CS207620B2 - Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CS207620B2 CS207620B2 CS798394A CS839479A CS207620B2 CS 207620 B2 CS207620 B2 CS 207620B2 CS 798394 A CS798394 A CS 798394A CS 839479 A CS839479 A CS 839479A CS 207620 B2 CS207620 B2 CS 207620B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyrido
- dihydro
- benzodiazepin
- methyl
- Prior art date
Links
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 7
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C12 MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001189 phytyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVQSVIIKFUJQ-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propanoyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 HZZVQSVIIKFUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů 5,11-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-onu, obecného vzorce I
a jejich fyziologicky snášitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků sestávajících z jedné nebo několika shora uvedených sloučenin a obvyklých a/nebo pomocných látek.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, 2-methylallylovou skupinu, 3-methyl-2-butenylovou skupinu, farnesylovou skupinu, fytylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu,
Rž představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] 2
A znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
V souhlase s vynálezem je možno tyto nové sloučeniny připravit tak, že se 5,11-dihydro-11- [ (1-piperazinyl) acyl ] -6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on obecného vzorce II
ve kterém
R2 a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce III
Rl—Hal (ΙΠ), ve kterém
Rl má shora uvedený význam a
Hal představuje atom halogenu.
Reakce se provádí v indiferentním rozpouštědle,.s výhodou v alkoholu, jako ethanolu, n-propanolu nebo isopropanolu, v etheru, jako dioxanu či tetrahydrofuranu, nebo v ketonu, jako acetonu, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu reakční směsi. Doporučuje se vázat uvolňující se halogenovodík činidlem vázajícím halogenovodík, například uhličitanem alkalického' kovu, hydrogenuhličitanem alkalického kovu nebo terciárním organickým aminem,, jako triethylamlnein, pyridinem nebo· dimethylanilinem,
Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami o sobě známými metodami převádět na fyziologicky snášitelné soli. Jako' vhodné kyseliny se uvádějí například kyselina chlorovodíková, kyselina briomovodíkoivá, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina vinná, kyselina furnarová, kyselina citrónová, kyselina maleiinová, kyselina jantarová nebo kyselina šťavelová.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno! připravit tak, že se 5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on obecného vzorce IV
H (IV) ve kterém
Ra má shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenacylhalogenidem obecného vzorce V ( II
Hal— C—A—Hal (V), ve kterém:
A má shora uvedený význam a každý ze symbolů Hal a HaV, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
O=C-<4-Hal (Vf) ve kterém
A, Ra a Hal mají shora uvedený význam.
Reakce se účelně provádí v inertním, rozpouštědle, v přítomnosti činidla vázajícího halogenovodík, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu reakční směsi. Jako rozpouštědla je možno používat aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen Či xylen, ethery, jako· diethylether nebo dipropylether, neboi s výhodou cyklické ethery, jako dioxan. Jako činidla vázající halogenovodík se hodí terciární organické aminy, jako triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin a pyridin, nebo také anorganické báze, jako uhličitany alkalických kovů nebo hydrogenuhličitainy alkalických kovů. Zpracování reakční směsi se provádí obvyklým způsobem a výtěžky se pohybují do 90 o/o teorie. Vzniklé halogenaeylderiváty obecného vzorce VI jsou většinou dobře krystalovatelné látky, které je možno použít k následující reakci i bez dalšího čištění, tedy v surovém stavu.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé z literatury (viz například patentní spisy DE č. 1 179 943 a 1 204 680 J.
Výchozí látky obecného' vzorce II se nejúčelněji připravují ze sloučenin obecného vzorce VI reakcí s N-benzylpiperazinem v rozpouštědle, jako v dioxanu, etheru, ethanolu, propanolu nebo· benzenu, za varu pod zpětným, chladičem. Po odstranění rozpouštědla se získá krystalická sraženina sestávající ze sloučeniny obecného vzorce VII
ve kterém
Ra má shora uvedený význam.
Tato sloučenina se pak rozpustí v alkoholu, například v methanolu nebo, ethanolu, a v přítomnosti paládia na uhlí se hydrogenuje při teplotě 20 až 80 °C, s výhodou 50 °C a za tlaku vodíku od 0,1 do' 10 MPa, s výhodou 5 MPa. Z reakční směsi se pak izoluje příslušná sloučenina obecného· vzorce II.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají cenné terapeutické vlastnosti. Zmíněné látky působí zejména jako, činidla k inhibici tvorby vředů a k potlačování sekrece.
