Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cyklicznych zwiazków iminowych, czy¬ li 5Hpodiste!Wiioinyoh-.10,lilHdwulwodO'ro-i5iHHdiwuibe,n- zo[a,d]cyklohepteno-5,10^imin o wzorze 1, uzytecz¬ nych jako srodki uspokajajace, przeciwdiepresyjne, przeciwdirgawkowe, rozluzniajace miesnie, a tak¬ ze uzyteczne w leczeniu' mieszamych stanów leko- wOHdepresyómycih, minimalnych zaburzen czynno¬ sciowych mózgu oraz zaiburzen pozapiramidówych, takich jak np. choroba Parkinsona.Znane sa zwiazki o podobnej budowie chemicz¬ nej wykazujace takie samie wlasciwosci uzytecz¬ ne. Tak np. cipis patentowy SI Zjedn. Am. nr 3 892 7i56 omawia 10}l!lHdwuwodOiroH5H-dwulben- zoi[a,d]cylkloiheipteno-5,10-imiine i jej pochodne nie podstawione przy weglu w pozycji 5 (jednym z dwóch wegili tworzacych mostek), a beagijisiki o- pis patentowy nr 829 07i5 opisuje 9,10-dwuwodoro- antraceno-940-iminy i ich pochodne.Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych zwiaz¬ ków 5-ipoidistawionyc h-iHO,lilHdwuwodo-rO-5H-dw u- benzoi[a,d]cykiloihepteno-5,il0-iimin, które sa zadzi¬ wiajaco bardziej aktywne niz ich niepodistawiione analogi.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alikil, zwlaszcza allkiil o 1—6 ato¬ mach C, korzystnie mety! lub eityl, nizszy alke¬ ny!, zwlaszcza aillkenyl o 2-^5 atomach O, korzyst¬ nie wiinyl lub aflilil, fenykHnizszy alikil, zwlaszcza fenylo^Cj-^-allkil, korzystnie benzyl, nizszy cy- kloaikil, zwlaszcza cykloailkil o 3—6 atomach G, korzystnie c^kloipropyl lulb cylklohelksyl lulb nizszy /cykloalkilo-aikil/, zwlaszcza C^-cylkloaiikilo-Ci^- -alkil, grupa —GH.$R2 oznacza nizszy alikil, zwlaisz- cza alikil o 1—5 atomach G, korzystnie metyl lub etyl, nizszy alkeny!, zwlaiszcza alkenyl o 1—5 a- tomaeth C, korzystnie winyl lub allil, fenylo^nizszy alkil, zwlaszcza fenyio-Ci—g^alkiil, korzystnie ben^ zyl, nizszy (cykloalkilo-alikil), zwlaiszcza C$-«-cy- kltoalkilo-C 1—3^alkil, dwu/niizszynaJikilo/amiimo-niz¬ szy adkil, zwlaszcza dwumetyloaminoprofpyl, lub nizszy hydLroksyalkil, zwlaszcza hydiroksy-C2—3-ai- kil, korzystnie hydroksyetyl, oraz R3 i R4 nieza¬ leznie oznaczaja atom wodoru, , atom chlorowca, takiego jak chlor, brom, fluor lub jod, nizsza gru¬ pe alkoksy, zwlaszcza zawierajaca 1—15 atomach wegla, korzystnie grupe metoksy grupe trójfluoro- metylotio, grupe cyjanowa, grupe karboksylowa, grupe hydroksylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie tak¬ ze izomiery optyczne oraz dopuszjczalne farmaceu¬ tycznie sode zwiazków o wzorze 1.'Korzystna grupe stanowia zwiazki o wyzej po¬ danym wzorze, w którym R1 oznacza atom wodo¬ ru. 30 Inina korzystna gruipe stanowia zwiazki o po¬ lo 15 20 25 112 8343 wyzszym wzorze, w którym R1, R^ i R4 oznaczaja atoimy wodoru.Gdy R3 i/lulb R4 maja znaczenie inne niz atoim wodoru, korzystanie podstawniki te wystepuja w pozycjach 2, 3, T lub 8 ukladu fcrójpierscieniowe- io.Korzystnym znaczeniem podstawnika —CH2R2 jest nizszy alkil, zwlaszcza meityl, etyl lub hydro- ksyetyl.Zwiazki o wzorze .1, w których R oznacza atom wodoru na ogól wytwarza isie pnzez irediukcje po¬ chodnej N-ihydroksy. Korzystnym' srodkiem redu¬ kujacym jest wodór ki statu naiscemdi, wytwarza- ny pnzez dzialanie metalu, korzystnie cynku na kwas, taki jak kwas octowy w temperaturze 40— —40iO°C, w ciagu 1—ilO godzin.Przykladami zwiazków wytwarzanych wedlug wynalazku sa: 3-/luib 7/^R8-5Hme(tylo^l0ylilHdwiUWodorOH&HHdwu- benzo[a/ilcyiklO!heiptenoH5,10-imany, 3-RM2-cykfloprxpyilome£ylloH5 wodoro-5HHdwoi|benzo(a,d]cylkloheipteno-<5,liO-dim;iny, 2-R8^2^diwumeitylo'aminO|proipyilo^5-etyllo^lO,l|l- -dwuwodoroH5HndwuJbenzoIajd]cyklK)ihe|pteno-5,ilO- -iminy, oraz - 7^R8-(5,12Hdwueityilo-ilO,11Hdiwuiwodoro^5HHdwu- benzo[a,d]K:yikJolhe^teno^;10-(ilminy, przy czym w powyzszych wzorach R8 oznacza nizsza grupe alkdiksy, hydroksy, cyjano, karboksy lub trójifluorome^yloiio.Wynalazek obejmuje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 w postaci izomerów opityczdych, zwiazki te mozna rozdzielic na izomery opityczne, poislugu- jac sie typowymi metodami, np. przez wytwa¬ rzanie soli pary diastereioizomierów w reakcji z kwasem optycznie czynnym, np. z kwasem (—) dwu^P-ioluilOHi-winowym i/lub (+)ndwuiP-tolui- lonlHwinowym, rozdzaelenie metoda krystalizacji frakcjonowanej i uwolnienie zasady z tak oddzie¬ lonej soli,' Zwiazki wyjisciiowe i sposoby wytwarzania zwiaz¬ ków posrednich opisano dokladnie w przytoczo¬ nych dalej przykladach.W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwa¬ rzanie zwiazków o wzorze 1 w positaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soili. Sole talkie oltrzymu- je sie przez zmieszanie'roztworu imany o wzorze 1 z roztworem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, fuma¬ rowy, maleinowy, bursztynowy, octowy, cytryno-' wy, winowy, fosforowy i tym podobne. Zwiazki o wzorze 1 z grupa karboksylowa wytwarza sie takze, co wchodzi w zakres wynalazku, w postaci soli sodowych, potasowych i wapniowych.Nowe zwiazki, wytwarzane wedlug wynalazku, posiadaja uzyteczne wlasciwosci uspokajajace, przy tym nie powoduja ospalosci czy sennosci, przy dawce rzedu 0,01—50 mg w przeliczeniu na kilogram ciala pajcenta, korzystnie 0,05—iló mg/ /kg, podawane 1—4 dziennie. Poza tym zwiazki te s^. uzyteczne jako srodki rozluzniajace miesnie, jako srodki przeciwdrgawkowe, a takze w Jecze¬ niu zaburzen pozapdramidowych. Zrozumiale jest, ?e dokladne o.kcreslenie d^wlki bedzie zalezalo _yd historii choroby zwierzecia lub czlowieka, dla któ¬ rych lekarz indywidualnie dobiera te dawki w ra¬ mach zakreslonych wyzej ilosci.