CS207617B2

CS207617B2 - Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido-2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-one

Info

Publication number: CS207617B2
Application number: CS783471A
Authority: CS
Inventors: Guenter Schmidt; Matyas Leitold
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-29
Publication date: 1981-08-31
Also published as: BG28711A3; PH14609A; HU180999B; PL207191A1; CA1109064A; MY8200242A; PL214169A1; DD137106A5; NO149313B; IE46907B1; DK239578A; FI63232B; NL7805847A; IE781071L; AU3662278A; PT68112A; HK11182A; ES473441A1; CH637652A5; AU516893B2

Description

Vynález se týká nových derivátů 5,11-dihydro-6H-pyrjdo( 2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-onu, obecného- vzorce I

R* (i) a jejich fyziologicky snášitelných solí s anorganickými kyselinami, způsobu výroby těchto- látek a jejich použití jako- léčiv.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I

Ri znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 12 atomy' uhlíku, nenasycený, přímý nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek se 3 až 20 atomy uhlíku a- 1 až 3 dvojnými vazbami a/nebojednou trojnou vazbou, fenylalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v přímé nebo rozvětvené -alkylenové části, methylendioxybenzylovou . skupinu, chlorbenzylovoiu skupinu, 5- nebo 3-indanylmethylovou skupinu, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylenové části, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, která - může být v cykloalkylovém- kruhu popřípadě --ještě substituována ' methylovou skupinou, nebomorfolino- - či - - 4-methylpiperážlntralkylovo'u skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku v - alkylenové části,

Rz - představuje atom- vodíku nebo· methylovou skupinu a každý ze symbolů R3 a R4, které mohou být stejné nebo - rozdílné, znamená atom· vodíku, nebo- methylovou skupinu, přičemž pokud R3· a/nebo R4 představuje methylovou skupinu, může - Ri znamenat rovněž methylovou nebo· ethylovou skupinu.

Přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami ve významu symbolu - Ri - se míní například skupina methylová, - ethylová, propylová, - isopropylová, n-butylová, sek.butylová, - - isobutylová, terc.butylová, neopentylová, isopentylová, n-pentyiová, 1-methylbutylová, 3-methylbutylová, n-hexylová, 4-methylpentylová, 2-ethylbutyIová, 3,3-dimethylbutylová, heptylová, - oktylová, nonylová, decylová, undecylová nebo· . -dodecylová. Nenasycenými, přímými nebo· rozvětvenými alifatickými uhlovodíkovými zbytky ve význa mu symbolu mohou být například., skupina 2-methylallylová, allylová, . 2-butenylová, l-methylallylová, 4-pentenylová, 3-methyl-2-butenylová, n-hex-5-enylová, n-hept-G-enylová, farnesylová, nerylová, geranylová, citronellylová, fytylová nebo· propargylová. Jako - fenylalkylové skupiny ve , významu symbolu Ri přicházejí v úvahu například skupina 2-fenylethylová, 1-fenylethylová, 3-fenylpropylová, 2-fenylpropylová, 1-fenylpropylová, fenylisopropylová nebo 4-fenylbutylová, jako· fenylalkenylové skupiny přicházejí v úvahu například skupina cínna.mylová, fenylethylenová, 4-fenyl-2-butenylová nebo -3-buten'ylová, nebo isomerní skupiny -s fenylovým zbytkem navázaným v poloze 2 nebo 3, jako cykloalkylové skupiny přicházejí v úvahu skupina cyklopentylová, cyklohexylová -nebo cykloheptylová a - jako cykloalkylmethylové skupiny pak například skupina - adamantyl-, cykloheptyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, cyklopropyl- nebo- bicyklo] 2,2,1 ]hept-2-ylmethylová.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno· ' podle vynálezu získat tak, že se 11-halogenacetyl-SJl-dihydro-GH-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-G-on obecného vzorce II

о=с-сНд7 ^Hal (II) ve kterém

R2 má shora uvedený význam a

Hal znamená atom halogenu, nechá . reagovat s piperazinem - obecného vzorce III

ve kterém

Ri, Rs a Ri mají shora uvedený význam.

