CZ280769B6 - Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Abstract

Nový derivát N-acyl-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce /I/, kde znamená R C.sub.1-6 .n.alifatickou acylovou skupinu popřípadě substiuovanou skupinou methoxy, kyano, karboxylovou, amino, C.sub.1-4.n.alkylamino, di/C.sub.1-4.n.alkyl/amino, pyrrolidino, ftalimido nebo fenylovou nebo alespoň jedním atomem halogenu, nebo znamená benzoyl, cyklopropankarbonyl, C.sub.1-5.n.alkylkarbamoyl nebo fenylkarbamoyl, nebo je nahrazen dvojnou vazbou mezi N/3/ a /C/4/, R.sup.1 .n.vodík nebo je nahrazen dvojnou vazbou mezi N/3/ a C/4/, R.sup.2 .n.C.sub.1-3.n.alkyl, nebo R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.dohromady methylenovou skupinu nebo dvojnou vazbu mezi N/3/ a C/4//, R.sup.3 .n.vodík nebo C.sub.1-4.n.alifatický acyl, R.sup.4 .n.vodík, alifatickou C.sub.1-6.n.acylovou skupinu popřípadě substituovanou jak uvedeno u symbolu R, nebo benzoyl, palmitoyl, cyklopropankarbonyl, C.sub.1-5.n.alkylkarbomoyl nebo fenylkarbamoyl, čárkovaná čárka případně vazbu, pokud není dvojná vazba mezi N/3/ a C/4/ a R.sup.3ŕ

Description

Derivát N-acyl-2,3-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů N-acyl-2,3-benzodiazepinu, jejich stereoizomerů a případných adičních solí s kyselinami, které mají vliv na centrální nervový systém. Vynález se také týká způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahuj í.

Dosavadní stav techniky

Ze stavu techniky je známa sloučenina, která působí na centrální nervový systém /CNS/, zvláště uvolňuje svalové napětí a/nebo působí protikřečově. Tato sloučenina patří do skupiny 2,3-benzodiazepinů, přičemž jde o l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-bezodiazepin /viz americký patentový spis číslo 4 614740/. Při podrobných farmakologických zkouškách se však zjistilo, že je tato sloučenina pozitivní při zkoušce Ames, to znamená, že je mutagenní. Proto je úkolem vynálezu vyvinout nový derivát 2,3-benzodiazepinu, který by měl stejně hodnotné a výrazné působení na uvolňování svalového napětí a protikřečově působení, byl by však negativní při testu Ames.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je nový derivát N-acyl-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I

(I) kde znamená

R alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinoskupinou, ftalimidoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená benzoylovou skupinu, cyklopropankarbonylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu, nebo

-1CZ 280769 B6 skupina R není obsažena, jestliže je dvojná vazba mezi atomy dusíku /3/ a uhlíku /4/,

R¹ atom vodíku, nebo skupina R¹ není obsažena, jestliže je dvojná vazba mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4,

R² alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo

Ί n

Ra R dohromady methylenovou skupinu, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není žádná dvojná vazba,

R³ atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ atom vodíku, alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinoskupinou, ftalimidoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená skupinu benzoylovou, palmitoylovou, cyklopropankarbonylovou, alkylkarbamoylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo fenylkarbamoylovou skupinu a čárkovaná čárka znamená případnou dvojnou vazbu za podmínky, že dvojná vazba je mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4, když jak R³ tak R⁴ znamná atom vodíku, a jeho stereoisomery a adiční soli s kyselinami /pokud jsou možné/; podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, obsahující tyto sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce /1/ podle vynálezu mají asymetrickou molekulární strukturu. Obecný vzorec /1/ zahrnuje všechny možné jednotlivé stereoisomery a jejich směsi.

Vynález se také týká způsobu přípravy nových sloučenin obecného vzorce /1/ a jejich případných adičních solí s kyselinami .

Úkolem vynálezu totiž bylo vyvinout nové sloučeniny, které mají hodnotné působení na centrální nervový systém. Nové sloučeniny obecného vzorce 1/, kde R, R¹, R², R³ a R⁴ a čárkovaná čárka mají shora uvedený význam a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, tento požadavek splňují.

Způsobem podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce /1/ připravují tak, že a/ acyluje se sloučenina obecného vzorce /11/

-2CZ 280769 B6 (II)

alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo se acyluje benzoovou kyselinou, cyklopropankarboxylovou kyselinou nebo palmitovou kyselinou nebo jejich reaktivním derivátem, a popřípadě se takto získaná nová sloučenina obecného vzorce /1/, kde znamená R⁴ zbytek alifatické acylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný atomem halogenu, nechává reagovat s alkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku, s dialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s pyrrolidinem, za získání sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R , R^J a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R⁴ znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, fenylalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo pyrrolidinoskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená skupinu benzoylovou, cyklopropankarbonylovou nebo palmitoylovou, skupiny symbolu R a R¹ nejsou obsaženy a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 je dvojná vazba, nebo b/ acyluje se sloučenina obecného vzorce /111/

-3CZ 280769 B6 kde R⁴ má shora uvedený význam, alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo se acyluje kyselinou benzoovou nebo cyklopropankarboxylovou nebo jejich reaktivním derivátem a popřípadě se nechává reagovat nová sloučenina obecného vzorce /1/, takto získaná, kde znamená R⁴ alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou atomem halogenu s alkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku, s dialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s pyrrolidinem za získání sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R¹, R², R³, R⁴ a čárkovaná čárka má shora uvedený význan, R znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo pyrrolidinoskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo R znamená benzoylovou skupinu nebo cyklopropankarbonylovou skupinu, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo c/ acyluje se sloučenina obecného vzorce /11/ N-ftaloylaminokyselinou obecného vzorce /VI/

(VI) kde znamená R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a η 1 v případě α-aminokyselin, přičemž R⁵ znamená atom vodíku a n celé číslo 2 až 5 v případě β-e-aminokyselin a popřípadě se odstraňuje ftaloylová skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R² a čárkovaná čárka mají shora uvedený význam, R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo ftalimidoskupinou, skupiny symbolu R a R¹ nejsou obsaženy a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 je dvojná vazba, nebo d/ acyluje se sloučenina, obecného vzorce /111/, kde R⁴ má shora uvedený význam, N-ftaloylaminokyselinou obecného vzorce /VI/, kde znamená R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a η 1 v případě α-aminokyselin, přičemž R⁵ znamená atom vodíku a n celé číslo 2 až 5 v případě β-e-aminokyse

-4CZ 280769 B6 lin a popřípadě se odstraňuje ftaloylová skupina za získání sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R¹, R² a čárkovaná čárka mají shora uvedený význam, a kde znamená R³ atom vodíku, R⁴ má shora uvedený význam kromě atomu vodíku, R znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou aminoskupinou nebo ftalimidoskupinou, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není žádná dvojná vazba, nebo e/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce /11/ s alkylisokyanátem s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s fenylisokyanátem za získání sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R² a čárkovaná čárka má shora uvedený význam, R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylkarbamoylovou skupinu, skupiny symbolu R a R¹ nejsou obsaženy a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 je dvojná vazba, nebo f/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce /111/, kde R⁴ má shora uvedený význam, s alkylisokyanátem s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s fenylisokyanátem za získání sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R¹, R² a čárkovaná čárka mají shora uvedený význam, R³ znamená atom vodíku, R⁴ má shora uvedený význam avšak kromě atomu vodíku, R znamená alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není žádná dvojná vazba, nebo g/ se selektivně redukuje nitrosloučenina obecného vzorce /IV/

(IV) za vzniku nové sloučeniny obecného vzorce /V/

-5CZ 280769 B6 (V)

kde znamená R atom vodíku, a potom se buď acyluje sloučenina obecného vzorce /V/ takto získaná, kterýmkoliv způsobem podle odstavce b/, d/, nebo f/ a nitroskupina takto získané nové sloučeniny obecného vzorce /V/ se redukuje, přičemž R má shora uvedený význam, na aminoskupinu, nebo se nejdříve redukuje nitroskupina, a potom se acyluje sloučenina obecného vzorce /111/, takto získaná, přičemž R⁴ znamená atom vodíku, jakýmkoliv způsobem podle odstavce b/, d/ nebo f/ za získání sloučeniny obecného vzorce /1/, kde znamená R¹, R³ a R⁴ atom vodíku,

R , R a čarkovana čarka mají shora uvedený význam, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není žádná dvojná vazba, nebo h/ acyluje se nová sloučenina obecného vzorce /1/, kde R, R¹, R² a čárkovaná čárka má shora uvedený význam a R³ a R⁴ znamenají atom vodíku, přičemž neexistuje žádná dvojná vazba mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4, za použití alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo za použití benzoové kyseliny nebo jejich reaktivního derivátu za získání sloučeniny obecného vzorce /1/ kde R¹, R² a R³ a čárkovaná čárka má shora uvedený význam a kde znamená R a R⁴ alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu nebo benzoylovou skupinou, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není žádná dvojná vazba, nebo i/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce /1/, kde R, R¹, R² a čárkovaná čárka mají shora uvedený význam, R³ a R⁴ znamenají atom vodíku a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není žádná dvojná vazba, s alkylisokyanátem s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s fenylisokyanátem za získání nové sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R¹,

-6CZ 280769 B6

R² a čárkovaná čárka mají shora uvedený význam, R znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu nebo znamená benzoylovou skupinu, R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylkarbamoylovou skupinu a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není žádná dvojná vazba, nebo j/ acyluje se nová sloučenina obecného vzorce I, kde R¹, R² a čárkovaná čárka mají shora uvedený význam, R³ a R⁴ znamená atom vodíku, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není žádná dvojná vazba, za použití N-ftaloylaminokyseliny obecného vzorce /VI/, kde znamená R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, niv případě α-aminokyselin, přičemž R⁵ znamená atom vodíku a n celé číslo 2 až 5 v případě β-e-aminokyselin a popřípadě se odstraňuje ftaloylová skupina za získání sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R¹, R² a čárkovaná čárka mají shora uvedený význam, R znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená benzoylovou skupinu, R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená alifatickou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo ftalimidoskupinou, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není žádná dvojná vazba, a popřípadě se zásada, získaná způsobem podle kteréhokoliv z odstavců a/ až j/, převádí na adični sůl s kyselinou.

Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se acylace sloučeniny obecného vzorce /1/, /11/, /111/ a /V/ může provádět za použití vhodné karboxylové kyseliny v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, při teplotě 10 až 30 °C v průběhu jedné až 25 hodin.

Podle jiného výhodného provedení způsobu podle vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce /1/, /11/, /111/ a /V/ acylovat při teplotě 0 až 150 ’C vhodným reaktivním acylovým derivátem, například anhydridem karboxylové kyseliny, směsným anhydridem nebo acylchloridem v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla, zpravidla používaného při acylaci takových typů, jako je například chloroform nebo dichlormethan, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti prostředku vážícího kyselinu, jako je například triethylamin. Jestliže se provádí aditivní acylace isokyanáty, provádí se reakce s výhodou v dimethylformamidu, v benzenu nebo v dichlormethanu při teplotě 15 až 100 °C v průběhu půl hodiny až 100 hodin.

Selektivní redukce sloučeniny obecného vzorce /IV/ na sloučeninu obecného vzorce /V/, kde R znamená atom vodíku, se může provádět v anorganickém hydridu nebo v anorganicko-organickém komplexním kovovém hydridu, s výhodou borhydridem sodným, v roz

-7CZ 280769 B6 pouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, která nemají žádnou reaktivitu nebo mají jen malou reaktivitu s použitým komplexním kovovým hydridem. Pro takové reakce se volí jakožto rozpouštědlo alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku nebo pyridin. /Podobně selektivní redukce jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 835152./

Nitroskupina nových sloučenin obecného vzorce /V/ se redukuje na aminoskupinu hydrazinem nebo hydrazinhydrátem v přítomnosti katalyzátoru, jako například palladia, platiny nebo Raneyova niklu, v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, v dioxanu, v tetrahydrofuranu, v benzenu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu nebo v jejich směsi.

Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se redukce může provádět v methanolu hydrazinem nebo hydrazinhydrátem v přítomnosti Raneyova niklu jakožto katalyzátoru, při teplotě 10 až 65 °C /americký patentový spis číslo 4 614740/, avšak popřípadě se redukce a odstraňování ftaloylové chránící skupiny, jak popsáno v odstavci d/ může provádět v téže nádobě.

N-Ftaloylaminokyseliny obecného vzorce /IV/, obsahující chirální atom uhlíku, kde znamená R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a η 1, se mohou připravovat z DL, L- a/nebo z D-alfa-aminokyselin.

Sloučeniny obecného vzorce /1/ podle vynálezu, které obsahují bázickou aminoskupinu, kde R³ a R⁴ znamenají atom vodíku nebo R a/nebo R⁴ znamená aminoacylovou skupinu, se mohou převádět na své adiční soli s kyselinami o sobě známými způsoby.

Příprava sloučenin obecného vzorce /11/, používaných jakožto výchozí látky při způsobu podle vynálezu, je popsána v americkém patentovém spise číslo 4 614740, sloučenin obecného vzorce /111/, kde znamená R⁴ atom vodíku, v americkém patentovém spise číslo 4 835152 a sloučenin obecného vzorce /IV/ ve francouzské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 85,09793. Sloučeniny obecného vzorce /111/, kde R⁴ znamená různé acylové skupiny, jsou nové. Dále je popsán způsob jejich přípravy /před tabulkou X/ nebo se mohou připravovat podle dále uvedených způsobů. Způsob přípravy nových výchozích sloučenin obecného vzorce /V/ je popsán v příkladové části. Deriváty /a-e/ aminokyselin obecného vzorce /VI/ se připravují způsoby, známými z literatury /J. Am. Chem. Soc. 35, 1133 /1913/; 41 /1919/; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 40, 498, 2649 /1970/; 46, 1103, 3159 /1913/; 47, 3166 /1914/ nebo o sobě známými způsoby na základě reakce ftalimiu draselného s žádanou halogenkarboxylovou kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu mají účinek na centrální nervový systém /CNS/, mají například protikřečové působení, jako relaxanty svalů a neuroprotektivní působení, jak dokládají farmakologické testy.

Při srovnávacím studiu použito l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu /podle amerického patentového spisu číslo 4 614740 a označováno zde jako referenční

-8CZ 280769 B6 sloučenina/, který má podobnou strukturu a účinnost jako sloučeniny podle vynálezu. Jak shora uvedeno, jsou tyto sloučeniny Ames-pozitivní vedle svých hodnotných farmakologických vlastností. Naproti tomu sloučeniny podle vynálezu jsou negativní v Amesově testu.

Farmakologické působení sloučenin podle vynálezu obecného vzorce /1/ je uvedeno v tabulkách I až VIII.

Narkotické potenciační působení se zkouší třemi orálními dávkami v případě v případě 10 myší/dávka. Hodnotou ED₅₀ se míní dávka, prodlužující narkosovou periodu navozenou 50 mg/kg i.v. hexobarbitalu sodného na dvojnásobnou hodnotu z 50 % zvířat ve srovnání s kontrolní skupinou ošetřenou toliko nosičem. Hodnoty ED_5q se vypočítají Lichtfield-Wilcoxonovým způsobem /J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949/. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Narkotické potenciační působení v případě myší

Sloučenina podle příkladu referenční sloučenina

15/16

107

108

109

115

ED₅₀p.O. mg/kg

7.4

3.6

8,8

27.5

7.9

13.5

4.9

11.5 až 8

9.5

12,5 až 25

4.4

5,2 24,0 až 20

4.5

5,8 6,25 až 12,5 «12,5 «12,5

7.7

Z hodnot v tabulce je zřejmé, že účinnost některých sloučenin podle vynálezu je podobná nebo výrazně vyšší než referenční sloučeniny. Sloučeniny podle příkladů 15 /16/, 45, 60, 73 a 98 jsou obzvláště účinné.

Protikřečové působení v případě myší sloučenin podle vynálezu se měří použitím zkoušky elektrickým šokem /Swinyard: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319, 1952/, dále za použití různých chemikálií jako pentetrazolu /Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 108, 168, 1953/, strychninu /Roskovski: J. Pharmacol. Exp. Ther. 129,

-9CZ 280769 B6

75, 1960/, bemegridu, nikotinu a 4-aminopyridinu. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně ve třech dávkách 10 samečkům myši na dávku.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Protikřečové působení v případě myší
Slouče-	ES	Pentet- Strychnin	Bemegrid Nikotin 4-AP
nina		razol
podle
př. č.			ED50 p.o.

mg/kg

Referenční

slouč.	38	115		87	73		70	43
15 /16/	12,5	37		>200	16		45	9
18	17,5	29
39	53	170		>200	>200		>200	29
42	24	33		28	24		155	34
45	27	44		>100	51		30 až 80	«70
46	20	57		>100	70 až	80	«100	25 až 30
48	10,5	35 až	40
49	25	53		>100	30 až	35
60	24	62
62	12,5	56			25 až	50
66	42	135		«100	>100		100 až 150	84
69	57	>100
73	16	62	50	až 100	49		53	25
98	8,4	19		20	11		19	13,5
107	23,5	120
108	27	100
109	21	100
115	17,1	23 ,	9

ES = elektrický šok

4-AP = 4-aminopyridin

Shora uvedené hodnoty dokládají, že protikřečové působení některých zkoušených sloučenin podle vynálezu /podle příkladu 15, 42, 45, 46, 73, 98, 107, 108, 109 a 115/ je větší než referenční sloučeniny.

Svalové relaxační působení se zkouší v případě myší dvěma testy. Podle Randallovy zkoušky /J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 163, 1960/ se sloučeniny aplikují ve třech dávkách i.p. deseti CFLC myším na dávku. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

-10CZ 280769 B6

Tabulka III.

Výsledky Randallovy zkoušky v případě myší

Sloučenina podle příkladu číslo	ED50 i-P mg/kg
Referenční sloučenina 15/16 18 42 45 48 49 60 62 66 73 98 107 108 109 115	47 23.5 31 42 35 20.5 36 150 25 52 27 18,0 200 200 61 16,1

Zkoušky na točící tyči /rotarod test/ se používá k měření svalového napětí a motorické koordinace /Dunham a Miya: J. Am. Pharm. Assoc. 46, 208, 1957/. Výsledky se třemi vybranými sloučeninami s nejvyšší účinností a s referenční sloučeninou jsou uvedeny v tabulce IV.

Tabulka IV

Výsledky zkoušky

Sloučenina podle příkladu číslo	ed50 i.p. mg/kg
Referenční sloučenina 15/16 42 98	24 3,7 8,1 8,6

Tabulka III a tabulka IV dokládají, že některé sloučeniny mají silné působení na uvolňování napětí svalstva /sloučeniny podle přikladu 15, 18, 42, 45, 48, 49, 62, 73, 98 a 115/.

Působení na míšní funkci se studuje v případě nejúčinnější sloučeniny /podle příkladu 15 nebo 16/ a v případě referenční sloučeniny. V tabulce V je uveden vliv na polysynaptické flexorové reflexe v případě koček /Farkas a Kárpáti: Pharm. Res. Comm. 20, Sl, 141, 1988/.

-11CZ 280769 B6

Tabulka V

Vliv na spinální flexorový	reflex
Sloučenina	Kumulativní	Inhibice flexorového	ED50
podle pří-	dávky i.v.	reflexu v %	se	mg/kg
kladu č.	mg/kg	zřetelem na	kontrolu
Referenční
sloučenina	0,25	12
	0,5	30		0,90
	1,0	57		/0,46 až	1,76/
	2,0	77
15/16	0,05	11
	0,1	19
	0,2	31
	0,4	52		/0,19 až	0,62
	0,8	77

Vliv shora uvedených sloučenin na míšní kořínkové potenciály u koček se zkouší u spinálně imobilizovaných zvířat /Farkas a kol.: Neuropharmacology 21, 161, 1989/.

Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce VI.

Tabulka VI

Vliv na míšní kořínkové potenciály u koček

Sloučenina Inhibice reflexů se zřetelem na procento kontroly

podle př. č.	Kumulativní dávky i.v. mg/kg	Monosynaptický reflex	Polysynyptický reflex	Dorsální koře-
reflex	nový potenciál
Referenční
sloučenina	0,5	16	15	0	2
	1,0	27	24	2	4
	2,0	47	43	4	4
15/16	0,1	10	8	1	1
	0,2	10	16	3	2
	0,4	32	29	5	4
	0,8	56	51	11	8
	1,4	78	73	14	14
Monosynaptické reflexy inhibující ED	50 hodnota
referenční	sloučenina: 2	,20 /1,02 až	4,75/ mg/kg, i.v.
sloučenina	číslo 15/16/:	2,30 /1,06	až 5,01/ mg/kg, i.v	.

Polysynaptické reflexy inhibující ED_5Q hodnota: referenční sloučenina: 0,60 /0,32 až 1,13/ mg/kg, i.v. sloučenina číslo 15/16/:0,73 /0,39 až 1,37/ mg/kg, i.v.

Elektrofyzioloické zkoušky se provádějí zjišťováním inhibičního efektu na potenciály navozené elektrickou stimulací v přeží-12CZ 280769 B6 vajících krysích neokortexových řezech in vitro /Fletcher a kol., Br. J. Pharmacology 95, 585, 1988/; výsledky jsou uvedeny v tbaulce VII.

Tabulka VII

Inhibice potenciálů polí navozených v krysích neokortexových řezech

Sloučenina	Koncentrace	Inhibice navozených poten-	IC50
podle př. č.	μΜ	ciálů polí v % kontroly	μΜ
Referenční sloučenina	10	22
	20	39
	40	62	30,0
	80	73
15/16	10	30
	20	47
	40	69	21,5*
	80	82

Ne-NMDA /quisqualátový/ antagonistový jev se zkouší na krysích neokortexových řezech způsobem, který popsal Harrison a Simmonds /Br. J. Pharmacol. 84, 381, 1981/. V krysích neokortexových řezech se inhibují DC-potenciálové změny navozené quisqualátovou perfuzí v závislosti na dávce referenční sloučeninou v koncentraci 10 až 50 μΜ. Při definované koncentraci vykazuje sloučenina podle příkladu 15 /16/ dvojnásobnou účinnost než referenční sloučenina se zřetelem na inhibici odezvy na 2 minutovou perfuzi 10 μΜ quisqualátu. Avšak obě molekuly selhávají v ovlivňování odezvy indukované NMDA. Proto je možno považovat sloučeninu podle příkladu 15 /16/ za selektivní, ne-NMDA avšak typu quisqualátového excitátorového antagonistu aminokyseliny.

Akutní toxicita v případě zkoušky na krysách je uvedena v tabulce VIII.

Tabulka VIII

Akutní toxicita	v případě	krys
Sloučenina	Pohlaví	Cesta	LD50
podle		podání	mg/kg
př. č.
15/16	samec	i.p.	145 /128 až 163,1/
	samec	p.o.	»200
	samice	i.p.	140 /122 až 161/
	samice	p.o.	235 /190 až 291/
42	samec	i.p.	155 /109,9 až 218,
	samec	p.o.	>600
	samice	i.p.	180 /156,5 až 207,
	samice	p.o.	>600

V toxické dávce sloučeniny, navozují na dávce závislé snížení svalového napětí, ataxie, adynamie, a ztrátu reflexu vztyčení.