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci 5 srodków farmaceutycznych wytworzonych typo¬ wymi metodami. Srodek taki wyftwarza sie ko¬ rzystnie w postaciach jednostkowych, jak tablet¬ ki, -pigulki, kapsulki, proszki, granulki, wyjalo¬ wione roztwory lub zawiesiny do podawania po- 10 zajelitowego, albo jako supozytorie do podawania dousitnego, pozajeiliitowego lub do odbytnicy. Po¬ stac jednostkowa srodka farmaceutycznego zawie¬ ra od okolo 0,1 do okolo 500 mg skladnika ak¬ tywnego. 15 Ponizsze wyniki doswiadczen dotycza badania aktywnoisci przeciwdrgawlkowej soli kwasu fuma- rowego i 10,lilHdwuwodoro-5yl!2-dwiumetylo-5H- ^wuibenzo{a,dJcyMohqptenoH5,li0-iminy (L-63i8,275- 01F-O1) i soli kwasu fumairowego i 10,111^dwuwo- 20 doro-12^mety!lo-i5HHdwubenzo([a,d]cyklohepteno- . -5,10Himiny (L-638,2T7;6hOi1P^01) u myszy. iZabezpieczanie myszy przed drgawkami wywo¬ lanymi pantylenoitetrazolem: wyzej wymienione zwiazki L-ea8,27i5^01F-01/ i L^638,2r76-0HPH01 pod 25 wzgledem ich zdolnosci . zabezpieczania przed drgawkami wywolanymi pentyllenotetrazoilem.L-638,275 okazal sie okolo 10-krotnie silniejszy niz L-6i38,27i6 (przy uzyciu wspólczynnika).Sposób postepowania: Samicom myszy G FI po- 30 dawano stopniowane dawki badanych zwiazków dootrzewnowo. • Po uplywie 1 godziny podawano myszom peotylenotetrazol (70 mg/kg, dozyilnie), przy czym notowano liczbe myszy zabezpieczonych przed czescia skladowa miesnia prostujacego na- 3 padu (bezladnie i na slepo). W ponizszej tablicy przedstawiono wyniki badan.Badany zwiazek Nr „L" i struk¬ tura L-638,275-01F o wzorze 3 L-638,276-01P o wzorze 4 Meithocel Dawka mg/ikg dozylnie 1 0,33 0,11 10 3,3 1,1 - Ilosc zabezpie- j czonych ilosc badanych iii 120/20 14/20 0/20 V 0/20 Przyklad I. 5nmetyLlo^l0,lll-dwuwodoro-5H- Hdwubenzo-IajdJcyklohepteno^iSjlOMimina i sól szcza- wianowa 60 Etap A. Wytwarzanie. 10-/lipiperydylo/-5H- -dwubenzo-i[a,d]cyklobaptenonu-5 - Mieszanine 71,3 g 10Hbn)mo-H5H-liwuJbenzo[a4]cy- kloheptenonu-5, 50 ml piperydyny, 1 litr t-bu)ta- nolu i 3.3,6 g t-fbutanolanu potasu mieszano pod 65 chlodnica zwrotna przez 2 godziny i odstawiono112 834 na noc. Nastepnie mieszanine przesaczono i zate- zono do sucha. Pozostalosc wymieszano z woda, zdekaintowano, wymieszano z metanolem i prze¬ saczono, otrzymano 59,8 g 10-/lHpiperydyflo/H5H- ^dwiibenzol[a,d]cykloihepten0nu-"5 o teimperalturze topnienia 103^h1O5°C.Etap B. Wytwarzanie 5-ihytdrolkisy-5-nieitylo-10- -/lnpipeTydylo/-'5HwdwuTD Do 140 mil 1,8 molowego roztworu metylolitu w eterze i 250 ml eteru wkroplomo w atmosferze azotu w 5—ilO°C roztwór 59 g 10-/1ipijperydylo/- -5HHdwubanzo[a,d]cylkloiheptenonu^5 w 250 mil czte- rowoldoirofuranu. Po 2 godzinach, mieszanine wla¬ no do lodu i pozostawiono az do jego stopienia.Nastepnie mieszanine wyekstrahowano dokladnie eterem i ekstrakt wysuszono (Na2S04, przesaczo- no i zatezono do sucha. Pozostalosc uzyto bezpo¬ srednio w nastepnym etapie.Etap C. Wyitwairzanie 5^metyleno^W-lketo^lO,ll- ndwuwodoro^SHHdwubenzo [a,d}cyikloiheptenu Otrzymany w etapie B produkt rozpuszczono w 500 ml lOn rozttworu chlorowodoru w etanolu i 30 ml stezonego kwasu solnego 'i rozltwór ogrzewano przez noc pod Chlodnica zwrotna. Po odparowaniu rozpuszczaInika pozostalosc ekstrahowano 500 ml' benzenu, ekstrakt wysuszono, zatezono do sucha i pozostalosc ekstrahowano 300 mu wrzacego hek¬ sanu. Z oziebionego ekstraktu wytracilo sie 18,5 g produktu, z którego po krystalizacji z heksanu otrzymano 16,5 g 5Hmetylenowl0Hkeito^l0,'lHdiwiuwo- doiro^5H-dwu^benzo[a,d]cyklohqptenu o- temperaitu- rze topnienia 84—8KJ°C.Etap D. Wytwarzanie lO^hydroiksyimino-SHme- tydeno --10,111-idwuwoidoiTO^SHHdwiitoenzotajdJcyjklo1- heptenu .Mieszainiine 16,5 g keto^zwiazku otrzymanego w etapie C, 6,6 g chlorowodorku hydroksyilaminy, 8,2 g octanu sodu i 300 ml metanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Po odparo¬ waniu 'rozpuszczalnika pozostalosc zadano 250 ml wody i mieszanine ekstrahowano eterem (3iX150 ml). Ekstrakt wysuszono, przesaczono i po odpa¬ rowaniu przesaczu otrzymano li6,8 g lO^hyidroksy- immo^S-imeityleno-ilOjlil^dwuwodoro-SH-dwuiben- zo[a,d]icykloiheptenu o temperaturze topnienia 15i6— ^li60°C.Etap E. Wytwarzanie 10Jhydroksyaimino^5-ime- tyleno^lO,il[l^dwuiwodoTOH5H-idwu]beinzoi[a,d]cyiklO'- heptenu Do (mieszaniny 