Tato reakce se s- výhodou- provádí v indiferentním rozpouštědle, - popřípadě - za přídavku činidla vázajícího· kyselinu, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého· rozpouštědla. Jako- rozpouštědla- se- s výhodou používají alkoholy, jako ethanol, n-propanol, isopropanol, ketony, jako aceton, nebo ethery, jako- dioxan nebo tetrahydrofuran, je však možno použít i aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen. Je účelné nasazovat piperazin obecného vzorce III v dostatečném nadbytku k vázání uvolňujícího· se halogenovodíku, - je však možno- používat i jiná činidla vázající halogenovodík, jako· například uhličitany alkalických kovů, kyselé . . .uhličitany alkalických kovů nebo terciární organické - aminy, jako- triethylamín, pyridin nebo -dimethylanilin.

Získané' sloučeniny -obecného- vzorce I je možno reakcí s anorganickými nebo· organickými kyselinami převádět - známým způsobem na - fyziologicky snášitelné soli. Jako vhodné - - kyseliny je možno- uvést například kyselinu - - chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, - kyselinu vinnou, kyselinu fumarovou, kyselinu citrónovou, kyselinu maleinovou, kyselinu jantarovou nebo kyselinu šťavelovou. :

Výchozí látky -obecného· vzorce II je možno· -připravit tak, - že se -5,11-dihydro-GH-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-G-on obecného

vzorce IV
	I	0 . n
1 i	sN---	ll

.......... N	l H
	(IV)

ve kterém

R2 má shora uvedený význam, nechá reagovat s halogťnacťtylhal·ogenidem obecného· vzorce - V

O

II

Hal‘—C—CH2—Hal (V), ve kterém .........

každý - ze symbolů Hal a Hal‘, které mohou být stejné nebo., rozdílné, znamená atom chloru, bromu nebo jodu.

Tato reakce se - s výhodou provádí v inertním- rozpouštědle v přítomnosti činidla, vázajícího halogenovodík, při zvýšené teplotě, s - výhodou za varu použitého· rozpouštědla. Jako rozpouštědla je možno· používat aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen či xylen, ethery, - jako - diethylether či- - dipro-pyléther, . nebo· výhodně -cyklické ethery, jak-o·- - dioxan. - Jako činidla vázající - halogenovodík - se - hodí terciární organické báze, - jako - triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin a pyridin, nebo - také anorganické - báze, jako· uhličitany alkalických kovů -a hydrogenuhličitany alkalických kovů. Zpracování reakční směsi se provádí - - obvyklým způsobem a výtěžky se pohybují do 90 % teorie. Vzniklé halogťnacťtyldťriváty obecného- vzorce II - jsou - -převážně dobře - krystalovatelnými látkami - - (viz rovněž patentní -spis DE čís. 1 795 ‘83).

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé z literatury (viz patentní spisy DE č. 1 179 943 a 1 204 680).

Nové sloučeniny a jejich soli podle vynálezu mají cenné terapeutické vlastnosti. Zmíněné látky zejména působí jako činidla inhibující tvorbu vředů a potlačující sekreci.

Níže uvedené sloučeniny byly testovány s ohledem, na svoji účinnost co> do> inhibice tvorby vředů vyvolaných u krys stresem a na svůj spasmolytický účinek, vztažený na atropin, s přihlédnutím к akutní toxicitě.

5.11- Dihydro-ll-( [ 4- (2-methylallyl) -1-piperaziny 1 ] acetyl}-6H-pyrido [ 2,3-b ] - [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on (A);

5.11- dihydro-ll-{ [ 4- (3-methylbut-2-

-enyl )-l-piperazinyl j acetyl|-6H-pyridof 2,3-b] [ l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid (B);

5,11 - dihy dro-1l-( [ 4- (2,2-dimethy 1propyl) -1-piperazinyl ] acety 1|-6H-pyridof 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on (C);

11-j [ 4- (1-adama.ntylmethyl) -1-piperazinyl ] acetyI|-5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [ l,4]benzodiazepin-6-on (D);

5.11- dihydro-ll-{[ 4- (3,4-methylendi- oxybenzy 1) -1-piperazinyl ] acetylj-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepini-6-on (E);

5.11- dihydro-ll-[ (2,4-dimethyl-l-piperazinyl Jacetyl]-6H-pyrido[ 2,3-b ][ 1,4] benzodiazepin-6-on-hydro- chlorid (F);

5_;ll-dihydro-5-methyl-ll-{[ 4-(3,4-methyldioxybenzyl) -1-piperazinyl ] acetylj-6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on (G);

ll-[ (4-cinnamyl-l-píperazlnyl)acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrído[ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-on (H).