-13CZ 280769 B6

Příčinou smrti je dechová nedostatečnost vyvíjející se v rámci jedné až dvou hodin po podání i.p. a v rámci 10 až 20 hodin po orálním podání.

Na základě shora uvedených výsledků farmaceutických zkoušek se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu považují za výrazně protikřečově působící, uvolňující svalostvo a vykazující excitační aminokyselinovou antagonistické jevy /neuroprotektivní působení/. Proto jsou terapeuticky užitečné pro ošetřování epilepsie a různých onemocnění spojených se spasmem skeletárního svalstva a mozkové ischaemia /mozková mrtvice/.

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce /1/ podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami jakožto účinné látky a způsobu přípravy těchto farmaceutických prostředků.

Pro terapeutické účely se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodně zpracovávají na farmaceutické prostředky míšením s běžně používanými, netoxickými, inertními, pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými přísadami, užitečnými pro enterální nebo parenterální podávání. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu například voda, želatina, laktóza, škrob, pektin, stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek nebo rostlinné oleje. Jakožto pomocné přísady se mohou používat například konzervační přísady a smáčedla, jakož také emulgátory, dispergační látky, aromatizující přísady a pufry.

Za použití shora uvedených nosičů a pomocných přísad se mohou účinné látky obecného vzorce I podle vynálezu zpracovávat na běžné farmaceutické prostředky, jako jsou například pevné prostředky /například tablety, kapsle, pilulky nebo čípky/ nebo kapalné prostředky /například vodné nebo olejové roztoky, suspenze, emulze nebo sirupy/, jakož také na vstřikovatelné roztoky, suspenze nebo emulze.

Pro terapeutické účely je denní dávka sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla 0,2 až 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž se podává denně, popřípadě rozdělená na několik dávek.

Na základě shora uvedeného jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu charakteristické následujícími skutečnostmi:

- Blokují jeden nebo několik excitačních aminokyselinových receptorů v případě savců. Za tímto účelem se savcům v případě potřeby takového ošetření podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce /1/.

- Jsou vhodné pro ošetřování epilepsie u savců. Za tímto účelem se savcům v případě potřeby podává antiepilepticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce /1/.

- Jsou vhodné pro ošetřování spasma skeletálního svalstva v případě savců. Za tímto účelem se svacům v případě potřeby podává napětí svalů uvolňující množství sloučeniny obecného vzorce /1/.

-14CZ 280769 B6

- Jsou vhodné pro ošetřování mozkové ischaemia /mozkové mrtvice u savců. Za tímto účelem se savcům v pípadě potřeby takového ošetření podává farmaceuticky vhodné množství sloučeniny obecného vzorce /1/.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se identifikují a charakterizují elementárlní analýzou, svojí čistotou a struktura se potvrzuje a zjišťuje chromatografii v tenké vrstvě, IR, ³H-NMR, ¹³C-NMR a hmotovou chromatografii.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-/4-Diacetylaminofenyl/-3-acetyl-4-methylen-7,8-methylendioxy-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

Pod zpětným chladičem se vaří 2,93 g /0,01 mol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu se 20 ml acetanhydridu po dobu 6 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 2 x 20 ml bezvodého ethanolu, roztok se opakovaně odpaří a 4,55 g se jakožto zbytek vnese na chromátografický sloupec /adsorbent: silikagel 60, eluant systém etylacetát

- benzen 4:1/. Surový produkt se trituruje s 20 ml horkého isopropanolu, čímž se získá 1,44 g /34,4 %/ žádaného produktu o teplotě tání 240 až 245 °C /za mírného rozkladu/.

C₂₃H21^N3^O5 = 419,445

Příklad 2 l-/4-Formylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

3,0 g /10,2 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu se rozpustí v 160 ml dichlormethanu a nejprve se přidá 2,75 g /13,3 mmol/ dicyklohexylkarbodiimidu, pak 0,51 ml /13,3 mmol/ 100% kyseliny mravenčí a reakční směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Vysrážená N,N'-dicyklohexylmočovina se odfiltruje, filtrát se extrahuje 2 x 30 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, 2 x 30 ml destilované vody, organická vrstva se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se překrystaluje z 20 ml 50% ethanolu, čímž se získá 2,93 g /89,3 %/ žádaného produktu o teplotě tání 152 až 154 °C /za mírného rozkladu/. ^C18^H15^N3°3 ^{= 321}'³⁴2

Příklady 3 až 7

Sloučeniny podle příkladů 3 až 7 se připravují způsobem popsaným v příkladu 2.

-15CZ 280769 B6

Příklad 3 l-/4-Kyanoacetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin ^c20^h16ⁿ4°3 ^{= 360}' ³⁸⁰/ teplota tání 241 až 243 °C /za rozkladu/.

Příklad 4 l-/4-Methoxyacetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin ^C20^H19^N3°4 ^{= 365}' 396, teplota tání 203 až 205 C.

Příklad 5 l-/4-Valerylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin ^C22^H23^N3°3 ⁼ 377,450, teplota tání 217 až 219 ’C /za rozkladu/.

Příklad 6 l-/4-Fenylacetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin ^C25^H21^N3°3 ^{= 411}/⁴⁶⁷/ teplota tání 245 až 247 °C /za rozkladu/.

Příklad 7 l-/4-Cyklopropankarbonylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin ^C21^H19^N3°3 ⁼ 361,407, teplota tání 260 až 262 °C /za rozkladu/.

Příklad 8 l-/4-Acetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin g /34 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu se míchá po dobu tří hodin se 100 ml acetanhydridu. Krystaly vytvořené se odfiltrují, promyjí se 5 x 10 ml bezvodého ethanolu a vysuší se, čímž se získá 9,2 g surového produktu, teplota tání 252 až 254 ’C /za rozkladu/. Tento produkt se zpracuje 45 ml horkého 99,5% ethanolu. Po ochlazení se krystaly odfiltrují, promyjí se 3 x 10 ml ethanolu a vysuší se, čímž se získá 8,68 g /76,1 %/ žádaného produktu, teplota tání 256 až 258 °C /za rozkladu/.

Příklad 9 l-/4-Propionylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin ^C20^H19^N3°3 ⁼ 349,396, teplota tání 228 až 230 °C /za rozkladu/.

Připravuje se způsobem popsaným v příkladu 8.

Příklad 10 l-/4-Pivaloylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

1,56 ml /11,2 mmol/ triethylamino a 1,38 ml /11,2 mmol/ pivaloylchloridu se přidá do roztoku 3 g /10,2 mmol/ l-/4-aminovenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu ve 160 ml dichlormethanu a reakční směs se mícá při teplotě 25 °C po dobu jedné hodiny. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 3 x 5 ml dichlormethanu, potom 3 x 20 ml vody a vysuší se, čímž se získá 1,59 g čistého produktu o teplotě tání 225 až 227 °C /za rozkladu/. Jiná část produktu se izoluje z organické fáze. Filtrát se extrahuje 3 x 20 ml vody, potom 3 x 15 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec 2 x 30 ml vody. Organická vrstva se následně vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. Krystalický zbytek se spojí s dříve získaným produktem 1,59 g a suspenduje se ve 20 ml horkého ethanolu. Produkt se po ochlazení odfiltruje, promyje se 3 x 3 ml ethanolu a vysuší se, čímž se získá 3,38 /87,8 %/ čistého produktu, teplota tání 225 až 227 °C /za rozkladu/.

C₂2^H23^N3°3 = 377,450

Příklad 11 l-/4-Benzoylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

1,0 ml /15 mmol/ benzoylchloridu a 2,1 ml /15 mmol/ triethylaminu se přidá do roztoku 4 g /13,6 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu v dichlormethanu a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin. Roztok se extrahuje 3 x 30 ml vody, 3 x 20 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec 2 x 30 ml destilované vody. Organická vrstva se vysuší, odpaří se za sníženého tlaku a potom se krystalický zbytek zpracovává 20 ml horkého ethanolu, čímž se získá 3,97 g surového produktu o teplotě 2 až 243 °C. Tento surový produkt se opakovaně zpracovává 20 ml horkého ethanolu, příští den se zfiltruje při teplotě 0 až 5 ’C, promyje se 3 x 3 ml ethanolu a vysuší se při teplotě 100 “C, čímž se získá 3,85 g /71,3 %/ žádaného čistého produktu, teplota tání 246 až 247 °C /za rozkladu/. ^C24^H19^N3°3 ⁼ 397,40

Příklad 12 l-/4-Palmitoylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Způsobem podle příkladu 11, za překrystalování surového produktu z 50% ethanolu, se získá čistý žádaný produkt, teplota tání 138 až 140 °C.

^C33^H45^N3°3 ^{= 5}31,747

-17CZ 280769 B6

Příklad 13 l-/4-Fenylkarbamoylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

0,22 ml /2,04 mmol/ fenylisocyanátu se přidá do roztoku 0,50 g /1,7 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu ve 4 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá při teplotě 25 C po dobu jedné hodiny. Potom se zředí 20 ml diethyletheru a zfiltruje se při teplotě 5 ’C. Krystaly se promyjí 2 x 5 ml diethyletheru a vysuší se při teplotě 60 až 100 °C. Získaných 0,70 g surového produktu o teplotě tání 239 až 240 °C /slinutí při teplotě 180 °C/ se vaří pod zpětným chladičem s 3 χ 1 ml ethanolu a vysuší se při teplotě 100 °C, čímž se získá 0,55 g /78,6 %/ žádaného produktu, teplota tání 240 až 241 °C /za rozkladu/.

^C24^H20^N4°3 ^{= 412}/456

Příklad 14

1“[4-/4-karboxybutyrylamino/fenyl]-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Roztok 0,50 g /1,7 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu ve 30 ml bezvodého dichlormethanu se míchá s 0,18 g /1,87 mmol/ glutaranhydridu při teplotě 20 až 25 “C po dobu 6 hodin. Příští den se vytvořené krystaly odfiltrují při 0 až 5 °C, promyjí se 3 x 2 ml dichlormethanu a vysuší se při 60 až 80 °C, čímž se získá 0,60 g /87,0 %/ surového žádaného produktu, teplota tání 225 až 227 °C /za rozkladu/. ^C22^H21^N3°5 ⁼ 407,434

Příklad 15 l-/4-Aminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Do roztoku 3,58 g /12,1 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu ve 100 ml chloroformu se nejdříve přidá 1,68 ml /12,1 mmol/ triethylaminu a potom za stálého chlazení ledem a za míchání 1,15 ml /12,1 mmol/ acetanhydridu. V míchání se pokračuje po dobu dalších dvou hodin, potom se roztok extrahuje 3 x 100 ml vody, organická vrstva se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. Krystalický zbytek se překrystaluje z 40 ml isopropanolu, čímž se získá 3,50 g /85,7 %/ žádaného produktu, teplota tání 220 až 222 °C. Po opakovaném překrystalování se teplota tání zvýší na 223 až 225 °C. ^C19^H19^N3°3 ^{= 337},³⁸⁵

Hydrochlorid: /C₁₉H₂₀N₃O₃/Cl = 373,850, teplota tání 248 až

252 °C /za rozkladu/.