115,3 g oksymu otrzymanego' w etapie D, 50i0 ml metanolu i 12 g cyjanolboirowo- dorku sodu w 450 ml metanolu wikroplono w cia¬ gu 5 goidzin roztwór 12 ml 12n kwasu solnego w 50 ml metanolu i calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc wy¬ mieszano z 200 ml In kwasu solnego, zalkalizowa- no stezonym wodorotlenkiem amonu i ekstraho¬ wano eterem (3"Xil7f5 mil). Polaczone ekstrakty wy¬ suszono (Na2SC4), przesaczono i odparowano. Po przemyciu krystalicznej pozostalosci metanolem o- trzymano 9,6 g lO^ydroksyaimino-5-aneityleno- -10;1l^dwuwodoro-5H^d|wulbenzoi[a,d]|cykloheptenu o temperaturze topnienia 14i5—rW°Ct 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Etap F. Wytwarzanie li2Hhydroksy-5Hmetylot- -10,11-dlwuwodbro^HHtWu^^ -5,10-diminy Do 80 ml wrzacego pod chlodnica zwrotna ksy¬ lenu wikroplono roztwór 8,8 g otrzymanego w eta¬ pie E hydroksyammo-zwiazku w 200 ml ksylenu.Po godzinnym ogrzewaniu mieszaniny pod chlod¬ nica zwrotna odparowano rozpaiszczaflJnik a pozo¬ stalosc zadano 250 ml wody i 7 ml stezonego kwa¬ su solnego.Mieszanine przemyto 100 ml eteru, odrzucono warstwe eterowa;, a warstwe wodna zaUkailiaowa- no stezonym wodorotlenkiem amonu i ekstraho¬ wano eterem (3X100 nil). Ekstrakt wysuszono (Na2S04), przesaczono i odpairowano. Z pozosta¬ losci, po krysitaldizacjli z cykloheksanu otrzymano 8,5 g 12^hydroksy^-metylo-il0,sll-idwuiwodoro-5H- -dwubenzo{a,d)cytolonepteno-i5yl0-rmdny o tempera¬ turze topnienia 141^144°C.Etap G. Wytwarzanie 5-^meityllo-lO^Jl-diwuiwo- doro-5H-idwuben«zo(a,dlcykloihepte(no^,l soli 'szczawlianowej' Mieszanine 1,2 g otrzymanej w etapie F hy- droksyiminy, 7 ml kwasu ootowego i 1,2 g pylu cynkowego ogrzewano w 60—70°C przez 3,5 go¬ dziny. Mieszanine przesaczono i osad na saczku przemyto 200 ml eteru i 50 ml wody. Ptrzesacz zalkalizowano 5% (wag. obj.) roztworem wodnym wodoroitlenlku sodu i ekstrahowano eterem. Eks¬ trakt wysuszono (Na^SO^ przesaczono i odpairo¬ wano do sucha.Otrzymano 1,1 g produktu, który po rozpuisz- czeniiu w 20 mil acetonu zadano 0,6 g Ikwaisu szcza¬ wiowego w 10 ml aceltonju i mieszanine chlodzo¬ no przez noc. Wytracilo sie 1,2 g 5-imert;ylo-ll0,lll- HdW'Uiwodoxo^H-dwuJbeniZQ[ayd]cyklohepteno-5,10-i- iminy o temperaturze topnienia 20<3^h20I6oIC (roz¬ klad), która po krystalizacja z mieszaniny meta¬ nolu i acetonu wykazala temperature topnienia 215hh217°C (rozklad).Przyklad II. 5^etyilo-ilO,.!!idwuiwodoro-5H- Hdwufoenzo[a,d]cylklo^heipltenoH540-imiina Etap A. Wytwarzanie 5-etylideno-10HketoMliO,lll- -dwuwodoro-iSH-dwubenzola,d]cylklolhepitenu Do zawiesiiny 21 g (0,015(7 mola) bromku etylo- trójfenylofosfoniowego w 400 ml eteru wikrop¬ lono podczais mieszania 48 ml 1,3 molowego roz¬ tworu bultylolitu w heksanie, a nastepnie doda¬ no roztwór 13,5 g (0,44 mola) l-/5-keto-5iII-djwu- benzo![a,d]cy!kloihepten-li0-yilo/-4^mety 100 ml ozterowodoroifurainu. Otrzymana mdielsza- nine mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na przez 3,5 godziny, po czym oziebiono i wla¬ no do 300 ml wody z lodem.Po oddzieleniu warstwy ongantanej warstwe wodna ekstrahowano eterem (2 X 150 ml). Po¬ laczone roztwory organiczne zatezono pod próznia i zageszczony roztwór wymieszano z mieszanina 300 ml In kwasu solnego i 300 ma eteru. Po od¬ dzieleniu . warstwy eterowej warsitwe wodna eks¬ trahowano eterem, polaczone roizltwory eterowe wysuszono (Na2®04) i przesaczono, a przesacz za¬ tezono do oibjejtoisci 100 mil. iPo odsaczeniu tlenku trójifenylofosfliny przesacz7 chromaitografowano na zelu krzerrrionlkoiwytm, elu- owanym cMorofbirmem. Cttrzymano z wydajnoscia 98% 10,1 g S^tyMenoHl^^^to-lOjll^wuwoidoTO- -SH^dfwiibenzoiIa^lcylkliolhetpteinu o temperaturze topnienia 93^95°C.Postepujac dalej zasadiniiczo jak opisano w Przy¬ kladzie I etap D do C, lecz stosujac zaimiaisit uzy¬ tego w etapie D SHmetyleno-ia^keJtonlO^ll-dS^uiwo- dóro-5tt-dwuibenizo[a,d]icyikaoibe|pteniu rówmomolowa ilosc 5jetytfMenoHl04celto-10,lilHdiwuw^ berizo{a,d]cykiloherjtanu, otrzymano kolejno naste¬ pujace zwiazki: 5^tylMeno-104iydiroksylim!ino^<),lll^Kvu!Wodoro- -5H-idwuibenzo[a,d)cyikilo!hepitein o temperaturze top¬ nienia 128—.1I31°IC, z wydajnoiscia 861%, 5-etylMeno^lO-nydiroksyaimi^ -Sti^wuibenzofa^Jcylklohepten o temperaturze top¬ nienia lal—iia4°iC, z wydajnoiscia 80Vo, 5-eltylo-li2^hyidTOiksy^l04ll^iwluiwo(doro^5HHdiwiu- benzo4a,d)cyklohepteno^40^irnliine o temperaturze topnienia I'12r-^1I16°C, wydajnoscia 2lVt i S^tytlo-aO^ilndiwuiwodoTO-SHHdiwubenzoIajdJcyklone- pteno-5,l^Himiine z wyidajhoistcia 90°/o i sól wodo- roszczawiianowa o temperaturze topnienia 240— —241°C.Postepujac zasadnlicizo jak opisano w Przykla¬ dzie II, lecz stosujac zaimiiast uzytego w etapie A bromku etylotrójtfenylofostforiiowego równoimo- lowa ilosc odczynnika Wittiga o wzorze(CeH5)3P+— —iCH2Jtf(Br-), w którym -^CH^R2 oznacza -^CH3, -^CH2CH2CH3 lub ^(OH2)^CH3, otirzymano zwiaz¬ ki o wzorze 5, w którym -^CH^* oznacza —CH3, CH2iCH2C:H3 (temperatura toipnienia jaik HO. 1/2 CHjOOCH3 298-^299,i5°C) i —«CH2)3CH3.Przyklad III. 5V24iydirofcsyetylo/Hl0,rrl-dwu- wodoro-5H^wu(benz!o[a^fc^ Etap A. Wytwarzanie 5-etolksyikanbbinyllomety- leno-10,1 lnd!WUiwodoiro-,9H^dwulbenzoJa,d]icyklohepite- nonu-iO Da zawiesiny 1,9 g (0,04 mola) wodorku sodu w postaci 50®/o mieszaniny z olejem mineralnym w 20 ml suchego toluenu wikroplliono w aitmoisferze azotu 10 g (0,04)5 moila) octanu tTÓjetylofosifonio- wego, utrzymujac przez chlodzenie temperature 30—35°iC. Mieszanine mieszano przez goddine w temperaturze pokojowej, po czyim wkroplono do niej, w temperaturze 25—30°C uizyiskaneij pnze^ chlodzenie, roztwór 10 g (0,0i3fe8 mola) l-/5-lkelto- H5HHdwufeenizo(a4}cyikloihepten^lO-yilo/-4Hmeltylopi- perazyny w 75 mil suchego toluenu.Calosc mieszano przez 3 godziny w tempera¬ turze polkojowej i odstawiono na noc. Po zdekan- towaniu roztworu, osad przemyto gorajcym (i65°C) toluenem (4 X 25 mil). Polaczone ekstrakty tolu- ehowe rozirieniczono taika sama oibjetoisdia eteru i mieszanine wytrzasano z 75 mil 0,5 n Otfwasu soilnego. Kwasna wansitwe wodna odbMelono i eks¬ trahowano mieszanina 1:1 toluenu i eteru. Po¬ laczone warstwy organiczne przemylto woda, wy¬ suszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono.Otrzymano oleisty osad, który umieszczno w Lejku z filtrem ze spiekanego szkla, i zadano cyklo- betóanem, pozbywajac sie w ten sposób duzej 2 834 S ilosci osleju. Otrzymano z wydajnoscia 47°/» 4,5 g 5-etoksykar'bonylonietyllenoHlOyll-dwuwodoaxH5H- -.dwutbenzO'[a,d)cylkilo.heptenoniu^l0/ o temperaturze topnienia 58—62°C.Etap B. Wytwarzanie 5-etoksykarbonyiometylo- -10,12-dwuhyd'rokisy-10,11-diwuwodoroH5ttndiwuben- zo[a,d]icyklohiepteno-i5,l0-.imliny W temperaturze pokojowej mieszano przez 16 !0 godzin 23,4 g (0,06 mola) otrzymanej w etapie A ketoolefiny, 6,0 g chlorowodorku hydroksylo¬ aminy, 12,0 g trójwodmego octanu sodu i 300 ml wilgotnego eteru. Oddzielono wytracony osad, któ¬ ry po przemyciu eterem mieszano- przez godzine 15 z 300 ml wody.Wytracil sie osad, z którego po wysuszeniu o- trzymano z wydajnoscia 83% 21,6 g 5-etofcsykar- bonyloimetyio-lO^lS^dwuihydirokisy-lO,li^dwiuwodor0- -5H-dwubenzoi[a,d}cyklohepteno-5,10Himiny o tem- 20 peraturze topnienia 193—il05°C (rozklad).Etap C. Wytwarzanie 5-etoksykarbonyloniety- ,lo ^10nhyd.roksy-il0;lil^dwuwodoTo^5HHdtwu(benzo(a,d] icyklohepteno-)5,10-iminy Przygotowano zawiesine 21 g (0,0646 mola) N- -Jhydroksyiiminy otrzymanej w etapie B w 125 ml kwasu octowego lodowatego i dodano porcjami, w ciagu 15 minut, 16 g pyllu- cyn|kowego. Po za¬ konczeniu reakcji egzotermicznej mieszano przez 3 godziny w 65°C na lazni olejowej. Oziebiona mieszanine przesaczono i przesacz odparowano pod próznia. Pozostalosc o konsystencji syropu roz¬ puszczono w 500 mil wody i po przesaczeniu zal- kailiizowano ill5!°/o roztworem wodnym wodorotlen¬ ku sodu. 35 Zebrano wytracony osad, przemyto go woda i po wysuszeniu otrzymano 15 g 5^etokisykarbonylo- metyloHlOJhydroksyHlO,llHdjwu^vodoro-5H^dwutoen- zoj[a,djcyklohepteno-5,10^iminy o temperaturze top- ^ nienia 1'86^189°C (rozklad). Otrzymany zwiazek rozpuszczano w 350 ml wrzacego acetonu i po przesaczeniu roztwór zadano 7 mi 7N roztworu chlorowodoru w etanolu. Wytracony Chlorowodo¬ rek odsaczono, przemyto eterem i wysuszono, 0- 4S trzymujac z wydajnoscia G4°/t 14,35 g produktu o temperaturze tqpnienla 247^250°iG( rozklad).Etap D. Wytwarzanie lO^hlloro-5-etolksykarbG- nylometyio-A0,lil-dwuwodorón5H^d|wuben!zoIa,d)cy- kloih!epteno^5,liO^imliny. 50 17,8 g (0,05115 mola) chlorowodorku zwiazku o- trzymanego w etapie * E zawieszono w 250 ml chlorku tionylu i mieszanine ogirzano do wwze- nia. Wywiazala sie reakcja egzoftermiiczna, po za¬ konczeniu której mieszaniine ogrzewano pod chlod- 55 nica zwrotna przez 20 minut, az do calkowitego rozpuszczenia subisltancjii staleij. Chlorek tionylu odparowano pod próznia, a jego resztki odpejdzo- no z toluenem.Pozostalosc roztarto z acetonem, wysuszono i dorku 10n(Moro-5-etokisykaTlbonylonietylo-llO,ll- ^dwuiwodoiro^5HHdwubenizotajdfcy|kloh^^ iminy o temperaturze topnienia 223—^^227°1C (iroiz^ klad). «5 Etap E. Wytwarzanie 5-/i24iyd(roksyetyl)oM0,Ul--\ 112 8 9 -dwuw)do(ro-5HHdwulbeiii^ miny Io zawiesiny 5,6 g (0,147 mola) wodorku lito- wogllinowego w 200 ml eteru i 200 ml azterowo- dorofuramu dodano porcjami H5,3 g (0,042 mola) chlorowodorku otrzymanego w eitaplfe D. Miesza¬ nine mieszano pod chlodnica zwrotna przez 3 go¬ dzimy, oziebiono dio 0°C i ahyldroiliizowa.no przez wkropilenie 4 ml wody i 4 ml 10% roztworu wod- 10 nego wodorotlenku sodu.Po rozcienczeniu mieszaniny eterem wytracil sie osad, który odsaczono i zawieszono w 250 ml chloroffommu. Zawiesine mieszano w temperaturze pokojowej przez godzine i przesaczono, a prze- ^ sacz polaczono z otrzymanym uprzednio przesa¬ czem eterowym. Po odparowaniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalników pozostalosc kry¬ stalizowano z 95% etanolu i otrzymano 8,6 g 5-/2- -hydrOksyetyloM0,ll^wuwbdiorO'-i5H^ 20 cyklonepteno^5,104«miny o temperaturze topnienia 181—1M°C. Krystalizaejia z 70% etanolu da!la pro¬ dukt o, temperaturze topnienia 182—|184°C.Zawiesine 4,4 g otrzymanego produktu w 20 ml cieplego etanolu absolultnago zadano 2,5 mi 7m 25 roztworu chlorowodoru w etanolu i mieszanine mieszano az do calkowitego rozpuszczenia sub¬ stancji stalej. Po rozcienczeniu roztworu eiterem wytracil sie chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 263^-2®5°G w ilolsci 4,8g. 30 Krystalizacja z acetanitrylu dala produkt o tem¬ peraturze topnienia 262—2KJ40C (rozklad).Przyklad IV. 3-/ i 7n/4D(roimoH5HmetyaoHl04il- Hdwuwodoiro-5H-dwuibenzoi[a,d)cyikilolheptenoH5,10-i- niina *5 Etap A. Wytwarzanie 3,,il0,Hl-trójibroimo-5H- -dwubeauzo{a^d]cykloihep|tenonu^5 «Do zawiesiny 7*1,25 g (0,26 mola) 3-(bromo^5H- ^wubenzofa,d]cyMolheptenoniu-*5 w 775 ml kwaisu octowego lodowatego wkroipllono podczas miesza¬ nia rozitwór 53 g (0,33 molla) bromu w 125 ml kwasu octowego lodowatego. Mieszanine miesza¬ no w temperaturze pokojowej przez kilka godzin, po czym zebrano wyltralcony oisad, przemyto go kwasem octowym lodowatym i wysmazono. Otrzy¬ mano z wydajnoscia 95% 105 ,<8 g prodiuktu o tem¬ peraturze topnienia 1713—ll7i5°iC.Etap B. Wytwarzanie 3ylj0^dWulbromo-5H^dwu- benizoi[a,d]cyikloneptenonu^5 i 3,ll^dwuJbromo-5H- M -diwiuibehzo:[a^d])cyiklloihep(tienonu-i5 Prod-uklt otrzymany w etapiie A dodano pod¬ czas mieszania do roztworu 28 g (0,7 mola) wo¬ dorotlenku sodu w 2 litrach metanolu i otrzy¬ mana gesita mieszanine mieszano i ogrzewano pod 55 chlodnica zwrotna przez 11/4 godziny. Po schlo¬ dzeniu mieszaniny zebrano . wytracony osad, któ¬ ry przemyto metanolem a potem woda i wysu¬ szono. Otrizymano z wydajnoscia 90% 8ll g mie¬ szaniny 3,l(Hdwulbroaix^H^wulben^ «o tenonuH5 i 3,ll-dwulbroimo-5H-d(wulbenizoi[a43cyk- loJheptenomu-5 o temperaturze topnienia 146— -h156°C.Etap C. Wytwarzanie 3-toroffno^l0-/4-mety/lopd- perazyny^lO/H5Hndwulben^a^)c3^'lofti^tenon!U<-6 i « 10 3nbromo-.i 1 n/4-imetyloipiiperaizynlyao/-5HHdwubenzo [a,d]cyikiloihepte:nonu-<5 Do zawiesiny 18,2 g (0,015 mola) 3,li0ndwuibronio- -5H-dwub-enzo[a,d)cyklohepitenonu-5 i 3,'llHdwuibro- mo^SHHiwulbenzota^lcylkloihepltenonuMS w 10 mi 4- -metylopriperaizyny i 200 ml suchego III rzed. alkoholu bultylowego dodano podozais mieszania w temperaturze pokojoiwej, w atmosferze azotu, 6,8 g (0,06 mola) t-fbutanolanu potasu. Ciemno- pomairanczowa mies'zaoLne ogrzewano pod chlod¬ nica zwroltna przez 2 godiziiny, a nastepnie mie¬ szano przez noc w temperaturze pokojowej.Mieszanine wlano do okolo 800 ml wody z lodem i ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy . przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodu, przesaczono i odparowano. Otrzy¬ mano z wydajnoscia 100% 19,4 g miesizaniny 3- -foromo-ilO-/4-imetylopiperazynylo/-5H-dwuibenzo[a, d}cykloiheptenonu^5 i 3^briOimo-llil-/4-meltyilo|pi|peira- zynylol/-5HHdw.ulben:zofal,d].cylkilciheiptenonu-J5, w po- sitaai czerwono-zóltej zywicy.Etap D. WyltwaiTizanie 3Hbromo-5Hmetylo-il0-/4- ^metyloipipea:alzynyilo/-5iH-dWiUlbeinzo(a,d}cykiloheipte- noIu-5 i 3nbromo-5^metylo-ill-/4-imeitylopiiperazyny- lo/-5H-dwulbenzo![a,d]cyiklolheptenolu-5 Do oziebionego w lodzie roztwoiru 18 g (0,047 mola) produktu otrzymanego w etapie C w 200 ml eteru i 60 ml czterowodorofuranu wkroplono podczas mieszania w atmosferze azotu 35 ml 1,6 m roztworu metylolitu w eterze i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 go¬ dziny. Nastepnie mieszanine oziebiono w lodzie i zihydiroliizowano przez wlkroplenie wody.,Po rozcienczeniu mieszaniny eterem i woda i po rodzieleniu warstw, warstwe wodna ponownie ekstrahowano, eterem. Polaczone ekstrakty etero- * we przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem isodu i odparowano.Otrzymano z wydajnoscia- 96% IB g mieszaniny 3^bromo-5^metylloHl0-/4-nietylopiperazynylo/^5H- -dwubenzofaydlcyikloiheptenoilu-S i 3-*bromo-5-mety- lo-ll/4nmetylopi(parazynyik/-5H-dwulbenzo{a,d)eyk- lohepteno!lu^5 w postaci ciemnozóltego, szklistego ciala stalego.Etap E. Wytwarzanie 34roimo-5-metyleno-<10, ll^wuwodoron5H^wubenzo[a,d]cy(klohep(tenonTa-10 i 7nbronio-5^metyileno-il0,l1Hdwuwodoiro-5(H-dwu- bemzolajdfcykloheptenoniHlO Mieszanine 18 g (0,045 mola) produktu otrzy¬ manego w etapie D, 8r0 ml 95% etanolu, 40 ml 7n roztworu chlorowodoru w etanolu i 80 ml 6n kwasu solnego mieszano w temiperatuirze po¬ kojowej przez 30 minut i w temperaturze wrze¬ nia przez godzine. Mieszanina "skladala sie z bra¬ zowej, oleistej warstwy dolnej i wodno-^alkoho¬ lowej wairstfwy górnej. Warstwe wodno-alkoholo¬ wa zdekanltowano i odipedzono w prózni alko¬ hol. Pozostaly roztwór wodny ekstrahowano chlo¬ roformem. Pozostaly po dekanitacji brazowy olej rozpuszczono w chloroformie i polaczone roztwory dhloiroformowe przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano.Pozostaly surowy produkt o wyigladzie ciem-.112 834 11 12 15 20 25 nozóltego szJkla poddano chromatografii na ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym i przemylto to¬ luenem. 