NO300376B1

NO300376B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-acyl-2,3-benzodiazepinderivater

Info

Publication number: NO300376B1
Application number: NO915060A
Authority: NO
Inventors: Ferenc Andrasi; Pal Berzsenyi; Peter Botka; Sandor Farkas; Katalin Goldschmidt; Tamas Hamori; Jeno Korosi; Imre Moravcsik; Istvan Tarnawa
Original assignee: Gyogyszerkutato Intezet
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1997-05-20
Also published as: HU908398D0; US5604223A; NO915060L; IL100449A; FI102611B; CZ398591A3; FI102611B1; JP2756742B2; DE69128236T2; HUT59684A; CN1191111A; KR920012086A; CN1062730A; IE914518A1; BR9105517A; SI9111966B; SI9111966A; CA2057504C; GR3026127T3; FI916032A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive N-acyl-2,3-benzodiazepinderivater med generell formel (I),

der

R betyr en Cj.-6alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksyl, amino, cl-4alkylamino, di(C^_4alkyl)amino, pyrrolidin, ftalimido eller fenylgruppe, eller med en eller flere halogen(er); eller R er en benzoyl, cyklopropankarbonyl, C^_5alkylkarbamoyl eller fenylkarbamoylgruppe; eller R er fraværende når en dobbeltbinding eksisterer mellom N(3) og C(4) atomer;

R<*>betyr hydrogen; eller R<*>er fraværende når en

dobbeltbinding eksisterer mellom N(3) og C(4) atomer;

R^ betyr en C^_3alkylgruppe; eller

R<*>og R^ sammen står for en metylengruppe og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomer;

R<3>betyr hydrogen eller en C^_^alifatisk acylgruppe;

R<4>betyr hydrogen; en £\-b alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksyl, amino, C±-$alkylamino, di(C^_4alkyl) amino, pyrrolidino, ftalimido eller fenylgruppe eller med en eller flere halogen(er); samt en benzoyl,

palmitoyl, cyklopropankarbonyl, C±s alkylkarbamoyl

eller fenylkarbamoylgruppe; og

de stiplede linjene representerer valensbindinger som eventuelt er tilstede, forutsatt at ingen dobbeltbinding eksisterer mellom N(3) og C(4) atomene når både R<3>og R<4>står for hydrogen,

og deres stereoisomerer samt syreaddisjonssalter.

Forbindelsene med generell formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen har en asymmetrisk molekylær struktur. Den generelle formelen (I) vedrører alle mulige individuelle stereoisomerer og blandinger derav.

Målet for foreliggende oppfinnelse er å utvikle nye forbindelser med generell formel (I) som har verdifullt sentralnervesystem (CNS), spesielt muskelavslappende og/eller antikonvulsiv aktivitet. En enkelt forbindelse som viser en slik virkning, er bare kjent blant 2,3-benzodiazepiner, dvs. l-(4-aminofenyl )-4-metyl-7, 8-me tyl end i ok sy-5H-2 , 3-benzodiazepin (United States patent-beskrivelse nr. 4.614.740) også fremstilt av oppfinneren av foreliggende oppfinnelse. I løpet av den detaljerte farmakologiske screeningen ble det oppdaget at ovennevnte forbindelse var positiv i Ames-testen, dvs. den viste seg å være mutagen. Det spesifikke målet for foreliggende oppfinnelse er dermed å fremstille nye 2,3-benzodiazepinderivater som har beholdt deres verdifulle muskelavslappende og antikonvulsive aktivitet, men som er negativ i Ames-testen.

De nye forbindelsene med generell formel (I), hvori R, R<1>,R2,R<3>, R<4>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter til-fredsstiller fullstendig dette kravet.

Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved å

a) acylere en forbindelse med formel (II)

med en C^.^alifatisk karboksylsyre eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksyl eller fenylgruppe eller ved en eller flere halogen(er); eller med benzosyre, cyklopropankarboksylsyre eller palmitinsyre eller med et reaktivt derivat derav; og, om ønskelig, å omsette en ny forbindelse med generell formel (I) oppnådd på denne måten, der R<4>betyr en Ci_£, alifatisk acylgruppe substituert med en halogen, med et C±- 4 alkylamin, di(C^_4alkyl)amin eller pyrrolidin, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvori R<2>, R<3>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R<4>betyr en C^.^alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksy, fenyl-C^_4alkylamino, di(C^_4alkyl)amino eller pyrrolidinogruppe eller en eller flere halogen(er); eller en benzoyl, cyklopropan-karbonyl eller palmitoylgruppe; R og R<*>er fraværende og en dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomer; b) å acylere en forbindelse med generell formel (III),

der R<4>er som definert ovenfor, med en Cj.^alifatisk karboksylsyre eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksy eller fenylgruppe eller med en eller flere halogen(er); eller med benzosyre eller cyklopropankarboksylsyre eller med et reaktivt derivat derav; og, om ønskelig, å omsette en ny forbindelse med generell formel (I) oppnådd på denne måten, hvori R<4>betyr en C\-b alifatisk acylgruppe substituert med en halogen, med en C^_4alkylamin, di(C]i_4alkyl)amin eller pyrrolidin, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), derR<1>,R<2>,R<3>, R<4>og de striplede linjene er som definert ovenfor, R betyr en Ci-6alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksy, fenyl, ^1-4alkylamino, di(C^_4alkyl)amino eller pyrrolidinogruppe, eller en eller flere halogen(er); eller en benzoyl eller en cyklopropankarbonylgruppe; og ingen dobbeltbinding eksisterer mellom N(3) og C(4) atomer;

eller

c) å acylere en forbindelse med formel (II) med en N-ftaloylaminosyre med generell formel (VI),

der betyr hydrogen eller en C^_4alkylgruppe og n er 1 i tilfelle av oc-aminosyrer, mens R<*5>betyr hydrogen og n er et tall på 2 til 5 i tilfelle av p-c aminosyrer og, om ønskelig, fjerne ftlolylgruppen for å oppnå forbindelser me generell formel (I), der R<2>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R<3>betyr hydrogen, R<4>betyr en C\- b alifatisk acylgruppe substituert med en amino eller ftalimidogruppe, både R og R<1>er frværende, og en dobbeltbinding er

tilstede mellom N(3) og C(4) atomene; eller

d) å acylere en forbindelse med generell formel (III), der R<4>er som definert ovenfor, med en N-ftaloylaminosyre med generell formel (VI), hvori R^ betyr hydrogen eller en C^_4alkylgruppe og n er 1 i tilfelle av a-aminosyrer, mens R^ betyr hydrogen og n er et tall på 2 til 5 i tilfelle av 3-c aminosyrer og, om ønskelig, å fjerne ftaloylgruppen, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvori R<1>, R<2>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R<3>betyr hydrogen, R<4>er som definert ovenfor med unntagelse av hydrogen, R står for en C\-b alifatisk acylgruppe substituert med en amino eller ftalimidogruppe og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4)

atomer; eller

e) å omsette en forbindelse med formel (II) med et C^_5alkylisocyanat eller fenylisocyanat for å oppnå

forbindelser med generell formel (I), hvori R<2>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R<3>betyr hydrogen, R<4>betyr en C 1_ 5 alkylkarbamoyl eller

fenylkarbamoylgruppe, R og R<1>er fraværende og en dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4)

atomene; eller

f) å omsette en forbindelse med generell formel (III), der R<4>er som definert ovenfor, med et C^_5alkyl

isocyanat eller fenylisocyanat, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvori R<1>, R<2>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R<3>betyr hydrogen, R<4>er som definert ovenfor med unntagelse av hydrogen, R betyr en C^_5alkylkarbamoyl eller fenylkarbamoylgruppe og ingen dobbeltbinding er

tilstede mellom N(3) og C(4) atomer; eller

g) å selektivt redusere en nitroforbindelse med formel

(IV)

til en ny forbindelse med generell formel (V)

der R betyr hydrogen, deretter enten å acylere forbindelsen med generell formel (V) oppnådd på denne måten ved anvendelse av hvilke som helst av ovennevnte fremgangsmåte b), d) eller f) og å redusere nitrogruppen til den på denne måten oppnådde nye forbindelsen med formel (V), hvori R er som definert ovenfor, til en aminogruppe, eller å først redusere nitrogruppen og deretter å acylere forbindelsen med generell formel (III) oppnådd på denne måten, hvori R<4>står for hydrogne, ved anvendelse av hvilke som helst av ovennevnte fremgangsmåte b), d) eller f), for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvori R1,R3 og R<4>betyr hydrogen, R<2>, R og de stiplede linjene er som definert ovenfor og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4)

atomer; eller

h) å acylere en ny forbindelse med generell formel (I), der R, R<1>, R<2>og de stiplede linjene er som definert

ovenfor, R<3>og R<4>betyr hydrogen og ingen dobbelt-

binding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomene, med en Ci_6alifatisk karboksylsyre eventuelt substituert med en metoksy, cyano eller karboksygruppe eller med en eller flere halogen(er); eller med benzosyre;

eller med et reaktivt derivat derav, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), der R<1>, R<2>,R<3>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R og R<4>betyr en C±-$alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano eller karboksygruppe, eller med en eller flere halogen(er); eller en benzoylgruppe; og ingen dobbeltbinding er tilstede

mellom N(3) og C(4) atomer; eller

i) å omsette en ny forbindelse med generell formel (I),

hvori R, R<1>, R<2>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R<3>og R<4>betyr hydrogen og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomene, med et C^_5alkylisocyanat eller fenylisocyanat, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvori R<1>, R<2>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R betyr en C^.f, alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano eller karboksygruppe, eller med en eller flere halogen(er);

eller en benzoylgruppe; R<3>betyr hydrogen; R<4>betyr en C^.5alkylkarbamoyl eller fenylkarbamoylgruppe og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4)

atomene; eller

j) å acylere en ny forbindelse med generell formel (I),

der R<1>, R<2>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R<3>og R<4>betyr hydrogen og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomene, med en N-ftaloylaminosyre med generell formel (VI), der R<5>betyr hydrogen eller en C^_^alkylgruppe og n er 1 i tilfelle av a-aminosyrer, mens R<5>betyr hydrogen og n er et tall på 2 til 5 i tilfelle av e-c aminosyrer og, om ønskelig, å fjerne ftalolylgruppen for å oppnå forbindelsene med generell formel (I), der R<*>, R<2>og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R betyr

en C-£_6alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano eller karboksygruppe eller med en eller flere halogen(er); eller en bon-zoylgrupp; R<3>betyr hydrogen,R<4>betyr en C^- b alifatisk acylgruppe substituert med en amino eller ftalimidogruppe og ingen dobbeltbinding er tilstede

mellom N(3) og C(4) atomene,

og om ønskelig, transformere en base med generell formel (I), oppnådd ved hvilken som helst ovennevnte fremgangsmåter a) til j), til et syreaddisjonssalt.

