NO149313B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO149313B NO149313B NO781878A NO781878A NO149313B NO 149313 B NO149313 B NO 149313B NO 781878 A NO781878 A NO 781878A NO 781878 A NO781878 A NO 781878A NO 149313 B NO149313 B NO 149313B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- benzodiazepine
- pyrido
- dihydro
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 methylenedioxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FSKGDOFJFMYNIG-UHFFFAOYSA-N 11-(2-piperazin-1-ylacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CN1CCNCC1 FSKGDOFJFMYNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- WDYOLFBUUJYHSP-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CN(CC1)CCN1CC=CC1=CC=CC=C1 WDYOLFBUUJYHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VPTRTNAGMBOBQS-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one;dihydrate Chemical compound O.O.C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CN(CC1)CCN1CC1CCCCC1 VPTRTNAGMBOBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C12 MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- YAFNYUZMXXSYHZ-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CN1CCN(CC=2C=C3OCOC3=CC=2)CC1 YAFNYUZMXXSYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CACHESWDTFLQKE-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-(2,2-dimethylpropyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(CC(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 CACHESWDTFLQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMGYNSSWEUQWAS-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 Chemical compound Cl.Cl.N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 MMGYNSSWEUQWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOFMBFMTJFSEEY-YFVJMOTDSA-N (2e,6e)-1-bromo-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-triene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CBr FOFMBFMTJFSEEY-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- FMMUNDXXVADKHS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CN(C)CCN1 FMMUNDXXVADKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOOZXVYXHATOW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN1CCNCC1 NBOOZXVYXHATOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKOZGPFYSPNQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylprop-2-enyl)piperazine Chemical compound CC(=C)CN1CCNCC1 KFKOZGPFYSPNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDANHXSGXGFND-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbut-2-enyl)piperazine Chemical compound CC(C)=CCN1CCNCC1 PMDANHXSGXGFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXYUBILCMWTMLB-AUWJEWJLSA-N 1-[(2z)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]piperazine Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CN1CCNCC1 DXYUBILCMWTMLB-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUHNMVSTLJLOL-UHFFFAOYSA-N 1-but-2-enylpiperazine Chemical compound CC=CCN1CCNCC1 JFUHNMVSTLJLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperazine Chemical compound C=CCN1CCNCC1 ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOVPSBHNNPXOY-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 NVOVPSBHNNPXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZVZHPPELAQCY-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(2,4-dimethylpiperazin-1-yl)acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 XVZVZHPPELAQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJOFGUBPPARFG-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-(1-adamantylmethyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CN1CCN(CC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)CC1 ZSJOFGUBPPARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLIFSYSBJLZLY-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CN(CC1)CCN1CCN1CCOCC1 QRLIFSYSBJLZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEGWBPUGOEVNI-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 TVEGWBPUGOEVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXMOAFFUKRXLDI-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-(3-methylbut-2-enyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.C1CN(CC=C(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 TXMOAFFUKRXLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFMLSPFFCGMOX-OYJUDYFGSA-N 11-[2-[4-[(2z)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C\C=C(C)/CCC=C(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 HFFMLSPFFCGMOX-OYJUDYFGSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical group CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000001189 phytyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 5,11-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivater med den jenerelle formel
Dg fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller Drganiske syrer.
I den ovenstående generelle formel I betyr:
en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 3 til 12 karbonatomer,
en umettet, lineær eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 3 til 20 karbonatomer og 1 til 3 dobbeltbindinger og/eller en trippelbinding, en fenylalkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer i den lineære eller forgrenede alkylenrest,
en metylendioksybenzylgruppe, en klorbenzylgruppe, en indan-
5- (eller 3-) ylmetylgruppe, en fenylalkenylgruppe med 2 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, en cykloalkylmetylgruppe med 3 til 10 karbonatomer i cykloalkyl-
ringen, som eventuelt kan være substituert i cykloalkylringen med en metylgruppe, en morfolino-, pyrrolidino-, piperidino-eller 4-metylpiperazino-alkylgruppe med 2 eller 3 karbonatomer
i alkylenresten,
1*2 et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og R^ og , som kan være like eller forskjellige, hydrogenatomer
eller metyl- eller etylgrupper, idet R^ også kan bety en metyl- eller etylgruppe hvis R^ og/eller R^ likeledes betyr en metyl- eller etylgruppe.
