DE2520107A1 - Verfahren zur herstellung von neuen aminoacyl-verbindungen - Google Patents

Description

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CiBA-CEiGY AG, CH-4002 Basel, £ci>weiz/Sw idt)f..i

4-9405/+ Deutschland

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoacyl-verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminoacyl-verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, therapeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Anwendung.

Die erfindungsgemassen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I,

N-CO-A-N

in welcher

R₁ und R₂ Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem anliegenden N-Atom eine Alkylen-

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itninogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe oder niedere Hydroxyalkylgruppe substituierte 1-Piperazinyl- oder Hexahydro-IH-I,4-diazepin-l-yl-gruppe bedeuten,

R~ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe,

R, Wasserstoff, Halogen bis Atomnutnmer 35, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Tri fluorine thy 1- oder Nitrogruppe,

A einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

eines der Symbole X, und X2 die direkte Bindung und das andere die Vinylengruppe -CH=CH- oder den Epithiorest -S-bedeutet und

Y, und Y₂ Wasserstoff oder zusammen ein zweiwertiges Br'ückenglied Υ« der nachfolgenden Struktur bedeuten:

^{R Z}l % /^R6

R₅ und R, Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen und Ζλ und Z* je Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung

bedeuten, oder
Rc und Z, Wasserstoff und zugleich R^ und Z^ zusammen einen Oxorest bedeuten,

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Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R, und R₂ als niedere Alkylgruppen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder ßutylgruppe, vorzugsweise aber Methylgruppen.

Zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom bilden R, und R₂ als Gruppierung -NR-R₂ die 1-Pyrrolidi.nyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl, 1-Piperazinyl- oder HexahydrolH-l,4-diazepin-l-yl-gruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d.h. in der Iminogruppe z.B. durch eine Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe und insbesondere eine Methylgruppe oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituiert sein.

Ro und R, sind als Halogen bis Atomnummer 35, Fluor-, Chlor- oder Brom, und als niedere Alkylgruppen bzw. niedere Alkoxygruppen solxhe mit höchstens 7 und insbesondere höchätens 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl- oder

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Heptylgruppen und vor allem Methylgruppen bzw. Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy-, Isohexyloxy- oder Heptyloxygruppen und vor allem Methoxygruppen. R~ ist vorzugsweise Wasserstoff, Fluor oder Chlor. R, ist vorzugsweise Wasserstoff oder Brom, die TrifluorinethyI- oder Nitrogruppe und vor allem Wasserstoff, Fluor oder Chlor.

Unter zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffresten A werden die Methylen-, Aethylen-, Aethyliden-, Trimethylen- sowie dia Propylidengruppe verstanden. Der Bedeutung von Y, und Y„ als Wasserstoffatome gemäss handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I einerseits um DiphenylsuIfilimin- bzw. Phenylthienyl-sulfilimin-derivate ; andererseits, sofern Y, und Y« zusammen eines der unter der allgemeinen Formel I definierten BrUckenglieder Y- bedeuten, um entsprechende tricyclische Verbindungen.

Der Bedeutung von R,- und R, entsprechende niedere Alkylgruppen sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen und vor allem Methylgruppen

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Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X., X„, Y. und Y~ bzw. Y-die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei jedoch in einem aus Y, und Y« gebildeten Brücken glied (Yo) Rc ^UI*d R_ft als Alkylgruppen vorzugsweise Methylgruppen bedeuten, R, und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe substituierte 1-Piperazinylgruppe bedeuten, Ro Wasserstoff, Fluor oder Chlor und R, Wasserstoff, Fluor oder Chlor, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und A die Methylen- oder Aethylengruppe bedeutet. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen sind diejenigen von besonderer Bedeutung, in denen R, und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X, eine direkte Bindung und X^ einen Vinylen — rest oder den Epithiorest bedeutet, Y, und Y« je Wasserstoff oder zusammen als Y- ein BrUckenglied der unter der Formel I angegebenen Struktur bedeuten, in der R₁- und

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Rg Wasserstoff oder Methylgruppen und Z, und Z₂ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, vor allem Methylgruppen, R-> und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor, und A Aethylen und vor allem Methylen bedeutet. In erster Linie betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X₁ und X₂ die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Y, und Y₂ je Wasserstoff oder zusammen als Y, ein BrUckenglied der unter der Formel I angegebenen Struktur bedeuten, in dem R₁- und R_ß Wasserstoff oder Methylgruppen und Z, und Z₂ Wasserstoff nder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, R₁ eine Methylgruppe und R₂ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, eines der Symbole R~ und R, Wasserstoff und das andere,vorzugsweise R,, Chlor oder Wasserstoff, und A eine Methylengruppe bedeutet. Innerhalb dieser wie auch innerhalb der weiter oben genannten Verbindungsgruppen sind diejenigen Verbindungen von besonderer Bedeutung, in denen Y-, und Y₂ zusammen ein BrUckenglied Y., der unter der Formel I angegebenen Struktur darstellen, in dem R₅ und R^ sowie Z₁ und Z₂ die unter der Formel I angegebene bzw. die jeweilige eingeschränkte Bedeutung haben.