Acyleringen av forbindelsene med de generelle formlene (I), (II), (III) og (V) kan bli utført fortrinnsvis med en egnet karboksylsyre, i nærvær av dicykloheksyl-karbodiimid i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i diklormetan, i et temperaturområdet på 10 til 30°C i løpet av 1 til 25 timer.

Forbindelsene med de generelle formlene (I), (II), (III) og (V) kan bli acylert i et temperaturområdet fra null til 150°C av et egnet reaktivt acylderivat, dvs. karboksylsyreanhydrid, blandet anhydrid eller acylklorid, i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel som vanligvis blir anvendt i acyler-ingene som er av slike typer som kloroform eller diklormetan, i fravær eller nærvær av et syrebindende middel, så som trietylamin. Dersom den additive acyleringen blir utført med isocyanater, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i dimetylformamid, benzen eller diklormetan i et temperaturområdet på 15 til 100°C i løpet av 0,5 til 100 timer.

Den selektive reduksjonen av forbindelsen med generell formel (IV) til forbindelsen med generell formel (V), der R angir et hydrogenatom, kan bli utført av et uorganisk eller uorganisk-organisk kompleksmetallhydrid, fortrinnsvis natriumborhydrid, i et oppløsningsmiddel eller en oppløs-ningsmiddelblanding som ikke har, eller bare har, lav reaktivitet overfor kompleksmetallhydridet som blir anvendt. I disse reaksjonene er C^_4alkohol eller pyridin oppløs- ningsmidlet som velges. (Lignende selektive reduksjoner er beskrevet i U.S. patent-spesifikasjonene nr. 4.423.044 og 4.835.152).

Nitrogruppen til de nye forbindelsene med generell formel (V) blir redusert til en aminogruppe av hydrazin eller hydrazinhydrat i nærvær av en katalysator så som palladium, platina eller Raney-nikkel i en C±-$alkohol, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, dimetylformamid, dimetylacetamid eller i en blanding derav.

Reduksjonen kan bli utført i metanol ved hydrazin eller hydrazinhydrat i nærvær av Raney-nikkelkatalysator i et temperaturområde fra 10 til 65°C (U.S. patent-spesifikasjon nr. 4.614.740) men, om ønskelig, kan reduksjonen og fjerning av de ftaloylbeskyttende gruppene beskrevet i fremgangsmåte

d), bli utført i samme beholder.

N-ftalolylaminosyrene med generell formel (IV) inneholdende

et chiralt karbonatom, hvori R^ betyr en C^_4alkylgruppe og n er 1, kan bli fremstilt fra DL-, L- og/eller D-alfa-aminosyrer.

Forbindelsene med generell formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen, som inneholder en basisk aminogruppe, der R<3>og R<4>betyr et hydrogenatom eller R og/eller R<4>står for en aminoacylgruppe, kan bli overført til deres syreaddisjonssalter ved hjelp av kjente fremgangsmåter.

Fremstillingen av forbindelsene med generell formel (II) anvendt som utgangsmaterialer i analogifremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i US-patent-spesifikasjon nr. 4.614.740, og til forbindelsen med generell formel (III), der R<4>betyr et hydrogenatom, i US-patent-spesifikasjon nr. 4.835.152, mens for forbindelsen med generell formel (IV) er publisert i den franske patentbeskrivelsen nr. 85.09793. Forbindelsene med generell formel (III), der R<4>betyr forskjellige acylgrupper, er nye. Fremgangsmåten for deres fremstilling er beskrevet nedenfor, før tabell 10, eller de kan bli fremstilt ved fremgangsmåter beskrevet deri. Fremstillingen av de nye utgangsforbindelsene med generell formel (V) er beskrevet i eksemplene. (a-c )-aminosyrederivatene med generell formel (VI) blir fremstilt ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente fra litteraturen [J. Am. Chem. Soc. 35, 1133 (1913); 41, 845 (1919); Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 40, 498, 2649 (1907); 46, 1102, 3159 (1913); 47, 3166 (1914)] eller ved kjente fremgangsmåter ved anvendelse av omsetning av ftalimidkalium med den nødvendige halokarboksylsyren.

Forbindelsene med generell formel (I) fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, har sentralnervesystem (CNS) aktivitet, så som antikonvulsive, muskel-relakserende og neurobeskyttende virkninger, som fremkommer i farmakologiske tester.

I den sammenlignende studien har l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin (US-patent-spesif ika-sjon 4.614.740, i den følgende "referanseforbindelse"), lignende struktur og effektivitet som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og ble anvendt som referanseforbindelse. Som nevnt i introduksjonen, viser denne forbindelsen seg å være Ames-positiv i tillegg til dennes verdifulle farmakologiske egenskaper. I motsetning til dette, viste forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse seg å være negative i Ames-testen.

De farmakoligiske virkningene til forbindelsene med generell formel (I) er presentert i tabellene 1 til 8.

Narkose- potensierende virkning i mus

Den narkose-potensierende virkningen ble undersøkt med 3 orale doser i 10 mus/dose. ED5ø-verdien i dosen forlenget narkoseperloden indusert av 50 mg/kg i.v. natriumhekso- barbital opptil to ganger verdien i 50% av dyrene, sammen-lignet med kontrollgruppen bare behandlet med bæreren. ED50-verdiene ble beregnet ved Litchfield-Wilcoxon-fremgangsmåten [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949)]. Resultatene er presentert i tabell 1.

Data fra tabell 1 demonstrerer at effektiviteten til flere forbindelser er lik eller signifikant overlegen i forhold til referanseforbindelsen. Forbindelsene ifølge eksemplene 15 (16), 45, 60, 73 og 98 viste seg å være vesentlig potente.

Antikonvulsiv virkning i mus

Den antikonvulsive virkningen til forbindelsene ble målt ved anvendelse av elektrosjokktesten [Swinyard: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], videre ved anvendelse av forskjellige kjemiske midler så som pentetrazol [Goodman: J, Pharmacol. Exp. Ther. 108, 168 (1953)], stryknin [Roskovski: J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 75 (1960)], bemegrid, nikotin og 4-aminopyridin. Testforbindelsene ble administrert oralt i 3 doser til 10 hann-CFLP-mus pr. dose.

Resultatene er presentert i tabell 2.

Dataene ovenfor demonstrerer at den antikonvulsive virkningen til flere av testforbindelsene (ifølge eksemplene 15, 42, 45, 46, 73, 98, 107, 108, 109 og 115) er overlegen i forhold til den til referanseforbindelsen.

Muskel- relakserende aktivitet i mus

Den muskel-relakserende aktiviteten ble målt 1 to tester. I Randall's inclined screen test [J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 163 (1960=] ble forbindelsene applisert i 3 i.p. doser til 10 CFLP mus pr. dose. Resultatene er vist i tabell 3. Rotarod-testen ble anvendt for å måle muskulær tonus og motorkordinerlng [Dunham og Miya: J. Am. Pharm. Assoc. 46, 208 (1957)]. Resultatene oppnådd med de tre valgte forbindelsene med høyeste aktivitet og de til referanseforbindelsen, er presentert i tabell 4.

Tabellene 3 og 4 demonstrerer at flere og flere forbindelser har sterk muskel-relaterende aktivitet (forbindelsene ifølge eksemplene 15, 18, 42, 45, 48, 49, 62, 73, 98 og 115).

Virkning på spinalfunksjon

Virkningen på spinalfunksjonen ble studert med den mest aktive forbindelsen (forbindelse ifølge eksempel 15 eller 16) og referanseforbindelsen. Tabell 5 viser virkningen på polysynaptisk fleksor-reflekser i katter [Farkas og Kårpåti: Pharm. Res. Comm. 20, Sl, 141 (1988)].

Virkningen av ovennevnte forbindelser på spinalrot-potensialene i katter ble undersøkt i spinalt immobiliserte dyr [Farkas et al.: Neuropharmacology 21, 161 (1929)].

Resultatene er presentert i tabell 6.

Monosynaptisk refleks-inhiberende EDsg-verdier: Referanseforbindelse: 2,20 (1,02-4,75) mg/kg, l.v. Forbindelse nr. 15 (16): 2,30 (1,06-5,01) mg/kg, i.v.

Polysynaptiske refelksinhibiterende ED5Q-verdier: Referanseforbindelse: 0,60 (0,32-1,13) mg/kg, l.v. Forbindelse nr. 15 (16): 0,73 (0,39-1,37) mg/kg, i.v.

Elektrofysiologiske tester

De inhibitoriske virkningene på felt-potensialene indusert ved elektrisk stimulering i overlevende rotte-neokorteks-stykker in vitro [Fletcher et al., Br. J. Pharmacology 95, 585 (1988)] er oppsummert i tabell 7.

