CS207620B2 - Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu - Google Patents

Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu Download PDF

Info

Publication number
CS207620B2
CS207620B2 CS798394A CS839479A CS207620B2 CS 207620 B2 CS207620 B2 CS 207620B2 CS 798394 A CS798394 A CS 798394A CS 839479 A CS839479 A CS 839479A CS 207620 B2 CS207620 B2 CS 207620B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
pyrido
dihydro
benzodiazepin
methyl
Prior art date
Application number
CS798394A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenther Schmidt
Matyas Leitold
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19772724501 external-priority patent/DE2724501A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Priority to CS798394A priority Critical patent/CS207620B2/cs
Publication of CS207620B2 publication Critical patent/CS207620B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových derivátů 5,11-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-onu, obecného vzorce I
a jejich fyziologicky snášitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků sestávajících z jedné nebo několika shora uvedených sloučenin a obvyklých a/nebo pomocných látek.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, 2-methylallylovou skupinu, 3-methyl-2-butenylovou skupinu, farnesylovou skupinu, fytylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu,
Rž představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] 2
A znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
V souhlase s vynálezem je možno tyto nové sloučeniny připravit tak, že se 5,11-dihydro-11- [ (1-piperazinyl) acyl ] -6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on obecného vzorce II
ve kterém
R2 a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce III
Rl—Hal (ΙΠ), ve kterém
Rl má shora uvedený význam a
Hal představuje atom halogenu.
Reakce se provádí v indiferentním rozpouštědle,.s výhodou v alkoholu, jako ethanolu, n-propanolu nebo isopropanolu, v etheru, jako dioxanu či tetrahydrofuranu, nebo v ketonu, jako acetonu, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu reakční směsi. Doporučuje se vázat uvolňující se halogenovodík činidlem vázajícím halogenovodík, například uhličitanem alkalického' kovu, hydrogenuhličitanem alkalického kovu nebo terciárním organickým aminem,, jako triethylamlnein, pyridinem nebo· dimethylanilinem,
Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami o sobě známými metodami převádět na fyziologicky snášitelné soli. Jako' vhodné kyseliny se uvádějí například kyselina chlorovodíková, kyselina briomovodíkoivá, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina vinná, kyselina furnarová, kyselina citrónová, kyselina maleiinová, kyselina jantarová nebo kyselina šťavelová.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno! připravit tak, že se 5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on obecného vzorce IV
H (IV) ve kterém
Ra má shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenacylhalogenidem obecného vzorce V ( II
Hal— C—A—Hal (V), ve kterém:
A má shora uvedený význam a každý ze symbolů Hal a HaV, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
O=C-<4-Hal (Vf) ve kterém
A, Ra a Hal mají shora uvedený význam.
Reakce se účelně provádí v inertním, rozpouštědle, v přítomnosti činidla vázajícího halogenovodík, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu reakční směsi. Jako rozpouštědla je možno používat aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen Či xylen, ethery, jako· diethylether nebo dipropylether, neboi s výhodou cyklické ethery, jako dioxan. Jako činidla vázající halogenovodík se hodí terciární organické aminy, jako triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin a pyridin, nebo také anorganické báze, jako uhličitany alkalických kovů nebo hydrogenuhličitainy alkalických kovů. Zpracování reakční směsi se provádí obvyklým způsobem a výtěžky se pohybují do 90 o/o teorie. Vzniklé halogenaeylderiváty obecného vzorce VI jsou většinou dobře krystalovatelné látky, které je možno použít k následující reakci i bez dalšího čištění, tedy v surovém stavu.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé z literatury (viz například patentní spisy DE č. 1 179 943 a 1 204 680 J.
Výchozí látky obecného' vzorce II se nejúčelněji připravují ze sloučenin obecného vzorce VI reakcí s N-benzylpiperazinem v rozpouštědle, jako v dioxanu, etheru, ethanolu, propanolu nebo· benzenu, za varu pod zpětným, chladičem. Po odstranění rozpouštědla se získá krystalická sraženina sestávající ze sloučeniny obecného vzorce VII
ve kterém
Ra má shora uvedený význam.
Tato sloučenina se pak rozpustí v alkoholu, například v methanolu nebo, ethanolu, a v přítomnosti paládia na uhlí se hydrogenuje při teplotě 20 až 80 °C, s výhodou 50 °C a za tlaku vodíku od 0,1 do' 10 MPa, s výhodou 5 MPa. Z reakční směsi se pak izoluje příslušná sloučenina obecného· vzorce II.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají cenné terapeutické vlastnosti. Zmíněné látky působí zejména jako, činidla k inhibici tvorby vředů a k potlačování sekrece.
Níže uvedené sloučeniny byly testovány s ohledem na svoji účinnost co do inhiblce tvorby vředů vyvolaných u krys stresem, a na svůj spiasmolytlcký účinek, vztaženo na atropin, s přihlédnutím k akutní toxicitě:
11- [ 3- (4-benzyl-l-piperazinyl) propionyl] -5,ll-dihydro-6H-pyrldo[ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-on (A);
5,ll-dihydro-ll-j3- [ 4- (2-fenylethyl) -1-piperazinyl]propionyl}-6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on (B).
Inhibiční účinek na tvorbu stresem vyvolaných vředů u krys se zjišťuje postupem, který popsali K. Takagi a S. Okabe v Jap. Journ. Pharmac. 18, str. 9 ,až 18 (1968). Nakrmené krysí samice o· tělesné hmotnosti mezi 220 a 260 g se jednotlivě rozmístí do malých drátěných klecí, které se pak na 16 hodin svisle ponoří do· vodní lázně o konstantní teplotě 23 °C tak, že krysám vyčnívá nad povrch vody pouze hlava a hruď. Zhrubia 5 až 10 minut před začátkem pokusu se zvířatům· orálně podá testovaná sloučenina. Každá látka se zkouší na 5 zvířatech. Kontrolní zvířata dostávají stejným· způsobem pouze 1 ml 0,9% fyziologického solného· roztoku nebo 1 ml 1% roztoku tylózy. Po 18 hodinách se krysy usmrtí vysokou dávkou chlorethylu, jejich žaludek se
Testovaná Inhibice tvorby vředů (v %) látka u krys po orálním podání dávky ,(mg/kg)
25 12,5 vyjme, rozřízne se podél velké kurvatury a napne se na korkový kotouč. Vyhodnocení pokusu se provádí postupem, který popsali Marazzi-Uberti a Turba v Med. Exp., 4, str. 284 až 292 (1961), a Takagi a Okabe ve shora citované práci.
Spasmolytický účinek se stanovuje in vitro na tlustém střevu morčete za použití testu, který popsal R. Magnus v Pflugers Archiv, 102, str. 123 (1904). K vyvolání křečí slouží acetylcholin, jako srovnávací látka atropinsulfát. Spastický účinná látka se přidává 1 minutu před přídavkem spasmolytika, doba. působení spasmolytika činí 1 minutu. Na pokusných krysách je rovněž možno pozorovat, že vedlejší účinky atropinového typu, jako· inhibice sekrece· slin, při aplikaci látek Á a B zcela chybějí nebo jsou značně nižší.
Akutní toxicita se zjišťuje na lačných bílých myších o· tělesné hmotnosti 18 až 20 g po· orální aplikaci účinných látek. Doba pozorování činí 14 dnů.
Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následujícího přehledu:
Spasmolytický účinek DLso v mg/kg (acetylcholin) vztažený po orální podání na atťopin = 1 myším·
A 90 68 58
B 87 56 34
Legenda:
*) při dávce 300 mg/kg uhynulo· z 5 zvířat jedno **) pří dávce 1500 mg/kg uhynula ze 6 zvířat tři
Spasmolytický účinek látek A a B je v porovnání s atropinsulfátem značně slabší, stejně jako vedlejší účinky atropinového typu.
Látky A a B jsou prakticky netoxické.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném, směru neomezuje.
P ř í k 1 a· d 1
5,11-Dihydro-ll- [ 3-(4-prenyl-l-piperazinyl) propionyl ] -6H-pyrido( 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-on
3,5 g 5,ll-dihydro-ll-[3-(l-piperazinyl)propioinyl ] -6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-oniu, 1,1 g triethylaminu a 2 g prenylbromidu se v 50 ml n-prapanolu 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem·. Reakčni směs se odpaří ve vakuu k suchu, odparek se rozmíchá s vodou a nerozpustný podíl se překrystaluje z isopropanolu.
Produkt rezultující ve výtěžku 38 % teorie taje při 199 až 201 °C.
1/43 >3000*)
1/700 -1500**)
Příklad 2
11-(3-( 4-Benzy 1-1-piperaziny 1) propionyl ] -5,ll-dihydro-6H-pyridO'[ 2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-oin
K 3,51 g 5,ll-dihydro-ll-[3-(l-piperazinylj propionyl j-6H-pyrido[ 2,3-b j [l,4]benzodiazepin-6-omu a 1,6 g uhličitanu sodného· ve 100 ml absolutního· ethanolu se přidá 2,14 g benzylbromidu, reakčni směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se za horka odsaje, filtrát se odpaří k suchu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci, silikagelu. Eluát se odpaří a odparek se překrystaluje z xylejnu.
Produkt rezultující ve výtěžku 42 o/o teorie taje při 205 až 207 °C.
Chromatografické čištění surových produktů se ve všech příkladech provádí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu, cyklohexanu a koncentrovaného amoniaku v poměru 68:15:15:2 jako· rozpouštědla, popřípadě elučního činidla.
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 a 2 se připraví rovněž sloučenilny v příkladech 3 až 9, shrnutých do následující tabulky:
Příklad Ri Rz A Teplota tání (krystalizační Výtěžek Příprava číslo rozpouštědlo] (% teorie) podle příkladu č.
—CHs H —CH— 223 — 224 °C 30 2 | (ethylacetát)
CM
CM 'CC
CM ιη
CO co co
CM
XJ1 i>
co
O
B cti rG
179 — 181 °C (ethylacetát)
Ό cti r-H s
ο , e
I ω
ω O ca _ , .
ú ů _ ím ca o o λ
-, 4-» - y „ Λ > Μ Β 8
CM
Ο ό
CQ
CQ
CM
C0 «, 0
ΙΟ
CM
Ο
CM a
rd
CM
Ο ΰ
cti rB ř-<
o
O ή
TJ cn
£) cti y
o >cn rtí o
s ř—'1 o
o U
ů 0
sd o rtí
Ό Xi 4-»
>CM Φ
Ό)
CM
CO
CM
ΙΟ
Ο
CM
Ο
O
CM
Xjc
O
CM
Cd
X y
Cd
X y
Cd
X y
X yx
-o x
ο-uX
-y
I
X y
<N
X y
g 53 χ I υ
X ο
in —y I
Cd
X u
χ yx u -tis x
y
I zO.
υ to
X >cn
G
G cti od
X οX
Οco
X
-y y
ΈΟ
X
-ú > X *L U
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno o sobě známým způsobem zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako· jsou například roztoky, čípky, tablety nebo· prostředky k přípravě čajů. Jednotková dávka pro dospělé při orální aplikaci činí 5 až 50 mg, s výhodou 10 až 30 mg, denní dávka 20 až 100 mg, s výhodou 30 až 100 mg.