Inhibiční účinek na tvorbu stresem vyvolaných vředů u krys se zjišťuje postupem, který popsali K. Tagaki a S. Okabe v Jap. Journ. Pharmac. 18, str. 9 až 18 (1968). Nakrmené krysí samice o tělesné hmotnosti mezi 220 a. 260 g se jednotlivě rozmístí do malých drátěných klecí, které se pak na 16 hodin svisle ponoří do vodní lázně o· konstantní teplotě 23 °C tak, že krysám vyčnívá nad povrch vody pouze hlava a hruď. Zhruba 5 až 10 minut před začátkem pokusu se zvířatům orálně podá testovaná sloučenina. Každá látka se zkouší na 5 zvířatech. Kontrolní zvířata dostávají stejným způsobem pouze 1 ml 0,8% fyziologického solného roztoku nebo 1 ml 1% roztoku tylózy. Po 18 hodinách se krysy usmrtí vysokou dávkou chlorethylu, jejich žaludek se vyjme, rozřízne se podél velké kurvatury .a napne se na korkový kotouč. Vyhodnocení pokusu se provádí postupem, který popsali Marazzi-Uberti a Turba v Med. Exp., 4, str. 284 až 292 (1961), a Takagi a Okabe ve shora citované práci.

Spasmolytický účinek se stanovuje in vitro na tlustém: střevu morčete za použití testu, který popsal R. Magnus v Pflugers Archiv, 102, str. 123 (1904). К vyvolání křečí slouží acetylcholin, jako srovnávací látka atropinsulfát. Spastický účinná látka se přidává 1 minutu před přídavkem: spasmolytika, doba působení spasmolytika činí 1 minutu.

Na pokusných krysách je rovněž možno pozorovat, že vedlejší účinky atropinového typu, jako inhibice sekrece slin, při aplikaci testovaných látek A až H zcela chybějí nebo jsou značně nižší.

Akutní toxicita se zjišťuje na lačných bílých myších o tělesné hmotnosti 18 až 20 g po orální aplikaci testovaných látek. Doba pozorování činí 14 dnů. Každá dávka se zkouší na skupině 6 myší.

Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky:

Testovaná látka	Inhibice tvorby vředů (v %) u krys po· orálním podání dávky (mg/kg)	Spasmolytický účinek (acetylcholin) vztažený na atropin = 1	DLso v mg/kg po orálním podání myším
50	25	12,5
A	90	52	32	1/330	>3000+’
В	84	63	52	1/200	>1500⁺⁾
C	95	61	39	1/70	>1500+ >
D	79	47	26	1/86	>3000⁺⁾
E	95	73	37	1/78	>3000^{+ + + l}
F	95	90	84	1/130	>3000^{+ + )}
G	90	58	21	1/290	>1500⁺⁺⁺⁾
H	95	69	53	1/700	-3000+⁺⁺⁺⁾

Legenda.:

^{+ )} ze 6 zvířat neuhynulo žádné ^{+ }} ze 6 zvířat uhynulo 1 ^{4 + H} ze 6 zvířat uhynula 2 ^{+ + + + )} ze 6 zvířat uhynula 4

Spasmolytický účinek látek A až H je v porovnání s atropinsulfátem· značně slabší, stejně jako- vedlejší účinky atropinového typu.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

5.11- Dihydro-ll-[[ 4- (2-methylallyl ] - 1-piperazinyl ] acety l]-6H-pyrido[ 2,3-b j - [ 1,4 ] 'benzodiazepin-6-on

8,62 g ll-chloracety--5,l--dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b ] [1,4]benzodiazepin-6-.onu, 3,5 g uhličitanu sodného a 4,6 g l-(2-m.ethylallyljpiperazinu - se ve - 100 ml - absolutního ethanolu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka odsaje, filtrát se odpaří - na - objem cca 40 ml a odparek -se ochladí. Vyloučené krystaly se překrystalují zz ethanolu za přídavku aktivního uhlí.

Produkt rezultující ve výtěžku 75 % teorie má teplotu 205 až 207 °C.