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Die Erfindung betrifft auch insbesondere die Additionssalze der im vorangehenden hervorgehobenen Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel. I mit anorganischen und organischen Säuren, vor allem die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze

Verbindungen, die die im vorangehenden genannten Substitutionsmerkmale auf sich vereinigen, sind z.B. das N- (N-Methylglycyl)-S, S-diphenylsulfilimin, das N-(N.N-Dimethylglycyl-ß-alanyl)-S,S-diphenylsulfilimin, das N-(N-Methylglycyl)-S,S-bis-(p~fluorphenyl)-sulfilimin, das 5,5-Dihydro-5-[N-(N-methylglycyl)-imino]-dibenzo[b,f] thiepin,

das 5,S-Dihydro-5-[N-(N,N-dimethylglycyl)-imino]-10,11-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin,

das 3-Chlor-5,5-dihydro-5-[N-(N,N-dimethylglycyl)-imino]-dibenzo [b,f]thiepin,

das 5,5,10,ll-Tetrahydro-5-[N-(N-methylglycyl)-iminoJ-dibenzo [b,f]thiepin,

das 10,10-Dihydro-lO-[N-(N,N-dimethylglycyl)-iminol-thieno [2,3-b J[I] thiepin,

das 5,5,10,11-Tetrahydro-5-[N-(N,N-dimethylglycyl)-imino]-dibenzo [b,f]thiepin,

das Z-Chlor-S.S-dihydro-S-[N-(N,H-dimethylglycyl)-iminoJ-dibenzo[b,f]thiepin,

das 2-Chlor-5,5,10,11-tetrahydro-5-[N-(N,N-dimethylglycyl)-imino]-dibenzo[b,f]thiepin

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken antidepressiv und stimulierend. Die antidepressive Wirksamkeit lässt sich z.B. durch die Ermittlung der Reserpin-antagonistischen Aktivität im Reserpin-Ptosis-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 40 mg/kg i.p., ferner durch die Untersuchung der Tetrabenazin-antagonistischen Wirksamkeit an der Ratte mit Dosen von 20 bis ca. 40 mg/kg p.o. und durch die Potenzierung der 5-Hydroxytryptophan-Wirkung an der Maus mit Dosen ab ca. 3 mg/kg p.o.· festellen. Die zentralstimulierenden, insbesondere die antidepressiven Eigenschaften, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int.Phar-.acodyn. 1^20, 450 (1959) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. Γ7, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Antidepressiva und zentrale Stimulantien, die z.B. zur Behandlung von depressiven Verstimmungen sowie larvierten und endogenen Depressionen anwendbar sind.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

s-

(II)

ί-^^Χ2 CO-A-OH

in welcher A, R^, R/, X-,, X₂. YiundY2die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

H - / ^X (I")

R₂

worin R₁ und R„ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit Hexamethylentetramin umsetzt, und gewUnschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überfuhrt. Bei dieser Reaktion wird die reaktionsfähige Estergruppe direkt gegen die der Verbindung der allgemeinen Formel III entsprechende Aminogruppe ausgetauscht» während das Umsetzungsprodukt mit Hexa-

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raethylentetramin durch anschiiessende Zersetzung mit einer verdünnten Mineralsäure, z.B. Salzsäure, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R- und R~ Wasserstoff ist, umgewandelt wird. Reaktionsfähige Ester im angegebenen Sinne sind z.B. die Halogenide, e^wa die Chloride und besonders die Bromide und insbesondere die aus diesen unmittelbar vor der Umsetzung in situ hergestellten Jodide, ferner kommen die Ester mit Methansulf cn sä'ure , ο- und p-Toluolsulfonsäure, o- und p-Chlorbenzolsulfonsäure in Betracht. Als Reaktionsmedien werden niedere Alkenole, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol sowie Butanol, verwendet; vorteilhafterweise können aber auch niedere Fettsäureamide, wie z.B. Dimethylformamid oder Mono- und Dimethylacetamid, ferner Acetonitril, Sulfolan, N,N,N',N¹-Tetramethylharnstoff, Hexatnethylphosphorsäuretriamid oder Gemische der angegebenen Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, vorteilhafterweise aber innerhalb eines Temperaturbereichs von 20 bis 150 C durchgeführt werden, wobei die UmsetZungsgeschwindigkeit in deutlichem Masse abhängig ist einerseits von der Natur des eingesetzten Amins der Formel III und andererseits vom verwendeten Lösungsmittel sowie von der Reaktionstemperatur. Die Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel II, vorzugsweise des

