Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych w 11 pozycji podstawionych 5,11-dwu- hydro-6H-pirydo(2,3-b] [1,4]benzodwuazepinonów-6 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami, o war¬ tosciowych wlasciwosciach farmakologicznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rx oznacza prosta lub rozgaleziona gru¬ pe alkilowa o 3—12 atomach wegla, nienasycona, prosta lub rozgaleziona alifatyczna grupe weglo¬ wodorowa o 3—20 atomach wegla i 1—3 podwój¬ nych i/lub jednym potrójnym wiazaniu, grupe fe- nyloalkilowa o 2—4 atomach wegla w prostej lub rozgalezionej grupie alkilenowej, grupe metyleno- dwuoksybenzylowa, chlorobenzylowa, hydrindeny- lo-5 (lub-3)-metylowa, feinyloalkenylowa o 2—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, cykloalkilometylowa o 3-^10 atomach weg¬ la w pierscieniu cykloalkilowym, która ewentual¬ nie jest podstawiona jeszcze w pierscieniu cyklo¬ alkilowym grupa metylowa, grupe morfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa lub 4-metylopiperazy- noaflulowa o 2 lub 3 atomach wegla w grupie alki¬ lenowej", R2 oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa lub etylowa i R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy metyr lowe lub etylowe, Rj moze jednak oznaczac rów¬ niez grupe metylowa lub etylowa, o ile R3 iAub R4 równiez oznaczaja grupe metylowa lub etylowa.Jako proste lub rozgalezione grupy alkilowe dla Rj rozumie sie, w szczególnosci grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rzed. butylowa, izobutylowa, III-rzed. butylowa, 5 neopentylowa, izopentylowa, n-pentylowa, 1-mety- lo-butylowa, 3-metylobutylowa, n-heksylowa, 4-me- tylo-pentylowa, 2-etylo-butylowa, 3,3-dwumetylo- -butylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decy- lowa, undecylowa, lub dodecylowa, jako nienasy- io cone proste lub rozgalezione alifatyczne grupy weglowodorowe, moga byc np. nastepujace grupy; grupa 2-metyloalkilowa, grupa allilowa, butonylo- wa-2,l-metylo-allilowa, pentenylowa, 4,3-metylo- -butenylowa-2, n-heksenylowa-5, n-heptenylowa-6, is farnezylowa, nerylowa, geranylowa, cytronelilowa, fitylowa lub propargilowa, jako grupy fenyloalki- lowe dla Rr mozna wymienic, np. grupe 2-fenylo- etylowa, 1-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, 2-fe- nylo-butylowa, jako grupy fenyloalkenylowe moz- 20 na wymienic grupe cynamylowa, fenylo-etylenowa, 4-fenylo-lbutynelowa-i2 lub -3/ lulb izomery z grupa fenylowa w pozycji 2 lub 3 i jako grupy cyklo- alkilowe, grupe cyklopentylowA, cykloheksylowa lub cykloheptylowa, jako grupy cjrjdoalkilomety- a lowe grupe adamantylowa, cyklohiptylowa, cyklo¬ heksylowa, cyklopentylowa, c^lobtffylowa, cyklo- propylowa luib ibicyklo/2,2.,l/he#tylo-2-metylowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie: przez reakcje ll-chlorowcoacetylo-5,ll-dwuhydro- 30 -6H-piryda[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-0 o wzc- 112 911112 911 3 rze ogólnym 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, z pipera¬ zyna o wzorze ogólnymi 3, w którym Rp R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w "obojetnym rozpuszczalniku, ewentua^ie stosujac dodatek srodka wiazacego kwas, w podwyzszonych tempe¬ raturach, zwlaszcza w temperaturze wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza alko¬ hole, takie jak etanol, n-propanol, izopropanol, ke¬ tony takie jak aceton