Med en lineær eller forgrenet alkylgruppe for R^ skal
f.eks. forstås en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek.butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, neopentyl-, isopentyl-, n-pentyl-, 1-metyl-butyl-, 3-metyl-butyl-, n-heksyl-, 4-metyl-pentyl-, 2-etyl-butyl-, 3,3-dimetyl-butyl-, heptyl-, oktyl-,
nonyl-, decyl-, undecyl- eller clodecylgruppe; en umettet, lineær eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest kan f.eks. være følgende grupper: en 2-metylallyl-, allyl-, but-2-enyl-, 1-metyl-allyl-, pent-4-enyl-, 3-metyl-but-2-enyl-, n-heks-5-enyl-, n-hept-6-enyl-, farnesyl-, neryl-, geranyl-, citronellyl-, fytyl- eller propargyl-gruppe; som fenylalkylgruppe for R^ kan f.eks. nevnes en 2-fenyl-etyl-, 1-fenyl-etyl-, 3-fenyl-propyl-, 2-fenylpropyl-, 1-fenyl-propyl-, fenyl-isopropyl- eller 4-fenyl-butylgruppe; som fenylalkenylgruppe kan nevnes en cinnamyl-, fenyletylen-, 4-fenyl-
but-2 (eller -3) -enylgruppe eller en isomer derav med fenylresten i 2- eller 3-stilling, og som cykloalkylgruppe kan nevnes en cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cykloheptylgruppe, og som cykloalkylmetylgruppe kan nevnes en adamantyl-, cykloheptyl-, cykloheksyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, cyklopropyl- eller bicyklo [2,2,1]hept-2-yl-metylgruppe.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at
a) et ll-halogenacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1, 4]-benzodiazepin-6-on med den generelle formel
hvor R2 er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom, omsettes med et piperazin med den generelle formel
hvor R-^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger.
Omsetningen foretas fordelaktig i et indifferent opp-løsningsmiddel, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis alkoholer så som etanol, n-propanol eller isopropanol, ketoner så som aceton, eller etere så som dioksan eller tetrahydrofuran, men man kan også anvende aromatiske hydrokarboner så som benzen eller toluen. Det er hensiktsmessig å anvende piperazinet med den generelle formel III i et tilstrekkelig overskudd til å binde det frigjorte hydrogenhalogenid; men man kan også tilsette andre hydrogenhalogenid-bindende midler, f.eks. alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater eller tertiære organiske aminer så som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin.
b) forbindelsene med den generelle formel I kan også fremstilles ved omsetning av et 5,11-dihydro-ll-[(1-piperazinyl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med den generelle formel
hvor 1*2/ R-j og R^ er som ovenfor angitt, med et halogenid med den generelle formel
hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom.
Omsetningen foretas i et indifferent oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en alkohol så som etanol, n-propanol eller isopropanol, i en eter så som dioksan eller tetrahydrofuran eller i et keton så som aceton, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Det anbefales å binde det frigjorte hydrogenhalogenid ved hjelp av hydrogenhalogenid-bindende midler, f.eks. med alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater eller tertiære organiske aminer så som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin.
De erholdte forbindelser med den generelle formel I kan
ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer ved kjente metoder overføres til sine fysiologisk forlikelige salter. Som syrer anvendes hensiktsmessig saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre eller oksalsyre.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II kan fremstilles som følger: ved omsetning av et 5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med den generelle formel hvor R ? er som ovenfor angitt, med et halogenacetylhalogenid med formelen
hvor Hal og Hal', som kan være like eller forskjellige, betyr klor-, brom- eller jodatomer. Omsetningen foretas fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av et hydrogenhalogenid-bindende middel ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Som oppløsningsmidler kan anvendes aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen, eller etere, så som dietyleter, dipropyleter eller fortrinnsvis cykliske etere så som dioksan. Egnede hydrogenhalogenid-bindende midler er organiske baser så som trietylamin, N,N-dimetylanilin og pyridin, eller også uorganiske baser så som alkalikarbonater eller alkalihydrogenkarbonater. Opparbeidelse av reaksjonsblandingen skjer på vanlig måte, og utbyttene er opptil 90% av det teoretiske. De dannede halogenacetylforbindelser med den generelle formel II
er for det meste godt krystalliserbare forbindelser (se også
tysk patent 1.795.183).