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Chlorids oder Bromide mit Hexamethylentetramin, wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol oder Gemischen derselben, bei Raumtemperatur oder in einem Temperaturbereich von 20 bis 40⁰C durch mehrstündiges Stehenlassen vorgenommen. Hieran schliesst sich die Zersetzung des Reaktionsproduktes mit z.B. verdünnter Salzsäure an, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R. und R„ Wasserstoff bedeuten, erhalten wird.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

(IV)

worin R₃, R₄, X₁, X₂, Y_tund Y₂ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel Ha ,

HOOC - A - OH (II ^a)

in welchem A die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, die Hydroxygruppe in der bei der Definition

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des entsprechenden, in der allgemeinen Formel II enthaltenen Acylrestes näher erläuterten Weise reaktionsfähig verestert und gegebenenfalls die Carboxylfunktion aktiviert ist, hergestellt werden. Die Umsetzung kann z.B. durch Erhitzen der Reaktionskomponenten unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers, vorteilhafterweise in einem azeotrope Gemische bildenden Lösungsmittel, wie z.B. Butanol, Benzol oder Xylol, oder deren Gemischen erfolgen, wobei gegebenenfalls die Anwesenheit saurer Substanzen, z.B. konz. Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, vorteilhaft ist.

Carbonsäuren mit reaktionsfähig abgewandelter Carboxylfunktion sind z.B. die Halogenide, besonders die Chloride, weiter die Azide, Anhydride, gemischte Anhydride mit einem Derivat der Kohlensäure oder Phosphorsäure oder mit einer organischen Saure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure; ferner kommen die Ester solcher Carbonsäuren in Betracht, wie etwa die niederen Alkylester, etwa die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl- oder Cyanraethylester, ferner Aralkylester, wie Benzyl- oder p-Nitrobenzylester, oder Arylester, besonders z.B. die p-Nitrophenylester. Als Reaktionsmedien dienen dabei inerte Lösungsmittel, wie etwa einerseits chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol oder

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deren Gemische, vorteilhafterweise in Gcgom-iart eines säurebindenden Mittels, sofern bei der Umsetzung sauer reagierende Stoffe entstehen, oder in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels,wie etwa Natrivramsthyiat, sofern die Umsetzungen mit Estern der Carbonsäuren durchgeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind mit Ausnahme derjenigen, in denen X^ oder X^ die Vinylengruppe bedeutet, Y^ und Y-fUr Wasserstoff stehen, und zugleich R~ und R. entweder beide Wasserstoffatome oder beide zum Schwefelatom pstandige Methoxygruppen bedeuten, oder eines Wasserstoff und das andere eine zum Schwefelatom p-ständige Methyl- oder Nitrogruppe oder ein p-ständiges Chloratom bedeutet, neue Stoffe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel *^v werden durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel Hb,

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Λ · - ·^γϊ

(lib)

Acyl den Acylrest einer organischen Sulfonsäure oder einer starken Carbonsäure bedeutet

und R-, R, , X, , Χ«, Y-^uncl Y2die unter der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung haben, hergestellt.

Organische Sulfonsäuren sind z.B. Methansulfon~ säure, Benzolsulfonsäure oder o- und ρ-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, ferner o- und p-Chlor-, ferner m-Nitrobenzolsulfonsäure; unter starken Carbonsäuren werden insbesondere halogenierte Alkancarbonsäuren verstanden, wie z.B. die chlorierten Essigsäuren, nämlich Dichlor- und Trichloressigsäure, ferner Difluor- und Trifluoressigsäure sowie Dibromessigsäure. Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit starken Sauren, wie konz. Schwefelsäure, bei Raumtemperatur, und Freisetzen der Basen der allgemeinen Formel IV aus den zunächst entstandenen Iminosulfoniumsalzen durch Einwirkung von wässrigen Alkalien.