Níže uvedené sloučeniny byly testovány s ohledem na svoji účinnost co do inhiblce tvorby vředů vyvolaných u krys stresem, a na svůj spiasmolytlcký účinek, vztaženo na atropin, s přihlédnutím k akutní toxicitě:
11- [ 3- (4-benzyl-l-piperazinyl) propionyl] -5,ll-dihydro-6H-pyrldo[ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-on (A);
5,ll-dihydro-ll-j3- [ 4- (2-fenylethyl) -1-piperazinyl]propionyl}-6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on (B).
Inhibiční účinek na tvorbu stresem vyvolaných vředů u krys se zjišťuje postupem, který popsali K. Takagi a S. Okabe v Jap. Journ. Pharmac. 18, str. 9 ,až 18 (1968). Nakrmené krysí samice o· tělesné hmotnosti mezi 220 a 260 g se jednotlivě rozmístí do malých drátěných klecí, které se pak na 16 hodin svisle ponoří do· vodní lázně o konstantní teplotě 23 °C tak, že krysám vyčnívá nad povrch vody pouze hlava a hruď. Zhrubia 5 až 10 minut před začátkem pokusu se zvířatům· orálně podá testovaná sloučenina. Každá látka se zkouší na 5 zvířatech. Kontrolní zvířata dostávají stejným· způsobem pouze 1 ml 0,9% fyziologického solného· roztoku nebo 1 ml 1% roztoku tylózy. Po 18 hodinách se krysy usmrtí vysokou dávkou chlorethylu, jejich žaludek se
Testovaná Inhibice tvorby vředů (v %) látka u krys po orálním podání dávky ,(mg/kg)
25 12,5 vyjme, rozřízne se podél velké kurvatury a napne se na korkový kotouč. Vyhodnocení pokusu se provádí postupem, který popsali Marazzi-Uberti a Turba v Med. Exp., 4, str. 284 až 292 (1961), a Takagi a Okabe ve shora citované práci.
Spasmolytický účinek se stanovuje in vitro na tlustém střevu morčete za použití testu, který popsal R. Magnus v Pflugers Archiv, 102, str. 123 (1904). K vyvolání křečí slouží acetylcholin, jako srovnávací látka atropinsulfát. Spastický účinná látka se přidává 1 minutu před přídavkem spasmolytika, doba. působení spasmolytika činí 1 minutu. Na pokusných krysách je rovněž možno pozorovat, že vedlejší účinky atropinového typu, jako· inhibice sekrece· slin, při aplikaci látek Á a B zcela chybějí nebo jsou značně nižší.
Akutní toxicita se zjišťuje na lačných bílých myších o· tělesné hmotnosti 18 až 20 g po· orální aplikaci účinných látek. Doba pozorování činí 14 dnů.
Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následujícího přehledu:
Spasmolytický účinek DLso v mg/kg (acetylcholin) vztažený po orální podání na atťopin = 1 myším·
A 90 68 58
B 87 56 34
Legenda:
*) při dávce 300 mg/kg uhynulo· z 5 zvířat jedno **) pří dávce 1500 mg/kg uhynula ze 6 zvířat tři
Spasmolytický účinek látek A a B je v porovnání s atropinsulfátem značně slabší, stejně jako vedlejší účinky atropinového typu.
Látky A a B jsou prakticky netoxické.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném, směru neomezuje.
P ř í k 1 a· d 1
5,11-Dihydro-ll- [ 3-(4-prenyl-l-piperazinyl) propionyl ] -6H-pyrido( 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-on
3,5 g 5,ll-dihydro-ll-[3-(l-piperazinyl)propioinyl ] -6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-oniu, 1,1 g triethylaminu a 2 g prenylbromidu se v 50 ml n-prapanolu 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem·. Reakčni směs se odpaří ve vakuu k suchu, odparek se rozmíchá s vodou a nerozpustný podíl se překrystaluje z isopropanolu.
Produkt rezultující ve výtěžku 38 % teorie taje při 199 až 201 °C.
1/43 >3000*)
1/700 -1500**)
Příklad 2
11-(3-( 4-Benzy 1-1-piperaziny 1) propionyl ] -5,ll-dihydro-6H-pyridO'[ 2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-oin
K 3,51 g 5,ll-dihydro-ll-[3-(l-piperazinylj propionyl j-6H-pyrido[ 2,3-b j [l,4]benzodiazepin-6-omu a 1,6 g uhličitanu sodného· ve 100 ml absolutního· ethanolu se přidá 2,14 g benzylbromidu, reakčni směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se za horka odsaje, filtrát se odpaří k suchu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci, silikagelu. Eluát se odpaří a odparek se překrystaluje z xylejnu.
Produkt rezultující ve výtěžku 42 o/o teorie taje při 205 až 207 °C.
Chromatografické čištění surových produktů se ve všech příkladech provádí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu, cyklohexanu a koncentrovaného amoniaku v poměru 68:15:15:2 jako· rozpouštědla, popřípadě elučního činidla.