lub etery, takie jak dioksan lub tetrahydrófuran, mozna jednak uzywac rów¬ niez; aromatyczne weglowodory, takie jak benzen lub toluen.Celowym jest równiez stosowanie nadmiaru pi¬ perazyny o wzorze ogólnym 3, w ilosci wystarcza¬ jacej do zwiazania uwalniajacego sie chlorowco¬ wodoru, mozna jednak stosowac równiez inne srodki wiazace chlorowcowodór, np. weglany me¬ tali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicz¬ nych lub trzeciorzedowe organiczne aminy, takie jak trójetyloamina, piperydyna, lub dwumetylo- anilina.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przez reakcje z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami^ przeprowadzic w znany sposób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, bromowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy, winowy, fumarowy,, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy, lub szczawiowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwa-. rza sie przez reakcje 5,ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6 o wzorze ogól¬ nym 4,.w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, z halogenkiem chlorowcoacetylowym o wzorze ogólnym 5, w którym Hal i Hal' sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy chloru, bromu lub jodu. Reakcja zachodzi zwlaszcza w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór, w podwyzszonych temperaturach, zwlaszcza w. temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalniki stosuje sie aromatyczne weglowodory, np. benzen, toluen, ksylen, lub etery, takie jak eter dwuetylowy, eter dwupropylowy lub zwlaszcza etery cykliczne, takie jak dioksan.Odpowiednimi srodkami wiazacymi chlorowco¬ wodory sa trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak trójetyloamina, N,N-dwumetyloanilina i piry¬ dyna lub równiez zasady nieorganiczne, takie jak weglany metali alkalicznych lub wodoroweglany metali alkalicznych.Obróbke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie w znany sposób. Wydajnosci wynosza do 90 °/oj wy¬ dajnosci teoretycznej. Utworzone zwiazki chlorów- coacetylenowe o wzorze ogólnym 2 sa glównie dobrze krystalizujacymi substancjami. (Opis pat. ilFN 1 795 183).Zwiazki o wzorze ogólnym 4 sa zwiazkami zna¬ nymi z literatury (opis patentowy RFN 1179 943 i 1204 680).Nowe zwiazki i ich sole wykazuja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dziala¬ nie hamujace owrzodzenia i sekrecje. 10 15 Pod wzgledem hamujacego dzialania na tworze¬ nie sie wrzodów stresowych u szczurów i ich dzialania rozkurczowego, w odniesieniu do atro¬ piny, oraz z uwzglednieniem ostrej toksycznosci, poddano badaniom nastepujace substancje: A = 5,ll-dwuhydro-ll-{[4-(2-metyloallilo)-l-pipe- razynylo]-acetylo}-6H-pirydo[2;3-b] [l,4]benzo- dwuazepinonu-6 B = dwuchlorowodorek 5,ll-dwuhydro-ll-{4(3- -metylo-butenylo-2)-l -piperazynylo]-acetylo} - -6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6 C = 5,ll-dwuhydro-ll-{[4-(2,2-dwumetylo-propy- lo)-"l-piperazynylo]-acetylo}-6H-pirydo[2,3-b]* [l,4]benzodwuazepinon-6 D = ll-{[4-(l-adamantylometylo)-l-piperazynylo]~ -acetylo}-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4]benzodwuazepinon-6 E — 5,ll-dwuhydro-ll-{[4-i(3,4-metylenodwubenzy- lo)-l-piperazynylo]-acetylo}-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinon-6 F = chlorowodorek 5,ll-[(2,4-dwumetylo-l-pipera- zynylo)-acetylo]-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzo- dwuazepinonu-6 G = 5,ll-dwuhydro-5-metylo-ll-{[4-(3,4-metyleno- dwuoksybenzylo)-l -piperazynylo]-acetylo} - -6H-pirydo[2,3-b] [1,4]benzodwuazepinon-6 H = ll-[(4-cynymylo-l-piperazynylo)-acetylo]-5,ll- -dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwu- azepinon-6.Hamujace dzialanie na tworzenie sie wrzodów stresowych u szczurów badano metoda K. Takagi i S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. 