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Die Vorbindungen der allgemeinen Formel Ub werden ihrerseits durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Hc,

(lic)

worin R^, Ri , X-. , X_?, Y^und Y2die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, z.B. N-Chlor-p-tol.uolsulfonarnid-Natrium oder anderen Natriumverbindungen von N-Chloramiden hergestellt, wobei die entsprechenden N-(p-Tolylsulfonyl)-sulfilimine bzw. Analoge mit entsprechenden anderen Acylgruppen bzw. analoge heterocyclische Verbindungen erhalten werden.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb und ihre Hydrolyse zu neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann z.B. gemäss, bzw. analog zur bekannten Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen Y₁ und Y₂ für Wasserstoff stehen, R₃ Wasserstoff und R, Wasserstoff oder Chlor, eine Methyloder Nitrogruppe in p-Stellung zum Schwefelatom bedeutet, aus Diphenylsulfid bzw. p-Chlor-, p-Methyl-oder p-Nitrodiphenylsulfid erfolgen, (ep. N. Furukawa et al., Tetrahedron Letters 1972, 1619-1622).

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Ein weiteres Herstellungsverfahren flir

die Verbindungen der allgemeinen Formel IV besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hd,

(Hd)

Cl

worin R₃, R,, X., X₂, Y^ und Y₂ die unter der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt und aus dem zunächst entstandenen Chlorid einer Verbindung der allgemeinen Formel IV diese Verbindung mit Hilfe einer starken Base freisetzt.

Zur Durchfuhrung dieses Verfahrens lässt man elementares Chlor auf eitle Verbindung der vorhin erläuterten allgemeinen Formel Hc einwirken, wobei die entsprechenden Sulfid-dichloride bzw. heterocyclischen Analogen der allgemeinen Formel Hd erhalten werden, die durch nachfolgende Reaktion mit flüssigem Ammoniak in die entsprechenden SuIfiliminium-chloride bzw. deren heterocyclische Analogen umgewandelt werden. Hieraus ist ί..Β. durch Behandein mit einer Lösung von Natrium in flüssigem Ammoniak die entsprechende freie Base der Formel IV erhältlich. Die Hersteilung der Verbindungen der allgemeinen Formel Hd und ihre weitere Umsetzung wird z.B. gemäss bzw. analog zu einer bekannten Reak-

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tionsfolge durchgeführt, gemäss welcher zunächst aus Bis-(pmethoxyphenyl)-sulfid und trockenem Chlorgas in benzolischer Lösung das Bis-(p-methoxyphenyl)-sulfid-dichlorid erhalten wird, welches durch nachfolgende Umsetzung mit flüssigem Ammoniak in das Bis-(p-methoxyphenyl)-sulfiliminium-chlorid umgewandelt wird; hieraus lässt sich dann durch Einwirkung von Natriumamid, oder einer Lösung von Natrium in flüssigem Ammoniak, das Bis-(p-methoxyphenyl)-sulfilimin gewinnen, [ep. B. Appel, W. BUchner, Chem.Ber. 95., 2220-2224 (1962)].

Nach einem weiteren Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV her, indem man eine Verbindung der weiter oben definierten allgemeinen Formel lic mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel He,

R - SO₂ - 0 - NH₂ (lie)

R die Hydroxygruppe oder einen gegebenenfalls einen oder mehrere inerte Substituenten tragenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet,

umsetzt und aus dem zunächst entstandenen Salz der Verbindung der allgemeinen Formel IV diese Verbindung mit Hilfe einer starken Base freisetzt. Hierbei werden zunächst die SuI-foniumsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten, die durch Behandeln mit starken Basen

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in die jeweilige Base der Formel IV Übergeführt werden, (ep. Y. Tamura et al.,. Tetrahedron Letters 1972, 4137-4140). So wird z.B. durch Umsetzung von Dibenzo[b,f]thiepin mit 0-Mesitylensulfonylhydroxylamin in Methanol bei Raumtemperatur und nachfolgender Behandlung mit einer methanolischen Natriummethylatlösung das 5,5-Dihydro-5-imino-dibenzo[b,f]thiepin erhalten. Auf analoge Weise können weitere von der allgemeinen Formel IV erfasste Verbindungen, z.B. aus 10,11-Dimethyldibenzofb.f)thiepin das 5,S-Dihydro-S-imino-lO.ll-dimethyldibenzofb,fIthiepin, hergestellt werden.