Forbindelsene med den generelle formel VI er kjent fra litteraturen (se tysk patent 1.179.943 og 1.204.680).
Forbindelsene med den generelle formel IV får man fra forbindelsene med den generelle formel II ved omsetning med N-benzyl-piperazin i et oppløsningsmiddel så som eter, dioksan, etanol, propanol eller benzen ved tilbakeløpstemperatur. Derved dannes et krystallinsk bunnfall som avsuges og eventuelt isoleres som hydro-klorid. Den således dannede forbindelse med den generelle formel hvor 1*2» R3 og R4 er som ovenfor angitt, oppløses derefter som fri base i en alkohol, f.eks. metanol, og hydrogeneres ved hjelp av palladium-kull ved 20 til 80°C, fortrinnsvis 50°C og et hydrogentrykk på 1 til 100 atmosfærer, fortrinnsvis 50 atmosfærer. Fra" reaksjonsblandingen isoleres derefter den dannede forbindelse med den generelle formel IV.
De nye forbindelser og deres salter oppviser verdifulle terapeutiske egenskaper, spesielt virker de ulcus-hemmende og sekresjonshemmende.
Forbindelsene
A = 5,11-dihydro-ll-([4-(2-metylallyl)-1-piperazinyl]acetyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, (Eks. 1)
B = 5,11-dihydro-ll-([4- ( 3-metyl-but-2-enyl)-1-piperazinyl]-acetyl)-6H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid (Eks. 2)
C = 5,11-dihydro-ll-([4-(2,2-dimetyl-propyl)-1-piperazinyl]-acetyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Eks. 3)
D = 11-([4-(1-adamantylmetyl)-1-piperazinyl]-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on (Eks. 9)
E = 5,11-dihydro-ll-([4-(3,4-metylendioksybenzyl)-1-piperazinyl]-acetyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Eks. 10)
F = 5,11-dihydro-ll-t(2,4-dimetyl-l-piperazinyl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-hydroklorid (Eks. 11)
G = 5,ll-dihydro-5-metyl-ll-([4-(3,4-metylendioksybenzyl)-1-piperazinyl]acetyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
(Eks. 12)
H = 11- [ (4-cinnamyl-l-piperazinyl)acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on (Eks. 15)
1=5,11-dihydro-ll-([4-(4-metyl-pentyl)-1-piperazinyl]-acetyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Eks. 27) og
K = 11-[(4-cykloheksylmetyl-l-piperazinyl)acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydrat (Eks. 13),
ble undersøkt med hensyn til sårhemmende virkning, spasmolytiske bivirkninger og akutt toksisitet sammenlignet med virkningene av handelsproduktet (generisk navn pirenzepin) ifølge norsk patent 124.073,
L = 5,11-dihydro-ll-[(4<1->metyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid (Eks. 8, NP 124.073), og den kjemisk nærmest beslektede forbindelse
M = 5,11-dihydro-ll-[ (4'-etyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid (Eks. 23 NP 124.073), og dessuten forbindelsen ifølge eksempel 5 i norsk patent 127.447,
N = 11-(3'-diallylamino-propionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on.