'Po odparowaniu odlpowietdnio polaczonych frakcji otrzymano 8,5 g czesciowo oczyszczonego produktu w postaci oleistego ciala stalego. Przez 5 roztarcie tego produlktu z cykloheksanem uzysika- no 2,-6 g jednego z izomerów w postaci bialej substancji o temperaturze topnienia 125—li58°C.Po dwóch krystalizacjach z cykloheksanu tempe- raitura topnienia produktu wynosila 158—1I63°C. 10 Przez odjparowanie pierwszego, cykloheksanowe- go roztworu maicieirzystego uzyskano poizoistaly izoimer w postaci ciemnozóltego oleju. Olej ten roztarto z trzema kolejnymi 10 ml porcjami hek¬ sanu i oltrzymano 3,3 g zólej sulbsftancji o tem¬ peraturze topnienia 75—83°C Po dwóch krysta¬ lizacjach z heksainu o temperaturze toipnilenia pro¬ duktu wynosila 84^89°C.Izomer o wyzjszej temperaturze topnienia (160— -h164°C) ma budowe oikreslona wzorem 6 i sta¬ nowi 7Hbromo-5-meitylenonlO ,il 1ndwuwodoro-5H- -dwujbenizol[ia,d]cytklolheptenoinwl0 Drugi izomer, czyli 3Hbromo-5Hmeity[leno-il0,ll- -dwuwodoro-5H-dwubemzoi[agdlcylkk)iheptenon-f10 ow temperaturze topnienia 84—91°C ma budowe ó- kresilona wzorem 7.E/fcapy F do I. Wytwairizamie 3/ i 7/-(biromo-5- -metylo ^10,11ndwuwodaro-!5HHdwulbenzo[a,d]cyiklo- hepteno-5,10-iminy Postepujac zasadniczo jak opisano w Przykla¬ dzie I etaip D do G, lecz stosujac zamiast uzy¬ tego tamze 5^metylenoHlO-(kato-10,llHdwuwodoro- -5HHdwubenzo{a,d}cyklohe|p(tenu równomolowa ilosc 3- i 7nbromo- zwiazku, oitrzymano kollejno na¬ stepujace zwiazki: Etap F. 3/ d 7/Hbrolmo^l0-(hydlrdksyiJmino^5-me,- : tyleno-&Q,ll -idwuwod©roi-^5H^dwuOenizoi[a,dlcykloihe- pten o temperaturze topiienia odipowiieclnio 171— ^17i5°C i 179-^81aiC, 40 Etap G. 3/ i 7/4biroimo-(10Hhyjdiroksyammo^5- nrneityleno-104ll^diwuwodc)(ro^H^djW'UbenJzoi[a,dlcyk- lohepten o temperaturze topnienia odfpowiadnio 149-^153°C i 136-ilQ(90C, Etap H. 3/ i 7/HbromcHll2Hhydirolksy-i5Hmetylo- 45 nl04lHdwuwodoroH5H-dJwuIbenizo|[a,d]cyikloiheipteno- - -5,10-iimiine o tamiperaiturze topnienia odipowiednio 175-^180°C i 187^189°C oraz Etap I. Chloroiwodoireik 3/ i 7/4roimoH5-(mety- lohIO, 11Hdwuwoóoro^5H-diwabenzól[a,d]cyiklohepte- 50 no-5;10^iminy o temperaturze toipnilenia 300°C.Podobnie wytwarza sie: ^-^broimo^-metyloHlOjill-dwuiwodoro-SHHdwulbenzo {a,d]cykloheptenoM5,104Jm'ine, 2-toromo-i5-e:ty(lOHl0,ll-dtwuwodoaro-5 id]cy(klohep(teno^,10^iimdne i 7^bromo^^tylOHlOi^lil^diwu|wodoro;-5H4o^u|bein- zofa,d]cyfkloh'e(piteno-i5,,10 -limiine.Przyklad V. Sól 10,ll^dwiuwodoiro^5,12Hdwu- meitylOH5H-diwulbenzoi[a,d)cykloiheptenoH5,il0-iminy i 60 kwasu fuimarowego Etap A: Wytwarzanie 10,11ndwuwodoTo-li2-eto- ksykar/bonyto^5^med;ytto^H^wabeinzoi[a,d]cylkloihep- teooH5,10-iminy Mieszanine 1,15. g 104liHdwuwoidoro-5Hmeityilo- w 35 -SH-dwubeinzoIiajdlcylkloihepteno-SjlOHiimiriyi 1,0 g bezwodnego wegilanu sodu, 1 ml cmoromrówcza- nu eitylu i 10 mil suchego benzenu mieszano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Miesza¬ nine, przesaczono i przesacz odparowano w próz¬ ni otrzymajac 1,45 g bialej, krystalicznej 10,11- -dwuwodoro-iia^eitoiksykarbonylo^S-mietylo-SH^dwu- benzo[a,d]cyklohepitenoH5,10-iminy o temperaiturze topnienia 80^836C, Etap B. Wytwarzanie lf0,lil-idwulwodoro-6,12- -dwumetylo^5H-'dwiulbenizoi[a^]cyklohe(pfteinio^5,10-i- miny Do zawiesiny 190 mg wodorku iitowogilinowe- go w 15 ml aibisoiluitnego eteru wfcroplono pod¬ czas mieszania w atoasfarze aizoltu rozitwór oitrzy- manego w etapie A uretanu w 15 ml absolutne¬ go etesu. Mieszanine odstawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej, po ozym oziebiono ja w lazni z lodem i chydirolizowaino przez wlkrop- lenie jak najmniejszej ilosci wody zawierajacej kilka kropili 5% (wag. obj.) roiztworu wodnego wodorotlenku sodu. Mieszanine- rozdienczono ete¬ rem i przesaczono. Przesacz odparowano w próz¬ ni, otrzymujac 1,1 g produlktu w poistaoi wolnej zasady, o wygladzie bezbarwnego oleju.Otrzymany produlkt polaczono z 0,9 g podob¬ nej substancji i calosc rozpuszczono w 26 mil octanu etylu. Do roztworu dodano cieply roztwór 1,2 g kwasu ruimarowego w 12 ml metanolu i zebrano wykrystalizowany osad. Po krystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu eitylu Oitrzyma- no 2,1 g soli 10yll^dwuwodo;ro-54sHdwumety(lo-)5H- Hdwulenzoi[a,d]Hcykloihepte;no^5,10^iimliiny i kiwasu furairowiego, Iktórej temperatura (topnienia wyno¬ sila 186—H88^C.Przyklad VI. 12-ben!zylo^liO,llHdwuiwodoro-5- -metylo^5HHdiwubenzw[a,d]cy^ Mieszanine 2,45 g 10,11Hdwuwodoro^SHmeitydo-SH- ^dwuibenzoIa^dlcyikloihepteno^SjlO-itailny, 1,9 g chlor¬ ku benzylu, 3,2 g bezwodnego weglanu sodu i 50 ml suchego benzenu mieszano w temjperatu- rze wrzenia przez 4 dni.Miesizanine przesaczono i przesacz odparowano w prózni, otrzymujac 3,1 g oilelistego ciala sta¬ lego o temperaturze