-18CZ 280769 B6

Příklad 16 l-/4-Aminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Do suspenze 1,91 g /5,37 numol/ l-/4-nitrofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu /produkt podle příkladu 27/ v 40 ml methanolu se přidá přibližně 0,2 g Raneyova niklu jakožto katalyzátoru a 1,4 ml /28 mmol/ 100% hydrazinhydrátu a potom se reakční směs míchá při teplotě 20 až 25 ’C po dobu jedné hodiny. Výchozí nitroderivát se rozpustí v průběhu 10 až 20 minut. Po filtraci se filtrát odpaří za sníženého tlaku a bílý krystalický zbytek se promyje 30 ml destilované vody na filtru, potom 3 x 10 ml destilované vody a vysuší se při teplotě 100 °C, čímž se získá 1,50 g surového produktu o teplotě tání 218 až 220 °C. Surový produkt se čistí zpracováním 12 ml horkého isopropanolu. Po ochlazení se zfiltruje při 5 °C, promyje se 3 χ 1 ml isopropanolu a vysuší se při 100 °C, čímž se získá 1,40 g /77,35 %/ bílého krystalického prášku o teplotě tání 221 až 223 °C. Na základě analýzy a spektra zjištěno, že jde o odentický produkt jako podle příkladu 15, získaný odlišným způsobem.

Příklad 17 až 25

Způsobem podle příkladu 16 se připraví další l-/4-aminofenyl/-3-R-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny obecného vzorce /1/. Hodnoty připravených produktů jsou v tabulce IX.

Tabulka IX

Produkty obecného vzorce /1/, kde R₂ = CH₃ a R-^ = R₃ = R₄ = H

Příklad č.	R	Teplota	táni °C
17	Trifluoracetyl	215	až	217
18	Propionyl	211	až	213
19	Valeryl	178	až	180
20	Pivaloyl	233	až	235 /d/
21	Benzoyl	220	až	222
22	Fenylacetyl	220	až	221
23	Cyklopropylkarbonyl	138	až	140
24	Kyanoacetyl	123	až	126
25	Methoxyacety1	125	až	127

/d/ = rozklad

Nová nitrosloučenina obecného vzorce /V/, kde R = H nebo acylová skupina, použitá při přípravě produktů podle příkladu 16 až 25, se může připravit způsobem podle přikladu 26 až 36.

-19CZ 280769 B6

Příklad 26 l-/4-Nitrofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Do suspenze 5,0 g /15,5 mmol/ známého l-/4-nitrofenyl/-4-nitrofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu /francouzský patentový spis číslo 85,09793/ v 380 ml ethanolu se nejdříve přidá 22,5 ml /0,278 mol/ koncentrované chlorovodíkové kyseliny za stálého míchání, čímž se vytvoří roztok v průběhu několika minut a potom se do roztoku po částech v průběhu 30 minut přidá 11,5 g /0,3 mol/ borhydridu sodného. V míchání se pokračuje po dobu 15 minut, potom se oranžově zabarvená sraženina odfiltruje a na filtru se extrahuje 4 x 30 ml chloroformu. Spojený chloroformový filtrát se odpaří za sníženého tlaku, krystalický zbytek se zavede na filtr se 200 ml destilované vody, potom se promyje 3 x 20 ml destilované vody a usuší se při teplotě 80 až 100 °C, čímž se získá 4,90 g /97,2 %/ žádaného produktu, teplota tání 162 až 164 °C.

^C17^H15^N3°4 ⁼ 325,331

Příklad 27 l-/4-Nitrofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Míchá se 2,0 g /6,15 mmol/ produktu podle příkladu 26 s 10 ml acetanhydridu při teplotě 25 °C po dobu tří hodin a potom se přidá 50 ml destilované vody a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Vytvořená žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se 3 x 10 ml destilované vody a usuší se při teplotě 80 až 100 °C, čímž se získá 2,6 g surového produktu. Po překrystalování z 10 ml ethanolu se získá 1,94 g /85,8 %/ žádaného produktu, teplota tání 140 až 142 °C.

^C19^H17^N3°5 ⁼ 367,369

Příklad 28 l-/4-Nitrofenyl/-3-trifluoracetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Do roztoku 1,5 g /4,61 mmol/ produktu podle příkladu 26 v 30 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 0,75 ml /5,3 mmol/ trifluoracetanhydridu a 0,75 ml /5,3 mmol/ triethylaminu se přidá a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu tří hodin. Potom se směs extrahuje 3 x 20 ml vody a organická vrstva se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. Krystalický zbytek se zpracuje 15 ml horkého ethanolu, ochladí se, zfiltruje se a promyje se 3 χ 1 ml ethanolu a vysuší se při 80 až 100 ’C čímž se získá 1,84 g /94,85 %/ žádané sloučeniny ve formě jasné žlutého krystalického produktu, teplota tání 165 až 167 °C /za rozkladu/. ^C19^H14^F3^N3°5 ⁼ 421,339

-20CZ 280769 B6

Příklad 29 l-/4-Nitrofenyl/-3-propionyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Míchá se 1,54 g /4,7 mmol/ produktu podle příkladu 26 s 8 ml propionanhydridu při 25 ’C po dobu tří hodin, potom se přidá 30 ml diethyletheru a roztok se udržuje přes noc při teplotě 0 až 5 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 3 x 8 ml diethyletheru a vysuší se, čímž se získá 1,32 g /73,7 %/ žádané sloučeniny ve formě světle žlutého produktu, teplota tání 189 až 190 ’C.

^c20^H19^N3°5 ^{= 381}'³⁹⁶

Příklad 30 l-/4-Nitrofenyl/-3-valeryl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Do roztoku 2,5 g /7,68 mmol/ produktu podle příkladu 26 ve 40 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 4,75 g /23 mmol/ dicyklohexylkarbodiimidu a 2,88 g /23 mmol/ n-valerové kyseliny a reakční směs se udržuje na teplotě 25 °C za občasného míchání po dobu 24 hodin. Potom se odfiltruje N,N'-dicyklohexylmočovina, vytvořená jako vedlejší produkt, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se smíchá s 2 x 40 ml destilované vody, dekantuje se a mokrý produkt se nechá ztuhnout pod 50 ml 50% ethanolu. Pevná sloučenina se odfiltruje, promyje se 2 x 10 ml 50% ethanolu a usuší se při teplotě 80 °C. Surový získaný produkt se překrystaluj e z 24 ml ethanolu a krystaly se vysuší při teplotě 100 C, čímž se získá 2,20 g /70 %/ žádaného produktu ve formě žlutého prášku, teplota tání 145 až 147 °C.

^C22^H23^N3°5 = 409,450

Příklad 31 l-/4-Nitrofenyl/-3-pivaloyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Způsobem podle příkladu 28 avšak za použití pivaloylchloridu místo trifluoracetanhydridu se získá 1,68 g /89,4 %/ žádaného produktu, teplota tání 164 až 166 °C.

^C22^H23^N3°5 ^{= 409}/⁴⁵⁰

Příklad 32 l-/4-Nitrofenyl/-3-benzoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Způsobem podle příkladu 31 avšak za použití benzoylchloridu jakožto acylchloridu, se získá 1,72 g /86,9 %/ okrové žlutého produktu, teplota tání 222 až 224 /za rozkladu/.

^C24^H19^N3°5 ⁼ 429,440

-21CZ 280769 B6

Příklad 33 l-/4-Nitrofenyl/-3-f enylacetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3 _rs4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Způsobem podle příkladu 30 avšak za použití 50 % molárního množství dicyklohexylkarbodiimidu a fenyloctové kyseliny se získá jasně žlutý produkt, teplota tání 193 až 195 ’C.

^C25^H21^N3°5 ⁼ 443,467

Příklady 34 až 36

Produkty podle příkladu 34 až 36 se získají způsobem podle příkladu 33 za použití odpovídajících kyselin.

Příklad 34 l-/4-Nitrofenyl/-3-cyklopropankarbonyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Teplota tání: 225 až 228 ’C /za rozkladu/ ^C21^H19^N3°5 = 393,407

Příklad 35 l-/4-Nitrofenyl/-3-kyanoacetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Teplota tání: 185 až 188 °C ^C20^H16^N4°5 = 392,380

Příklad 36 l-/4-Nitrofenyl/-3-methoxyacetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Teplota tání: 187 až 189 ’C ^C20^H19^N3°6 ⁼ 397,396

Příklad 37 l-/4-Nitrofenyl/-3-/4-karboxybutyryl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Za použití produktu podle příkladu 26 jakožto výchozí látky a provedením acylace podle příkladu 14 glutaraldehydem a překrystalováním surového produktu z ethanolu, se získá čistý žádaný produkt o teplotě tání 148 až 150 °C.

^C22^H21^N3°7 ⁼ 439,434

-22CZ 280769 B6

Příklad 38 l-/4-Aminofenyl/-3-fenylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Do roztoku 0,70 g /2,3 itutnol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu v 10 ml bezvodého benzenu se přidá 0,24 ml /2,3 mmol/ fenylisokyanátu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Potom se roztok odpaří za sníženého tlaku a amorfní zbytek se smísí s 20 ml horkého 50% ethanolu. Suspenze se ochladí na teplotu 0 ’C a zfiltruje se, čímž se získá 0,76 g surového produktu o teplotě tání 190 až 200 °C. Po překrystalování z 99,5% ethanolu a trituraci s ethylacetátem má žádaná sloučenina taplotu tání 207 až 209 ^OC.

^C24^H22^N4°3 ⁼ 414,472

Způsob přípravy výchozí látky pro tento příklad je popsán v maďarském patentovém spise číslo 198494. Sloučenina se však může také připravit novým způsobem podle příkladu 16 ze sloučeniny podle příkladu 26 jakožto výchozí látky, čímž se dosahuje vynikajících výtěžků /84 %/. Surový produkt se může překrystalovat z 50% ethanolu o teplotě tání 118 až 120 °C.

Příklad 39 l-/4-Diacetylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Pod zpětným chladičem se vaří 2,0 g /6,7 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu se 40 ml acetanhydridu po dobu tří hodin a potom se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Krystalický zbytek se převede s 25 ml vody na filtr a promyje se 5 x 3 ml vody. Po usušení se získá 2,79 g surového triacetylderivátu. Po promytí 20 ml isopropanolu a usušení při teplotě 100 °C se získá 2,39 g /84,6 %/ teorie čistého žádaného produktu o teplotě tání 224 až 227 °C. C₂3^H23^N3°5 = 421,461

Příklad 40

N¹-[4-/3-Acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-l-yl/fenyl]-N³-methylmočovina

Rozpustí se 0,70 /2 mmol/ produktu podle příkladu 15 v benzenu dehydratovaném hydridem vápenatým, přidá se 0,3 ml /5 mmol/ methylisokyanátu a reakční směs se míchá při teplotě 50 C po dobu 4 hodin. Vytvořené krystaly se po ochlazení odfiltrují, promyjí se 3 x 3 ml benzenu a triturují se se 20 ml horkého benzenu. Horká směs se zfiltruje, sraženina se promyje 3 x 3 ml benzenu a vysuší se, čímž se získá 0,65 g /79,6 % teorie/ žádaného produktu; teplota tání 168 až 170 “C /za rozkladu/. ^c21^h22^N4°4 ^{= 394},439

-23CZ 280769 B6

Příklad 41

N¹-[4-/3-Acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-l-yl/-fenyl]-N³-fenylmočovina

Způsobem podle příkladu 40 avšak za použití fenylisokyanátu místo methylisokyanátu, refluxováním reakční směsi po dobu 10 hodin, odpařením za sníženého tlaku, suspendováním zbytku nejdříve v 50 ml diethyletheru a potom v 15 ml ethylacetátu, se získá 0,69 g /75,5 % teorie/ žádaného produktu, o teplotě tání 184 až 186 °C /za rozkladu/. ^*26^24^4θ4 ~ 456,510