18, str. 9—18 (1968). Nakarmione zenskie szczury o wadze ciala 220—260 g umieszczono pojedynczo w malych klatkach z drutu i nastepnie wstawiono pionowo do lazni wodnej, utrzymywanej w stalej tempera¬ turze 23° C, przez 16 godzin, tak ze tylko glowa i mostek wystawaly im nad powierzchnia wody.Substancje czynne stosowano doustnie na okolo 5—10 minut przed tym. Na kazda substancje przez¬ naczono piec zwierzat. Zwierzeta kontrolne otrzy¬ mywaly w ten sam sposób 1 ml 0,9 °/o| roztworu tylozy. Po 18 godzinach zabito szczury za pomoca przedawkowanego chlorku etylu, wyjeto im zolad¬ ki, przecieto wzdluz duzej krzywizny i rozpieto na krazku korkowym. Oszacowanie prowadzono me¬ toda Marazzi-Uberti'ego i Turby, opisana w Med.Exp. 4, str. 284—292 (1961), i Takagi'ego i Okabe'go, podana w wyzej cytowanej literaturze.Dzialanie spazmolityczne oznaczano in vitro na okreznicy swinek morskich metoda R. Magnus'a, Pflugers Archiv, 102, str. 123 (1904). Do wywolania skurczu sluzyla acetylocholina, jako substancja po¬ równawcza siarczan stropmy. Sro.dek spastyczny dano na jedna minute przed podaniem srodka roz¬ kurczowego, czas dzialania srodka rozkurczowego wynosil 1 minute. Mozna bylo równiez na szczur rach zaobserwowac, ze dzialania uboczne typu atropiny, jak zahamowania wydzielania sliny, nie wystepowaly calkowicie lub znacznie byly zmniej¬ szone u substancji A do H.Ostra toksycznosc oznaczano po podawaniu doust* nym substancji czczym bialym myszom o wadze w 18—20 g. Czas obserwacji wynosil 14 dni. Na kaz- 25 30 35 40 50 55 60112 911 Tablica I Substancja A B C D E F G H Zahamowanie wrzodów w tyo; (szczury), po stosowaniu doustnym 50 90 84 95 79 95 95 90 95 25 mg/kg 52 63 61 47 73 90 58 69 12,5 32 52 39 26 37 84 21 53 Spazmolina (acetylocholina). w odniesieniu do atropiny = 1 1/330 1/200 1/70 im ' li/78 1/130 1/290 1/700 DL50 doustnie, mg/kg myszy milkli A A A A A A A l \ * oznacza, ze na 6 zwierzat padlo 0, ** oznacza, ze na 6 zwierzat padlo 1, *** oznacza, ze na 6 zwierzat padlo 2, **** oznacza, ze na 6 zwierzat padlo 4. da dawke stosowano grupe z szesciu myszy. Tabli¬ ca I zawiera znalezione wartosci.Dzialanie spazmolityczne substancji A-H jest w porównaniu z dzialaniem siarczanu atropiny znacz¬ nie slabsze, a z tym równiez dzialania uboczne typu atropiny. ' Zwiazki o wzorze ogólnym 1, mozna przepro¬ wadzac w znany sposób w zwykle stosowane far¬ maceutyczne formy uzytkowe, czopki, tabletki lub napary. Dawka jednostkowa wynosi dla doroslych przy stosowaniu doustnym 5—50 mg, korzystnie 10—30 mg, dawka dzienna wynosi 20—100 mg, korzystnie 30—90 mg.Przyklad I. 5,ll-dwuhydro-ll-{[4-(2-metylo- allilo)-l-piperazynylo]-acetylo}-6H-pirydo[2,3-b} [1,4] benzodwuazepinon-6. 