктурную формулу О Стади  F. Получение 3 (и 7 )-бром5-метил-ICf , 11-дигидро-5Н-дибензо- (О ,(J )циклогептен-5,1О-имнна. Использу  методику, описанную в примере 1 (стадии D-Gi)jHO примен   вместо 5-метилен-1О-оксо-1О,11-д.игид- ро-5Н-дибензо(С1, d )циклогептена эк - Бимолекул рное количество соответст вуюшего 3- и 7-бром111Х)изводного получают последовательно следующие соедиени : стади  Г:3 (и 7)-бром-10-гидроксимино-5-метилен-10 ,11-йигидро-5Н-ди бен- 3o(C3f ,d )циклогептен, т. пл. соответственно 171-175 и 179-18lC; стади  G .3 (и 7)-бром-1О-гидроко. амине-5-метилен-10,11-дигидро-5Н-ли- 6eH3o(CI,d) циклогептен, т. пл. соответственно 149-153 и 136-13 9 С; стади  Н: 3 (и 7)-бром-12-окси-5- -метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо(а, d )циклогептен-5 ,1О-имин, т. пл. соответственно 175-180 и 187-189°С; стади  I . хлЬргидрат 3 (и 7 )-бpoм- -5-мeти л-10,1 l-дигидpo-5H-дибeнзo (C(,d )циклогептен-5,1О-имина, т.пп. выше ЗОО°С. Аналогично получают следующие соединени : 3 -бром-5-мети л-10,11 -ди ги дро-5 Н-дибензо (Р,и )циклогептен-5,1О-имин; 2-бром-5-этил-10,11-дигидро-5Н-дибензо ( 01, d )циклогептен-5,10-имин; 7-бром-5-эти л-10,11 -ди гидро-5Н-дибензо ( 0||d )циклогептен-5,10-имин. Пример 4. Соль фумаровой кислоты 1О,11-дигидро-5,12-диметил-5H-дибeнзo (Q,d )циклогептен-5-имина, Стади  А. Получение 10,11-дигидро-12-этоксикарбонил-5-метил-5Н-дибензо ( Q,d )циклогептен-5,10-имина. Смесь 1,15 г 1О,1 l-дигидpo-5-мeтил-5H-дибeнзo (C, d )циклогептен-5,10ймина , 1,0 г безводного карбоната натри , 1 мл этилового эфира хлормур авьи- .
ной кислоты и 1О МП сухого Ьензопа перюмешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь ф льтрукут, фильтрат упаривают под вакуууумом и получают 1,45 г белого кристаллического 10,11-дигидро-12-0токсикарбонил-5-метил-5Н-дибензо (с|| )циклогептен-5 ,1О-41Мина, т. пл. 8О-83 С.
Стади  В. Получение 10,11-дигидро-5 ,12-йимет л-5Н-дибензо(С|,3 )циклсхгептен-5 ,10-имина.
Раствор уретана, полученный на стадии А, в 15 мл абсолютного эфира добавл ют по капл м к суспензии 190 мл апюмогидрида лити  в 15 мл абсолютного эфира при перемешивании в атмосфере азота. Через 24 ч при комнатной температуре смесь охлаждают на лед ной бане и подвергают гидролизу добавлением по капл м минимального количества воды, содержащей несколько капель 5%-ного водного раствора гидроокиси натри . После разбавлени  эфиром смесь фильтруют. Фильтрат упаривают под вакуумом и получают 1,1 г свободного основани  продукта в виде бесцветного масла. Продукт соедин ют с и,У г подобного материала и раствор ют в 25 мл этилацетата. Добавл ют теплый раствор 1,2 г фумаровой кислоты в 12 мл метанола. Кристаллизующуюс  соль фумаровой кислоты собирают и перекристаллизовывают из смеси метанола с этилааетатом, что приводит к получению 2,1 г соли фумаровой кислоты 1О:11-дигидро-5,12-диметил-5Н .ибензо(с(,5)ииклогептен-5,10-имина, т. пл. 186-188с.