Příklad 2

5.11- Dihydro-ll-{ [ 4- [ 3-methylbut-2-enyl ] -1-piperazinyl jacety l]-6H-pyrido [ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-on-dihy dr ochlorid

8,62 g l--íhloaacetl--5,ll-diУydro-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-onu, 3,5 g uhličitanu sodného a 5,07 g l-(3-methylbut-2-enyl)piperazinu [ Ri = —CHCJH - = C(CHs)2] se ve 100 ml isopropanolu 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za- horka odsaje, filtrát - se odpaří na objem cca 40 ml a -odparek se ochladí. Vyloučené krystaly se za záhřevu rozpustí ve 100 ml - absolutního· ethanolu a k roztoku se přidá vypočtené množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po· ochlazení směsi vykrystaluje žádaný - dihydro-chlorid.

Produkt rezultující se výtěžku 70 o/o teorie má -teplotu tání 208 až 211^CC.

P ř í k 1 a d 3

5.11- Dihydro-ll-{[ 4- (2,2-dimc tthylpropyl ] -1-piperazinyl ] acety l]-6H-pyrido[ 2,3-b ] - [ 1,4- ] benzodiazepin-6-on

7,15 g ll-cilloгacely--5,l--diУydro-tiH-pyridOi[ 2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onu, 2,9 g uhličitanu - draselného a 4,5 g 1-(2,2-dimethylpropyl Jpiperazinu -se ve 100 ml absolutního. ethanolu 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka odsaje a krystalický produkt vyloučený z filtrátu se překrystaluje z isopropanolu za použití aktivního uhlí.

Produkt rezultující - ve výtěžku 40 % teorie taje při 232 až 234 °C.

Příklad 4

11- [ (4-Ally l-l-piperazinyl ] acetyl ] -5,11-dihydro-6H-pyrddo [ 2,3-b] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on

8,62 g ll-íhlΌrccetyl-5,-di(íihydΓ6HH-p-rido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin^-6-onu a 8,3 g

I- allylpiperazinu se ve 100 ml ethanolu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladič-em. Reakční- směs se odpaří, krystalický odparek se překrystaluje nejprve ze 30 ml isopropanolu a pak z -94% - ethanolu - za použití aktivního- uhlí.

Produkt rezultující ve výtěžku 47 % teorie má teplotu tání 230 až 233 °C.

Příklad 5

II- ]{[^-((^--^uu^t-2-eyy--l-^ii^£^i:^<^;^ii^^^l]acetyl|-5,ll-diilydIo-6H-pyгido[ 2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-O-on-dihydrochlorid-dihydrát

8,62 g l-.-íhloгa.cetyl-5,ll-dihyrro-6H-pyrido[ 2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onu a 8,7 g 1- (n-but-2-enyl) piperazinu (Ri = —CHz—CH = CH-CH3) se ve 100 ml dioxanu 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným - chladičem. Reakční směs se -odpaří ve vakuu k suchu, zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu a získaná olejovitá báze -se rozpustí v 70 ml horkého- isopropanolu. Okyselením- roztoku kyselinou chlorovodíkovou se vysráží krystalický dihydrochlorid, který se překrystaluje z 94% ethanolu. Získané krystaly obsahují 2 mol krystalové vody a tají při 207 až 210 °C. Výtěžek činí 35 o/₀ teorie.

P ř í k 1 a d 6

5.11- Dihydrcoll-[ [4-ne ryl-l-piperazinyl]acetyl ] -6H-pyrido[ 2,3-b j [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on-dihydrOchlorid

Titulní sloučenina - se připraví postupem podle příkladu 1 z 5,8 g i.l-chloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [ l,4]benzodiazepin-6-onu, 2,4 g uhličitanu sodného a

5,3 g - 1-nerylpiperaziyu ve 100 ml absolutního - ethanolu. Získaný surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu a v absolutním- ethanolu se působením, koncentrované kyseliny chlorovodíkové převede na, dihydrochlorid. Po- prekrystalování z absolutního ethanolu taje produkt při 188 až 191 °C. Výtěžek činí 65 % teorie.

Příklad 7

5.11- Dlhydro-llM [ 4- (a-methylbenzyl) -1-piperaziny 1 ] acety l]-6H-pyr ido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on

5,8 ' g ll-chloracetyl-5,l--dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onu, 3 ml tri10

207817 ethylaminu a 4,2 g l-(a-methylbenzyl)piperazinu / CH. ₄ р-ЧЗ) se ve 40 ml dioxanu 2 hodiny míchá při teplotě 80 °C. Výsledný tmavý roztok se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme směsí chloroformu a vody, a směs se protřepe. Organická fáze se vyčeří aktivním uhlím, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu.

Produkt rezultující ve výtěžku 62 % teorie má teplotu tání 204 až 206 °C.

Příklad 8

5, ll-Dihydro-ll-| [ 4- (2-inoirfolinoethyl ]-1-piperazinyl ]acetyl|-6H-pyrido[ 2,3-b ][ l,4]benzodiazepin-6-on

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1 z 8,62 g 11-chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onu, 3,5 g uhličitanu sodného· a 6,1 g l-(2-morfolinoethyl)piperazinu ve 100 ml absolutního ethanolu.

Produkt rezultující ve výtěžku 63 % teorie taje po krystalizaci z n-propanolu při 227 až 229 °C.

Příklad 9

11-| [ 4- (l-Adamantylme thyl) -1-piperazinyl ] a.cetyl[-5,ll-dihydro-6H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on

Postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 4,4 g ll-chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b J [ 1,4] benzodiazepin-6-onu, 1,8 g uhličitanu sodného a 3,75 g l-(l-adamantylmethyl)piperazinu v 80 ml absolutního ethanolu a reakční směs se zpracuje postupem podle příkladu 1. Po překrystalování ze směsi n-propanolu a dimethylformamídu taje produkt za rozkladu při 284 až 287 °C. Výtěžek činí 64 % teorie.

Příklad 10

5,ll-Dihydro-ll-[ [ 4- (3,4-methylendioxybenzyl) -1-piperazinyl ] acetyl|-6H-pyrido[ 2,3-b ][ 1,4] benzodiazepin-6-on g ll-chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [ 1,4] benzodiazepm-6-onu a 14 g 1-(3,4-m'ethylendioxybenzyl)piperazinu se ve 400 ml absolutního benzenu 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. К ochlazené reakční směsi se přidá ethanol, roztok se zalkalizuje amoniakem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje nejprve z vodného isopropanolu a pak z isopropanolu.

Produkt rezultující se výtěžku 51 o/_o teorie taje při 192 až 193 *C.

Přikladli

5.11- Dihydro-ll-[ (2,4-dimethyl-l-piperazinyl jacetyl ] -6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzO'diazepin-6-on-hydrochlorid

8,6 g ll-chloracetyl-5,ll-dihydro-GH-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onu, 3,1 g uhličitanu sodného a 4,5 g 1,4-dimethylpiperazinu se ve 100 ml absolutního ethanolu 3,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem:. Po odsátí se filtrát odpaří к suchu a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získaná báze se v ethanolu převede přidáním kyseliny chlorovodíkové na hydrochlorid, který po překrystaloivání z ethanolu taje při 301 až 303 °C. Výtěžek činí 20 % teorie.

Příklad 12

5.11- Dihy dro-5-methyl-ll-[ [ 4- (3,4-methylendioxybenzyl-l-piperazinyl ] acety lj-6 H-py rido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on

Postupem popsaným v příkladu 1 se 10,5 gramu ll-chloracetyl-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-onu, 3,8 g uhličitanu sodného a 8 g l-[ (3,4-miethylendioxy) benzyl ] piperazinu nechá reagovat ve 200 ml absolutního ethanolu a reakční směs se zpracuje způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu.

Produkt rezultující ve výtěžku 52 % teorie taje po krystalizaci z ethanolu při 200 až 202 °C.

Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 12 se připraví rovněž sloučeniny v dalších příkladech shrnutých do následujícího· přehledu:

Příklad Ri 1R2 R3 Rí Teplota tání (krystalizační Výtěžek Příprava podle číslo rozpouštědlo) (’% teorie) příkladu č.

—CH2—CH2—СНз Η Η H dihydrochlorid: 51~ 1

252 — 254 °C [rozklad) on in

CM CM ю 09 co

CM CM rH

Гч CD

		ю О
0	.. 00 2 ..
Д	Ό OJ S Ό	CM Cd
4—·	δ l 3 ё	i Д ф
Ф	< ф i—1 ДУ? а д	и е

я к	д к	ж а ьо	д
д	д	д	д	д	д о	д

co rH. rH

CH2—CH2—С—СНз Η Η H dihydrochlorid:

\ 235 — 237 °C

СНз (methanol) co rH

σ>	о	гН
rH	см	СМ

Příklad Ri R2 R3 R4 Teplota, tání (krystalizační Výtěžek Příprava podle číslo rozpouštědlo) ('% teorie] příkladu č.

—СНз H 3-CH3 H dihydrochlorid: 62 1

257 — 259 °C

rd

0	CO	0	XJ1	rH	©
0	co	CM	CO	CD	CD

CD 0 CO	1	CO ϋ O	40 4-»	0 o ,____, ⁰ 53	CD ⁰ Й	CD 0 O
b.	CO	CM	CD	© 2
CM 1 ©	CX O t	CM 1 00	O j0 >> X3 4-»	CM Й 1 ¹ 4-» «3 JL	⁰⁴ S< 1 O 1 fe 00 (	v i 1 ©
		t—4				co
CM		CM	CM	CM	t—(

t-H CO © ©

to X 0 • ©	to X 0 • CD	a	X	X	X	X	X
to	to
X CD	x co	x	X	X	X	X	X
( co	co				to		to
X	X	X	X	X	X u	X	X y

rH

I I

CHz—CH = C—CH2—CH2—CH = C—CH3 Η Η H dihydrochlorid:

(geranyl) 188 — 190 °C (rozklad) ,(abs. ethanol]

Příklad Ri R2 R3 Rá Teplota tání (krystalizační Výtěžek Příprava podle číslo rozpouštědlo) (% teorie) příkladu č.

СНз СНз

0O CO co

co

Гх xjl co cp co

tí

Ž o Q< ά

210 — 212 ^CC (n-propanol)

Ve všech příkladech se čištění surových produktů chromatognafií na sloupci' silikagelu provádí za použití směsi . chloroformu, methanolu cyklohexanu a koncentrovaného amoniaku v poměru 68 : 15 : 15 : 2 jako rozpouštědla i elučního činidla.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich so li je možno o' sobě známým způsobem zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako· jsou například roztoky, čípky, tablety nebo- prostředky k přípravě čajů. Jednotková dávka pro dospělé při orální aplikaci činí ' 5 až 50 mg, s výhodou 10 až 30 mg, denní dávka 20 až 100 mg, s výhodou 30 až 90 mg.

Claims

předmět vynalezu

1. Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-onu, obecného vzorce I se ll-halogenacetyl-5,l--dihydro-6H-pyrioo[ 2,3-b] · [1,4] benzrУrazepin-6-on obecného vzorce II

OC-CH^-Hal (li) z ve kterém

Ri znamená přímou nebo· rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, nenasycený, přímý nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek se 3 až 20 atomy uhlíku a 1 až 3 dvojnými vazbami a/nebo· jednou trojnou vazbou, fenylalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v přímé nebo rozvětvené alkylenové části, methylendioxybenzylovou skupinu, chlorbenzylovou skupinu, 5- nebo 3-indanylmethylovou skupinu, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, která může být v cykloalkylovém kruhu popřípadě ještě substituována methylovou skupinou, nebo morfolino- či 4-methylpiperazinoalkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkylenové části,

Rz představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a každý ze symbolů R3 a R4, které mohou být stejné neibo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž . pokud Rs a/nebo R4 představuje methylovou skupinu, může Ri znamenat rovněž methylovou nebo· ethylovou skupinu, a jejich farmakologicky upotřebitelných adičních solí s anorganickými nebo· organickými kyselinami, vyznačující se tím, že ve kterém,

Rz má shora uvedený význam, a

Hal znamená atom halogenu, nechá reagovat s piperazinem^ obecného vzorce· III ve kterém

R1, R3 a R4 mají shora uvedený význam, načež ' se popřípadě takto získaná sloučenina obecného· vzorce I převede na své adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující so tím, že se reakce provádí v indiferentním rozpouštědle při teplotě až do varu rozpouštědla.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že· se reakce provádí v přítomnosti · činidla vázajícího halogenovodík, přičemž jako činidlo vázající halogenovodík se· může použít i nadbytek piperazinu· obecného vzorce III.