Den hemmende virkning på dannelsen av stress-sår hos rotter
ble undersøkt ved metoden ifølge K. Takagi og S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. 16, s. 9-18 (1969). Forede hunnrotter med en kroppsvekt mellom 220 og 260 g ble satt enkeltvis i små trådbur og derefter anbragt loddrett i et vannbad, som ble holdt ved en konstant temperatur på 23°C, i 18 timer, slik at bare hodet og brystbenet raget over vannoverflaten. De aktive stoffer ble administrert peroralt til dyrene ca. 5 til 10 minutter på forhånd. Pr. forbindelse ble 5 dyr anvendt. Kontrolldyrene fikk på samme måte 1 ml av en 0,9%ig fysiologisk koksaltoppløsning eller 1 ml av en l%ig tyloseoppløsning. Efter 18 timer ble rottene avlivet ved hjelp av en overdose av kloretyl, mavesekkene ble tatt ut, snittet opp langs den store kurvatur og utspent på en korkskive. Be-dømmelsen ble foretatt ved den fremgangsmåte ifølge Marazzi-Uberti og Turba som er beskrevet i Med. Exp. _4, s. 284-292 (1961) og ved fremgangsmåten beskrevet av Takagi og Okabe i den ovenfor angitte litteratursted.
Den spasmolytiske virkning ble bestemt in vitro på marsvin-kolon ved forsøksanordningen ifølge R. Magnus, Pfliigers Archiv.
102, s. 123 (1904). Som middel til å frembringe krampe, ble anvendt acetylcholin, som sammenligningsforbindelse atropinsulfat. Spastikumet ble tilsatt 1 minutt før tilsetningen av spasmolytikumet,
og spasmolytikumets innvirkningstid var 1 minutt. På rotter kunne det også iakttas at de atropinaktige bivirkninger, så som hemning av spyttsekresjonen, mangler fullstendig eller er tydelig redusert for forbindelsene A til E.
Den akutte toksisitet ble bestemt ved peroral administrering av prøveforbindelsene i en tylosesuspensjon eller en vandig oppløsning av grupper på hver 5 hannmus og 5 hunnmus av NMRI-stammen, med en gjennomsnittsvekt på 18-20 g. Som LD^q ble ved metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon bestemt den dose som medførte at 50% av dyrene døde innen 14 dager efter administreringen.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
Resultat:
Forbindelsene A til K er sammenlignet med forbindelsene
L og N delvis bedre med hensyn til ulcus-hemmende virkning. De
er i hvert tilfelle med hensyn til spasmolytiske bivirkninger minst 3 ganger så gunstige som forbindelsen L og minst 6 ganger så gunstige som forbindelsen N (noen er enda mange ganger gunstigere), og dessuten har de også hovedsakelig en minst like god toksisitet. Den ulcus-hemmende virkning av forbindelsen M er langt
dårligere enn virkningen av forbindelsen A til K, og dens atropin-aktige virkning svarer til forbindelsen L.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
5, 11- dihydro- ll-([ 4-( 2- metylallyl)- 1- piperazinyl] acetyl)- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
8,62 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 3,5 g natriumkarbonat og 4,6 g 1-(2-metylallyl)-piperazin ble oppvarmet i 100 ml absolutt etanol i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avsuget i varm tilstand, filtratet ble inndampet til ca. 40 ml og avkjølt. De utskilte krystaller ble omkrystallisert fra etanol under tilsetning av aktivt kull.
Smeltepunkt: 205-207°C
Utbyttet var 75% av det teoretiske.
Eksempel 2
5, 11- dihydro- ll-([ 4-( 3- metyl- buty- 2- enyl)- 1- piperazinyl] acetyl)-6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on- dihydroklorid
8,62 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on, 3,5 g natriumkarbonat og 5,07 g 1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperazin (R1 = -CH2"CH=C(CH3)2) ble oppvarmet i 100 ml isopropanol i 2,5 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avsuget i varm tilstand, og filtratet ble inndampet til ca. 40 ml og avkjølt. De utskilte krystaller ble under opp-varmning oppløst i 100 ml absolutt etanol og tilsatt den beregnede mengde konsentrert saltsyre. Ved avkjøling utkrystalliserte dihydrokloridet.
Smeltepunkt: 208-211°C.
Utbytte: 70% av det teoretiske.
E ksempel 3
5 , 11- dihydro- ll-([ 4-( 2, 2- dimetyl- propyl)- 1- piperazinyl] acetyl)-6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
7,15 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 2,9 g kaliumkarbonat og 4,5 g 1-(2,2-dimetyl-propyl ) -piperazin ble oppvarmet i 100 ml absolutt etanol i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avsuget i varm tilstand. Krystallene som ble utskilt fra filtratet, ble omkrystallisert. fra isopropanol under anvendelse av aktivt kull. Smeltepunkt: 232-234°C,
Utbytte: 40% av det teoretiske.