Den ikke-NMDA (quisqualat) antagonistiske virkningen ble undersøkt i rotte-neokorteks-stykker ved anvendelse av fremgangsmåten til Harrison og Simmonds [Br. J. Pharmacol. 84, 381 (1981)]. I rotte-neokorteks-stykkene ble DC-potensi-alforandringene indusert av quisqualatperfusjonen doseavhengig inhibert av referanseforbindelsen i konsentrasjonsområdet 10-50 pm. Ved den definerte konsentrasjonen, viste forbindelsen ifølge eksempel 15 (16) å være to ganger så aktiv som referanseforbindelsen når det gjelder å inhibere responsen overfor 2-minutters-perfusjonen med 10 pm quisqualat. Begge musklene hadde manglende evne til å påvirke responsene indusert av NMDA. Forbindelsene ifølge eksempel 15 (16) kan dermed bli betraktet å være en selektiv ikke-NMDA men quisqualat-type eksitatorisk aminosyreantagonist.

Akutt toksisitet i rotter

Data for akutt toksisitet oppnådd i rotter er oppsummert i tabell 8.

Ved toksiske dosenivåer av forbindelsene ble det indusert en doseavhengig muskeltonusreduksjon, åtaksi, adynami og tap av oppretningsrefleksen. Årsaken til dødeligheten var respira-torisk svikt utviklet i løpet av 1 til 2 timer etter i.p. administrering og i løpet av 10 til 20 timer etter oral applikasjon.

Basert på ovennevnte farmakoligiske resultater, har forbindelsene med generell formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen signifikant antikonvulsiv, muskelrelakserende og eksitatorisk aminoantagonist (neurobeskyttende) virkning. De er derfor terapeutisk nyttige for behandling av epilepsi for forskjellig sykdommer i sammenheng med spasmer innen skjelett-muskulaturen og cerebral ischaemia (slag).

Det er mulig å fremstille farmasøytiske sammensetninger inneholdende forbindelser med generell formel (I) eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som aktive ingredienser.

For terapeutisk anvendelse kan de aktive forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, bli formulert på egnet måte til farmasøytiske sammensetning ved å blande disse sammen med vanlig anvendte ikke-toksiske inerte, faste eller flytende farmasøytiske bærere og/eller hjelpematerialer som er nyttige for enteral eller parenteral administrering. Som bærere kan f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, pektin, magnesium-stearat, stearinsyre, talk eller vegetabilske oljer, bli anvendt. Som hjelpematerialer kan f.eks. konserveringsmidler og fuktemidler samt emulgeringsmidler, dispergeringsmidler og aromatiserende midler og buffere bli anvendt.

Ved anvendelse av ovennevnte bærere og hjelpematerialer kan de aktive midlene fremstilt ifølge oppfinnelsen bli overført til vanlige, farmasøytiske sammensetninger, f.eks. til faste sammensetninger (så som tabletter, kapsler, piller eller suppositorier) eller flytende sammensetninger (så som vandige eller oljeholdige oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner eller siruper) samt injiserbare oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner.

For terapeutiske hensikter utgjør den daglige dosen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vanligvis 0,2-1,5 mg/kg av kroppsvekten som blir administrert daglig, eventuelt delt opp i flere doser.

Det er mulig å behandle følgende tilstander:

Blokkering av én eller flere eksitatoriske aminosyre- reseptorer i pattedyr, behandling av epilepsi i pattedyr, behandle spasmer innen skjelettmuskulaturen i pattedyr og behandle cerebral ischaemia (slag i pattedyr). Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble identifisert ved elementanalyse, og deres renhet og struktur ble kontrollert og bekreftet ved tynn-sjiktskromatografi, IR, ^H-NMR,<13>C-NMR og massespektrometri.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert i detalj ved hjelp av følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

l-( 4-d i acetyl aminof enyl ) -3-acetyl -4-metylen-7 ,8-metylendioksy-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin

2,93 g (0,01 mol) l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin ble tilbakestrømmet med 20 ml eddiksyreanhydrid i 6 timer. Oppløsningen ble avdampet ved redusert trykk, resten ble tatt opp i 2 x 20 ml vannfri etanol, oppløsningen ble gjentatte ganger avdampet, og den resulterende resten av 4,55 g ble utsatt for kolonnekromatografi (adsorberingsmiddel: Kieselgel 60, elueringsmiddel: etylacetat - benzen 34:1). Råproduktet ble triturert med 20 ml isopropanol for tilveiebringing av 1,44 g (34,4$) av målproduktet, sm.pkt. 240-245°C (noe dekomp.).

C23H21N3°5= 419,455

EKSEMPEL 2

1 -(4-formylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin

3,0 g (10,2 mmol) l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin ble løst opp i 160 ml diklormetan, og deretter først 2,75 g (13,3 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, deretter 0,51 ml (13,3 mmol) 100$ maursyre tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Presipitert N,N<*->dicykloheksylurea ble filtrert, filtratet ble ekstrahert med 2 x 30 ml 10$ vandig natriumkarbonat-

oppløsning og deretter med 2 x 30 ml destillert vann og det organiske laget "ble tørket og avdampet ved redusert trykk. Resten ble løst opp i etylacetat, filtrert og avdampet under redusert trykk. Det resulterende råproduktet ble omkrystallisert fra 20 ml 50$ etanol for tilveiebringing av 2,93 g (89,3#) av målproduktet, sm.pkt. 152-154°C (noe dekomp.)

C18<H>15N3°3= 321,342.

EKSEMPLENE 3 til 7

Forbindelsene ifølge eksemplene 3 til 7 ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2.

EKSEMPEL 3

l-(4-cyanoacetylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin

<C>20<H>16N4°3= 360,380, sm.pkt.: 241-243°C (dekomp.).

EKSEMPEL 4

1- (4-me tok sy acetyl am i no f enyl)-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin

<C>20<H>19N3°4= 365,396, sm.pkt.: 203-205°C

EKSEMPEL 5

1-(4-valerylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2 ,3-benzodiazepin

<C>22<H>23N3°3= 377,450, sm.pkt.: 217-219°C (dekomp.).

EKSEMPEL 6

l-(4-fenylacetylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin

<C>25<H>21N3°3= 411,467, sm.pkt.: 245-247°C (dekomp.).

EKSEMPEL 7

1- (4-cyklopropankarbonylaminof enyl ) -4-metyl-7 ,8-metylendl-oksy-5H-2,3-benzodiazepin

C21<H>19H3°3= 361,407, sm.pkt.: 260-262°C (dekomp.).

EKSEMPEL 8 1 -(4-acetylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin 10 g (34 mmol) l-(4-aminofenyl )-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin ble omrørt i 3 timer med 100 ml eddiksyreanhydrid. Krystallene som ble dannet ble filtrert, vasket med 5 x 10 ml vannfri etanol og tørket, for tilveiebringing av 9,2 g råprodukt, sm.pkt. 252-254°C (dekomp.). Dette produktet ble behandlet med 45 ml 99,5 etanol. Etter avkjøling ble krystallene filtrert, vasket med 3 x 10 ml etanol og tørket for tilveiebringing av 8,68 g (76,1$) av målproduktet, sm.pkt.: 256-258°C (dekomp.).

C19H17N3°3= 335,369

EKSEMPEL 9

1- ( 4-pr opi ony lam i no f enyl )-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-5H-2 ,3-benzodiazepin

<C>20<H>19N3°3= 349,396, sm.pkt.: 228-230°C (dekomp.).

Det ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.

EKSEMPEL 10

l-(4-pivaloylaminof enyl )- 4-metyl -7 ,8-metylendioksy-5H-2 ,3-benzodiazepin

1,56 ml (11,2 mmol) trietylamin og 1,38 ml (11,2 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 3 g (10,2 mmol) 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin i 160 ml diklormetan og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i en time. Det dannete presipitatet ble filtrert, vasket med 3 x 5 ml diklormetan, deretter med 3 x 20 ml vann og tørket for å tilveiebringing av 1,59 g råprodukt, sm.pkt. 225-227°C (dekomp.). Den andre delen av produktet ble isolert fra den organiske fasen. Filtratet ble ekstrahert med 3 x 20 ml vann, deretter med 3 x 15 ml 4$ vandig natriumhydroksidoppløsning, deretter med 2 x 30 ml vann. Det organiske laget ble deretter tørket og avdampet under redusert trykk. Den krystallinske resten ble kombinert med det første produktet bestående av 1,59 g og suspendert i 20 ml varm etanol. Produktet ble filtrert etter avkjøling, vasket med 3 x 3m etanol og tørket for tilveiebringing av 3,38 g (87,85é) av det rene produktet, sm.pkt.: 225-227"C (dekomp . ).

C22H23<N>3°3= 377,450.

EKSEMPEL 11

1-(4-benzoylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2 ,3-benzodiazepin

1,0 ml (15 mmol) benzoylklorid og 2,1 ml (15 mmol) trietylamin ble tilsatt til en oppløsning av 4 g (13,6 mmol) l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin i diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25"C i 24 timer. Oppløsningen ble ekstrahert med 3 x 30 ml vann, 3 x 20 ml av en 4$ vandig natriumhydroksidoppløsning og til slutt med 2 x 30 ml destillert vann. Det organiske laget ble tørket, avdampet under redusert trykk og deretter ble den

krystallinske resten behandlet med 20 ml varm etanol for oppnåelse av 3,97 g råprodukt, sm.pkt. 242-243°C. Dette råproduktet ble gjentatte ganger behandlet med 20 ml varm etanol, neste dag ble det filtrert ved 0-5°C, vasket med 3 x 3 ml etanol og tørket ved 100°C for tilveiebringing av 3,85 g (71,396) av det rene målproduktet, sm.pkt. 246-247° C (dekomp . ).

C24H19N3°3= 397,40

EKSEMPEL 12

1- (4-palmi toy 1 aminof enyl)-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-5H-2 ,3-benzodiazepin

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11, med omkrystal li sering av råproduktet fra 5056 etanol, ble det rene målproduktet oppnådd, sm.pkt. 138-140°C.

C33H45N3°3= 531,747.