8,62 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6, 3,5 g weglanu so¬ dowego i 4,6 g l-(2-metyloallilo)- piperazyny ogrze¬ wa sie w 100 ml absolutnego etanolu przez 2 go¬ dziny, pod chlodnica zwrotna. Odciaga sie na go¬ raco, przesacz zateza do okolb 40 ml i oziebia.Wydzielone krysztaly przekrystalizowuje sie z eta¬ nolu z dodatkiem wegla aktywnego. Temperatura topnienia: 205—207°C. Wydajnosc wynosi 75D/o; wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad II. Dwuchlorowodorek 5,11-dwu- hydro-ll-{[4-(3-metylo-butenylo-2)-l-piperazynylo]- -acetylo} -6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6. 8,62 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-6H-pirycto {2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu, 3,5 g weglanu so¬ dowego i 5,07 g l-(3-metylo-butenylo-2)-piperazyny (Rx = -CH2-CH = C(CH3)2) ogrzewa sie w 100 ml izopropanolu przez 2,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Odciaga sie na goraco, przesacz odparo¬ wuje do okolo 40 ml i oziebia. Wydzielone krysz¬ taly rozpuszcza sie ogrzewajac w 100 ml absolut¬ nego etanolu i zadaje obliczona ilosc stezonego kwasu solnego, Przy oziebianiu krystalizuje dwu- JO 40 45 50 55 60 05 chlorowodorek. Temperatura topnienia: 208—211°C, wydajnosc: 70%] wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 5,ll-dwuhydro-{(4-(2,2-dwume- tylo-propylo)-l-piperazynylo]-acetylo}-6H-pirydo- -[2,3-b] {l,4]benzodwuazepinon-6. 7,15 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo- -[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6, 2,9 g weglanu po¬ tasowego i 4,5 g l-(2,2-dwumetylopropylo)-piperazy- ny ogrzewa sie w 100 ml absolutnego etanolu przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Wydzielone 2 prze¬ saczu krysztaly przekrystalizowuje sie z izopropa¬ nolu, stosujac wegiel aktywny. Temperatura top¬ nienia: 232—234°C, wydajnosc: 40»/o) wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. ll-[(4-allilo-l-piperazynyló)- -acetylo].-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo(2,3-b][l,4]benzo- dwuazepinon-6. 8,62 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo- -[2,3-b][l,4]benzodwuazepinonu-6 i 8,3 g 1-allilopi- perazyny ogrzewa sie w 100 ml etanolu przez 2 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie, krystaliczna pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z 30 ml izopropanolu i nastep¬ nie z 94 °/o| etanolu stosujac wegiel aktywny. Tem¬ peratura topnienia: 230—233°C, wydajnosc: 479A| wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Dwuwodzian dwuchlorowodor- ku 11- {[4-(n-butenylo-2)-l-piperazynylo]-acetylo}- -5,ll-dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b]i[l,4]benzodwuaze- pinonu. 8,62 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo- -[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6 i 8,7 g l-(n-bute- nylo-2)-piperazyny (Rx — -CH2-CH=CH-CH3) ogrze¬ wa sie w 100 ml dioksanu przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna i nastepnie w prózni odparo¬ wuje do sucha. Pozostalosc oczyszcza sie za po¬ moca kolumny z zelu krzemionkowego i otrzy¬ muje olejowa zasade, która rozpuszcza sie w 70 ml izopropanolu na goraco. Zakwasza sie kwasem sol¬ nym, przy czym wykrystalizowuje dwuchlorowodo¬ rek, który przekrystalizowuje sie z 94 P/of etanolu.Otrzymane krysztaly zawieraja 2 mole wody kry- stalizacyjnej i topnieja w temperaturze 207—210°C, Wydajnosc: 35 •/•! wydajnosci teoretycznej,112911 Przyklad VI. Dwuchlorowodorek 5,11 -dwu- hydro-ll-[(4-nerylo-l-piperazynylo)-acetylo]-6H-pi- rydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6.Wytwarza