Пример 5. 12-Бензил-10,11-ди гид ро-5-мети л-5 Н-дибензо-(с(, d) циклогептен-5 ,10-и ми н.
Смесь 2,45 г 10,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо (о|,Й )циклогептен-5,1Оимина , 1,9 г хлористого бензила, 3,2 г безводного карбоната натри  и 50 мл сухого бензола перемешивают при температуре кипени  в течеЕше 4 сут. Смесь 4ильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом и получают 3,1 продукта в виде масл нистых твердых частиц, т.пл. 107lll C . Продукт перекристаплизовывают дважды из 95% этанола и получают 1,85 г белых кристаллов 12-бензил-11, 1О-дигидро-5-метил-5Н-дибензо(01/сЗ )циклогептен-5 ,10-имина, т. пл. 111114 С.
Пример 6. 12-Алг ип-10,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо ( а,с )циклопентен-5 ,10-имин.
Смесь 2,45 г 10,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо (С|| d )циклогептен-5,10имина , 1,8 г бромистого алпила, 3,О г безводного карбоната натри  и 50 мл сухого бензола перемешивают при температуре кипени  в течение 20 ч. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом и получают 1,2 г масл нистого свободного основани . Попученное соединени раствор ют в 5 мл ацетона и добавл ют к теплому раствору 0,75 г фумаровой кислоты в 75 мл ацетона. Кристаллизу- югцуюс  соль собирают, перекристаптшзо- вывают из ацетона и получают 1,45 г белых кристаллов соли фумаровой кислоты 12-аллил-10,11-дигидро-5-мети11-5Н-дибензо (С1 (О )цикпогептен-5,1О-ими- на, т. пл. 180-18 2°С.
Использу  методику примера 6, но примен   вместо бромистого аллила и 1О,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо( 0|,с}цикпогептен-5 ,10-имина соединение формулы R-Эи 5-К -СН2-10,11-дигидро-5Н-дибензо ( 01,6)циклогептен-5,10-имин , приведенные в таблице, получают ,,-12-1 -10,11 -ди гидро-5 Н-дибензо (О1, сЗ )циклогептен-5,10-имины, также привеценные в таблице, по следующей схеме.
/ Т :ЛХ
-СН
НСт.пл. 132,5-135,5°С)
Q Н{т.пп. 111-11з°С гидрооксапат)
-CH -CHj
-dH
-СН
-сн,
-(СН) VJ(CH)2 2-В
-сн
Пример 7. Хпоргидрат 5,10,12 -т рт метип-10,11 -ди гидро-5 Н-ди бензо (Я,3 )циклогептен-5,1СМ1мина. Стади  А. Получение 1О-амино-5-метилен-10 ,11-дигидро-5Н-дибензо(О(, d)циклогептена , К перемешиваемой суспензии цинковой пыли (0,9 г, 0,138 мопь) в 100 мл ле д ной уксусной кислоты, нагреваемой на масл ной бане при , добавл ют 10-гидроксамино-5-мети лен-10,11 -дигидро-5Н-дибензо{ a,d )шкпогептен (10,42 моль). Смесь перемешивают на масл ной бане в течение 2 ч, охлаждают и выливают в 5ОО мл воды. Смесь подщелачивают концентрированным раствором аммиака, а затем экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные соли промывают водой, высушивают над сульфатом натри , фильтруют и упаривают досуха под вакуумом. Остаток перейристал пизовывают из гексана и получают 7,8 г продукта с т. пл. 84,5-86,5°С. Стади  В. Попучение 10-изоциано-5- -метилен-10,11-дигидро-5Н-дибенэо (Q,ci )цикг1огептена. К раствору 10-амино-5-метипен-10, 11-дигидро( C|,d )циклог-ептена (8,1 г 36 моль) в хлороформе (180 мл) доН (т.пл. 115,5-117°С) Н(т.пп. 163-164 С)