EKSEMPEL 13

1-(4-f enylkarbamoylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin

0,22 ml (2,04 mmol) fenylisocyanat ble tilsatt til en oppløsning av 0,50 g (1,7 mmol) l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5E-2,3-benzodiazepin i 4 ml dimetylformamid og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i en time. Den ble deretter fortynnet med 20 ml dietyleter og filtrert ved 5°C. Krystallene ble vasket med 2 x 5 ml dietyleter og tørket ved 60-100°C. Det resulterende 0,70 g råproduktet, sm.pkt. 239-240°C (sintret ved 180°C) ble tilbakestrømmet i 15 ml etanol, filtrert etter avkjøling, vasket med 3 x 1 ml etanol og tørket ved 100°C for tilveiebringing av 0,55 g (78,656) av målproduktet, sm.pkt. 240-241°C (dekomp.).

<C>24H20N4°3= 412,456.

EKSEMPEL 14

1- [4- ( 4-karboksybutyrylamino)fenyl]-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2, 3-benzodiazepin

En oppløsning av 0,50 g (1,7 mmol) 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin i 30 ml vannfri diklormetan ble omrørt med 0,18 g (1,87 mmol) glutarsyreanhydrid ved 20-25°C i 6 timer. Neste dag ble de dannete krystallene filtrert ved 0-5°C, vasket med 3 x 2 ml diklormetan og tørket ved 60-80°C for tilveiebringing av 0,60 g (87,05é) av det rå målproduktet, sm.pkt. 225-227° C (dekomp.)

C22H21N305= 407,434

EKSEMPEL 15

1- ( 4-aminof enyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2 ,3-benzodiazepin

Til en oppløsning av 3,58 g (12,1 mmol) l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin i 100 ml kloroform ble det først tilsatt 1,68 ml (12,1 mmol) trietylamin, deretter under konstant isavkjøling og omrøring 1,15 ml (12,1 mmol) eddiksyreanhydrid. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer, og deretter ble oppløsningen ekstrahert med 3 x 100 ml vann, det organiske laget ble tørket og avdampet under redusert trykk. Den krystallinske resten ble omkrystallisert fra 40 ml isopropanol for oppnåelse av 3,50 g (85,7$) av målproduktet, sm.pkt. 220-222°C. Etter gjentatt omkrystallisering ble sm.pkt. øket til 223-225°C.

C19G19N3°3= 337,385.

Hydroklorid: (0-^20^30<3>)<C>1 = 373,850, sm.pkt.: 248-252°C (dekomp.).

EKSEMPEL 16

1 -(4-aminofenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Til en suspensjon av 1,91 g (5,37 mmol) l-(4-nitrofenyl)-3-acety1-4-mety1-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (produkt fra eksempel 27) i 40 ml metanol, ble omtrent 0,2 g Raney-nikkel-katalysator og 1,4 ml (28 mmol) 1009É hydrazinhydrat tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved 20-25<0>C i en time. Nitroderivatet som utgangspunkt ble løst opp i løpet av 10-20 minutter. Etter filtrering ble filtratet avdampet under redusert trykk, den hvite krystallinske resten ble vasket med 30 ml destillert vann på et filter og ble vasket med 3 x 10 ml vann og tørket ved 100° C for å tilveiebringe 1,50 g av et råprodukt, sm.pkt. 218-220°C. Dette råproduktet ble renset ved behandling med 12 ml varm isopropanol. Etter avkjøling ble det filtrert ved 5°C, vasket med 3 x 1 ml isopropanol og tørket ved 100° C for tilveiebringing av 1,40 g (77,35) av et hvitt krystallinsk pulver, sm.pkt. 221-223°C. På grunnlag av analysene og spektret var det identisk med produktet ifølge eksempel 15 oppnådd ved hjelp av en annen fremgangsmåte.

EKSEMPEL 17 til 25

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 ble fulgt for fremstilling av andre l-(4-aminofenyl)-3-R-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiner med generell formel (I). Data til produktene fremstilt, er presentert i tabell 9.

De nye nitroforbindelsene med generell formel (V), der R = H eller acylgruppe, anvendt for fremstilling av produktene ifølge eksemplene 16 til 25, kan bli fremstilt ved fremgangsmåter beskrevet i eksempler 26 til 36.

EKSEMPEL 26

1- ( 4-ni tr of enyl ) -4-metyl -7 ,8-metylendioksy-3 ,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Til en suspensjon av 5,0 g (15,5 mmol) av kjent l-(4-nitrofenyl )-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-5H-2 ,3-benzodiazepin (Fransk patentspesifikasjon nr. 85.09793) i 380 ml etanol ble først 22,5 ml (0,278 mol) konsentrert saltsyre tilsatt ved konstant omrøring, hvorpå en oppløsning ble dannet i løpet av noen få minutter, deretter ble 11,5 g (0,3 mol) natriumborhydrid tilsatt til oppløsningen på en dråpevis måte i løpet av 30 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 15 minutter og deretter ble det orangefarvede presipitatet som ble dannet, filtrert og ekstrahert på filtret med 4 x 30 ml kloroform. Det kombinerte kloroformfiltratet ble avdampet under redusert trykk, den krystallinske resten ble bragt til et filter med 200 ml destillert vann, deretter vasket med 3 x 20 ml destillert vann og tørket ved 80-100°C for tilveiebringing av 4,90 g (97 ,256) av målproduktet sm.pkt.: 162-164° C.

C17H15N3°4=325,331.

EKSEMPEL 27

1 - ( 4-nitrofenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

En 2,0 g (6,15 mmol) porsjon av produktet ifølge eksempel 26 ble omrørt med 10 ml eddiksyreanhydrid ved 25°C i 3 timer, og deretter ble 50 ml destillert vann tilsatt og omrøringen ble fortsatt i en time. Det gule presipitatet som ble dannet ble filtrert, vakset med 3 x 10 ml destillert vann og tørket ved 80-100°C for oppnåelse av 2,6 g råprodukt. Etter omkrystallisering fra 10 ml etanol ble 1,94 g (85 , 856) av målproduktet oppnådd, sm.pkt.: 140-142°C.

C19<H>17N3°5= 367.369

EKSEMPEL 28

1-(4-ni trofenyl)-3-trifluoracetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Til en oppløsning av en 1,5 g (4,61 mmol) porsjon av produktet i eksempel 26 i 30 ml vannfri diklormetan 0,75 ml (5,3 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid og 0,75 ml (5,3 mmol) trietylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 3 timer. Deretter ble blandingen ekstrahert med 3 x 20 ml vann, og det organiske laget ble tørket og avdampet under redusert trykk. Den krystallinske resten ble behandlet med 15 ml varm etanol, avkjølt, filtrert, vasket med 3 x 1 ml etanol og tørket ved 80-100°C for tilveiebringen av 1,84 g

(94,85$) av målforbindelsen som et lysegult krystallinsk produkt, sm.pkt.: 165-167°C (dekomp.).

C19H14<F>3N3°5= 421,339

EKSEMPEL 29

1- ( 4-ni trof enyl )-3-propionyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3 ,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

En 1,54 g (4,7 mmol) porsjon av produktet i eksempel 26 ble omrørt med 8 ml propionsyreanhydrid ved 25 "C i 3 timer, deretter ble 30 ml dietyleter tilsatt og oppløsningen holdt ved 0-5°C overnatt. Det dannete presipitatet ble filtrert, vasket med 3 x 8 ml dietyleter og tørket for tilveiebringing av 1,32 g (73,7$) av målforbindelsen som et lysegult produkt, sm.pkt.: 189-190°C.

C20<H>19N3°5= 381,396

EKSEMPEL 30

l-( 4-nitrofenyl)-3-valeryl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3 ,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Til en oppløsning av en 2,5 g (7,68 mmol) posisjon av produktet ifølge eksempel 26 i 40 ml vannfri diklormetan ble 4,75 g (23 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 2,88 g (23 mmol) n-valerinsyre tilsatt, og reaksjonsblandingen ble opprett-holdt ved 25°C under omrøring i 24 timer. N,N'-dicyklohek-sylurea som ble dannet som biprodukt, ble filtrert, filtratet avdampet under redusert trykk, resten blandet med 2 x 40 ml destillert vann, dekantert og det våte produktet ble latt stå for stivning under 50 ml 50$ etanol. Den faste forbindelsen ble filtrert, vasket med 2 x 10 ml 50$ etanol og tørket ved 80°C. Det råproduktet som ble oppnådd, ble omkrystallisert fra 24 ml etanol og krystallene ble tørket ved 100°C for tilveiebringing av 2,20 g (70$) av målproduktet som et gult pulver, sm.pkt.: 145-147°C.

C2<H>23N3°5= 409,450

EKSEMPEL 31

l-( 4-ni trof enyl )-3-pivaloyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3 ,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 28, men ved anvendelse av pivaloylklorid i steden for trifluoreddiksyreanhydrid, ble 1,68 g (89,4$) av målproduktet oppnådd, sm.pkt.: 164-166-C.

C22<H>23N3°5= 409,450

EKSEMPEL 32

1-(4-nitrofenyl)-3-benzoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31, men ved anvendelse av benzoylklorid som avylklorid, ble 1,72 g (86,9$) av et okergult produkt oppnådd, sm.pkt.: 222-224°C

(dekomp.)

C24<H>19N3°5"429,440

EKSEMPEL 33

1-(4-nitrofenyl)-3-fenylacetyl-4-mety1-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 30, men ved en anvendelse av 50$ av den beregnede molare mengden dicykloheksylkarbodiimid og fenyleddiksyre, ble et lysegult produkt oppnådd, sm.pkt.: 193-195°C.

C25<H>21N3°5= 443,467

EKSEMPLENE 34 TIL 36

Produktene ifølge eksemplene 34 til 36 ble oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33 og anvendelse av de respektive syrekomponentene.

EKSEMPEL 34

l-( 4-nitrofenyl )-3-cyklopropankarbonyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Sm.pkt.: 225-228°C (dekomp.).