sie z 5,8 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwu- hydro-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu, 2,4 g weglanu sodowego i 5,3 g 1-nerylo-piperazyny w 100 ml absolutnego etanolu sposobem opisanym w przykladzie I. Otrzymany surowy produkt oczyszcza sie za pomoca kolumny z zelu krzemion¬ kowego i przeprowadza w absolutnym etanolu ste¬ zonym kwasem solnym w dwuchlorowodorku. Po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu tempe¬ ratura topnienia ¦¦= 188—1§1°C. Wydajnosc: 65 °/oj wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. 5,ll-dwuhydro-ll-{[4-(a-mety- lobenzylo)-l-piperazynylo]-acetylo}-6H-pirydo[2,3-b] [1,4]benzodwuazepinon-6. 5,8 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo- -[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6,3 ml trójetyloami- ny i 4,2 g. l-(a-metylobenzylo)-piperazyny (Rx oznacza gru¬ pe a wzorze 6) miesza sie w 40 ml dioksanu przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Ciemny roztwór odparowuje sie w prózni i pozostalosc zadaje ukladem chloroform/woda i wytrzasa. Faze orga¬ niczna sklarowuje sie weglem aktywnym i suszy siarczanem sodowym oraz odparowuje w prózni.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu. Temperatura topnie¬ nia: 204—206°C. Wydajnosc: 62 °/of wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad VIII. 5,ll-dwuhydro-ll-{[4-(2-mor- folinoetylo)-l-piperazynylo]-acetylo}-6H-pirydo- -[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinon-6.Wytwarza sie z 8,62 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwu- hydro-6H-pirydo[2,3-b] [1,4]benzodwuazepinonu-6, 3,5-g weglanu sodowego i 6,1 g l-(2-morfolinoety- lo)-piperazyny w 100 ml absolutnego etanolu, spo¬ sobem opisanym w przykladzie I. Temperatura topnienia: 227—229°C (z n-propanolu). Wydajnosc: 63°/oi wydajnosci teoretycznej.Przyk lad IX. ll-{[4-(l-adamantylometylo)-l- piperazynylo]-acetylo}-541-dwuhydro-6H-pirydo- [2,3-b] [l,4]benzodwuazepinon-6. 4,4 gH n-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo- -[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6, 1,8 g weglanu so¬ dowego i 3,75 g l-(l-adamantylometylo)-piperazyny poddaje sie reakcji w 80 ml absolutnego etanolu, Tablic 20 25 30 35 .40 45 sposobem opisanym w przykladzie I i przerabia dalej. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny n-pro¬ panolu i dwumetyloformamidu temperatura top¬ nienia = 284—287°C (z rozkladem). Wydajnosc: 64% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. 5,ll-dwuhydro-ll-{[4-(3,4-mety- lenodwuoksybenzylo)-l-piperazynylo]-acetylo}-6H- -pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinon-6. 8 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo- -[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6 i 14 g l-(3,4-mety- lenodwuoksybenzylo)-piperazyny ogrzewa sie w 400 ml absolutnego benzenu przez 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Oziebiona mieszanine reakcyj¬ na zadaje sie etanolem, alkalizuje amoniakiem i odparowuje w prózni. Pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z wodnym roztworem izopropanolu i na¬ stepnie z izopropanolu. Temperatura topnienia: 192—193°C, wydajnosc: 51 °/oj wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad XI. Chlorowodorek 5,11-dwuhydro- -ll-[(2,4-dwumetylo-l-piperazynylo)-acetylo]-6H-pi- rydo[3,2-b] [1,4]benzodwuazepinonu-6. 