НСт.пл. 132,5-13 S.sV) Н(т.пп. 112 -114,) НСт.пп. 111-113 С) основание 3-В)7-В бавлзют гранулы гидрххжиси натри  (4,42 г, 0,11 моль), хлористый бензиптриэтиламмоний (О,42 г, 1,8 ммоль) и воду (0,5 мл). Смесь перемешивают в атмосфере азота до рюстворени  гранул гидроокиси натри  примерно 4 ч), обрабатывают безводным карбонатом кали , фильтруют и упаривают досуха под вакуумом. Полученное масло раствор ют в хлороформе (180 мл), обрабатывают дополнительно 1,5 г (37,5 ммоль) гидроокиси натри  и 0,2 г lO,bti ммоль) хлористого бензилтриэтиламмони , перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Смесь снова высушивают над карбонатом кали , фильтруют и упаривают досуха под вакуумом. Полученное маспо хроматографируют на 120 г сиггакагеп  и элюируют дихпорметаном. Соединенные фракции упаривают досуха под вакуумом и полученные твердые частицы перекрис- таллизовывают из эфира с получением 4 г твердых частиц (т. пл. 96-98 С). Стади  С. Получение Ю-изoшIaнo- -1О-метил-5-метилен-10,1 l игидpo-5H-дибeнзo (CI,(3 )циклогептена. Диизопропиламин (1,1 г, 1О,9 ммоль) в 25 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают в бане со смесью сухого пьда и ацетона. В атмосфере азота этот раствсф обрабатывают смесью н- утиппити  и гексана (5,0 мп, 2,2 моль раствора), добавп емой по капл м в течение бопее 10 мин. Через 5 мин раствор 10-изоциано-1О ,11-дигидро-5Н-дибензо(О1,с )оиклогептена (2,4 г, 10,4 ммопь) в 25 МП сухотх) тетрагидрофурана добавп ют по капл м (в течение бопее 45 мин к раствору динзопропипамида лити . Полученный раствор  рко-красного цвета перемешивают на холоду в течение 15 мин, а затем обрабатывают йодистым метилом (4,56 г, 32 ммоль), добавл емым В один прием. Смесь перемешивают в те чение 2 ч на холоду и 1 ч при комнатной температуре. Растворитепь удап ют под вакуумом, и остаток хроматографируют на 75 г силикагеп , элюируюг иихлорме таном. Соединенные фракции упаривают под вакуумом и получают 2,2 г (86%) твердых частиц. Перекристаллизаци  из эфира приводит к получению продукта с т. пл. 146-147,5С. Стади  D. Получение хпоргидрата 10-метип-10- ети ламино-5-мети пен-ЮД l-дигидpo-5H-дибeнзo(OI,d)циклoгeптeнa 1О изоциано-Ю-мегил-5-мети лен-10,11 -дигицоо-5Н-аибензо( C|,d ) цик логептен (1,8г, 7,3 ммоль),растворенный в сухом эфире (100 мп), добавл ют по капл м к суспензии тетрагидроалюмината лити  (0,53 г 14 ммопь) в эфире (40 мл) перемешиваемой в атмосфере азота. Смесь нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 1 охлаждают и избыток гидрида разлагают осторожным добавлением по капл м 1,5 мл лед ной воды. Суспензию фильтруют и твердые частицы промывают дважды эфи ром. Соединенные эфирные экстракты упаривают под вакуумом и получают 1,8 г масла. Это масло, растворенное в 10 мл абсолютного этанола, обрабаты вают небольшим избытком 8 н. раствора хлористого водорода в этаноле и охлаждают с aony4eHtieM 1,7 г (81%) порошка С т.пл. 238-24О С (разд.). Стади  Е. Получение хлоргидрата 5, 1О,12-триметип-ГО,11-дигидро-5Н-дибензо (О1|СЗ )циклогептен-5ДО-имина. 10-Мети п-10-мети ламино-5-мети ле н -10,11-дигидро-5Н-дибензо(0|, )циклогептен (1,6 г, 6,4 ммоль) раствор ют в сухом тетрагидрофуране (40 мл). К этому раствору, перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азо- та, добавл ют и-бути пат натри  (З.Омп, 2,2 мопь раствора в гексане) по каптшм в течение бопее 5 мин. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем обрабатывают 3 МП лед ной воды. Тетрагидрхх} уран удап ют под вакуумом, и остаток обрабатывают эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над супь- фатом натри  и упаривают цосуха поц вакуумом. Остаточное маспо хроматографируют на 120 г сипикагеп , эпюируют дихпорметаном и 1-, 1,5-, 2-, 3- и 5%-ным метанопом в дихпорметане. Соединенные фракции продукта упаривают досуха под вакуумом, раствор ют в 50 мп абсолютного этанола и обрабатывают небольшим избытком 8 н. раствора хлористого водорода в э.таноле. Растворитепь удал ют под вакуумом, и твердый остаток перекристалттизовывают из 20 мп абсолютного этанола с получением хлоргидрата 5,1ОД 2-триметип-1ОД 1-дигидро- -5Н-дибензо(О1,с| )цикпогептен-5,1О-имина , т. пл. 295-296,5С. Аналогично попучают Ю-aллип-5,12-диметил-5 , 10-диэтип-12-мети л-, 10- -цикпопропип-5 Д2-диметип-10,11-ди- гидро(о|, сЗ)циклогептен-5,10-имин. Пример 8. Оптическое расщепление . Рацемический 5-метип-1О,11-дигидро-5Н-дибензо (С|,9 )циклогептен-5ДОимин (3,93 г, 0,0178 моль) и (-) ди-П-толуип О-винную кислоту (6,88 г, 0,0178 моль) раствор ют в 21 мп ацетона . В раствор добавл ют затравочный кристалл и через несколько часов выдерживани  при комнатной температуре собирают кристаллическую соль. Этот продукт многократно перекристаплизовывают из ацетона до посто нного показател  вращени . Сопь суспендируют в холодной де, перемешивают с водным раствором гидроокиси натри , и основание экстрагируют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт упаривакэт досуха при пониженном давлении с образованием (-) 5-мети л-10 Д 1-дигидро-5Н-дибензо( а, cJ )-циклогептен-5,10-имина в виде твердого остатка с т.пл. 71,5-73,5 С. Остаточную маточную жидкость, полученную при начальной кристаллизации (-)изоме- ра, упаривают досуха при пониженном давлении. Суспензию стекловидного остатка в холодной боде перемешивают с водным раствором гидроокиси натри , и основание экстрагируют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт концентриртуют с попучением оптически нечистого (+)-основани  в виде твердого остатка. Этот продукт (2,27 г, О,О ЮЗ моль) и ) ди-тс1уип-1-винную кислоту (3,9 г, 0,0103 моль) раствор ют в 20 мл ацетона. Поспе выдерживани  в течение нескольких часов при комнатной температуре кристаллическую соль собирают и многократно перекристал71изовыва ют из ацетона до посто нного показател  вращени . Соль снова превращают в основание таким образом, как описано выше, с получением (+) 5-метип-1О,11 - -дигидро-5Н-дибензо(а(,3)циклогёптен-5 ,10-имина, т. пл. 72-74С. Пример 9. Расщепление (±)-5 -метил-1О,11-дигидро-5Н-дибензо(с1,сЗ ) циклогептен-5,10-ими на. Левовращаюший изомер. К раствору 66,1 г (0,299 мопь) рацемата 5-метип-10,11-ДИГИДРО-5Н-ДИбензо ( С|,в)1Шклогептен-6,10-имина в 1О7 мл теплового ацетона добавл ют 115,4 г (0,299 моль) ди-jn-толуолнЗмасп ной кислоты, растворенной в 163 мл ацетона. Раствор перюмешивают до получени  гомогенной смеси, вьшерживают в течение 18 ч при , затем охлаждают в холодильнике до в течение 4 ч. Полученную сопь отфильтровывают, промывают однократно холодным ацетоном , собирают и сущат при 50 С в ваку умной печи. В результате получают 82,97 соединени  А в вице белого твераого продукта , р( 2 5,9 (в абс. этиловом спирте) и т. пл. 141-14бС (пена). Фильтрат твердого вещества А концент рируют досуха в вакууме, и твердь1Й остаток В используют при приготовлении правовращающего изомера. Сопь А раствор ют в 345О мп кип щего ацетона, фильтруют, концентрируют до 1500 мл, выдерживают в течение 18 ч при 25°С, затем охлаждают в холодильнике до О С в течение 4 ч. Осадок удал ют фильтрованием, промывают однократно холодным ацетоном, собира- . ют и сущат при в вакуумной печи , В результате получают 45,5 г С в виде белого твердого вещества, LQ Iggg -131,9 (в абсолютном этиловом спирте ), т. пл. 142-144С (пена). Расщепленную со ь С (.44,8 г, 0,0737 моль) обрабатывают 300 мл 1О%-ной гидроокисью натри  и ЗОО мл серного эфира, и смесь перемещивают до растворени  твердого вещества. Эфирный слой отдел ют, сушат над сульфатом 8 818 магни , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. В результате получают 16,0 г (кремнезем GF, элюированный смесью метаиоп:хлороформ 1:9) гомогенного бесцветного маспа. Кристаллизацией из 4О мп цикпогексана получают 14,16 г (-)-5-метил-1О ,11-дигидро-5Н-дибензо(а , сЗ )циклoгeптeн-5 ,1О-имина в виде белого тве1 дого вещества, Со ,8 (С 0,032 г/2 МП этилового спирта), т.пл. 68,5-69,5°С , Правовращающий изомер. Остаток В, полученный при синтезе левовращающего изомера, превращают в свободное основание путем перемешивани  с ЗОО мл 1О%-ной. гидроокиси натри  и ЗОО мл серного эфира до растворени  твердого вещества. Эфирный слой сушат над суль- фатом магни , фильтруют и растворитель удал ют при пониженном давлении. В результате попучают 37,9 г оранжевого маспа. Масло раствор ют в 61 мп теплового ацетона и обрабатывают раст- вором 69,3 г (0,171 моль) моногидрата ди-И-толуол-1-винной кислоты в 98 мл ацетона. Раствор перемешивают до получени  гомогенной массы, выдерживают в течение 18 ч при тем в холодильнике при О С в течение 4 ч. Образующуюс  соль отфильтровыва ют, однократно промывают холодным ацетоном , собирают и сущат при в вакуумной печи, В результате получают 68,8 г D в виде белого твердого вещества ,,1 ° (в абсопютиом этиловом спирте) т. пл. 136-144°С (пена). Соль раствор ют в 2900 мл кип щего ацетона, фильтруют, концентрируют до 900 МП, выдерживают в течение 18 ч при 25 С и затем выдерживают в холодильнике при О С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают, один раз промывают холодным ацетоном, собирают и сушат при в вакуумной печи. В резу ль тате получают 36,5 г Е в виде белого твердого вещества,Ic}Il g|-l-132,0 ° (в абсолютном этиловом спирте), т. пл. 142144С (пена). Расщепленную соль Е (36,5 г, 0,0601 мопь) обрабатывают ЗОО мл 10%-ной гидроокиси натри  и ЗОО мл серного эфира, смесь перемешивают до растворени  твердого вешоства. Серный эфир отдел ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. В результате попучают 12,6 г (кремнезем GF, элюированный смесью
метипового спирта и хлороформа 1:9) гомогенного бесцветнэго маспа. Кристап - Ш1за1шей из 25 мл цикпогексана получают 11,26 г (+) 5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо (с1,сЗ )11иклогептен- 5,10- $ и ми на в виде белого твердого вешества, с J ° -«-161,4° (,О38 г/2 мл этилового спирта) т, пп. 68,5-бЭ..
Пример 11. (+)-5-метип-10,11г -аигидро-5Н-аибензо(С1,13 )циклогептен-5- Ю имин кислый малеат.