Příklad 42 l-/4-Acetylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Míchá se 1,3 g /4,4 mmol/ l-/4-aminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu při teplotě 20 až 25 ’C s 5 ml acetanhydridu po dobu jedné hodiny, potom se žlutý roztok vlije do 100 g ledové vody a míchá se tak dlouho, až se nadbytek anhydridu dokonale rozloží. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 3 x 10 ml destilované vody a vysuší se, čímž se získá 1,6 g surového produktu. Po překrystalování z 20 ml benzenu se získá 1,50 g /89,85 % teorie/ žádaného produktu o teplotě táni 158 až 160 ’C /za rozkladu/. ^C21^H21^N3°4 ⁼ 379,423

Příklad 43 l-/4-Formylaminofenyl/-3-formy1-4-methy1-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Do 6,0 ml /0,104 mol/ acetanhydridu se přikape 3,0 ml /0,08 mol/ 100% kyseliny mravenči při teplotě 0 °C v průběhu 5 minut za stálého míchání. V míchání se pokračuje při teplotě 50 °C po dobu 15 minut. Potom se přidá 1 g /3,3 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu do takto připraveného směsného anhydridu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu jeden a půl hodin, potom se vlije do ledové vody, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 4 x 5 ml destilované vody a vysuší se při teplotě 80 °C, čímž se získá 0,80 g surového produktu. Po překrystalování z 3 ml ethylacetátu se získá 0,65 g /56,2 %/ žádaného produktu, teplota tání 193 až 195 °C. ^c19^H17^N3°₄ = 351,369

Příklad 44 l-/4-Trifluoracetylaminofenyl/-3-trifluoracetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Rozpustí se 1,48 g /5 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu v 30 ml bezvodé

-24CZ 280769 B6 ho chloroformu, a potom se přidá 2,1 ml /15 mmol/ triethylaminu a při teplotě 20 až 25 °C 2,12 ml /15 mmol/ trifluoracetanhydridu a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin, potom se extrahuje nejdříve 2 x 30 ml vody a potom 20 ml 5% chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří se za sníženého tlaku a amorfní zbytek se překrystaluje z 10 ml 70% ethanolu, čímž se získá 1,41 g /57,9 % teorie/ žádaného diacylderivátu o teplotě tání 177 až 178 °C.

^C21^H15^F6^N3°4 = 487,363

Přiklad 45 l-/4-Propionylaminofenyl/-3-propionyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Způsobem podle příkladu 44 avšak za použití 11,2 mmol jak triethylaminu, tak propionanhydridu a překrystalováním krystalického zbytku nejdříve z 15 ml 50% ethanolu, a potom z 11,5 ml 99% ethanolu se získá 2,48 g /60,9 %/ žádaného produktu, teplota tání: 152 až 154 ’C.

^C23^H25^N3°4 = 407,477

Příklady 46 až 65

Další diacylderiváty obecného vzorce I, kde R = acylová skupina, R¹ = R³ = H, R² = CH3 a R⁴ = acylová skupina, kde R a R⁴ jsou stejné nebo různé, jsou uvedeny v tabulce X. Tyto sloučeniny se připravují částečné ze sloučenin obecného vzorce /111/, kde R = R¹ = R³ = H a R⁴ = acylová skupina; a částečně z nových sloučenin obecného vzorce /1/, kde znamená R acylovou skupinu, R^x = R³ = R⁴ = h a R² = CH3, způsobem podle předchozích příkladů.

Způsob přípravy výchozí látky obecného vzorce /111/, kde R = R¹ = R³ = H a R⁴ = acylová skupina, je dále podrobně popsán na případu derivátu majícího acetylovou skupinu ve významu symbolu R⁴:

l-/4-Acetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Způsob A/

Do roztoku obsahujícího 6,0 g /20 mmol/ l-4-aminofenyl/-4methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu v 30 ml ethylacetátu se přidá 1,38 ml /21 mmol/ kyseliny methansulfonové. Krystalická sraženina se odfiltruje a promyje se 5 x 5 ml ethylacetátu. Hmotnost suchého produktu je 7,37 g, teplota táni: slinuje nad teplotou 190 °C a slabé se rozkládá při teplotě 210 až 212 °C. Takto získaná methansulfonátová sůl výchozí látky se acetyluje následujícím způsobem:

-25CZ 280769 B6

Suspenduje se 7,37 g práškovité soli ve 110 ml acetanhydridu, suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, potom se krystalická sraženina odfiltruje, promyje se 5 x 10 ml ethylacetátu a vysuší se, čímž se získá 6,54 g methansulfonátové soli žádané sloučeniny o teplotě tání 240 až 241 ’C /za rozkladu/.

Zásada se uvolní z methansulfonátové soli žádané sloučeniny například následujícím způsobem: rozpustí se. 6,54 g soli v 90 ml vody, roztok se vyčeří dřevěným uhlím a potom se do vyčeřeného roztoku přidá po částech 3,6 g hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina se odfiltruje, promyje se 5 x 10 ml vody a usuší se, čímž se získá 5,54 g surového produktu. Po překrystalování ze 130 ml isopropanolu se získá 3,11 g /46 % teorie/ žádaného produktu o teplotě tání 221 až 223 °C /za slabého rozkladu/, přičemž teplota tání se zvýší na 223 až 225 °C po digesci s 15 ml horkého benzenu.

^C19^H19^N3°3 ^{= 337},³⁸⁵

Hydrochloridová sůl se rozkládá při teplotě 262 až 264 ’C.

Způsob B/

Po rozpuštění 15,0 g /44,7 mmol/ l-/4-acetylaminofenyl/-4methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu ve 150 ml pyridinu za mírného zahřívání se přidá 10,2 g /0,269 mol/ borhydridu sodného a směs se míchá na olejové lázni při teplotě 100 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu přibližně 25 °C, po kapkách se přidá 150 ml vody za stálého míchání v průběhu 20 minut, potom se přidá směs obsahující 180 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 265 ml vody za chlazení ledovou vodou. Vytvoří se žlutavá sraženina. Sraženina se odfiltruje, promyje se 5 x 20 ml vody a usuší se, čímž se získá 15,2 g soli o teplotě tání nad 250 ’C. K uvolnění zásady se tato sůl suspenduje ve 150 ml 50% ethanolu a po částech a za míchání se přidá 5,7 g hydrogenuhličitanu sodného. Takto vytvořená suspenze se zfiltruje po 30 minutách, promyje se postupně 3 x 10 ml 50% ethanolu, 5 x 20 ml vody a nakonec 20 ml 50% ethanolu a vysuší se, čímž se získá 10,95 g surového produktu o teplotě tání 218 až 220 °C /za slabého rozkladu/. Po digerování tohoto surového produktu s 50 ml horkého isopropanolu a potom se 100 ml horkého 99,5% ethanolu se získá 8,63 g /57,2 %/ žádané sloučeniny o teplotě tání 220 až 222 °C /za slabého rozkladu/.

Fyzikální vlastnosti dalších l-/4-acylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinů jsou následuj ící

R4-analogy	Teplota	tání °C
Propionyl	237 až	239
Benzoyl	247 až	248 /za rozkladu/
Fenylacetyl	213 až	215 /za rozkladu/
Pivaloyl	132 až	135 /za rozkladu/

-26CZ 280769 B6

Tabulka X i i i 4

Sloučenina obecného vzorce (I), kde R¹ = R^J = H, R - CH₃, RaR’ znamenají acylovou

Příklad číslo	R	R4	Výchozí látka Příklad číslo	Postup podle příkladu	Teplota tání ‘C
46	coch3	CHO	15 (16)	2, 30	142 až 144
47	cocf3	coch3	(III), R4 = COCH3	28, 44	212 až 214
48	COCHj	COCjH5	15 (16)	28, 44	155 až 157
49	coc2h5	coch3	(III), R4 = COCH3	28, 44	168 až 170
50	COCH3	CO-C(CH3)3	15 (16)	31	201 až 203
51	CO-C(CH3)3	coch3	(III), R4 = COCH3	31	138 až 140
52	coch3	co-ch2-och3	15 (16)	2, 30	118 až 120
53	co-ch2-ocb3	coch3	(III), R4 = COCH3	2, 30	136 až 138 (d)
54	coch3	co-ch2-cn	15 (16)	2, 30	149 až 151 (d)
55	co-ch2-cn	coch3	(III), R4 = COCH3	2, 30	128 až 130 (d)
56	co-c6h5	coch3	(III), R4 = COCH3	31	154 až 156
57	coch3	C0-c6h5	15 (16)	31	214 až 216
58	CO-(CH2)3-COOH	coch3	(III), R4 = COCH3	14	172 až 174
59	coch3	CO-(CH2)3-COOH	15 (16)	14	210 až 212 (d)
60	CHO	CCX^Hg	(III), R4 = COC2Hs	2	185 až 187
61	CHO	CO-C(CH3)3	(III), R4 = CO-C(CH3)3	2	220 až 221 (d)
62	coch3	cocf3	15 (16)	28	150 až 152 (d)
63	CHO	co-c6h5	(III), R4 = CO-C6H5	2	202 až 203 (d)
64	coch3	CO-CH2H5	(III), R4 = CO-CH2-C6H5	2	135 až 137
65	coc2h5	CHO	18	2	140 až 141 (d)

(d) = rozklad

Příklad 66 l-/4-Glycylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Do suspenze 2,89 g /5,97 mmol/ l-/4-ftaloyglycylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu /příklad 79/ v 50 ml methanolu se přidá 0,6 ml /11,9 mmol/ 100 % hydrazinhydrátu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom ochladí, odpaří se za sníženého tlaku, částečně krystalický zbytek se smísí se 40 ml dichlormethanu, zfiltruje se a vedlejší produkt se promyje 2 x 10 ml dichlormethanu. Roztok se extrahuje 3 x 15 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, vodná vrstva se alkalizuje 24 ml vodného 10% hydroxidu sodného, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 3 x 10 ml destilované vody a usuší se při teplotě 100 °C se získá 1,67 g surového produktu. Po překrystalování z 73 ml ethanolu se získá 1,50 g /71,8 %/ žádaného produktu, teplota tání 223 až 225 °C. ^C19^H18^N4°3 ⁼ 350,385

Příklady 67 až 78

Další sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R² = CH₃, R³ = H, některé jejich adiční soli s kyselinami, připravené způsobem podle přikladu 66, jsou uvedeny v tabulce XI. Soli se připravují o sobě známými způsoby.

-28CZ 280769 B6

Tabulka XI

Příklad číslo	R	R1	R4	Příklad číslo výchozí látka	Teplota tání *C /sůl/
67	-	-	co-(cb2)3-nb2	80	198 až 200 (d)
68	-	-	dl-co-cb(cb3)-nb2	81	155 až 157 (d)
69	-	-	DL-CO-CB(CB3)-KB2	68	217 až 219 (d) (H-Fu)
70	co-ch2-nb2	B	B	82	150 až 155
71	co-ch2-nh2	H	B	70	190 až 193 (d) (H-Fu)
72	DL -CO-CH(CB3)-NH2	B	B	84	193 až 195 [H-Fu 210 až 213 (d)]
73	cocb3	H	co-cb2-nb2	88	210 až 211 (d) (HC1) [báze 230 až 232 (d)]
74	CO-CHj“^2	B	coch3	89	210 až 212 (d)
75	CO-(CH2)3-NH2	B	coch3	90	154 až 156 (d) (Fu)
76	(H-Fu), COCH3	B	DL-CO-CH(CB3)-NB2	91	222 až 223 (d) (H-Fu)
77	DL -CO-CH(CH3)-NH2	B	coch3	92	218 až 220 (d)
78	co-ch2-nh2	B	co-ch2-nh2	93	202 až 204 (d)

Poznámky: H-Fu = hydrogen fumarát (H-fumarát), Fu = fumarát Produkty podle příkladu 70 až 72 se připravují z výchozích látek ve dvou stupních, podle n two příkladu 66 a potom podle příkladu 16.