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 a 2 se připraví rovněž sloučenilny v příkladech 3 až 9, shrnutých do následující tabulky:
Příklad Ri Rz A Teplota tání (krystalizační Výtěžek Příprava číslo rozpouštědlo] (% teorie) podle příkladu č.
—CHs H —CH— 223 — 224 °C 30 2 | (ethylacetát)
CM
CM 'CC
CM ιη
CO co co
CM
XJ1 i>
co
O
B cti rG
179 — 181 °C (ethylacetát)
Ό cti r-H s
ο , e
I ω
ω O ca _ , .
ú ů _ ím ca o o λ
-, 4-» - y „ Λ > Μ Β 8
CM
Ο ό
CQ
CQ
CM
C0 «, 0
ΙΟ
CM
Ο
CM a
rd
CM
Ο ΰ
cti rB ř-<
o
O ή
TJ cn
£) cti y
o >cn rtí o
| s | ř—'1 o |
| o U | tí |
| ů 0 | |
| sd o | rtí |
| Ό Xi | 4-» |
| >CM | Φ |
Ό)
CM
CO
CM
ΙΟ
Ο
CM
Ο
O
CM
Xjc
O
CM
Cd
X y
Cd
X y
Cd
X y
X yx
-o x
ο-uX
-y
I
X y
<N
X y
g 53 χ I υ
X ο
in —y I
Cd
X u
χ yx u -tis x
y
I zO.
υ to
X >cn
G
G cti od
X οX
Οco
X
-y y
ΈΟ
X
-ú > X *L U
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno o sobě známým způsobem zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako· jsou například roztoky, čípky, tablety nebo· prostředky k přípravě čajů. Jednotková dávka pro dospělé při orální aplikaci činí 5 až 50 mg, s výhodou 10 až 30 mg, denní dávka 20 až 100 mg, s výhodou 30 až 100 mg.
Claims (3)
- pRedmEt1. Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-onu, obecného· vzorce I ve kterém· ,Rl znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, 2-methyIallylovou skupinu, 3-methyl-2-butenylovou skupinu, farnesylovou skupinu, fytylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu,Rz představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu aA znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s anorganickými nebo· organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 5,ll-dihydro-ll-[ (1-piperazinyl) acyl ] -6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on obecného vzorce II ve kterémRz a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce IIIRi—Hal (III), ve kterém·Ri má shora uvedený význam aHal představuje atom halogenu, v indiferentním rozpouštědle, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na· adiční sůl s anorganickou nebo· organickou kyselinou,
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí za varu reakční směsi pod zpětným chladičem a uvolňující se halogenovodík se odstraňuje pomocí činidla vázajícího halogenovodík.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použijí alkoholy, ketony, ethery nebo aromatické uhlovodíky a jako činidla vázající halogenovodík uhličitany alkalických kovů, kyselé uhličitany alkalických kovů nebo terciární organické aminy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS798394A CS207620B2 (cs) | 1977-05-31 | 1979-12-04 | Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772724501 DE2724501A1 (de) | 1977-05-31 | 1977-05-31 | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CS783473A CS207619B2 (en) | 1977-05-31 | 1978-05-29 | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on |
| CS798394A CS207620B2 (cs) | 1977-05-31 | 1979-12-04 | Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207620B2 true CS207620B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS798394A CS207620B2 (cs) | 1977-05-31 | 1979-12-04 | Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207620B2 (cs) |
-
1979
- 1979-12-04 CS CS798394A patent/CS207620B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
| CZ280769B6 (cs) | Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| NZ198047A (en) | Tricyclic imidazole derivatives carrying a pyrid-2-ylmethylthio substituent | |
| NZ216250A (en) | Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU2017373758B2 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for modulating SGK activity, and methods thereof | |
| CS202600B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-one | |
| SU873887A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров | |
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| CS207617B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido-2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-one | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| AU700730B2 (en) | Imidazopyridine-azolidinones | |
| US5034531A (en) | Fused polycyclic pyranyl compounds as antiviral agents | |
| CS207620B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu | |
| PT87426B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de imidazol | |
| KR900004694B1 (ko) | 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 | |
| US20030088094A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| EP0000151B1 (en) | 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH10505332A (ja) | アシルイミダゾピリジン | |
| US20040198791A1 (en) | Fused imidazole derivative | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| KR0154283B1 (ko) | 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체 | |
| JPH064637B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| US3474112A (en) | Alpha-tetronic acid derivatives | |
| DK154218B (da) | Pyrazolopyridinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende en eller flere af disse forbindelser | |
| US4746666A (en) | Ergoline compounds useful as antiparkinson agents |