Раствор 1О,05 г(0,0451 моль) ( + )5-мегил-10 ,11-дигиаро-5Н-иибензо(С}, 3) циклогептен-5,1О-имина в 25 мл абсолгот- 5 ного этилового спирта фильтруют и фильтр промывают абсолютным этиловым спиртом цо получени  4О мл фильтрата. Раствор 5,27 г ( 0,О454 моль) малеиновой кислоты в 20 мл абсолютного этилового спирта20
фильтруют в ту же копбу. Объединенные фильтраты смешивают, бросают затравку дл  кристаллизации, выдерзкивают при комнатной температуре в течение короткого времени, затем:,охйаждают в течение 8 ч. 35 Кристаллическйй мйтериап собирают и сушат . В результатеполучают кислый ма- леат (+)-5-метип-1О,11-дигидро-5Н-ди6eH3o (CI,d )циклогептен-5,10-имин с т.пл. 208,5-210 cIaJ -t- 114(0 30 0,О128 г/2 мл этилового спирта).
ч i Новые соединени  1 или их армацевтически приемлемые сопи могут 1|рзрмен тьс  в медицине в качестве средств, с5}ймающих чувство страха, в качестве ышечных релаксантов и дл  лечени  эксрапирамидальных растройств типа болези Паркинсона.

Claims (1)

  1. Формула изобретени  Способ получени  5-замешенных 1О, 11-дигидро-5Н-дибензо(с|,(3 )циклогептен-5 ,10-иминов обшей формулы J
    R1
SU782665603A 1977-09-19 1978-09-18 Способ получени 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов SU895288A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83463977A 1977-09-19 1977-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU895288A3 true SU895288A3 (ru) 1981-12-30

Family

ID=25267426

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782665603A SU895288A3 (ru) 1977-09-19 1978-09-18 Способ получени 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов
SU792834514A SU915800A3 (en) 1977-09-19 1979-11-02 Process for producing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cycloheptane-5,10-imines or their salts in the form of racemate or optically active isomer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792834514A SU915800A3 (en) 1977-09-19 1979-11-02 Process for producing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cycloheptane-5,10-imines or their salts in the form of racemate or optically active isomer

Country Status (33)

Country Link
JP (1) JPS5463100A (ru)
AR (1) AR231544A1 (ru)
AT (1) AT370103B (ru)
AU (1) AU520178B2 (ru)
BE (1) BE870562A (ru)
CA (1) CA1129850A (ru)
CH (1) CH637954A5 (ru)
CY (1) CY1283A (ru)
DE (1) DE2840786A1 (ru)
DK (1) DK153843C (ru)
ES (7) ES473492A1 (ru)
FI (1) FI65618C (ru)
FR (1) FR2403334A1 (ru)
GB (2) GB2004872B (ru)
GR (1) GR65703B (ru)
HK (1) HK30885A (ru)
HU (1) HU180868B (ru)
IE (1) IE47355B1 (ru)
IL (1) IL55521A0 (ru)
IT (1) IT1113279B (ru)
KE (1) KE3501A (ru)
LU (1) LU80262A1 (ru)
NL (1) NL191488C (ru)
NO (1) NO151861C (ru)
NZ (1) NZ188361A (ru)
PH (1) PH15920A (ru)
PL (3) PL121605B1 (ru)
PT (1) PT68544A (ru)
SE (1) SE437520B (ru)
SG (1) SG9585G (ru)
SU (2) SU895288A3 (ru)
YU (1) YU41432B (ru)
ZA (1) ZA785291B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232158A (en) * 1979-06-04 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines
US4477668A (en) * 1982-04-07 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine
GB8719199D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US5686614A (en) * 1995-04-11 1997-11-11 Neurogen Corporation Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution
US5739337A (en) * 1996-03-08 1998-04-14 Neurogen Corporation Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes
US10583171B2 (en) 2015-11-30 2020-03-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation
BE829075A (fr) * 1974-05-15 1975-11-14 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines substituees et leurs analogues heterocycliques (aza)

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5639315B2 (ru) 1981-09-11