Příklad 79

1-[4-/N-Ftaloylglycylamino/fenyl]-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Do roztoku 2,0 g /6,88 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu v dichlormethanu se přidá 1,84 g /8,94 mmol/ dicyklohexylkarbodiimidu a 1,84 g /8,94 mmol/ práškové kyseliny ftalimidooctové a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 8 hodin a potom se nechá stát přes noc při teplotě 0 až 5 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 3 x 3 ml dichlormethanu a usuší se při teplotě 60 až 80 °C, čímž se získá 5 g produktu, sestávajícího ze směsi žádaného produktu a N,N'-dicyklohexylmočoviny jakožto vedlejšího produktu. Směs se čistí varem pod zpětným chladičem se 210 ml ethanolu po dobu 30 minut, potom se směs za horka zfiltruje a promyje se 2 x 10 ml horkého ethanolu, potom se usuší při teplotě 100 °C, čímž se získá 2,42 g /73,3 %/ žádaného produktu o teplotě tání 266 až

-29CZ 280769 B6

268 ’C /za rozkladu/. ^C27^H20^N4°5 ^{= 480}/⁴⁸⁹

Příklad 80

1-[4-/N-ftaloyl--aminobutyrylamino/fenyl]-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Způsobem podle příkladu 79 avšak za použití -ftalimidomáselné kyseliny, se získá 3,8 g směsi, která se spojí s dichlormethanovým matečným louhem, extrahovaným předem 2 x 40 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Po odpaření za sníženého tlaku se zbytek vnese na chromatografický sloupec [adsorbent: silikagel 60 /0,063 až 2 mm/, eluční prostředek systém ethylacetát/methanol 4:1/. Odpařený zbytek se trituruje s 10 ml horkého ethanolu, ochladí se, zfiltruje, promyje se 3 x 1 ml ethanolu a usuší se, čímž se získá 3,12 g /90 %/ žádaného produktu, teplota tání 233 až 235 ’C /za rozkladu/.

^C29^H24^N4°5 ^{= 508}'⁵⁴³

Příklad 81

1-[4-/N-Ftaloyl-DL-alanylamino/fenyl]-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Způsobem podle příkladu 79 se postupuje, použije se však N-ftaloyl-DL-alaninu /DL-2-ftalimidopropionové kyseliny/. Po odfiltrování mírného množství vytvořené sraženiny se filtrát odpaří, zbytek se smísí s 15 ml dichlormethanu, pečlivě se zfiltruje a čirý, získaný roztok, se opakovaně odpaří. Zbytek se čistí varem pod zpětným chladičem se 60 ml ethylacetátu. Krystaly se začnou vytvářet již v horkém roztoku. Krystaly se odfiltruji při teplotě 0 až 5 °C, téměř bílý krystalický prášek se promyje 3 x 3 ml ethylacetátu a vysuší se při teplotě 100 ’C, čímž se získá 2,75 g /80,95 %/ žádaného produktu, teplota tání 243 až 245 °C /za rozkladu/.

^C28^H22^N4°5 = 494,516

Příklad 82 l-/4-Nitrofenyl/-3-glycyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Způsobem podle příkladu 66 a za použití sloučeniny připravené způsobem podle příkladu 85 jakožto výchozí látky avšak za extrakce dichlormethanového roztoku toliko 3 x 20 ml destilované vody a odpařením organické vrstvy za sníženého tlaku se získá krystalický zbytek. Čistí se suspendováním v 7 ml ethanolu, čímž se získá čistý žádaný produkt ve výtěžku 86,1 % o teplotě tání 201 až 203 °C /za rozkladu/.

^C19^H18^N4°5 = 382,385

-30CZ 280769 B6

Příklad 83 l-/4-Nitrofenyl/-3-/p -aminobutyryl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Způsob podle příkladu 82 a za použití sloučeniny připravené podle příkladu 86 jakožto výchozí látky se získá produkt obsahující krystalové rozpouštědlo ve výtěžku 89,4 %, teplota tání 110 až 112 °C /překrystalováno z 50% ethanolu/.

^C21^H22^N4°5 ^{= 41}°/⁴³⁹

Příklad 84 l-/4-Nitrofenyl/-3-/DL-alanyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Způsobem podle příkladu 82 a za použití sloučeniny připravené způsobem podle příkladu 87 se získá žádaná sloučenina, teplota tání 220 až 221 °C /za rozkladu/.

^C20^H20^N4°5 ^{= 396}/⁴¹²

Příklady 85 až 87

Nové meziprodukty, používané podle příkladu 82 až 84 jakožto výchozí látky, se připravuji ze sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 26 způsobem podle přikladu 81.

Příklad 85 l-/4-Nitrofenyl/-3-/N-ftaloylglycyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Výtěžek 93,3 %, teplota tání 173 až 174 “C /za rozkladu/. ^C27^H20^N4°7 ^{= 512}'⁴⁸⁹

Příklad 86 l-/4-Nitrofenyl/-3-/N-ftaloyl- ý¹ -aminobutyryl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Teplota tání: 218 až 220 °C.

^G29^24^4^G7 ⁼ 540,543

Příklad 87 l-/4-Nitrofenyl/-3-/N-ftaloyl-DL-alanyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Teplota tání: 210 až 212 °C ^C28^H22^N4°7 ^{= 526}'⁵¹⁶

-31CZ 280769 B6

Příklady 88 až 94

Meziprodukty obecného vzorce /1/, kde R a/nebo R₄ znamená acylovou skupinu nebo acylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, substituované ftalimidoskupinou, jsou potřebné pro přípravu sloučenin, získaných za použití způsobu podle příkladu 73 až 78 a jsou shrnuty v tabulce XII. Připravují se ze sloučeniny podle příkladu 15 /16/ nebo ze sloučeniny obecného vzorce /111/, kde znamená R⁴ atom vodíku /viz americký patentový spis číslo 4,835,152/ nebo z l-/4-acetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu shora popsaného /před tabulkou X/ způsobem podle příkladu 81. Podle příkladu 93 se však používá dvojnásobné množství ftaloylglycinu a dicyklohexylkarbodiimidu. V tabulce XII se tady uvádějí sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R a R⁴ znamenají acylovou skupinu, R¹ = R³ = H a R² = CH₃.

Tabulka 12

Příklad číslo	R	R4	Teplota tání •c
88	coch3	co-ch2-n/co/2c6h4	314 až 316 /d/
89	CO-CH2-N/CO/2CgH4	coch3	204 až 206 /d/
90	co-/ch2/3-n/co/2c6h4	coch3	150 až 152
91	coch3	dl-co-ch/ch3/-n/co/2c6h4	264 až 248 /d/
92	dl-co-ch/ch3/-n/co/2c6h4	coch3	245 až 248
93	co-ch2-n/co/2c6h4	CO-CH2-N/CO/2CgH4	230 až 232 /d/
94	coch3	co-/ch2/3-n/co/2c6h4	173 až 175
H4 =	ftaloyl; N/CO/2CgH4	= ftalimido; /d/	= rozklad

Příklad 95 l-/4-aminofenyl/-3-/ p -aminobutyryl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinhydrogenfumarát

Připravuje se ze sloučeniny podle příkladu 83 způsobem podle příkladu 16, teplota tání je 150 až 152 ^QC /za rozkladu/. [°29^Η25^Ν4^Ο3^]-^C4^H3°4 = 496,531

-32CZ 280769 B6

Příklad 96

1-/4-Aminofenyl/-3-/4-karboxybutyryl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid

Připravuje se ze sloučeniny podle příkladu 37 způsobem podle příkladu 16, teplota tání 224 až 226 °C /za rozkladu/. [^C22^H24^N3^O5^^{C1 %} 445,915

Příklad 97 l-/4-Trifluoracetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se podle příkladu 2, teplota tání 258 až 260 °C za rozkladu/.

^C19^H14^F3^N3°3 ^{= 389}/³³⁹

Příklad 98 l-/4-Aminofenyl/-3-methylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se l-/4-nitrofenyl/-3-methylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu způsobem podle přikladu 16; teplota tání je 199 až 201 C.

^C19^H20^N4°3 ⁼ 362,401 Hydrochlorid o teplotě tání 219 až 221 “C /za rozkladu/. [^C19^H21^N4^O ₃]^C1 = 388,866

Výchozí nitrosloučenina se připravuje tímto způsobem:

1,1 ml /18,4 mmol/ methylisokyanátu se přidá do 3,0 g /9,22 mmol/ l-/4-nitrofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu /viz příklad 26/ rozpuštěného v 60 ml dichlormethanu a míchá se po dobu 24 hodin; potom se odpaří za sníženého tlaku. Krystalický zbytek se trituruje se 30 ml horkého ethanolu při teplotě 80 až 100 °C, čímž se získá /3,35 g/ /95 %/ citrónově žlutý žádaný produkt o teplotě tání 235 až 240 °C /za rozkladu/.

^C19^H18^N4°5 ^{= 382}'³⁸⁵

Příklad 99 l-/4-Aminofenyl/-3-/l-pyrrolidinoacetyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Získá se z l-/4-nitrofenyl/-3-/l-pyrrolidinoacetyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu způsobem podle příkladu 16 o teplotě tání 212 až 214 C.

^C23^H26^N4°3 ⁼ 406,493

Výchozí látka se získá z l-/4-nitrofenyl/-3-chloracetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu /viz

-33CZ 280769 B6 příklad 116/ způsobem podle příkladu 102, teplota tání 189 až 190 °C /za rozkladu/.

^23^24^4θ5 ⁼ 436,477

Příklad 100 l-/4-Aminofenyl/-3-/N,N-dimethylglycyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinhydrogenfumarát

Připravuje se z l-/4-nitrofenyl/-3-/N,N-dimethylglycyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu způsobem podle příkladu 16, teplota tání 202 až 204 °C /za rozkladu/. ^tC21^H25^N4°3^]C4^H3°4 = 496,531

Výchozí látka se získá z l-/4-nitrofenyl/-3-chloracetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu způsobem podle příkladu 103, teplota tání je 158 až 160 ’C. ^C21^H22^N4°5 ⁼ 410,439

Příklad 101 l-/4-Chloracetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Způsobem podle příkladu 2 se postupuje, použije se však kyseliny chloroctové; teplota tání 209 až 214 °C /karbonizace/. ^c19^H16^C1N3^O ₃ = 369,818

Příklad 102

1-[4-/l-Pyrrolidinoacetylamino/fenyl]-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Přidá se 0,71 ml /8,53 mmol/ pyrrolidinu do suspenze 1,5 g /406 mmol/ l-/4-chloracetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu v 60 ml ethanolu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje vodou, čímž se získá surový produkt /1,49 g/, teplota tání 186 až 188 ’C. Po překrystalování z 12 ml ethanolu se získá 1,22 g /74,4 %/ žádaného produktu o teplotě tání 210 až 212 °C.

^C23^H24^N4°3 ⁼ 404,477

Příklad 103

1[4-/N,N-dimethylglycylamino/fenyl]-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Po přidání 0,66 g /8,12 mmol/ dimethylaminhydrochloridu a 1,86 ml /13,4 mmol/ triethylaminu do suspenze 1,5 g /4,06 mmol/ l-/4-chloracetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu v 60 ml ethanolu, reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, potom se odpaří. Zbytek se rozpustí v 30 ml dichlotmethanu, promyje se 20 ml 4% roztoku hydroxidu

-34CZ 280769 B6 sodného, 2 x 20 ml destilované vody, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Po zpracování vodou se krystalický zbytek zfiltruje, čímž se získá 1,27 g surového produktu o teplotě tání 211 až 213 °C. Po překrystalování z 10 ml ethanolu se získá 1,1 g /71,4 %/ žádaného produktu; teplota tání 213 až 215 °C.