topnienia 107—llil0C Po dwukrotnej krystalizacji z 95f°/o etanolu otrzyma¬ no 1,85 g bialej, krystalicznej 12-foenizylo^10,11- Hdwuwodoro^5^metyiloH5HHdwubeinizioi[a,d]cyklohep- tenoH5,10-iminy o temperaturze topnienia llll1— —114°C. iPrzyklaid VII. Chlorowodorek 5,10,/l(2nfcrójime- tylo-ii 0,111Hdwuiwodoro-5Hidwiu(benzo(a,d]cyk.loihepte- no-5,10^iminy Etap A. Wytwarzanie 10-amino-5-metyleno-10, lil-dwuwodoro-5HHdwu[benizoi[a,d]cy(kldheptenu Postejpuijac jak opiisano w Przykladzie VII, leoz stosujac, zamiaisit uzytych tamze bromlku alUilu i 10,11^wuwodoxo^^me^tylo-i5HTdwu(benJzoi[avd)cyk- loheptenu-SjlO-intiny podane w Taibeli zwiazki o wzorze RI i 5HR2iCH2riliO,ll-dwulwodoro-i5iHHdwiU- benzo;[a,d]cykloihe(p|tenoM5yliO-iimine, oitrzyimaino we¬ dlug schematu^ 2 5^RBCH2^ll2HRHl0yll^dwulwodoro- -5H-dwubemzo|[a,dlcyikaoheplteno^5,10-imlmy, które równiez jwidanie sa w Taibeli.i§ Tabeila iiz 834 14 R* —H ^H ^-H -hCHj -CH2'CH3 H H H -hCHs -hCH3 ^CH3 IR , iwzór ili5 wfzór 16 wzór 17 wzór 118 wlzór 18 wzór 19 wzór 18^ wzór 20 -H(iCH2)sN (CH2)3 i(CH2)3 ^C2H5 X H (temperatura topnienia 132,5^13I5,5°C) H (temperatura . topnienia wodo- roszcizawianu Uli—|113°C) H (temperatura (topnienia fI15,5-Hll7°C) H (temperatura topnienia ai&3-Hl(©4°C) H (temperatura topnienia | i32,5-h135;5°C) H (temperatura (topnienia1 112—114^°C) H (temperatura topnienia dli—(1130C, zasada) 3-Br - 2-Br 7-Br 15 20 25 40 45 35 Przyklad VIII. Chlorowodorek 5,10,12Htrój-^ mety!lOHlO,ia-idtwuwodoiro-i5H- pteno-5y10-iiiminy Etap A. Wytwarzanie 10^aimiino-i5Hme(tyilo-il0^11- -dwuwodoro^H-idwulbenzoita^lcylkloilieptienu Do zawiesiny 0,9 g (0,1318 moila) pylu cynkowe¬ go w 100 mil kwasu octowego lodowatego doda¬ no podczas unieszamia nia lazni oftejoweij w 65°C 10 g (42 miilfimole) 10-ihydrok!syaimlijnO'-5^mie;ty{leno- ^10,llndiwuwodoTO-i5H-dlwulbe[nzo|[aJd]cyikloheplteau, mieszano na lazni olejowej przez 2 godziny, schlo¬ dzono i szybko wlano do 500 mil woidy.Nastepnie imieszariine zallkallizowano stezonym a- moiniakiem i ekstrahowano eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemyto .woda, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano w prózni do suclha. Pozoistalosc krystalizowano z heksanu, otrzymujac 7,8 g produkftu o tempera¬ turze topnienia 84,5—i86,5°'C.Etap B. Wytwarzanie 10-izocyjano-5Hmetyleno- -10,11ndwiuwodoroH5HHdwulbenzo|[a,d]cykloheptenu Do roztworu 8,1 g (36,6 • milimola) lO^a.minio-5- -metyleno-10,lHdwuwodOiroH5HHdwu(benzoi[a,dlcyklo- heptenu w 180 ml chloroformu dodano 4,42 g 60 (0,11 mola) wodorotlenku sodu w postaci pasty¬ lek, 0,42 g (1,8 mola) chiloniku benzylotrójetyloaimo- niowego i 0,5 ml wody. Mieszanine mieszano w atmosferze azotu przez okolo 4 godziny, az do rozpuszczenia wodorotlenku sodu, po czym za- w 50 55 dano bezwodnym weglanem potasu, przesaczono i odparowano w prózni do sujciha.Otrzymany olej rozpuszczono w 180 ml chlo¬ roformu, zadano 1,5 g (37,5 miliimola) wodoro¬ tlenku sodu i 0,2 g (0,86 milliimoiLa) chlorku ben¬ zyletrójetyloamonaowego, po czyim mieszano przez noc w atmosferze azotu. Mieszanine ponownie wysuszono nad weglanem poitasu, przesaczono i odparowano w prózna do sucha.Otrzymany olej chromatografowano na 120 g zelu krzemionkowego i eluowano chlorkiem me¬ tylenu. Polaczone frakcje produktu odparowano w prózni do .¦ sucha i stala pozostalosc krystali¬ zowano z eteru. Otrzymano 4 g stalego produktu o temperaturze topnienia 96—98°C.Etap C, Wytwarzanie lOnizocyjano-10-lmetylo- 5 ^metyleno-ilOyllHdwuwodoroH5H-idwUbenzota,d]cy- klohepteniu 1,1 g (10,9 milimola) dwuizopropyloaminy w 25 ml suchego czterowodorofuranu mieszano na suchej lazni lodowo-acetonówej. Do otrzymanego roztworu wkroplono w atmosferze azotu, w cza¬ cie 10 minut, 5,0 ma 2,2 molowego roztworu n- -butylol'i|tu w heksanie. Po 5 minutach, do otrzy¬ manego roztworu dwuizopropyioaimtidoiiitu wkrop¬ lono w czasie 45 minut roztwór 2,4 g (10,4 mi¬ limola) 10-iizO(cyjanoH5-imetyileno-10,l)l- -5H-idwuibenizo[[a/i]cylklo!heptenu w 25 ml suchego czterowodorofuranu. Otrzymany ciemnoczerwony roztwór mieszano, chlodzac, przez 15 minut i do¬ dano do niego 4,56 g (3(2 miilimole) jodku mety¬ lu, cala porcje na raz.Mieszanine mieszano przez 2 godziny podczas chlodzenia, a potem przez godzine w tempera¬ turze pokojowej. Po usunieciu w prózni rozpusz¬ czalnika, pozostalosc ohroimatografowano na 75 . g zelu krzemionkowego i eluowano chlorkiem me¬ tylenu. Polaczone frakcje produktu odparowano w prózni i otrzymano z wydajnoscia 86*Vo '22 g stalego produllqtu. Po krystalizacji z eteru o tem¬ peraturze (topnienia produktu wynosila 146— —14f7,5°C. x Etap D. Wytwarzanie chlorowodorku 10-mety- lo-10-tmetyloamino-5-imetyleno-ilO, 11-dwuwodoro- 5H-dwubenzoi[a/l]cyiklolheptenu Do zawiesiny 0,5i3 g (14 miilimoli) ciaterowodor- ku glinowoHlitowego w 40 ml eteru wlkroplono, podczas mieszania w atmosferze azotu, 1,8 g (7,3 milimola) 10-izocyjano-10HmetylloH5-metyleno-10,ll- -dwuwodoiro-5H-idwubenzo(a^d]cyikloheptanu