E ksempel 4
1 1-[( 4- ally1- 1- piperazinyl) acetyl]- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido[ 2, 3- b]-[ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
8,62 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on og 8,3 g 1-allylpiperazin ble oppvarmet i 100 ml etanol i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble inndampet, det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra 30 ml isopropanol og derefter fra 94%ig etanol under anvendelse av aktivt kull.
Smeltepunkt: 2 30-2 3 3°C,
Utbytte: 47% av det teoretiske.
Eksempel 5
11- ( [ 4- ( n- buty- 2- enyl)- 1- piperazinyl] acetyl)- 5, ll- dihydro- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on- dihydroklorid- dihydrat
8,62 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on og 8,7 g 1-(n-but-2-enyl)piperazin (R^ = -CI^-CH^H-CH^) ble oppvarmet i 100 ml dioksan i 3 timer under tilbakeløpskjøling og derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble renset over en silikagelkolonne, og den erholdte, oljeaktige base ble oppløst i varm tilstand i 70 ml isopropanol. Surgjøring ble foretatt med saltsyre, hvorved dihydrokloridet utkrystalliserte. Det ble omkrystallisert fra 94%ig etanol. De erholdte krystaller inneholdt 2 mol krystallvann og smeltet ved 207-210°C.
Utbytte: 35% av det teoretiske.
Eksempel 6
5, 11- dihydro- ll- [ ( 4- neryl- 1- piperazinyl) acetyl]- 6H- pyrido[ 2, 3- b]-[ 1, 4] benzodiazepin- 6- on- dihydroklorid
Fremstilt fra 5,8 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on, 2,4 g natriumkarbonat og 5,3 g 1-neryl-piperazin i 100 ml absolutt etanol ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. Det erholdte råprodukt ble renset over en silikagelkolonne og overført til dihydrokloridet i absolutt etanol med konsentrert saltsyre. Efter omkrystallisering fra absolutt etanol var smeltepunktet 188-191°C,
Utbytte: 6 5% av det teoretiske.
Eksempel 7
5, 11- dihydro- ll- ( [ 4- ( a- metylbenzyl)- 1- piperazinyl] acetyl)- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
5,8 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 3 ml trietylamin og 4,2 g 1-(a-metylbenzyl)-
piperazin
ble omrørt i 40 ml dioksan i 2 timer
ved 80°C. Den mørke oppløsning ble inndampet i vakuum, og residuet ble opptatt i kloroform/vann og ristet. Den organiske fase ble gjort klar med aktivt kull, tørret med natriumsulfat og inndampet i
vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og cykloheksan.
Smeltepunkt: 204-206°C.
Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 8
5, 11- dihydro- ll-([ 4-( 2- morfolinoetyl)- 1- piperazinyl] acetyl)- 6H-pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstilt fra 8,62 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 3,5 natriumkarbonat og 6,1 g I- (2-morfolino-etyl)-piperazin i 100 ml absolutt etanol ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Smeltepunkt: 227-229°C (fra n-propanol).
Utbytte: 6 3% av det teoretiske.
E ksempel 9
II- ([ 4-( 1- adamantylmetyl)- 1- piperazinyl] acetyl)- 5, ll- dihydro- 6H-pyrido [ 2, 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
4,4 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 1,8 g natriumkarbonat og 3,75 g 1-(1-adamantyl-metyl-piperazin ble omsatt i 80 ml absolutt etanol i henhold til eksempel 1 og opparbeidet. Efter omkrystallisering fra en blanding av n-propanol og dimetylformamid var smeltepunktet 284-287°C
under spaltning.
Utbytte: 64% av det teoretiske.