C21<H>19N3°5"393,407

EKSEMPEL 35

l-(4-nitrofenyl)-3-cyanoacetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Sm.pkt.: 185-188°C

C20E16N4°5= 392,380

EKSEMPEL 36

1- (4-nitrof enyl )-3-metoksyacetyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Sm.pkt.: 187-189°C

C20<H>19N3°6= 397,396

EKSEMPEL 37

l-( 4-nitrofenyl )-3 - ( 4-karboksybutyryl)-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Ved anvendelse av produktet ifølge eksempel 26 som utgangsmateriale, og ved å utføre acyleringen ifølge eksempel 14 med glutarsyreanhydrid og omkrystallisering av råproduktet fra etanol, ble det rene målproduktet oppnådd,

sm.pkt.: 148-150°C

C22<H>21N307= 439,434

EKSEMPEL 38

1-(4-aminofenyl)-3-fenylkarbamoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Til en oppløsning av 0,70 g (2,3 mmol) l-(4-amino-fenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin i 10 ml vannfri benzen, ble 0,24 ml (2,3 mmol) fenylisocyanat tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i en time. Deretter ble oppløsningen avdampet under redusert trykk, og den amorfe resten ble blandet med 20 ml varm 50$ etanol. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C og filtrert for tilveiebringing av 0,76 g av et råprodukt, sm.pkt. 190-200°C. Etter omkrystallisering fra 99,5$ etanol og triturering med etylacetat smelter målforbindelsen ved 207-209°C.

C4<H>22N4°3"414,472

Fremstillingen av utgangsmaterialet ifølge dette eksemplet ble beskrevet i den ungarske patentbeskrivelsen nr. 198.494. Forbindelsen kan derimot også bli fremstilt ved en ny fremgangsmåte ifølge fremgangsmåten i eksempel 16, ved anvendelse av forbindelsen ifølge eksempel 26 som utgangsmateriale for å tilveiebringe godt utbytte (84$). Råproduktet kan bli omkrystallisert fra 50$ etanol, sm.pkt. 118-120°C.

EKSEMPEL 39

1-(4-diacetylaminofenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

2,0 g (6,7 mmol) l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ble tilbakestrømmet med 40 ml eddiksyreandydrid i 3 timer, og ble deretter avdampet til tørrhet under redusert trykk. Den krystallinske resten ble overført med 25 ml vann til et filter og vasket med 5 x 3 ml vann. Etter tørking ble 2,79 g av det rå triacetylderivatet oppnådd. Etter vasking med 20 ml isopropanol og tørking ved

100°C, ble 2,39°C (84,6$) av det rene målproduktet oppnådd, sm.pkt. 224-22VC.

C23H23N3°5= 421,461.

EKSEMPEL 40

N<1->[4-(3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendloksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-l-yl)-fenyl]-N<3->metylurea

0,70 g (2 mmol) av produktet i eksempel 15 ble løst opp i benzen dehydrert over kalsiumhydrid, 0,3 ml (5 mmol) metylIsocyanat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 4 timer. Krystallene som ble dannet etter avkjøling ble filtrert, vasket med 3 x 3 ml benzen, deretter triturert med 20 ml varm benzen. Den varme blandingen ble filtrert, presipitatet vasket med 3 x 3 ml benzen og tørket for tilveiebringing av 0,65 g (79,6$) av målproduktet, sm.pkt.: 168-170°C (dekomp.).

C21E22N4°4"394,439

EKSEMPEL 41

N<1->[4-(3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-l-yl)-fenyl]-N<3->fenylurea

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 40, men ved anvendelse av fenylisocyanat i steden for metylisocyanat, tilbakestrømning av reaksjonsblandingen i 10 timer, avdamping av denne under redusert trykk, deretter suspendering av resten først i 50 ml dietyleter og deretter i 15 ml etylacetat, ble 0,69 g (75,7$) av målproduktet oppnådd, sm.pkt.: 184-186'C (dekomp.).

C26H24N4°4=456,510

EKSEMPEL 42

l-( 4-acetyl aminof enyl )-3-acetyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

1,3 g (4,4 mmol) l-(4-aminofenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ble omrørt ved 20-25°C med 5 ml eddiksyreanhydrid i en time, og deretter ble den gule oppløsningen helt inn i 100 g isvann og omrørt helt til dekomponeringen av anhydridet i overskudd var fullstendig. Det dannete presipitatet ble filtrert, vasket med 3 x 10 ml destillert vann og tørket for tilveiebringing av 1,6 g råprodukt. Etter omkrystallisering fra 20 ml benzen, ble 1,50 g (89,85$) av målproduktet oppnådd, sm.pkt.: 158-160°C (dekomp. ).

C21H21N3°4= 379,423

EKSEMPEL 43

l-( 4-formylaminofenyl )-3-f ormyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Til 6,0 ml (0,104 mol) eddiksyreanhydrid ble 3,0 ml (0,08 mol) 100$ maursyre dråpevis tilsatt ved 0°C i løpet av 5 minutter med konstant omrøring. Omrøringen ble fortsatt ved 50°C i 15 minutter. Deretter ble 1 g (3,3 mmol) l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2 ,3-benzodiazepin tilsatt til det på denne måten fremstilte blandete anhydridet. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 1,5 timer, deretter helt inn i isvann, det dannete presipitatet ble filtrert, vasket med 4 x 5 ml destillert vann og tørket ved 80°C for å tilveiebringe 0,80 g råprodukt. Etter krystallisering fra 3 ml etylacetat, ble 0,65 g (56,2$) av målproduktet oppnådd, sm.pkt.: 193-195°C.

C19H17N3°4"351,369

EKSEMPEL 44

1- ( 4-trifluoracetylaminofenyl)-3-trifluoracetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

1,48 g (5 mmol) l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ble løst opp i 30 ml vannfri kloroform, deretter ble 2,1 ml (15 mmol) trietylamin tilsatt, og ved 20-25°C ble 2,12 ml (15 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer, deretter ekstrahert med 2 x 30 ml vann og deretter med 20 ml 5$ saltsyre. Det organiske laget ble tørket over vannfri natriumsulfat, avdampet under redusert trykk, og den amorfe resten ble omkrystallisert fra 10 ml 70$ etanol for å tilveiebringe 1,41 g (57,9$) av diacylderivatet, sm.pkt. 177-178°C.

C21H15<F>6N3°4=487,363.

EKSEMPEL 45

1- (4-pr op i ony lam i no f enyl) - 3-pr op i ony 1-4-me tyl -7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 44 ble fulgt, med unntagelse av at 11,2 mmol av både trietylamin og propionsyreanhydrid bli anvendt, og den krystallinske resten ble omkrystallisert først fra 15 ml 50$ etanol, deretter fra 11,5 ml 99$ etanol for å tilveiebringe 2,48 g (60,9$) av målproduktet, sm.pkt.: 152-154°C.

C23H25N3°4= 407,477

EKSEMPLENE 46 til 65

Andre diacylderivater med generell formel (I), der R = acylgruppe, R<1>=R2 = H, R<2>= CH3ogR4=acylgruppe, der R og R<4>er like eller forskjellige, er presentert i tabell 10. Disse forbindelsene ble fremstilt delvis av forbindelsene med generell formel (IIV4), der R = R<1>= R<3>= H og R<4>= acylgruppe; og delvis fra nye forbindelser med generell formel (I), der R = acylgruppe,R<1>=R3 =R4 = E ogR<2>=CH3, ifølge fremgangsmåten definert i følgende eksempler.

Fremstilling av utgangsforbindelsene med generell formel (III), der R = R<1>= R<3>= E og R<4>= acylgruppe er illustrert i detalj nedenfor på derivatet som bærer acetylgruppen som R<4>: l-(4-acetylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5E-2,3-benzodiazepin

Fremgangsmåte A)

Til en oppløsning inneholdende 6,0 g (20 mmol) l-(4-aminofenyl )-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5E-2,3-benzodiazepin i 30 ml etylacetat ble 1,38 ml (21 mmol) metan-sulfonsyre tilsatt. Det krystallinske presipitatet ble filtrert og vasket med 5 x 5 ml etylacetat. Tørrvekten til produktet var 7,37 g, sm.pkt.: det sintret over 190°C, og var svakt dekomponert ved 210-212°C. Det på denne måten oppnådde metansulfonatsaltet av utgangsforbindelsen ble acetylert som følger: 7,37 g av det pulverformige saltet ble suspendert i 110 ml eddiksyreanhydrid, suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter ble det krystallinske presipitatet filtrert, vasket med 5 x 10 ml etylacetat og tørket for tilveiebringing av 6,54 g av metansulfonatsaltet av målforbindelsen, sm.pkt. 240-241°C (med dekomposisjon).

Basen ble frigjort fra metansulfonatsaltet av målforbindelsen f.eks. på følgende måte: 6,54 g av saltet ble løst opp i 90 ml vann, oppløsningen ble klargjort av trekull, deretter ble 3,6 g natriumhydrogenkarbonat porsjonsvis tilsatt til den klare oppløsningen. Presipitatet ble filtrert, vasket med 5 x 10 ml vann og tørket for oppnåelse av 5,54 g råprodukt. Etter omkrystallisering fra 130 ml isopropanol ble 3,11 g (utbytte 46$) av produktet oppnådd, sm.pkt.: 221-223°C (svak dekomponering), smeltepunktet som økte til 223-225°C etter spaltning med 15 ml varm benzen.

C12H19N3°3= 337,385.

Hydrokloridsaltet dekomponerte ved 262-264"C.

Fremgangsmåte B)

Etter oppløsning av 15,0 g (44,7 mmol) l-(4-acetylamino-fenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin i 150 ml pyridin under svak oppvarming, ble 10,2 g (0,269 mol) natriumborhydrid tilsatt, og blandingen ble omrørt på et oljebad ved en temperatur på 100°C i 5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til omtrent 25°C, 150 ml vann ble dråpevis tilsatt under kontinuerlig omrøring i løpet av 20 minutter, deretter ble en blanding inneholdende 180 ml konsentrert saltsyre og 265 ml vann tilsatt med avkjøling med isvann. En gulaktig suspensjon ble dannet. Presipitatet ble filtrert, vasket med 5 x 20 ml vann og tørket for tilveiebringing av 15,2 g salt, sm.pkt. over 250°C. For å frigjøre basen ble dette saltet suspendert i 150 ml 50$ etanol og deretter ble 5,7 g natriumhydrogenkarbonat porsjonsvis tilsatt med omrøring. Suspensjon dannet på denne måten ble filtrert etter 30 minutter, vasket suksessivt med 3 x 10 ml 50$ etanol, 5 x 20 ml vann, til slutt med 20 ml 50$ etanol og tørket for oppnåelse av 10,95 g av et råprodukt, sm.pkt. 218-220°C (svak dekomponering). Etter spaltning av dette råproduktet med 50 ml isopropanol og deretter med 100 ml varm 99,5$ etanol, ble 8,63 g (57,2$) av målforbindelsen oppnådd, sm.pkt. 220-222°C (svak dekomponering).