8,6 g 11-chloroacetylo-5,11-dwuhydro-6H-pirydo- -[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6, 3,1 g weglanu sodowego i 4,5 g 1,3-dwumetylopiperazyny ogrzewa sie w 100 ml absolutnego etanolu przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Po odciagnieciu przesacz odparowuje sie do sucha. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego. Otrzy¬ mana zasade przeprowadza sie w etanolu przez dodanie kwasu solnego w chlorowodorek, który topnieje po przekrystalizowaniu z etanolu w tem¬ peraturze 301—303°C. Wydajnosc: 20 % wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. 5,ll-dwuhydro-5-metylo-ll-{i4- -(3,4-metylenodwuoksybenzylo)-l-piperazynylo]-ace- tylo}-6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinon-6. 10,5 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-5-metylo- -6H-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodwuazepinonu-6, 3,8 g weglanu sodowego i 8 g l-[(3,4-metylenodwuoksy)- -benzylo]-piperazyny poddaje sie reakcji w 200 ml absolutnego etanolu, sposobem opisanym w przy¬ kladzie I i przerabia. Temperatura topnienia: 200—202°C (z etanolu). Wydajnosc: 52 °/q wydaj¬ nosci teoretycznej.Analogicznie jak w przykladach I—XII wytwa¬ rza sie nastepujace zwiazki: a II Przyklad \ * XIII XIV a 2 -CHo-CHg-Crl™ wzór 7 R2 3 H H R3 4 H H: R4 5 * H H Temperatura topnienia (przekrystalizowany z) 6 dwuchlorowodorek 252—254°C rozklad (wodny izopropanol) dwuchlorowodorek 239—241°C rozklad (absolutny alkohol) Wydajnosc °/q wydaj¬ nosci teo¬ retycznej 7 51 ,44 Wytwo- i rzony wedlug' przy¬ kladu - 8 ¦ I Iile m 9 10 Przyklad | 1 XV 1 XVI 1 XVII XVIII XIX XX XXI xxn XXIII XXIV xxv XXVI i XXVII XXVIII XXIX xxx Rl 2 -CHn^CHg^Crlj-Cri* Wzór 8 -(CH2)rCH3 wzór 9 wzór 9 . wzór 10 wzór 11 -CH3 ~CH3 -CH3 wzór 12 wzór 13 -CH2-C=CH wzór 14 wzór 15 wzór 16 R2 3 H H H H ^ H H H H H H H H ca, H cm, R3 4 H H H H H H H 3-GH3 3-CH3 3-CH3 H H H H H H R4 5 H H H H H H H H 5-CH3 6-CH3 H H H H H H Temperatura topnienia (przekrystalizowany z) 6 dwuchlorowodorek 240—242°C rozklad (etanol) dwuchlorowodorek 210—213°C (metanol) dwuchlorowodorek 242—245°C (metanol) dwuwodzian dwuchlorowodorku: 226—229°C (metanol) 130—131°C (cykloheksan) dwuchlorowodorek 243—245°C (izopropanol) dwuchlorowodorek 235—237°C (metanol) dwuchlorowodorek 257—259°C (metanol) dwuchlorowodorek 253—255°C (metanol) chlorowodorek 275—276°C (izopropanol) 218—220°C (octan etylu) 248—250°C (etanol) 248—250°C (n-propanol) 135—140°C, chlorowodorek 250—252°C (rozklad) (dwumetyloformamid) 140—142°C (octan etylu) (cykloheksan) dwuchlorowodorek 229—233°C (rozklad) (absolutny etanol) Wydajnosc °/o| wydaj¬ nosci teo¬ retycznej 7 53 52 32 46 82 72 61 62 60 33 20 34 61 65 51 58 Wytwo¬ rzony wedlug przy¬ kladu 8 V I I I I I I I I I I I XIII I I I11 112911 12 Przyklad 1 XXXI XXXII xxxiii XXXIV xxxv 1 XXXVI XXXVII XXXVIII Rl 2 wzór 17 (geranyl) wzór 18 (cytronelil) wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 *2 3 H H ca, H H H CHtf H R3 4 H H H H H H H H R4 5 H H H H H H H H Temperatura topnienia, (przekrystalizowany z) 6 dwuchlorowodorek . 188—190°C (rozklad) (absolutny etanol) dwuchlorowodorek 200—204°C (rozklad) (etanol) dwuchlorowodorek 208—210°C (izopropanol) dwuchlorowodorek 160°C (rozklad) (absolutny etanol) 238^240°C (n-propanol) chlorowodorek 263—264°C (n-propanol) 173—175°C (n-propanol) 210—212°C (n-propanol) Wydajnosc °/cj wydaj¬ nosci teo¬ retycznej 7 .71 68 61 75 61 68 67 64 Wytwo¬ rzony wedlug przy¬ kladu 6 • I I I I V VII VII I We wszystkich przykladach oczyszczanie suro¬ wego produktu prowadzono na kolumnie z zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chloro¬ formu, metanolu, cykloheksanu i stezonego amo¬ niaku w stosunku 68:15:15:2, Jako rozpuszczalnika i eluenta.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych w 11 pozycji podstawianych 5,ll-d\vuhydrc-6H-pirydo[2,3-b] [1,4]- -benzodwuazepinonów-j6 o wzorze, ogólnym 1, w którym Rx oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3—12 atomach wegla, nienasycona pro¬ sta lub rozgaleziona alifatyczna grupe weglowodo¬ rowa o 3—20 atomach wegla i i—3 podwójnych wiazaniach i/lub jednym wiazaniu potrójnym, gru¬ pe fenykialkilowa o 2—4 atomach wegla w prostej lub rozgalezionej grupie alkilenowej, gfupe mety- lenodwuoksybenzylowa, grupe chlorobenzylowa, grupe hydrnindtinylo-5/lub -3/-/metylowa gruipe fe- nyloalkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe cy- klpalkilowa o 5—7 atomach wCgla, grupe cyklo- alkilometylowa o 3—10 atomach wegla w pierscie¬ niu cykloalkilowym, ewentualnie podstawiona w pierscieniu cykloalkilowym jeszcze przez jedna grupe metylowa, grupe morfolinowa, piperolidyno- wfy piperydynowa lub 4-metylopiperazynoalkilowa 40 45 4 sa takie same lub rózne i ozna- wodoru lub grupe metylowa albo 55 eo 65 o 2 lub 3 atomach wegla w grupie alkilenowej, R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa lub etylowa i R3 i R. czaja- -atomy etylowa,,-przy czym Rx moze równiez oznaczac gru¬ pe metylowa albo etylowa, o ile R3 i/lub R4 rów¬ niez stanowia grupe metylowa lub etylowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasa¬ mi, znamienny tym, ze ll-chlorowco-acetylo-5,11- -dwuhydro-6H-pirydo[2,3-b][l,4]benzodwuazepinon-6 o wzorze-Ogólnym 2, w którym R2 ma wyzej po- darie znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, wprowadza sie w reakcje z piperazyna o wzorze ogólnym 3, w którym Rv R3 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w farmako¬ logicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem. 2. Sposób wedlug, zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze do temperatury wrzenia stosowa¬ nego rozpuszczalnika. 3. Sposób r wedlug zastrz. J, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazace¬ go chlorowcowodór, przy czym jako srodek wiaza¬ cy chlorowcowodór stosuje sie równiez nadmiar piperazyny o wzorze ogólnym 3.112 911 I2 N_.XO coo R 3 I CO-CH,-N N 2 ^ -¦ R, R/ WZÓR 1 R, O I2 II 0=C-CH2-Hal C Ro 0 I' ¦^ Lh N- N \N l H WZÓR /i O II Hal'- C -CH2-Hal WZÓR 5 CH \.CH, WZÓR 7 -CH -CH^ .CH.CH.WZÓR 8 WZÓR 2 R? /-h H-iyJ-R, RZ WZÓR 3 CH.I * -CH WZÓR 6 CK, I ó -CH -CH2-CH2-CH3 WZÓR S ./ ;N3 ¦C^-CI^-CH' CH3 WZÓR 10 ¦CH CH2 CH2 WZÓR 12 CHo I 3 -CH2-C = CH WZÓR U / .CH3 -CH2-CH2-C~CH3 CH3 WZÓR 11 -ChW CH WZÓR 13 CH3 - CH - CH = CH- WZÓR 15112 911 CH, ChU CH, /3 I3 I j ¦ ChL-CH = C' -CH2-CH = C - CH2- CH2- CH = C CH3 )CH2 H,C-C = CH-CH, * I WZÓR16 CH, CH^ CH, . rt I3 \ 3 WZÓR 19 -CH2 - CH = C - CH2- CH2 - CH = C - CH3 CrU CrU CHU I i I i I i WZÓR 17 -CH_-CH=C - (Q-LL - CH-(ChLL-CH H3C 9H3 fH3 \H - (CH2)3 •CH2~CH2-CH -CH2-CH2-CH = C-O-L H C WZÓR 18 r^ WZÓR 20 -CH2"P Cl WZÓR 21 ¦CH2-CH2-^ WZÓR 22 -(CH. !2»3-D wzór 2: LZGraf. Z-d Nr 2 — 237/82 90 egz. A-4 Cena 45 zl PL