E ksempel 10
5, 11- dihydro- ll-([ 4-( 3, 4- metylendioksybenzyl)- 1- piperazinyl]-a cetyl)- 6H- pyrido [ 2, 3- b] [ l, 4] benzodiazepin- 6- on 8 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on og 14 g 1-(3,4-metylendioksybenzyl)-piperazin ble oppvarmet i 400 ml absolutt benzen i 18 timer under tilbakeløps-kjøling. Den avkjølte reaksjonsblanding ble tilsatt etanol,
gjort ammoniakkalsk og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra vandig isopropanol og derefter fra isopropanol. Smeltepunkt: 192-193°C.
Utbytte: 51% av det teoretiske.
Eksempel 11
5, 11- dihydro- ll-[( 2, 4- dimetyl- 1- piperazinyl) acetyl]- 6H- pyrido-[ 2, 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin- 6- on- hydroklorid
8,6 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 3,1 g natriumkarbonat og 4,5 g 1,3-dimetyl-piperazin ble oppvarmet i 100 ml absolutt etanol i 3,5 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avsugning ble filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble renset over en silikagelkolonne. Den erholdte base ble overført til hydrokloridet i etanol ved tilsetning av saltsyre. Det smeltet efter omkrystallisering fra etanol ved 301-303°C.
Utbytte: 20% av det teoretiske.
Eksempel 12
5, ll- dihydro- 5- metyl- ll-([ 4-( 3, 4- metylendioksybenzyl)- 1- piperazinyl]-acetyl)- 6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
10,5 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 3,8 g natriumkarbonat og 8 g I- [(3,4-metylendioksy)benzyl]-piperazin ble omsatt i 200 ml
absolutt etanol ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 og opparbeidet.
Smeltepunkt: 200-202°C (fra etanol).
Utbytte: 52% av det teoretiske.
Eksempel 13
II- [( 4- cykloheksylmetyl- l- piperazinyl) acetyl]- 5, ll- dihydro- 6H-p yrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on- dihydrat
5,05 g 5,11-dihydro-ll-[(1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on, 2,07 ml trietylamin og 2,5 ml cykloheksylmetylbromid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 150 ml absolutt etanol i 16 timer. Efter inndampning ble residuet renset over en silikagelkolonne og omkrystallisert fra etanol. Man fikk dihydratet med smeltepunkt 222-224°C.
Utbytte: 33% av det teoretiske.
Eksempel 14
5, 11- dihydro- ll-[ ( 4- farnesyl- 1- piperazinyl) acetyl]- 6H- pyrido-[ 2, 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin- 6- on- dihydroklorid
8.4 g 5,11-dihydro-ll-[(1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on, 3,45 ml trietylamin og 10,5 g farnesylbromid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 140 ml n-propanol i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble oppløst i kloroform/vann. Den organiske fase ble tørret med natriumsulfat, kloroformen ble avdestillert, og residuet ble renset over en silikagelkolonne. Den erholdte base ble oppløst i isopropanol og tilsatt konsentrert saltsyre. Det utkrystalliserte dihydroklorid ble omkrystallisert fra absolutt etanol og smeltet ved 164-170°C under spaltning.
Utbytte: 29% av det teoretiske.
Eksempel 15
11-[( 4- cinnamyl- l- piperazinyl) acetyl]- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
5.05 g 5,11-dihydro-ll-[(1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, 1,6 g natriumkarbonat og 3,7 g cinnamylbromid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 80 ml n-propanol i 3,5 timer. Efter inndampning ble residuet oppløst i kloroform/vann. Den organiske fase ble tørret med natriumsulfat, kloroformen ble avdestillert, og residuet ble renset over en silikagelkolonne. Efter omkrystallisering fra etylacetat var smeltepunktet 196-198°C.
Utbytte: 41% av det teoretiske.