Fysiske karaktertrekk til annen l-(4-acylamino-fenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin er som følger:

EKSEMPEL 66

l-(4-glycylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H--2,3-benzodiazepin

Til en suspensjon av 2,89 g (5,97 mmol) l-(4-ftaloylglykocyl-aminof enyl )-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-5E-2 ,3-benzodiazepin (eksempel 79) i 50 ml metanol 0,6 ml (11,9 mmol) 100$ hydrazinhydrat tilsatt og blandingen ble tilbakestrømmet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, avdampet under redusert trykk, den delvis krystallinske resten ble behandlet med 40 ml diklormetan, filtrert og biproduktet ble vasket med 2 x 10 ml diklormetan. Oppløsningen ble ekstrahert med 3 x 15 ml 5$ saltsyre, det vandige laget ble gjort alkalisk med 24 ml vandig 10$ natriumhydroksid, presipitatet som ble dannet ble filtrert, vasket med 3 x 10 ml destillert vann og tørket ved 100° C for oppnåelse av 1,67 g råprodukt. Etter omkrystallisering fra 73 ml etanol, ble 1,50 g (71,8$) av målproduktet oppnådd, sm.pkt.: 223-225°C.

C19H18N4°3= 350,385

EKSEMPLENE 67 TIL 78

Andre forbindelser med generell formel (I), der R<2>= CH3, R<3>= H og noen av deres syreaddisjonssalter, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 66, er presentert i tabell 11. Saltene ble fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter.

EKSEMPEL 79

1-(4-N-f taloylglycylamino)fenyl]-4-metyl-7,8—metylendioksy-5E-2,3-benzodiazepin

Til en oppløsning av 2,0 g (6,88 mmol) l-(4-amino-fenyl )-4-metyl-7,8-metylendioksy-5E-2,3-benzodiazepin i diklormetan 1,84 g (8,94 mmol) ble 1,84 g dicykloheksylkarbodiimid og 1,84 g (8,94 mmol) pulverformig ftalimidoeddiksyre tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 8 timer, deretter latt stå ved 0-5°C overnatt. Det dannede presipitatet ble filtrert, vasket med 3 x 3 ml diklormetan og tørket ved 60-80°C, som resulterte i 5 g av et produkt bestående av en blanding av målproduktet og N,N'-dicykloheksylurea, et biprodukt. Denne blandingen ble renset ved tilbakestrømming med 210 ml etanol i 30 minutter, filtrering av den varme blandingen og vasking med 2 x 10 ml varm etanol, deretter tørking ved 100°C for oppnåelse av 2,42 g (73,3$) av målproduktet, sm.pkt.: 266-268°C (dekomp.).

C27<H>20N4°5= 480,489

EKSEMPEL 80

1-[4-(N-f tal oy 1-S-aminobutyrylamino)fenyl]-4-metyl-7,8-metylendioksy-5E-2,3-benzodiazepin

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 79, men ved anvendelse av S-ftalimidosmørsyre, ble 3,8 g av en blanding oppnådd, som ble kombinert med diklormetanmorvæsken ekstrahert tidligere med 2 x 40 ml av en 10$ vandig natriumkar-bonatoppløsning. Etter avdamping under redusert trykk ble resten utsatt for kolonnekromatografi [absorberingsmiddel: Kieselgel 60 (0,063-2 mm), elueringsmiddel: etylacetat-metanol 4:1]. Avdampningsresten ble triturert med 10 ml varm etanol, avkjølt, filtrert, vasket med 3 x 1 ml etanol og tørket for tilveiebringing av 3,12 g (90$) av målproduktet, sm.pkt.: 233-235°C (dekomp.).

C29<H>24N4°5"508,543

EKSEMPEL 81

1- [4-(N-f t al oyl-DL-alanyl amino )f enyl] -4-metyl-7 ,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 79 ble fulgt, med unntagelse av at N-ftaloyl-DL-alanin (DL-2-ftalimidopropion-syre) ble anvendt. Etter filtrering ble det lille presipitatet dannet og avdampet, resten ble blandet med 15 ml diklormetan, forsiktig filtrert, og den klare oppløsningen som ble oppnådd ble gjentatte ganger avdampet. Rensing av resten ble oppnådd ved tilbakestrømning av den med 60 ml etylacetat. Krystalldannelse ble allerede begynt i den varme oppløsningen. Krystallene ble filtrert ved 0-5°C, det nesten hvite krystallpulveret ble vasket med 3 x 3 ml etylacetat og tørket ved 100°C for tilveiebringing av 2,75 g (80,95$) av målproduktet, sm.pkt.: 243-245°C (dekomp.)

C28<H>22N4°5= 494,516

EKSEMPEL 82

1 -(4-nitrofenyl)-3-glycyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 66 ble fulgt ved anvendelse av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 85 som utgangsmateriale, men diklormetanoppløsningen ble bare ekstrahert med 3 x 20 ml destillert vann, og det organiske laget ble avdampet under redusert trykk. Den krystallinske resten ble renset ved suspendering av denne i 7 ml etanol for å tilveiebringe det rene målproduktet i et utbytte av 86,1$, sm.pkt.: 201-203°C (dekomp.)

C19<H>18N4°5= 382,385

EKSEMPEL 83

1- ( 4-nitrofenyl) - 3- (S-aminobutyryl )-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 82, og ved anvendelse av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 86 som utgangsmateriale, ble et produkt inneholdende krystalloppløs-ningsmiddel oppnådd i utbytte på 89,4$, sm.pkt. 110-112°C (omkrystallisert fra 50$ etanol).

C21H22N4°5= 410,439

EKSEMPEL 84

l-(4-nitrofenyl)-3-(DL-alanyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 82 og ved anvendelse av fremgangsmåten fremstilt ifølge eksempel 87, ble målproduktet oppnådd, sm.pkt. 220-221°C (dekomp.).

C20H20N4°5= 396,412

EKSEMPLENE 85 TIL 87

De nye mellomproduktene anvendt i eksemplene 82 til 84 som utgangsmaterialer, ble fremstilt fra forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 26 ved fremgangsmåten i eksempel 81.

EKSEMPEL 85

1- ( 4-nitrof enyl )-3-(N-f taloylglycyl)-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Utbytte: 93,3$, sm.pkt.: 173-174°C (dekomp.).

C27<H>2oN407= 512,489

EKSEMPEL 86

l-( 4-di trof enyl )-3-(N-f tal oy 1-5-aminobutyryl )-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Sm.pkt.: 218-220°C

C29H24N4°7= 540,543

EKSEMPEL 87

1-(4-nitrofenyl ) -3-(N-ftaloy1-DL-alany1 )-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Sm.pkt. 210-212-C

C28H22N4°7= 526,516

EKSEMPLENE 88 TIL 94

Mellomproduktene ved generell formel (I), der R og/eller R<4>representerer C^_(, acylgruppe(r) substituert med en ftalimidogruppe, nødvendig for fremstilling av forbindelsene oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåtene i eksmeplene 73 til 78 og oppsummert i tabell 12. De ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 15 (16) eller fra en forbindelse med generell formel (III), der R4er hydrogen (se U.S. patent-spesifikasjon nr. 4.835.152) eller fra l-(4-acetylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin beskrevet ovenfor (før tabell 10) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 81.

I eksempel 93 ble to ganger mengden av ftaloylglycin og dicykloheksylkarbodiimid anvendt. Tabell 12 viser nye forbindelser med generell formel (I), der R og R<4>er acylgrupper,R<1>=R3 = E ogR<2>=CH3.

EKSEMPEL 95

1-( 4-aminof enyl )-3-(S-aminobutyryl )-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-hydrofumarat

Den ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 83 ved å følge eksempel 16, sm.pkt.: 150-152°C (dekomp.)

[C29H25H4O3]-0^304= 496,531

EKSEMPEL 96

1- ( 4-aminof enyl ) - 3- (4-karboksybutyryl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-hydroklorid

Den ble oppnådd fra forbindelsen i eksempel 37 ifølge eksempel 16, sm.pkt.:'224-226°C (dekomp.).

[C22<H>24N3<0>5]C1 = 445,915

EKSEMPEL 97

1-(4-tr if luoracetylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2.3- benzodiazepin

Den ble fremstilt ved å følge eksempel 2, sm.pkt.: 258-260°C (dekomp.).

C19H14<F>3N3°3= 389,339

EKSEMPEL 98

1-(4-aminofenyl)-3-metylkarbamoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3.4- dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Den ble fremstilt fra l-(4-nitrofenyl)-3-metyl-karbamoyl-4-mety1-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ifølge eksempel 16, sm.pkt.: 199-201°C.

C19<H>20N4°3= 352,401

Hydroklorid sm.pkt. 219-221°C (dekomp.)

[<C>19H2i<N>403]Cl = 388,866

Nitroforbindelsen som utgangspunkt ble fremstilt som følger: 1,1 ml (18,4 mmol) metylisocyanat ble tilsatt til 3,0 g (9,22 mmol) l-(4-nitrofenyl)-4-metyl-7,8-metylen-dioksy-3,4-dihyd-ro-5E-2,3-benzodiazepin (se eksempel 26) oppløst i 60 ml diklormetan og omrørt i 24 timer, og deretter avdampet under redusert trykk. Den krystallinske resten ble triturert med 30 ml varm etanol ved 80 til 100°C for å oppnå 3,35 g (95$) av det sitrongule målproduktet, sm.pkt.: 238-240°C (dekomp.).