^C21^H22^N4°6 = 378,439

Příklad 104 l_/4-Methylkarbamoylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2 ,3-benzodiazepin

Přidá se 0,8 ml /13,4 mmol/ methylisokyanátu do roztoku obsahujícího 1,0 g /3,41 mmol/ l-/4-aminofenyl/-4-methyl-7,8-thylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu v 8 ml dimethylformamidu /DMF/, potom se reakční směs míchá při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin. Po zředění 80 ml vody, zfiltrování při teplotě 5 °C a vysušení při teplotě 60 až 100 °C se získá 1,06 g surového produktu, teplota tání 204 až 207 °C /slinování od 160 °C/, který po překrystalování z 5 ml ethanolu poskytuje 0,85 g /71,4 %/ žádaného produktu o teplotě tání 223 až 224 ’C /za rozkladu/.

^C19^H18^N4°3 ^{= 35}°/³⁸⁵

Příklad 105

1-/4-Acetylaminofenyl/-3-methylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se z l-/4-aminofenyl/-3-methylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu způsobem podle příkladu 42. Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu, šímž se získá 71,4 % teorie žádaného produktu o teplotě tání 150 až 152 °C.

^C21^H22^N4°4 ^{= 394},439

Příklad 106 l-/4-Chloracetylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se z l-/4-aminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu způsobem podle příkladu 2, teplota tání je 139 až 140 °C.

^C21^H20^C1N3°4 ^{= 413}'⁹⁷²

Příklad 107

1-[4-/N,N-dimethylglycylamino/fenyl]-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se z produktu podle příkladu 106 podle příkladu 103, teplota tání 206 až 208 °C.

^C23^H26^N4°4 ⁼ 422,493

-35CZ 280769 B6

Příklad 108

1-[4-/N,N-diethylglycylamino/fenyl]-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se z l-/4-chloracetylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu a diethylaminu způsobem podle příkladu 102, teplota tání 175 až 176 “C.

^C25^H30^N4°4 ⁼ 450,547

Příklad 109

I-[4-/l-Pyrrolidinoacetylamino/fenyl]-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinhydrogenfumarát

Připravuje se z l-/4-chloracetylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu způsobem podle příkladu 2 a izoluje se ve formě hydrogenfumarátu o teplotě tání 181 až 183 C /za rozkladu/. [C₂₅H₂₉N₄O₄]. C₄H₃O₄ = 564,607

Příklad 110 l-/4-Acetylaminofenyl/-3-chloracetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se ze sloučeniny obecného vzorce /111/, kde znamená R⁴ COCH₃, způsobem podle příkladu 2 za použití kyseliny chloroctové místo mravenčí; teplota tání je 138 až 140 °C. ^C21^H20^C1N3°4 ⁼ 413,972

Příklad 111

1“[4-/N,N-diethylglycylamino/fenyl]-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se z l-/4-chloracetylaminofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu způsobem podle příkladu 102, použije se však diethylaminu místo pyrrolidinu, teplota tání je 157 až 158 °C.

^C23^H26^N4°3 ^{= 406}/⁴⁹3

Příklad 112 l-/4-Acetylaminofenyl/-3-cyklopropankarbonyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se z l-/4-aminofenyl/-3-cyklopropankarbonyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazepinu způsobem podle příkladu 42, teplota tání je 242 až 243 °C. ^C23^H23^N3°4 ⁼ 405,461

-36CZ 280769 B6

Příklad 113

N¹-[4-/3-Methylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-l-yl/fenyl]-N³-methylmočovina

Po přidání 0,5 ml /8,5 mmol/ methylisokyanátu do 0,6 g /1,7 mmol/ l-/4-aminofenyl/-3-methylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu /viz příklad 98/ rozpuštěného ve 45 ml bezvodého dichlormethanu se reakční směs míchá při teplotě 25 °C po dobu 6 dní. Potom se krystalická sraženina odfiltruje, promyje se 3 x 2 ml dichlormethanu a usuší se při teplotě 60 až 80 °C, čímž se získá 0,55 g /79,7 %/ čistého žádaného produktu o teplotě tání 181 až 183 °C.

^C21^H23^N5°4 = 409,455

Příklad 114 l-/4-Aminofenyl/-3-n-butylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se z l-/4-nitrofenyl/-3-n-butylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu, teplota tání je 173 až 175 °C.

^C22^H26^N4°3 ⁼ 394,482

Výchozí látka se připravuje podobně jako je popsáno pro výchozí látku v příkladě 98, použije se však n-butylisokyanátu místo methylisokyanátu a reakční směs se míchá po dobu 5 dní při teplotě 25 °C, teplota tání 176 až 178 °C.

^C22^H24^N4°5 = 424,466

Příklad 115

1-/4-Glycylaminofenyl/-3-methylkarbamoyl-4-methy1-7,8-methylen-dioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Připravuje se z l-[4-/N-ftaloylglycylamino/fenyl]-3-methylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu způsobem podle příkladu 66 modifikovaným podle příkladu 82, teplota tání je 163 až 165 C.

^C21^H23^N5°4 ^{= 409},⁴5⁵

Výchozí látka se připravuje z l-/4-aminofenyl/-3-methylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu /viz přikladl 98/ způsobem podle příkladu 79, teplota tání 270 až 271 °C /za rozkladu/.

^C29^H25^N5°6 ^% 539,559

Příklad 116 l-/4-Aminofenyl/-3-/N-methylglycyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

-37CZ 280769 B6

Přidá se 1,03 g /15,3 mmol/ methylaminhydrochloridu a 2,64 ml /18,3 mmol/ triethylaminu do suspenze obsahující 1,23 g /3,06 mmol/ l-/4-nitrofenyl/-3-chloracetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu ve 140 ml ethanolu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin, potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 30 ml chloroformu, promyje se 20 ml 4% roztoku hydroxidu sodného, potom 2 x 20 ml vody, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se redukuje způsobem podle příkladu 16 a získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií /adsorbent: silikagel 60, eluční činidlo methanol-benzen 4:1/. Získaný surový produkt se trituruje s 5 ml ethylacetátu při teplotě 25 °C k získání 0,60 g /53,6 %/ žádaného produktu; teplota tání je 198 až 200 ‘C /za slabého rozkladu/.

^C20^H22^N4°3 = 366,428

Výchozí sloučenina se získá z l-/4-nitrofenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu /viz příklad 26/ a chloroctové kyseliny způsobem podle příkladu 33, teplota tání je 189 až 191 °C /za rozkladu/.

^C19^H16^C1N3°5 ⁼ 401,818

Příklad 117

1-[4-/N-methylglycylamino/fenyl]-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Přidá se 1,31 g /19,5 mmol/ methylaminhydrochloridu a 3,24 /23,3 mmol/ triethylaminu do suspenze obsahující 1,61 g /3,89 mmol/ l-/4-chloracetylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu /viz příklad 106/ ve 100 ml ethanolu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin, potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií /adsorbent: silikagel 60, eluční prostředek chloroform - methanol 9:1/. Surový produkt se trituruje s 3 ml 50% ethanolu při teplotě 25 °C, čímž se získá 0,61 g /38,6 %/ žádaného produktu, teplota tání je 220 až 222 °C /za slabého rozkladu/.

^C22^H24^N4°4 ⁼ 408,466

Příklad 118

Příprava farmaceutických prostředků

Tablety nebo dělené tablety obsahující 25 mg l-/4-aminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu /sloučenina podle příkladu 15 nebo 16/ nebo 25 mg l-/4-acetylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu /sloučenina podle příkladu 42/ nebo 25 mg l-/4-aminofenyl/-3-methylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu /sloučenina podle příkladu 98/ vždy jakožto účinnou látku se připravují o sobě známými způsoby.

-38CZ 280769 B6 a/ Složení jedné tablety:

účinná látka	25	mg
bramborový škrob	43	mg
laktóza	160	mg
polyvinylpyrrolidon	6	mg
stearát hořečnatý	1	mg
mastek	30	mg

b/ Jiné výhodné složení jedné tablety:

účinná látka	25 mg
laktóza	130 mg
kukuřičný škrob	25 mg
mikrokrystalická celulóza	10 mg
želatina	4 mg
mastek	2 mg
stearin	1 mg
stearát hořečnatý	1 mg

Průmyslová využitelnost

Derivát N-acyl-2,3-benzodiazepinu s hodnotným působením na centrální nervový systém, zvláště uvolňující svalové napětí a působící proti křečím.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát N-acyl-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I (I) kde znamená

   R alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až

   4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinoskupinou, ftalimidoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená benzoylovou skupinu, cyklopropankarbonylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až

   5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo fenylkarbamoylovou skupinu nebo skupina R není obsažena, jestliže je dvojná vazba mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4,

   R¹ atom vodíku nebo skupina R¹ není obsažena, jestliže je dvojná vazba mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4,

   O

   R alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo

   Ί 2

   R a R dohromady methylenovou skupinu, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba,

   R atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R⁴ atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinoskupinou, ftalimidoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená skupinu

   -40CZ 280769 B6 benzoylovou, palmitoylovou, cyklopropankarbonylovou, alkylkarbamoylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu, a čárkovaná čárka znamená případnou dvojnou vazbu za podmínky, že dvojná vazba není mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4, když jak R³, tak R⁴ znamená atom vodíku, a jeho stereoisomery a případné adiční soli s kyselinami.
2. 2. Derivát N-acyl-2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, ftalimidoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená benzoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo fenylkarbamoylovou skupinu nebo skupina R není obsažena, jestliže je dvojná vazba mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4,

   R⁴ atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, ftalimidoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená skupinu benzoylovou, palmitoylovou, alkylkarbamoylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu,

   R¹, R², R³ a čárkovaná čárka mají v nároku 1 uvedený význam a jeho stereoisomery a případné adiční soli s kyselinami.
3. 3. Derivát N-acyl-2,3-benzodiazepinu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I, kterým je

   1~[4-/l-pyrrolidinoacetylamino/fenyl]-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin.
4. 4. Derivát N-acyl-2,3-benzodiazepinu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I, kterým je l-/4-aminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-/4-aminofenyl/-3-propionyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-/4-acetylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-/4-propionylaminofenyl/-3-propionyl-4-methyl-7,8-methyl®ndioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,

   1-/4-propionylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-/4-acetylaminofenyl/-3-propionyl-4-methy1-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,

   -41CZ 280769 B6 l-/4-propionylaminofenyl/-3-formyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-/4-trifluoracetylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-/4-glycylaminofenyl/-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid,

   N¹-[4-/3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazepin-l-yl/fenyl]-N³-methylmočovina,

   1- [4-/N,N-dimethylglycylamino/fenyl]-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,

   1-[4-/N,N-diethylglycylamino/feny1]-3-acetyl-4-methy1-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, l-[4-/glycylamino/fenyl]-3-methylkarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin.
5. 5. Způsob přípravy derivátu N-acyl-2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I kde znamená

   R alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až

   4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinoskupinou, ftalimidoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená benzoylovou skupinu, cyklopropankarbonylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až

   5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo fenylkarbamoylovou skupinu nebo skupina R není obsažena, jestliže je dvojná vazba mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4,

   R¹ atom vodíku nebo skupiny R¹ není obsažena, jestliže je dvojná vazba mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku

   -42CZ 280769 B6 v poloze 4,

   R² alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo

   R¹ a R² dohromady methylenovou skupinu, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba,