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 1-15 ble de følgende i tabellen angitte forbindelser fremstilt:
Forbindelsene med den generelle formel I kan på i og for seg kjent måte innarbeides i vanlige farmasøytiske tilberedelses-former, f.eks. i oppløsninger, suppositorier, tabletter eller te-preparater. Enkeltdosen utgjør for voksne ved peroral administrering 5 til 50 mg, fortrinnsvis 10 til 30 mg, og den daglige dose er 20 til 100 mg, fortrinnsvis 30 til 90 mg.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivater med den generelle formel
hvor betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 3 til 12 karbon
atomer, en umettet, lineær eller forgrenet alifatisk hydro-karbongruppe med 3 til 20 karbonatomer og 1 til 3 dobbeltbindinger og/eller en trippelbinding, en fenylalkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer i den lineære eller forgrenede alkylenrest, en metylendioksybenzylgruppe, en klorbenzylgruppe,
en indan-5 (eller -3)-ylmetylgruppe, en fenylalkenylgruppe med 2 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, en cykloalkylmetylgruppe med 3 til 10 karbonatomer i cykloalkylringen, som eventuelt kan være substituert i cykloalkylringen med en metylgruppe, en morfolino-, pyrrolidino-, piperidino- eller 4-metylpiperazino-alkylgruppe med 2 eller 3 karbonatomer i alkylenresten, R 9 betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og R., og R4, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen
atomer eller metyl- eller etylgrupper, idet R^ også kan være en metyl- eller etylgruppe, såfremt R^ og/eller R^ likeledes er en metyl- eller etylgruppe,
og farmakologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer,
karakterisert ved at a) et ll-halogenacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-
benzodiazepin-6-on med den generelle formel
hvor R2 er som ovenfor angitt og Hal er et halogenatom, omsettes med et piperazin med den generelle formel
hvor R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt, eller b) et 5,11-dihydro-ll-[(1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med den generelle formel
hvor / R3 og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med et halogenid med den generelle formel
hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom, i et indifferent oppløsningsmiddel,
og eventuelt overføres en således erholdt forbindelse med den generelle formel I til sine syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5,11-dihydro-ll-([4-(2-metylallyl)-1-piperazinyl]acetyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er 2-metylallyl, R2 er hydrogen, R^ er hydrogen og R^ er hydrogen.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 11-[(4-cinnamyl-l-piperazinyl)acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R-^ er cinnamyl og R^' ^3 °9 R4 er hydrogen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 11-[(4-cykloheksylmetyl-l-piperazinyl)acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydrat,
karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er cykloheksylmetyl, og R^, R^ og R^ er hver hydrogen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772724434 DE2724434A1 (de) | 1977-05-31 | 1977-05-31 | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781878L NO781878L (no) | 1978-12-01 |
| NO149313B true NO149313B (no) | 1983-12-19 |
| NO149313C NO149313C (no) | 1984-03-28 |
Family
ID=6010263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781878A NO149313C (no) | 1977-05-31 | 1978-05-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4213984A (no) |
| JP (1) | JPS543096A (no) |
| AT (1) | AT361491B (no) |
| AU (1) | AU516893B2 (no) |
| BE (1) | BE867638A (no) |
| BG (2) | BG26949A4 (no) |
| CA (1) | CA1109064A (no) |
| CH (1) | CH637652A5 (no) |
| CS (1) | CS207617B2 (no) |
| DD (1) | DD137106A5 (no) |
| DE (1) | DE2724434A1 (no) |
| DK (1) | DK239578A (no) |
| ES (2) | ES470270A1 (no) |
| FI (1) | FI63232C (no) |
| FR (1) | FR2392993A1 (no) |
| GB (1) | GB1571781A (no) |
| GR (1) | GR66164B (no) |
| HK (1) | HK11182A (no) |
| HU (1) | HU180999B (no) |
| IE (1) | IE46907B1 (no) |
| IL (1) | IL54813A (no) |
| MY (1) | MY8200242A (no) |
| NL (1) | NL7805847A (no) |
| NO (1) | NO149313C (no) |
| NZ (1) | NZ187426A (no) |
| PH (1) | PH14609A (no) |
| PL (2) | PL112911B1 (no) |
| PT (1) | PT68112A (no) |
| SE (1) | SE7806288L (no) |
| SU (1) | SU772484A3 (no) |
| ZA (1) | ZA783084B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053187A (en) * | 1979-07-09 | 1981-02-04 | Grissmann Chem Ltd | Process for preparing pyrenzepine |
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