roz¬ puszczonego w 100 ml suchego eteru. Mieszanine mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez godzine, po czym oziebiono i rozlozono nadmiar wodorku przez ostrozne wkroplenie 1,5 ml wo¬ dy z lodem. Zawiesine przesaczono i osad prze¬ myto dwukrotnie eterem.Polaczone frakcje eterowe odparowano w próz¬ ni, otrzymujac 1,8 g oileju. Olej ten, rozpuszczo¬ ny w 10 ml absolutnego etanolu, zadano niewiel¬ kim nadmiarem 8n roztworu chlorowodoru .v etanolu i po oziebieniu otrzymano z wydajnoscia 81% 1,7 g proszku o temperaturze topnienia 238-1* -^240°C (rozklad).Etap E. Wytwarzanie chlorowodorku 5,10,12-112 $34 17 18 zadaje roztworem ©9,3 g (0,li71 moda) jednowodzia- nu' kwasu dwuHpHtoilUilkMl-winowego w 98 mil ace¬ tonu.Roztwór miesza sie do calkowitego rozpuszcze¬ nia skladników, pozostawia w ciagu 18 godzLn w 25°C, a nastepnie zielbi iw lodówce w 0°C, w ciagu 4 godzin. Wytracona sól odsacza sie, jednokrotnie przemywa acetonem i soilszy w 60°C, w suszarce prózniowej, otrzymujac 68,8 g D w postaci bialej barwy ciala stalego, M589 = +127^1° (absolutny EtOH), temperatura topnienia 136—1A4°C (piana).Sól D rozpuszcza sie w 2900 ml wrzacego ace¬ tonu, prlzesacza, odparowuje do 900 ml, pozosta¬ wia w ciagu 18 godizin w 25°iC i w ciagu 4 godzin ziebi w lodówce #w 0°C Wytracony produltót odsa¬ cza sie, jednokrotnie przemywa zimnym acetonem i suszy w 60°C, w suiszairce prózniowej, otrzymu¬ jac 36,5 g E w postaci bialej barwy ciiaia stalego, M589 = +il32,0° (aibsolultny EtOH), temperatura topniienia 14!2-h1440C (piana).Rozdzielona sól E (36,5 g, 0,0601 mola) zadaje sie 300 ml 101% wodorotlenku sodu i 300 ml eteru dwuetylowego, a mieszanine miesza do roizpusz- Gzenia skladników stalych. Eter oddziela sie, su¬ szy nad MgSO*, przesacza i odiparowulje do sucha, otrzymujac 12,6 g bezbarwnego Oleju Jednorodne¬ go w chromatografii cienkowarstwowej (zel krze¬ mionkowy GF, uklad rozwijajajcy metanol: chloro¬ form 1:9).Kryistaliizacja z 25 ml cyfkloheksanu daije^ 11,26 g (+)-5-metytl©-il0,lil^dwiuwodoro-5H-dwubenzo(a^d] cykloheipten-5,il0-iiminy w postaci bialej barwy ciala stalego, [a]52^ = +1161,4° (c = 0,038 g) 2 ml etanolu), temlperatura topnienia 68,5^-69,0°C- Przyklad X. Wodoromaleinian (+^5-imety(lo- -10,llHdwuwodoox)^5HHdwubenizoi[a,dlcylklohepten^5- -imiiny Roiztwór 10,05 g (0,0454 mola) C+J^nnietylio-llO,!1!- ^dwiUWodoro^5Hndwuben)zo(a,d)cyiklotheipten^5,ilO-d- mdny w 25 ml absolutnego etanolu przesacza sie do koliby, a saczek przemywa absolutnym etano¬ lem, do koncowej olbjejtostci przesaczu 40 ml. Do tej samej koliby przesacaa sie roztwór 5,27 g (0,0454 mola) kwasu maleinowego w 20 ma abso¬ lutnego etanolu, (Polaczone przesacze miesza sie, posiewa; i w cia- 10 15 20 25 30 39 40 45 gu krótkiego czasu utrzyimuje w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu nocy w lodówce.Krystaliczny material odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac wodoroniailainian (+)-5-mety)lo-<10,il'lHdwu- wodoro-5H^dwubenzo[a,d]cylklohepten-5,10-ta'iny o temperaturze topniienia 208,5^-21O°C, [a]™ = = +I1H4° (c = 0,0128 g/2 ml etanolu).Zastrzezenia p a tie< nitowe 1. Siposób wyitwarzania 5-ipodistawionych40,ll- Hdwuwodoa^^H^wubenzoiIajdlcyMoheipteno^SjilO- -imin o wizonze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru, niiztszy alkill, nizszy allkenyil, fenyilo-jniizszy al/kil, nizszy cykloalikil lub nizszy /cyklbalikilo^aikil/, grupa —CH2R2 oznacza nizszy alllkil, niizsizy allkenyi, fe- nyllo^niizszy ailkiiil, riizszy/eyfcloalfcilo^alJkil/ lub dwu/ /nizszy-ajMlo/amino^niiziszy aillkil, a R4 i R3 nieza^ leznie oznaclzaja atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe allkofcsy, , grupe trójfluorómetylotio, cyjanówa lub karboksylowa ewentualnie w po¬ staci idh farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym podstawniki maja to samo zna¬ czenie jak we wzorze 1. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiajzek o wzorze 2, w którym R1, R3 i R4 oznaczaja altomy wodoru. 3. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze o- gólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkenyl, fenylo-niizszy ailMl, nizszy cyKloalklil" lub nizszy cykloalkilo-aUkil/, grupa ^CH2R2 oznacza nizszy alkil, niizszy alkenyl, fenylo-nizszy alkliH, niiziszy/ /cyikloallkilo^ailJkil/, dwu/nizszy^lkiilo/-^mino^njizlszy alkil lub nizszy hydroksyalikiil, a R3 i R4 niezalez¬ nie oznaczaja grupe hydroksyllowa ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie doipulsizozalnych soli i/Mb izomierów optyloznylclh,, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wizorze 2, w kltórym pod¬ stawniki maja to samo znaczenie jak we wzo¬ rze 1, po czym otrzymany produkt ewentualnie poddaje sie roizdzielenliu z wytworzeniem prawo^ skretnego enaincgomeru.112 834 1 /~7\ r4Cw}1r3 CH2r2 WZÓR 2 WZÓR 3 l5 HCCOOH HOOCCH WZÓR A •1,5 HCCOOH HOOCCH WZÓR 7 DN-3, izaim. 35/82 Cena 45 zl PL PL PL PL PL