Claims (3)

  1. pRedmEt
    1. Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-onu, obecného· vzorce I ve kterém· ,Rl znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, 2-methyIallylovou skupinu, 3-methyl-2-butenylovou skupinu, farnesylovou skupinu, fytylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu,
    Rz představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    A znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s anorganickými nebo· organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 5,ll-dihydro-ll-[ (1-piperazinyl) acyl ] -6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on obecného vzorce II ve kterém
    Rz a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce III
    Ri—Hal (III), ve kterém·
    Ri má shora uvedený význam a
    Hal představuje atom halogenu, v indiferentním rozpouštědle, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na· adiční sůl s anorganickou nebo· organickou kyselinou,
  2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí za varu reakční směsi pod zpětným chladičem a uvolňující se halogenovodík se odstraňuje pomocí činidla vázajícího halogenovodík.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použijí alkoholy, ketony, ethery nebo aromatické uhlovodíky a jako činidla vázající halogenovodík uhličitany alkalických kovů, kyselé uhličitany alkalických kovů nebo terciární organické aminy.
CS798394A 1977-05-31 1979-12-04 Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu CS207620B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS798394A CS207620B2 (cs) 1977-05-31 1979-12-04 Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772724501 DE2724501A1 (de) 1977-05-31 1977-05-31 Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CS783473A CS207619B2 (en) 1977-05-31 1978-05-29 Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
CS798394A CS207620B2 (cs) 1977-05-31 1979-12-04 Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207620B2 true CS207620B2 (cs) 1981-08-31

Family

ID=25745818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS798394A CS207620B2 (cs) 1977-05-31 1979-12-04 Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS207620B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
CZ280769B6 (cs) Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
NZ198047A (en) Tricyclic imidazole derivatives carrying a pyrid-2-ylmethylthio substituent
NZ216250A (en) Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions
AU2017373758B2 (en) Compounds and pharmaceutical compositions for modulating SGK activity, and methods thereof
CS202600B2 (en) Process for preparing new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-one
SU873887A3 (ru) Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров
KR900003368B1 (ko) 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법
CS207617B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido-2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-one
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
AU700730B2 (en) Imidazopyridine-azolidinones
US5034531A (en) Fused polycyclic pyranyl compounds as antiviral agents
CS207620B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-BH-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] - benzodiazepin-6-onu
PT87426B (pt) Processo para a preparacao de derivados de imidazol
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
US20030088094A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
EP0000151B1 (en) 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
JPH10505332A (ja) アシルイミダゾピリジン
US20040198791A1 (en) Fused imidazole derivative
DK143752B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf
KR0154283B1 (ko) 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체
JPH064637B2 (ja) 新規なインドール誘導体
US3474112A (en) Alpha-tetronic acid derivatives
DK154218B (da) Pyrazolopyridinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende en eller flere af disse forbindelser
US4746666A (en) Ergoline compounds useful as antiparkinson agents