| DE3204403A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3204401A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820345A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| US5324832A (en) * | 1991-07-03 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
| WO1997037667A1 (en) | 1996-04-10 | 1997-10-16 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia |
| AU2005263578B2 (en) | 2004-07-16 | 2010-09-02 | Proteosys Ag | Muscarinic antagonists with PARP and SIR modulating activity as agents for inflammatory diseases |
| WO2010081823A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Proteosys Ag | Pirenzepine as otoprotective agent |
| CN103242246A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-08-14 | 苏州科捷生物医药有限公司 | 3-位取代的n-甲基哌嗪的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
-
1977
- 1977-05-31 DE DE19772724434 patent/DE2724434A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-05-10 FI FI781474A patent/FI63232C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 US US05/907,888 patent/US4213984A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-22 AT AT367878A patent/AT361491B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 GR GR56314A patent/GR66164B/el unknown
- 1978-05-24 DD DD78205555A patent/DD137106A5/xx unknown
- 1978-05-26 GB GB23188/78A patent/GB1571781A/en not_active Expired
- 1978-05-29 ES ES470270A patent/ES470270A1/es not_active Expired
- 1978-05-29 CH CH586178A patent/CH637652A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-29 IE IE1071/78A patent/IE46907B1/en unknown
- 1978-05-29 CS CS783471A patent/CS207617B2/cs unknown
- 1978-05-30 HU HU78TO1081A patent/HU180999B/hu unknown
- 1978-05-30 NZ NZ187426A patent/NZ187426A/xx unknown
- 1978-05-30 PL PL1978207191A patent/PL112911B1/pl unknown
- 1978-05-30 SE SE7806288A patent/SE7806288L/xx unknown
- 1978-05-30 SU SU782619956A patent/SU772484A3/ru active
- 1978-05-30 NO NO781878A patent/NO149313C/no unknown
- 1978-05-30 CA CA304,426A patent/CA1109064A/en not_active Expired
- 1978-05-30 DK DK239578A patent/DK239578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 BE BE188179A patent/BE867638A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 AU AU36622/78A patent/AU516893B2/en not_active Expired
- 1978-05-30 BG BG040725A patent/BG26949A4/xx unknown
- 1978-05-30 PT PT68112A patent/PT68112A/pt unknown
- 1978-05-30 JP JP6484478A patent/JPS543096A/ja active Pending
- 1978-05-30 NL NL7805847A patent/NL7805847A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 PL PL1978214169A patent/PL113628B1/pl unknown
- 1978-05-30 BG BG039908A patent/BG28711A3/xx unknown
- 1978-05-30 IL IL54813A patent/IL54813A/xx unknown
- 1978-05-30 ZA ZA783084A patent/ZA783084B/xx unknown
- 1978-05-31 PH PH21218A patent/PH14609A/en unknown
- 1978-05-31 FR FR7816250A patent/FR2392993A1/fr active Granted
- 1978-09-18 ES ES473441A patent/ES473441A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-03-11 HK HK111/82A patent/HK11182A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY242/82A patent/MY8200242A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| AU592348B2 (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic N-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| DE1795183B1 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel | |
| CA1244027A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO149313B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner | |
| US4210648A (en) | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| NO813066L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse | |
| NO149037B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner | |
| AU593844B2 (en) | N-substituted diphenylpiperidines | |
| NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
| DE1795176C3 (de) | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| HU194228B (en) | Process for production of new, in 11-position substituated 5,11-dihydro-6h-pirido /2,3-b//1,4/-benzodiozepin-6-on and medical compounds containing thereof | |
| PL69663B1 (no) | ||
| DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf | |
| AU629076B2 (en) | New piperidine derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
| KR810000811B1 (ko) | 11-위치 치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조방법 | |
| US3104241A (en) | Derivatives of indole | |
| JPS624288A (ja) | 新規なジアゼピノン化合物 | |
| NO874958L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-2-propanoler. | |
| US3644376A (en) | 1-(beta-hydroxyethoxy-ethyl) - 4 - parachlorobenzylpiperidine and its lower alkanoyl derivatives | |
| CH505828A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| CS207620B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu | |
| DE1620280A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen |