CS207618B2

CS207618B2 - Způsob výroby nových derivátů 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]- benzodiazepin-B-onu

Info

Publication number: CS207618B2
Application number: CS798701A
Authority: CS
Inventors: Guenther Schmidt; Matyas Leitold
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1979-12-12
Publication date: 1981-08-31

Description

Vynález se týká nových derivátů 5,11-dihydro-OH-pyridoj 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-onu, obecného· vzorce I

a jejich fyziologicky snášitelných soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsobu výroby těchto látek a jejich použití jako léčiv.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I Ri znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, nenasycený, přímý nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek se 3 až 20 atomy uhlíku a· 1 až 3 dvojnými vazbami a/nebo jedniou trojnou vazbou, fenylalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v přímo nebo rozvětvené alkylenové části, .metbylendioxybenzylovou skupinu, chlorbenzylóvou skupinu, 5- nebo 3-indanylmethylovou skupinu, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylenové části, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, která může být v cykloalkylovém kruhu popřípadě ještě substituována methylovou skupinou, nebo morfolinO- či 4-méthylpiperazinoalkylovou skupinu se-2 nebo 3 atomy uhlíku v alkylenové části,

Rž představuje atom vodíku nebo· methylovou skupinu, a každý ze symbolů R3 a R-i, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo· methylovou skupinu, přičemž pokud Rs a/nebo· R4 představuje methylovou skupinu, může Ri znamenat rovněž methylovou nebo ethylovou skupinu.

Přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami ve významu symbolu Ri se míní například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylóvá, sek.butylová, isobutylová, terč.butylová, neopentylová, isopentylová, n-pentylová, 1-methylbutylová, 3-methylbutylová, n-hexylová, 4-methylpentylová, 2-ethylbutylová, 3,3-dimethylbutylová, heptylová, oktylová, no207818 nylová, decylová, undecylová nebo dodecylo*vá. Nenasycenými přímými nebo rozvětvenými alifatickými uhlovodíkovými zbytky ve významu tohoto symbolu mohou být například skupina 2-methylallylová, allylová, 2-butenylová, 1-methylallylová, 4-pentenyl*ová, 3-methyl-2-butenyl*ová, n-hex-5-enylová, n-hept-6-enylová, farnesylová, nerylová, geranylová, citronellylová, fytylová nebo pnopargylová. Jako fenylalkylové skupiny ve významu symbolu Ri přicházejí v úvahu například skupina 2-fenylethylová, 1-fenylethylová, 3-fenylpropylová, 2-fenylpropylová, 1-fenylpropylová, fenylisopropylová nebo 4-fenylbutylová, jako fenylalkenylové skupiny přicházejí v úvahu například skupina cinnamylová, fenylethylenOvá, 4-fenyl-2-butenylová nebo -3-butenylová, nebo isomerní skupiny s fenylovým zbytkem navázaným v poloze 2 nebo* 3, jako cykloalkylové skupiny přicházejí v úvahu skupina cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová a jako cyklomethylové skupiny pak například skupina adamiantyl-, cykloheptyl-, cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklo*butyl-, cylklopropyl nebo bicyklo[ 2,2,1 jhept-2-ylmethylová.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno podle vynálezu získat tak, že se 5,11-dihydrci-ll- [ (1-piperazinyl) acetyl ] -6H-pyridoi[ 2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on obecného vzorce II

Rif (ID ' ve kterém

Rz, Rí a R4 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce III

Ri—Hal , (III) ve kterém

Ri má shora uvedený význam, a

Hal představuje atom halogenu.

Tato reakce se provádí v indiferentním rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, jako ethanolu, n-propanolu nebo isopropanolu, v etheru, jako* dioxanu nebo tetrahydrofuranu, nebo* v ketonu, jako acetonu, při zvýšené teplotě, s výhodon za varu použitého rozpouštědla. Doporučuje se vázat uvolňující se halogenovodík pomocí činidla vázajícího halogenovodíky, například uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanů alkalického kovu nebo terciárního organického aminu, jako triethylaminu, pyridinu nebo dimethylanilinu.

Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno reakcí s anorganickými nebo* organickými kyselinami převádět známým způsobem ha fyziologicky snášitelné soli. Jako vhodné kyseliny je možno* uvést například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu vinnou, kyselinu fum,arovou kyselinu citrónovou, kyselinu máleinovou, kyselinu jantarovou nebo kyselinu šťavelovou.

Výchozí látky obecného vzorce II je možno* připravit tak, že se 5,ll-dihydro-6H-pyrido [ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-on 'obecného* vzorce IV

Η (IV) ve kterém

Rz má shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenacetylhalogenldem obecného* vzorce V '' , II

Hal—C—CHz—Hal , (V) ve kterém každý ze symbolů Hal a Hal¹, které mohou být stejné nebo* rozdílné, znamená atom chloru, bromu nebo jodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

O=C-CH£líal (VI) ve kterém

Rž a Hal mají shora uvedený význam*. Tato* reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího halogenovodík, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého* rozpouštědla. Jako* rozpouštědla je možno používat aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen či* xylen, ethery, jako diethylether či dipropylether, nebo výhodně cyklické ethery, jako dioxan. Jako činidla vázající halogenovodík se hodí terciární organické báze, jako triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin. a pyridin, nebo také anorganické báze, jako uhličitany alkalických kovů a hydrogenuhličitany alkalických kovů. Zpracování reakční směsi se provádí obvyklým způsobem a výtěžky se pohybují do 90 °/o teorie. Vzniklé halogenacetylderiváty obecného* vzorce VI jsou převážně dobře krystalovatelnými látkami (viz rovněž patentový spis DE č. 1795 183 j.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé z literatury (viz patentové spisy DE č. 1 179 943 a 1 204 680).

Shora popsaným, způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce VI se podrobí reakci¹ s N-benzylpiperazi,nem v rozpouštědle, jako v etheru, dioxanu, ethanolu, propanolu nebo benzenu, za varu pod zpětným chladičem. Při této reakci vzniká krystalická sraženina, která se odsaje a izoluje se například jako* hydrochlorid. Takto· vzniklá sloučenina obecného* vzorce VII

ve kterém*

Rz, R3 a R4 mají shora uvedený význam, se pak jako volná báze rozpustí v alkoholu, například methanolu, a v přítomnosti paládia na uhlí se hydrogenuje při teplotě 20 až 80 ³C, s výhodou 50 °C, za tlaku vodíku 0,1 až 10 MPa, s výhodou 5 MPa. Z reakční směsi se pak izoluje odpovídající sloučenina obecného vzorce II.

Nové sloučeniny a jejich soli podle vynálezu mají cenné terapeutické vlastnosti. Zmíněné látky zejména působí jako činidla inihibující tvorbu vředů a. potlačující sekreci.

Níže uvedené sloučeniny byly testovány s ohledem na svoji účinnost co do inhibice tvorby vředů vyvolaných u krys stresem a na svůj spiasmolytický účinek, vztažený na atropin, s přihlédnutím k akutní toxicitě.

5,11-dihydro-llj [ 4- (2-methylallyl) -1-piperazinyl] acety l)-6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on (A),

5.11- dihydro-llj [ 4- (3-methylbut-2-enyl) -l-piperazinyl]acetyl}-6H-pyrido[2,3-bj[l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlo*rid (Bj,

5.11- dihydro-ll{( 4- (2,2-dim.ethylpropyl) -l-pipenazinyl ] acety lj-6H-pyrido( 2,3-b ] (1,4 ] benzodiazepin-6-on (C j,

11-j [ 4- (1-adamantylmethyl) -1-piperazinyl ] acetyl}-5, ll-dibydro-6H-pyrid*o[ 2,3-b] [ 1,4 j bemzodiazepin-6-on (D),

5.11- dihydro-ll{[ 4- (3,4-methylendioxybenzyl) -1-piperazinyl ] acety lj-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on· (E), '5,ll-dihydro-ll-[ (2,4-dimethyl-l-ípiperaiziinyl j acetyl ] -6H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 j.benzodiazepin-6-on-hydrochlorld (F),

5.11- dihydro-5-miethyl-ll-{[ 4- (3,4-methylen·dioxybenzyl)-1-piperazinyl ]acetylj-6H-pyrido[ 2,3-b] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on (G),

11-(( 4-ci.ímiamyl-l-piperazinyl) acetyl ] -5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on (H).

Inhihiční účinek na tvorbu stresem vyvolaných vředů u krys se zjišťuje postupem, který popsali K. Takagi a S. Okahe v Jap. Journ. Pharmac. 18, str. 9 až 18 (1968). Nakrmené krysí samice o tělesné hmiothosti mezi 220 a 260 g se jednotlivě rozmístí do malých drátěných klecí, které se pak na. 16 hodin svisle ponoří do vodní lázně o konstantní teplotě 23 °C tak, že krysám vyčnívá mad povrch vody pouze hlava a hruď. Zhruba 5 až 10 minut před začátkem pokusu se zvířatům orálně podá testovaná sloučenina. Každá látka se zkouší na 5 zvířatech. Kontrolní zvířata dostávají stejným způsobem pouze 1 ml 0,9% fyziologického solného roztoku nebo 1 ml 1% roztoku tylózy. Po 18 hodinách se krysy usmrtí vysokou dávkou chlorethylu, jejich žaludek se vyjme, rozřízne se podél velké kurvatury a napne se na korkový kotouč. Vyhodnocení pokusu se provádí postupem, který popsali Marazzi-Uberti a Turba, v Med, Exp., 4, str. 284 až 292 (1961), a Takagi a Okabe ve shora, citované práci.

Spasmolytioký účinek se stanovuje imvitrú na tlustém, střevu morčete za použití testu, který popsal R. Magnus v Pflugers Archiv, 102, str. 123 (1904). K vyvolání křečí slouží acetylcholin, jako srovnávací látka atropinsulfát. Spastický účinná látka se přidává 1 minutu před přídavkem spasmolytika, doba působení spasmolytika činí 1 minutu.

Na pokusných krysách je rovněž možno pozorovat, že vedlejší účinky atropinového typu, jako inhibice sekrece slin, při aplikaci testovaných látek A až H zcela chybějí nebo. jsou značně nižší.

Akutní toxicita se zjišťuje na lačných bílých myších o* tělesné hmotnosti 18 až 20 g po orální aplikaci testovaných látek. Doba pozorování činí 14 dnů. Každá dávka se zkouší n*a skupině 6 myší.

Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do. následující tabulky:

Testovaná látka

Inhibice tvorby vředů (v % u krys po orálním podání dávky (mg/kg)

Spasmolytický účinek (acetylcholin) vztažený na atroDLso v mg/kg po orálním podání myším

	50	25	12,5	pin = 1
A	90	52	32	1/330	> 3000*)
B	84	63	52	1/200	> 3000*)
C	95	61	39	1/70	> 1500*)
D	79	47	26	1/86	> 3000*)
E	95	73	37	1/78	> 3000***)
F	95	90	84	1/130	> 3000**)
G	90	58	21	1/290	> 1500***)
H	95	69	53	1/700	~ 3000****]
Legenda:				-6-onu, 3,45 ml triethylaminu a 10,5 g far-
*) ze	6 zvířat neuhynulo žádné		nesylbromidu se	ve 140 ml n-propanolu 6
··) ze	6 zvířat uhynulo 1			hodin zahřívá k i	/aru pod zpětným chladí-
***) ze	6 zvířat uhynula 2			čem . Reakční směs se odpaří, odparek se
****) ze	6 zvířat uhynula 4.			rozpustí ve směsi	chloroformu a vody, or-
				ganická fáze se	vysuší síranem sodným,
Spasmolytický účinek látek	A až	H je	chloroform se oddestiluje a zbytek se vyčistí
v porovnání s atropinsulfátem	značně	slab-	chromatografií na	sloupci silikagelu. Získá-

ší, stejně jako vedlejší účinky atropinovébo typu.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

11-[ (4-cyklo'hexylmethyl-l-piperazinyl)acetyl j-5,11-dih.y dro-6H-pyr ido[ 2,3-b ] [l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrát

5,05 g 5,ll-dihydro-ll-((l-piperazinyljacetyl]-6H-pyrido[ 2,3-b J [ l,4]benzodiazepin-6-onu, 2,07 ml triethylaminu a 2,5 ml cyklohexylmiethylbromidu se ve 150 ml absolutního ethanolu 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření se zbytek vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu a překrystaluje se z ethanolu. Ve výtěžku 33 % teorie se získá žádaný díhydrát o teplotě tání 222 až 224 °C.

P ř í k 1 a d 2

5,11-dlhydro-ll-[ (4-fat’nesyl-l-píperazinyl) acetyl]'6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid

8,4 g 5,ll-dlhydro-ll-[ (1-ptperazinyl)acetyl ] -6H-pyrido [ 2,3-b ][ 1,4 j benzodiazeplnná báze se rozpuistí v isopropanolu a k roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Vykrystalovaný dihydrochlorid se překrystaluje z absolutního ethanolu.

Produkt rezultující ve výtěžku 29 o/_o teorie taje při 164 iaž 170 °C (rozklad].

Příklad 3

11- [ (4-cinnamyl-l-piperazinyl) acetyl ] -5,ll-dihydro-6H-pyrido [ 2,3-b] [ 1,4 ] be n zod i a z e p in- 6 -on

5,05 g 5,ll-dihydro-ll-[ (1-piperazinyljacetyl ] -6H-pyrido>[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-onu, 1,6 g uhličitanu sodného a 3,7 g cinnatoylbromidu se v 80 ml n-propanolu

3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření reakční směsi se odparek rozpustí ve směsi chloroformu a vody, organická fáze se vysuší síranem sodným a chloroform se oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu.

Produkt rezultující ve výtěžku 41 % teorie taje po překrystalování z ethylacetátu při 198 až 198 °C.

Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 3 se připraví rovněž sloučeniny v dalších příkladech shrnutých do- následujícího přehledu:

207B18

Příklad Ri R2 R3 Ri Teplota tání (krystallzační Výtěžek Příprava podle číslo rozpouštědlo) (% teorie) příkladu č.

__ cr <*

CM co r<

co m

CM

Mi

CO

CO o

t>.

^! AU co >,

CO O to

X

O íá 2 n /3 -a 3 >?n, Λ ů _1 Sm o ’Ό >£83

O CJ OM R ÍH . ' κ 1 'o CM

to					to X		tíi X			irt
X 0 1	to X Q	to X 0	to X 0	to X 0	u	\	u /	ČO O		£ ČO O
1 í<l X	1 10		\l 0 1	/		X 0			\ X	/
0					1			0
\|	X		1			to			J
X	0		X 0 Ί			X			X
O 1	1				ϋ			0 1

irt co

ΟΪ

IX o

X u«2 o

\ / a:

U u

i

CM ¢0

20781?

Příklad Ri Rz R3 R< Teplota tání (krystalizaění Výtěžek Příprava podle

Číslo rozpouštědlo) (% teorie) příkladu č.

<N

CO

O

M<

CO

CM

O.

TP

P-i

U

O

CO

O ' o ' co co :

to

CO Q ’ Φ ' o 00 CO «3 Xtf rH '—CM

O a-g ώ g

Ό tK

Λ co

'Cd & s-4 cd *rt

-i< O rQ 1 β ’ί· φ ' o ?3 a s tu _O i ^>.1 5 rd t>

V) rQ CM ;°3 'cd •M ω

o cd.

i—<

Λ

-d co CM

E ffi E E E . E ffi

O i’

Cj \ / •••a

U u

I

CO

ÍM		CM E	E
E	E	y	y
0	0	11	II
II	III	E	E
E	y	y	y
0	I	\|	\|
(	1 CM	EO	Til
	E	CM	CM
κ	y	E	E
0 1	1	y	y

o

Z.

Mi in tH tH

CO

X

2* u

es

Ϊ V O z—\ z—»

052U7B18

Ve všech příkladech se čištění supových produktů chromatografií na sloupci silikagelu provádí za použití směsi chloroformu, mlethanohi cyklohexanu a koncentrovaného amoniaku v poměru 68 : 15 :15 : 2 jako rozpouštědla i elučního činidla.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyridiof 2,3-b' ] [ 1,4] benzodiazepin-6-onu, obecného vzorce I ve kterém

Rl znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, nenasycený, přímý nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový zbytek se 3 až 20 atomy uhlíku a 1 až 3 dvojnými vazbami a/nebo jednou trojnou vazbou, fenylalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v přímé nebo rozvětvené alkylenové části, miethylendioxybenzylovou skupinu, chl-orbenzylovou skupinu, 5- nebo 3-indanylraethylovou skupinu, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylenové části, cykloalkylovou skupinu s 5 ,až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, která může být v cykloalkylovém kruhu popřípadě ještě substituována methylovou skupinou, nebo morfolino- či 4-methylpiperazinoalkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkylenové části,

Rz představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a každý ze symbolů Rs a Rá, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž pokud R3 a/nebo Rl představuje methylovou skupinu, může Ri znamenat rovněž methylovou nebo ethylovou skupinu, a jejich farmalfl je možno o· sobě známým způsobem zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako jsou například roztoky, čípky, tablety nebo- prostředky k přípravě čajů. Jednotková dávka pro dospělé při orální aplikaci činí 5 až 50 mg, s výhodou 10 až 30 mg, denní dávka 20 až 100 mg, s výhodou 30 až 90 mg.

VYNALEZU kotogicky upotřebitelných edičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 5,11-diihydro-11- [ (l-piperazinyl J acetyl] -6H-pyEido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on obecného vzorce II ve kterém.

Rz, R3 a R4 mají shora uvedený vyznám., nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce III

Rl—Hai , (III) ve kterém

Ri má shora uvedený význam, a

Hal představuje atom halogenu, v indiferentním rozpouštědle, načež se popřípadě takto- získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě až dovaru reakční směsi a uvolňující se halogenovodík se odstraňuje pomocí činidla vázajícího halogenovodík.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím., že se jakoi rozpouštědla používají alkoholy, ketony, ethery nebo aromatické uhlovodíky, a jako činidla vázající halogenovodík uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo terciární organické báze.