AR231544A1 (es) 1984-12-28
YU41432B (en) 1987-06-30
ES483283A1 (es) 1980-04-16
CH637954A5 (de) 1983-08-31
IT1113279B (it) 1986-01-20
FI65618B (fi) 1984-02-29
SE437520B (sv) 1985-03-04
AU520178B2 (en) 1982-01-21
ZA785291B (en) 1980-04-30
HU180868B (en) 1983-04-29
FI782680A (fi) 1979-03-20
GB2004872B (en) 1982-04-15
PH15920A (en) 1983-04-22
IL55521A0 (en) 1978-12-17
NO783017L (no) 1979-03-20
PL121605B1 (en) 1982-05-31
BE870562A (fr) 1979-03-19
PL209632A1 (pl) 1979-06-04
IE781866L (en) 1979-03-19
FR2403334A1 (fr) 1979-04-13
ES483285A1 (es) 1980-09-01
NO151861B (no) 1985-03-11
JPS5463100A (en) 1979-05-21
DE2840786A1 (de) 1979-03-22
GB2004872A (en) 1979-04-11
ES473492A1 (es) 1980-07-16
ES483287A1 (es) 1980-04-16
NL191488B (nl) 1995-04-03
SE7809187L (sv) 1979-03-20
NO151861C (no) 1985-06-19
ES483288A1 (es) 1980-04-16
IE47355B1 (en) 1984-02-22
LU80262A1 (fr) 1979-06-01
IT7851126A0 (it) 1978-09-18
DK389978A (da) 1979-03-20
CY1283A (en) 1985-07-05
ATA669778A (de) 1982-07-15
SG9585G (en) 1985-08-08
PL118478B1 (en) 1981-10-31
PT68544A (en) 1978-10-01
DE2840786C2 (ru) 1987-05-21
DK153843B (da) 1988-09-12
CA1129850A (en) 1982-08-17
ES483284A1 (es) 1980-09-01
GR65703B (en) 1980-10-22
FI65618C (fi) 1984-06-11
ES483286A1 (es) 1980-04-16
YU219678A (en) 1983-02-28
AU3966878A (en) 1980-03-13
FR2403334B1 (ru) 1982-11-19
AT370103B (de) 1983-03-10
DK153843C (da) 1989-01-23
NL7808847A (nl) 1979-03-21
SU915800A3 (en) 1982-03-23
GB2061947A (en) 1981-05-20
NZ188361A (en) 1982-06-29
HK30885A (en) 1985-04-26
KE3501A (en) 1985-02-22
GB2061947B (en) 1982-08-04
NL191488C (nl) 1995-08-04
PL112834B1 (en) 1980-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6071906A (en) Imidino piperidine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP0064964B1 (en) Therapeutically useful 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives
US4521428A (en) Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
NO156690B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater.
US4210648A (en) II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof
EP0608336B1 (en) Azabicyclo arylacetylene and arylenyne oximes as cholinergic agents and methods of treatment
EP0974583B1 (en) Phenylpiperidine derivatives
IL169285A (en) Indazolamides, process for their preparation, an intermediate thereof and pharmaceutical compositions comprising them
HUT57210A (en) Process for producing aza-bicyclo- and aza-cyclo-oximes and amines and pharmaceutical compositions containing them
US4172093A (en) Pharmacodynamically active indan derivatives
US4782058A (en) 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrazino-(2,1-a)isoquinolines, for anti-histamine or anti-depression treatment
US4420480A (en) Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines
SU895288A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов
EP0080115A2 (en) Hexahydronaphth(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them
JP3297058B2 (ja) 三環式ベンゾ［ｅ］イソインドール及びベンゾ［ｈ］イソキノリン
US6310208B1 (en) Serotonin receptor binding benzo[e]isoindoles and benzo[h]isoquinolines
EP0175452B1 (en) 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
US5286747A (en) 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives
US4826975A (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
EP0000322A1 (en) Compounds having an anti-depressive or tranquilizing activity, pharmaceutical compositions containing them, and processes and intermediates for their preparation
NO763062L (ru)
NO144099B (no) Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme
US4164583A (en) Benz[f]isoindoline compounds
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
EP0097628A2 (en) Piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparation containing them