C19H18N4°5= 382,385

EKSEMPEL 99

l-(4-aminofenyl)-3-(l-pyrrolidinoacetyl)-4-mety1-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Den ble oppnådd fra l-(4-nitrofenyl)-3-(1-pyrrolidino-acetyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2 ,3-benzodiazepin ved å følge eksempel 16, sm.pkt.: 212-214°C.

C23B26N4°3= 406,493

Utgangsforbindelsen ble oppnådd fra l-(4-nitro-fenyl)-3-kloroacetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2 ,3-benzodiazepin (se eksempel 116) ifølge eksempel 102, sm.pkt.: 189-190° C (dekomp.).

C23H23N4°5= 436,477

EKSEMPEL 100

l-( 4-aminofenyl )-3-(N,N-dimetylglycyl )-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-hydrogenfumarat

Den ble fremstilt fra l-(4-nitrofenyl)-3-(N,N-dimetylgly-cyl)--4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ifølge eksempel 16, sm.pkt.: 202-204°C (dekomp.). £C21H25N4°3]C4H3°4= 496,531

Utgangsforbindelsen ble oppnådd fra l-(4-nitro-fenyl)-3-kloroacetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2 ,3-benzodlazepin ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 103, sm.p.kt.: 158-160°C.

C21H22N4°5= 410,439

EKSEMPEL 101

1- (4-klor oace tyl aminof enyl)-4-metyl-7 ,8-metylen-dioksy-5H-2,3-benzodiazepin

Den ble fremstilt ifølge eksempel 2, ved unntagelse av at kloroeddiksyre ble anvendt, sm.pkt.: 209-214°C (karboni-sering).

C19H16C1N3°3= 369,818

EKSEMPEL 102

1-[4 - (1-pyrrolidinoacetylamino)fenyl]-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin

0,71 ml (8,53 mmol) pyrrolidin ble tilsatt til en suspensjon av 1,5 g (406 mmol) l-(4-kloroacetyl-amino-fenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin i 60 ml etanol og reaksjonsblandinge ble tilbakestrømmet i 4 timer og deretter avdampet under redusert trykk. Resten ble behandlet med vann for å tilveiebringe et grovt produkt (1,49 g), sm.pkt.: 186-188"C. Etter omkrystallisering fra 12 ml etanol ble 1,22 g (74,4$) av målproduktet oppnådd, sm.pkt.: 210-212°C.

C23H24N4°3= 404,477

EKSEMPEL 103

1- [4 - (N , N-d ime ty lglycyl amino )f enyl] -4-metyl-7 ,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin

Etter tilsetning av 0,66 g (8,12 mmol) dimetylamin-hydroklorid og 1,86 ml (13,4 mmol) trietylamin til en suspensjon av 1,5 g (4,06 mmol) l-(4-kloroacetyl-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin i 60 ml etanol, ble reaksjonsblandingen tilbakestrømmet i 8 timer og deretter avdampet. Resten ble løst opp i 30 ml diklormetan, vasket med 20 ml 4$ NaOH-oppløsning, deretter 2 x 20 ml destillert vann, tørket og avdampet under redusert trykk. Etter behandling med vann, ble den krystallinske resten filtrert for tilveiebringing av 1,27 g av råproduktet, sm.pkt. 211-213°C. Etter omkrystal li sering fra 10 ml etanol, ble 1,1 g (71,4$) av målproduktet oppnådd, sm.pkt.: 213-215°C.

C21<B>22N4°6= 378,439

EKSEMPEL 104

l-( 4-metylkarbamoylaminofenyl )-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin

0,8 ml (13,4 mmol) metylisocyanat ble tilsatt til en oppløsning inneholdende 1,0 g (3,41 mmol) l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin i 8 ml dimetylformamid (DMF), deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved 25°C i 24 timer. Etter fortynning med 80 ml vann, filtrering ved 5"C og tørking ved 60 til 100°C, ble 1,06 g av råproduktet, sm.p.: 204-207°C (sintret fra 160°C) oppnådd som når omkrystallisert fra 5 ml etanol ga 0,85 g (71,4$) av målproduktet, sm.pkt.: 223-224°C (dekomp.).

C19<H>18N4°3= 350,385

EKSEMPEL 105

1-(4-acetylaminofenyl)-3-metylkarbamoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Det ble fremstilt fra l-(4-aminofenyl)-3-metylkarbamoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 42. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat for tilveiebringing av 71,4$ av målproduktet, sm.pkt.: 150-152°C.

C21H22N4°4= 394,439

EKSEMPEL 106

l-(4-kloroacetylaminofenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Den ble fremstilt fra l-(4-aminofenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 2, sm.pkt.: 139-140°C.

C21E20C1N3°4= 413,972

EKSEMPEL 107

l-[4-(N,N-dimetylglycylamino)fenyl]-3-acetyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Den ble fremstilt fra produktet i det foregående eksemplet ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 103, sm.pkt.: 206-208°C.

C23H26N4°4= 422,493

EKSEMPEL 108

l-[4-N,N-dietylglycyl amino ) f enyl] -3-acetyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Den ble fremstilt fra l-(4-kloroacetylaminofenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin og dietylamin ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 102, sm.pkt.: 175-176°C.

C25<H>30N4= 450,547

EKSEMPEL 109

1- [4 - (1-pyr roi idinoacetylamino ) f enyl] -3-acetyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3 , 4-dihydro-5E-2 , 3-benzodiazepin-hydrogenfumarat

Den ble fremstilt fra l-(4-kloroacetylaminofenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2 og isolert i form av hydrogenfumarat, sm.pkt.: 181-183°C (dekomp.).

t<c>25<H>29<N>4°4]'C4E3°4= 564,607

EKSEMPEL 110

l-(4-acetylaminofenyl)-3-kloroacetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5E-2,3-benzodiazepin

Den ble fremstilt fra forbindelsen med generell formel (III), der R<4>= COCH3, ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2 og kloroeddiksyre i steden for maursyre, sm.pkt.: 138-140°C.

C21<H>20C1N3°4= 413,972

EKSEMPEL 111

l-[4-(N,N-dietylglycylamino)fenyl]-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin

Den ble fremstilt fra l-(4-kloroacetylaminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5E-2,3-benzodiazepin ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 102, med unntagelse av at dietylamin ble anvendt i steden for pyrrolidin, sm.pkt.: 157-158°C.

C23H26N4°3=406,493

EKSEMPEL 112

1-(4-acetylaminofenyl)-3-cyklopropankarbonyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Den ble fremstilt fra l-(4-aminofenyl )-3-cyklopropan-karbonyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3 ,4-dihydro-5E-2 ,3-benzodiazepin ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 42, sm.pkt.: 242-243°C.

C23<H>23N3°4= 405,461

EKSEMPEL 113

N1-[4-(3-metylkarbamoyl-4-metyl-7 ,8-me ty lend i oksy-3 , 4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-l-yl)fenyl]-N<3->metylurea

Etter tilsetning av 0,5 ml (8,5 mmol) metyl-isocyanat til 0,6 g (1,7 mmol) 1-(4-aminofenyl)-3-metylkarbamoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (se eksempel 98) oppløst i 45 ml vannfri diklormetan, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 25 "C i 6 dager. Deretter ble det krystallinske presipitatet filtrert, vasket med 3 x 2 ml diklormetan og tørket ved 60 til 80°C for oppnåelse av 0,55 g (79,7$) av det rene målproduktet, sm.pkt.: 181-183°C.

C21<H>23N5°4= 409,455

EKSEMPEL 114

1-(4-aminofenyl)-3-n-butylkarbamoul-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Den ble fremstilt fra l-(4-nitrofenyl)-3-n-butyl-karbamoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin, sm.pkt.: 173-175°C.

C22H26N4°3= 394,482

Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet for utgangsforbindelsen i eksempel 98, med unntagelse av at n-butyl-isocyanat ble anvendt i steden for metylisocyanat og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 dager ved 25°C, sm.pkt.: 176-178°C.

C22H24N4°5= 424,466

EKSEMPEL 115

l-( 4-glycylaminofenyl)-3-metylkarbamoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Den ble fremstilt fra l-[4-(N-ftaloylglycylamino)-fenyl]-3-metylkarbamoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 66 modifisert som i eksempel 82, sm.pkt.: 163-165°C.

C21H23N5°4= 409,455

Utgangsforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-amino-fenyl)-3-metylkarbamoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (se eksempel 98) ifølge eksempel 79, sm.pkt.: 270-271°C (dekomp.).

C29<H>25N5°6= 539,559

EKSEMPEL 116

l-(4-aminofenyl)-3-(N-metylglycyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

1,03 g (15,3 mmol) metylamin-hydroklorid og 2,64 ml (18,3 mmol) trietylamin ble tilsatt til en suspensjon inneholdende 1,23 g (3,06 mmol) 1-(4-nitrofenyl)-3-kloroacetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin i 140 ml etanol, og reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 10 timer og deretter avdampet under redusert trykk. Resten ble løst opp i 30 ml kloroform, vasket med 20 ml 4$ NaOH-oppløs-ning, deretter 2 x 20 ml vann, tørket og avdampet under redusert trykk. Resten ble redusert ifølge fremgangsmåten i eksempel 16 og produktet som ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi (adsorberingsmiddel: Kieselgel 60, elueringsmiddel: metanol - benzen 4:1). Det oppnådde råproduktet ble triturert med 5 ml etylacetat ved 25°C for oppnåelse av 0,60 g (53,6$) av målproduktet, sm.pkt.: 198-200°C (svak dekomp.).

C20H22N4°3= 366.428)

Utgangsforbindelsen ble oppnådd fra l-(4-nitrofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (se eksempel 26) og kloroeddiksyre ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 33, sm.pkt. 189-191°C (dekomp.).