   R³ atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R⁴ atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinoskupinou, ftalimidoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená skupinu benzoylovou, palmitoylovou, cyklopropankarbonylovou, alkylkarbamoylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu, a čárkovaná čárka znamená případnou dvojnou vazbu za podmínky, že dvojná vazba není mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4, když jak R³ tak R⁴ znamená atom vodíku, a jeho stereoisomerů a případných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že a/ acyluje se sloučenina obecného vzorce II alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo se acyluje benzoovou kyselinou, cyklopropankarboxylovou kyselinou nebo palmitovou kyselinou nebo jejich reaktivním derivátem a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R⁴ alifatickou acylovou

   skupinu s 1 až 6 nechává reagovat alkylaminem s 1 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu, s alkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku s diaž 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo

   -43CZ 280769 B6 s pyrrolidinem, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R², R³ a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R⁴ znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, fenylalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinoskupinou, nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená skupinu benzoylovou, palmitoylovou nebo cyklopropankarbonylovou, skupiny symbolu

   R a R nejsou obsazeny a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 je dvojná vazba, nebo b/ acyluje se sloučenina obecného vzorce III kde R⁴ má shora uvedený význam, alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo se acyluje benzoovou kyselinou nebo cyklopropankarboxylovou kyselinou nebo jejich reaktivním derivátem a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R⁴ alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu, nechává reagovat s alkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku, s dialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s pyrrolidinem, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R², R³, R⁴ a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyrrolidinoskupinou, nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená skupinu benzoylovou nebo cyklopropankarbonylovou, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo c/ acyluje se sloučenina obecného vzorce II N-ftaloylaminokyselinou obecného vzorce VI

   -44CZ 280769 B6

   O kde znamená R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a η 1 v případě α-aminokyselin, přičemž R⁵ znamená atom vodíku a n celé číslo 2 až 5 v případě β-e-aminokyselin, a popřípadě se odstraňuje ftaloylová skupina za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo ftalimidoskupinou, skupiny symbolu R a R¹ nejsou obsaženy a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 je dvojná vazba, nebo d/ acyluje se sloučenina obecného vzorce III, kde R⁴ má shora uvedený význam, N-ftaloylaminokyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a η 1 v případě α-aminokyselin, přičemž R⁵ znamená atom vodíku a n celé číslo 2 až 5 v případě β-e-aminokyselin, a popřípadě se odstraňuje ftaloylová skupina za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R a carkovana cara mají shora uvedený význam, R³ znamená atom vodíku, R⁴ má shora uvedený význam kromě atomu vodíku, R znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo ftalimidoskupinou a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo e/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II s alkylisokyanátem s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s fenylisokyanátem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R a čárkovaná čára mají shora uvedeny vyznám, R^J znamena atom vodíku, R⁴ alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu, skupiny symbolu R a R¹ nejsou obsaženy a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 je dvojná vazba, nebo f/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde R⁴ má shora uvedený význam, s alkylisokyanátem s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s fenylisokyanátem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ znamená atom vodíku, R⁴ má shora uvedený význam avšak kromě atomu vodíku, R znamená alkylkarba

   -45CZ 280769 B6 moylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku V alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo g/ se selektivně redukuje nitrosloučenina obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V) kde znamená R atom vodíku, a potom se bučí acyluje sloučenina obecného vzorce V kterýmkoliv způsobem podle odstavce b/, d/, nebo f/ a nitroskupina získané sloučeniny obecného vzorce V se redukuje na aminoskupinu, přičemž R má shora uvedený význam, nebo se nejdříve redukuje nitroskupina a potom se acyluje získaná sloučenina obecného vzorce III, kde znamená R⁴ atom vodíku, kterýmkoliv způsobem podle odstavce b/, d/ nebo f/ za získam sloučeniny obecného vzorce I, kde znamena R , R^J a R atom vodíku, R², R a čárkovaná čára maj í shora uvedený význam a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo h/ acyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde R, R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ a R⁴ znamenají

   -46CZ 280769 B6 atom vodíku a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou, nebo jedním nebo několika atomy halogenu nebo se acyluje benzoovou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R·*·, R , R^J a čarkovana cara mají shora uvedený význam, a kde znamená R a R⁴ alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu nebo benzoylovou skupinu a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo i/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R, R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ a R⁴ znamenají atom vodíku a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, s alkylisokyanátem s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s fenylisokyanátem za Ί O , získáni sloučeniny obecného vzorce I, kde R , R^ó a čarkovana čára mají shora uvedený význam, a kde znamená R alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu nebo benzoylovou skupinu, R³ znamená atom vodíku, R⁴ alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo j/ acyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ a R⁴ znamenají atom vodíku a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, N-ftaloylaminokyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n 1 v případě α-aminokyselin, pricemz R znamená atom vodíku a n celé číslo 2 až 5 v případě β-e-aminokyselin, a popřípadě se odstraňuje ftaloylová skupina za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R , R a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu nebo znamená benzoylovou skupinu, R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo ftalimidoskupinou a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, a popřípadě se zásada, získaná kterýmkoliv způsobem podle odstavce a/ až j/, převádí na adiční sůl s kyselinou.
6. 6. Způsob přípravy derivátu N-acyl-2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karbo-47CZ 280769 B6 xylovou skupinou, aminoskupinou, ftalimidoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená benzoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo fenylkarbamoylovou skupinu nebo skupina R není obsažena, jestliže je dvojná vazba mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4,

   R⁴ atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, ftalimidoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená skupinu benzoylovou, palmitoylovou, alkylkarbamoylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu,

   R¹, R², R³ a čárkovaná čárka mají v nároku 1 uvedený význam a jeho stereoisomerů a případných adičních solí s kyselinami , vyznačující se tím, že a/ acyluje se sloučenina obecného vzorce II alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo se acyluje benzoovou kyselinou nebo palmitovou kyselinou nebo jejich reaktivním derivátem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R², R³ a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R⁴ znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená skupinu benzoylovou nebo palmitoylovou, skupiny symbolu R a R¹ nejsou obsaženy a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 je dvojná vazba, nebo

   -48CZ 280769 B6 (III) b/ acyluje se sloučenina obecného vzorce III kde R⁴ má shora uvedený význam, alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo se acyluje benzoovou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R² R³, R⁴ a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, nebo jedním nebo několika atomy halogenu, nebo znamená skupinu benzoylovou, přičemž mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo c/ acyluje se sloučenina obecného vzorce II N-ftaloylaminokyselinou obecného vzorce VI (VI) kde znamená R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a η 1 v případě a-aminokyselin, přičemž R⁵ znamená atom vodíku a n celé číslo 2 až 5 v případě β-e-aminokyselin, a popřípadě se odstraňuje ftaloylová skupina za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo ftalimidoskupinou, skupiny symbolu R a R¹ nejsou obsaženy a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 je dvojná vazba, nebo

   -49CZ 280769 B6 d/ acyluje se sloučenina obecného vzorce III, kde R⁴ má shora uvedený význam, N-ftaloylaminokyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a η 1 v případě α-aminokyselin, přičemž R⁵ znamená atom vodíku a n celé číslo 2 až 5 v případě β-e-aminokyselin, a popřípadě se odstraňuje ftaloylová skupina za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ znamená-atom vodíku, R⁴ má shora uvedený význam kromě atomu vodíku, R znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo ftalimidoskupinou a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo e/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II s alkylisokyanátem s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s fenylisokyanátem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ znamená atom vodíku, R⁴ alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu, skupiny symbolu R a R¹ nejsou obsaženy a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 je dvojná vazba, nebo f/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde R⁴ má shora uvedený význam, s alkylisokyanátem s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s fenylisokyanátem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ znamená atom vodíku, R⁴ má shora uvedený význam avšak kromě atomu vodíku, R znamená alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo g/ se selektivně redukuje nitrosloučenina obecného vzorce IV

   -50CZ 280769 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V kde znamená R atom vodíku, a potom se buď acyluje sloučenina obecného vzorce V kterýmkoliv způsobem podle odstavce b/, d/, nebo f/ a nitroskupina získané sloučeniny obecného vzorce V se redukuje na aminoskupinu, přičemž R má shora uvedený význam, nebo se nejdříve redukuje nitroskupina a potom se acyluje získaná sloučenina obecného vzorce III, kde znamená R⁴ atom vodíku, kterýmkoliv způsobem podle odstavce b/, d/ nebo f/ za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹, R³ a R⁴ atom vodíku, R², R a čárkovaná čára mají shora uvedený význam a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo h/ acyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde R, R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ a R⁴ znamenají atom vodíku a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou, nebo jedním nebo několika atomy halogenu nebo se acyluje benzoovou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R², R³ a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, a kde znamená R a R⁴ alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu nebo benzoylovou skupinu a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo i/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R, R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ a R⁴ znamenají atom vodíku a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, s alkylisokyanátem s I až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s fenylisokyanátem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, a kde znamená R alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu nebo benzoylovou skupinu, R³ znamená atom vodíku, R⁴ alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylkarbamoylovou skupinu a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, nebo j/ acyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R³ a R⁴ znamenají atom vodíku a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, N-ftaloylaminokyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a η 1 v případě α-aminokyselin, přičemž R⁵ znamená atom vodíku a n celé číslo 2 až 5 v případě β-e-aminokyselin, a popřípadě se odstraňuje ftaloylová skupina za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R² a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, R znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy halogenu nebo znamená benzoylovou skupinu, R³ znamená atom vodíku, R⁴ znamená alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo ftalimidoskupinou a mezi atomem dusíku v poloze 3 a atomem uhlíku v poloze 4 není dvojná vazba, a popřípadě se zásada, získaná kterýmkoliv způsobem podle odstavce a/ až j/, převádí na adiční sůl s kyselinou.
7. 7. Způsob podle nároku 6, odstavec a/ nebo b/, vyznačující se tím, že se provádí acylace ve vhodném rozpouštědle, jako je s výhodou dichlormethan, karboxylovou kyselinou v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu při teplotě 10 až 30 °C.
8. 8. Způsob podle nároku 6, odstavec a/ nebo b/, vyznačující se tím, že se provádí acylace v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla anhydridem, směsným anhydridem nebo chloridem karboxylové kyseliny, popřípadě v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu při teplotě 10 až 30 ’C.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se acylace provádí v chloroformu nebo v dichlormethanu.
10. 10. Způsob podle nároku 6, odstavec e/ nebo f/, vyznačující se tím, že se provádí přídavná acylace alkylisokyanátem nebo fenylisokyanátem v dimethylformamidu v benzenu nebo v dichlormethanu při teplotě 15 až 100 ’C.
11. 11. Způsob podle nároku 6, odstavec g/, vyznačující se tím, že se provádí selektivní redukce nitrosloučeniny obecného vzorce IV borhydridem v roztoku alifatického alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku.
12. 12. Způsob podle nároku 6, odstavec g/ nebo podle nároku 11, vyznačující se tím, že se nitroskupina sloučeniny obecného vzorce V redukuje v methanolickém prostředí hydrazinem nebo hydrazinhydrátem v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia jakožto katalyzátoru při teplotě 10 až 65 ’C.
13. 13. Farmaceutický prostředek pro blokování alespoň jednoho excitátorového aminokyselinového receptoru savců, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát N-acyl-2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a R⁴ mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou spolu s farmaceuticky vhodným nosičem a/nebo pomocnou látkou.
14. 14. Farmaceutický prostředek pro blokování alespoň jednoho excitátorového aminokyselinového receptoru savců, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát N-acyl-2,3-benzodiazepinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a R⁴ mají v nároku 2 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou spolu s farmaceuticky vhodným nosičem a/nebo pomocnou látkou.