C19H16C1N3°5401,818

EKSEMPEL 117

l-[4-(N-metylglycylamino)fenyl]-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

1,31 g (19,5 mmol) metylamin-hydroklorid og 3,24 ml (23,3 mmol) trietylamin ble tilsatt til en suspensjon inneholdende 1,61 g (3,89 mmol) l-(4-kloroacetylamino-fenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (se eksempel 106) i 100 ml etanol og reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 10 timer, deretter avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (adsorberingsmiddel: Kieselgel 60, elueringsmiddel: kloroform-metanol 9:1). Råproduktet ble triturert med 3 ml 50$ etanol ved 25°C for å tilveiebringe 0,61 g (38,6$) av målproduktet, sm.pkt.: 220-222°C (svak dekomp.).

C22H24N4°4~408,466

EKSEMPEL 118

Fremstilling av farmasøytiske sammensetninger

Tabletter eller oppdelte tabletter inneholdende 25 mg l-(4-aminof enyl )-3-acetyl-4-metyl-7 ,8-metylendioksy-3 ,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (forbindelse ifølge eksempel 15 eller 16) eller 25 mg l-(4-acetylaminofenyl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (forbindelse ifølge eksempel 42) eller 25 mg l-(4-aminofenyl)-3-metylkar-bamoyl-4-metyl-7,8-metylendioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (forbindelse ifølge eksempel 98) hver som aktiv ingrediens, ble fremstilt ved vanlige fremgangsmåter.

a) Sammensetning av en tablett: b) En annen foretrukket sammensetning av en tablett:

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive N-acyl-2,3-benzodiazepinderivater med generell formel(I),

der R betyr en C^.^, alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksyl, amino, cl -4 alkylamino, di(C^ _4 alkyl)amino, pyrrolidin, ftalimido eller fenylgruppe, eller med en eller flere halogen(er); eller R er en benzoyl, cyklopropankarbonyl, C^ _5 alkylkarbamoyl eller fenylkarbamoylgruppe; eller R er fraværende når en dobbeltbinding eksisterer mellom N(3) og C(4) atomer; Ri betyr hydrogen; eller R <*> er fraværende når en dobbeltbinding eksisterer mellom N(3) og C(4) atomer; R <2> betyr en C^ _3 alkylgruppe; eller R<1> og R <2> sammen står for en metylengruppe og ingen dobbelt binding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomer; R <3> betyr hydrogen eller en C1-4 alifatisk acylgruppe; R <4> betyr hydrogen; en Ci-6 alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksyl, amino, £±- 4. alkylamino, di(C^ _4 alkyl) amino, pyrrolidino, ftalimido eller fenylgruppe eller med en eller flere halogen(er); samt en benzoyl, palmitoyl, cyklopropankarbonyl, C^ _5 alkylkarbamoyl eller fenylkarbamoylgruppe; og de stiplede linjene representerer valensbindinger som eventuelt er tilstede, forutsatt at ingen dobbeltbinding eksisterer mellom N(3) og C(4) atomene når både R <3> og R <4> står for hydrogen, og deres stereoisomerer samt syreaddisjonssalter, karakterisert ved åa) acylere en forbindelse med formel (II)

med en Ci-6 alifatisk karboksylsyre eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksyl eller fenylgruppe eller ved en eller flere halogen(er); eller med benzosyre, cyklopropankarboksylsyre eller palmitinsyre eller med et reaktivt derivat derav; og, om ønskelig, å omsette en ny forbindelse med generell formel (I) oppnådd på denne måten, der R <4> betyr en cl -6 alifatisk acylgruppe substituert med en halogen, med et <C>^ _^ alkylamin, di(C1 _4 alkyl)amin eller pyrrolidin, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvori R <2> , R <3> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R <4> betyr en C±- b alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksy, fenyl-Ci_4 alkylamino, di(Ci_4<a> lkyl)amino eller pyrrolidinogruppe eller en eller flere halogen(er); eller en benzoyl, cyklopropan-karbonyl eller palmitoylgruppe; R og R <*> er fraværende og en dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomer;b) å acylere en forbindelse med generell formel (III),

der R <4> er som definert ovenfor, med en Cj _6 alifatisk karboksylsyre eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksy eller fenylgruppe eller med en eller flere halogen(er); eller med benzosyre eller cyklopropankarboksylsyre eller med et reaktivt derivat derav; og, om ønskelig, å omsette en ny forbindelse med generell formel (I) oppnådd på denne måten, hvori R <4> betyr en C^ _^ alifatisk acylgruppe substituert med en halogen, med en C^ _4 alkylamin, di(Ci_4 alkyl)amin eller pyrrolidin, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), der R <1> ,R<2> ,R<3> , R <4> og de striplede linjene er som definert ovenfor, R betyr en Ci-6 alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano, karboksy, fenyl, cl-4 alkylamino, di(C! _4 alkyl)amino eller pyrrolidinogruppe, eller en eller flere halogen(er); eller en benzoyl eller en cyklopropankarbonylgruppe; og ingen dobbeltbinding eksisterer mellom N(3) og C(4) atomer; eller c) å acylere en forbindelse med formel (II) med en N- ftaloylaminosyre med generell formel (VI),

der R <5> betyr hydrogen eller en C^ _4 alkylgruppe og n er 1 i tilfelle av a-aminosyrer, mens R^ betyr hydrogen og n er et tall på 2 til 5 i tilfelle av p-c aminosyrer og, om ønskelig, fjerne ftlolylgruppen for å oppnå forbindelser me generell formel (I), der R <2> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R <3> betyr hydrogen, R <4> betyr en C^ _^ alifatisk acylgruppe substituert med en amino eller ftalimidogruppe, både R og R <1> er frvaerende, og en dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomene; eller d) å acylere en forbindelse med generell formel (III), der R <4> er som definert ovenfor, med en N-ftaloylaminosyre med generell formel (VI), hvori R^ betyr hydrogen eller en C^ _4 alkylgruppe og n er 1 i tilfelle av a-aminosyrer, mens R <5> betyr hydrogen og n er et tall på 2 til 5 i tilfelle av p-e aminosyrer og, om ønskelig, å fjerne ftaloylgruppen, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvori R <1> , R <2> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R <3> betyr hydrogen, R <4> er som definert ovenfor med unntagelse av hydrogen, R står for en C^ _5 alifatisk acylgruppe substituert med en amino eller ftalimidogruppe og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomer; eller e) å omsette en forbindelse med formel (II) med et C±_ § alkylisocyanat eller fenylisocyanat for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvori R <2> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R <3> betyr hydrogen, R <4> betyr en C^ _5 alkylkarbamoyl eller fenylkarbamoylgruppe, R og R <1> er fraværende og en dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomene; eller f) å omsette en forbindelse med generell formel (III), der R <4> er som definert ovenfor, med et C^ _5 alkyl isocyanat eller fenylisocyanat, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvori R <1> , R <2> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R <3> betyr hydrogen, R <4> er som definert ovenfor med unntagelse av hydrogen, R betyr en C1-5 alkylkarbamoyl eller fenylkarbamoylgruppe og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomer; eller g) å selektivt redusere en nitroforbindelse med formel (IV)

til en ny forbindelse med generell formel (V)

der R betyr hydrogen, deretter enten å acylere forbindelsen med generell formel (V) oppnådd på denne måten ved anvendelse av hvilke som helst av ovennevnte fremgangsmåte b), d) eller f) og å redusere nitrogruppen til den på denne måten oppnådde nye forbindelsen med formel (V), hvori R er som definert ovenfor, til en aminogruppe, eller å først redusere nitrogruppen og deretter å acylere forbindelsen med generell formel (III) oppnådd på denne måten, hvori R <4> står for hydrogne, ved anvendelse av hvilke som helst av ovennevnte fremgangsmåte b), d) eller f), for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvoriR 1,R 3 og R <4> betyr hydrogen, R <2> , R og de stiplede linjene er som definert ovenfor og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomer; eller h) å acylere en ny forbindelse med generell formel (I), der R, R <*> , R <2> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R <3> og R <4> betyr hydrogen og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomene, med en Ci_6 alifatisk karboksylsyre eventuelt substituert med en metoksy, cyano eller karboksygruppe eller med en eller flere halogen(er); eller med benzosyre; eller med et reaktivt derivat derav, for å oppnå forbindelser med generell formel (I),, der R <*> , R <2> , R <3> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R og R <4> betyr en Ci _4 alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano eller karboksygruppe, eller med en eller flere halogen(er); eller en benzoylgruppe; og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomer; eller i) å omsette en ny forbindelse med generell formel (I), hvori R, R <1> , R <2> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, Rd og R <4> betyr hydrogen og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomene, med et C^ _5 alkylisocyanat eller fenylisocyanat, for å oppnå forbindelser med generell formel (I), hvori R <1> , R <2> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R betyr en C^ _^ alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano eller karboksygruppe, eller med en eller flere halogen(er); eller en benzoylgruppe; R <3> betyr hydrogen; R <4> betyr en Ci_5 alkylkarbamoyl eller fenylkarbamoylgruppe og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomene; eller j) å acylere en ny forbindelse med generell formel (I), der R <1> , R <2> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R <3> og R <4> betyr hydrogen og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomene, med en N-ftaloylaminosyre med generell formel (VI), der R*5 betyr hydrogen eller en C^ _4 alkylgruppe og n er 1 i tilfelle av a-aminosyrer, mens R^ betyr hydrogen og n er et tall på 2 til 5 i tilfelle av p-c aminosyrer og, om ønskelig, å fjerne ftalolylgruppen for å oppnå forbindelsene med generell formel (I), der R <1> ,R<2> og de stiplede linjene er som definert ovenfor, R betyr en C±- b alifatisk acylgruppe eventuelt substituert med en metoksy, cyano eller karboksygruppe eller med en eller flere halogen(er); eller en bon-zoylgrupp; R <3> betyr hydrogen, R <4> betyr en C1 -6 alifatisk acylgruppe substituert med en amino eller ftalimidogruppe og ingen dobbeltbinding er tilstede mellom N(3) og C(4) atomene, og om ønskelig, transformere en base med generell formel (I), oppnådd ved hvilken som helst ovennevnte fremgangsmåter a) til j ), til et syreaddisjonssalt.