Nach einem zweiten Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV,

JA

(IV)

NH

worin R₃, R^, Χ_χ, X₂, Y₁ und Y₂ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der

Formel V, D

HOOC - A - N (V)

worin A die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat,

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D Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzbare

Schutzgruppe und
E eine niedere Alkylgruppe oder eine mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppe bedeutet,

oder
D und E zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom eine

Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkylgruppe oder

eine mittels Solvolyse durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppe substituierte 1-Piperazinyl- oder Hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-gruppe bedeuten, umsetzt, anschliessend nötigenfalls eine' so erhaltene, Schutzgruppen enthaltende Verbindung hydrolysiert, und gewUnschtenfallseine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überfuhrt.

In einem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel V mit primärer oder sekundärer Aminogruppe ist die letztere vorteilhafterv/eise durch irgendeine der in der Peptidchemie bekannten, leicht abspaltbaren Aminoschutz-

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gruppen geschützt. Solche Schutzgruppen können beispielsv/eise Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl-, Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonyl-, sowie organische Silyl- oder Stannylgruppen sein. Der Ausgangsstoff der Formel V kann auch in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden, in welchem die Aminogruppe in der ionischen Form geschützt ist.

Eine leicht abspaltbare Acylgruppe ist beispielsweise die Forraylgruppe oder der Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach aliphatisch substituierte oder verzweigte und/oder aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder durch einen Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylrest substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder eine in ß-Stellung durch Halogen substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, z.B. Tert.butyloxycarbonyl, Tert.pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder eine in letzteres liberführbare Gruppe, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbou/1, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Nitro,

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substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, insbesondere a-Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.butyl-benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder α-4-Biphenyl-ct-methyläthyloxycarbonyl, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie α-FuryIniederalkoxycarbony1, z.B. Furfuryloxycarbony1.

Eine Acylgruppe zum Schutz der Aminogruppe kann auch der entsprechende Rest einer geeigneten Carbonsäure, wie der Phthaloyl- oder Trifluoracetylrest sein.

Hervorzuhebende, leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Polyarylmethyl-, wie Triarylmethylgruppen, z.B. gegebenen falls durch Niederalkoxy, besonders o- und/oder p-Methoxysubstituiertes Trityl.

Leicht abspaltbare 2-Carbonyl-I-vinylgruppen, die zusammen mit der Aminogruppe entweder ein Enamin oder das dazu tautotnere Ketimin bilden, sind beispielsweise 2-Niederalkoxycarbonyl-l-niederalkylvinylgruppen, insbesondere die 2-Methoxycarbonyl-l-methyl-l-vinylgruppe.

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Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppen sind beispielsweise substituierte, z.B. durch Nitro oder Halogen substituierte, Phenylthiogruppen, wie die o-Nitrophenylthio-, die 2,4-Dinitrophenylthio- oder die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylmethylthiogruppen, beispielsweise die Triphenylraethylthiogruppe.

Eine leicht abspaltbare organische Silyl- oder Stannylgruppe kann vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder Tert.butyl, oder Halogen-

niederalkyl, z.B. 2-Chlcräthyl, ferner funktionelle Gruppen, z.B. verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten tragen. Splche Silyl- oder Stannylreste sind u.a. Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl oder Tert.butyldimethylsilyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogensilyl, z.B. Chlor-methoxymethyl-silyl, oder Triniederalkylstannyl, z.B. Tri-n-butyl-stannyl.

Falls eine freie Säure der Formel V, vorzugsweise mit geschützter oder aber tertiärer Aminogruppe, zur Acylierung der Iminogruppe in einer Verbindung der Formel IV eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N.N'-Diä'thyl-, Ν,Ν'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Bicyclohexyl- oder N-Aethyl-N' -Ti-dime thy laminopropylcarbodiimid, geeignete Carbcmylver-

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bindungen, beispielsweise Carbonyl-diimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Aethy1-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-Tert.butyl-5-methyl~isoxazoliniuniperchlorat, oder eine Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxyl-äthoxycarbonyl-l^-dihydrochinolin.

Die Kondensationsrealction wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein zur erfindungsgemassen Umsetzung geeignetes funktionelies Derivat einer Säure der Formel IV, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, einschliesslich der gemischten Anhydride. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, d.h.. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. Säurechloride oder-bromide, ferner mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, oder mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B·. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Nieder-

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alkylhalbestern der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, z.B. p-ToluolsulfonsSure.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Iminogruppe einer Verbindung der Formel IV geeignete Säurederivate einer Säure der Formel V sind aktivierte Ester, gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe, wie vorzugsweise z.B, durch Nitrogruppen oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl- oder 4-Nitrophenylester oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazol-, z.B. 2-Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliniinoester, ferner ein Azid der Säure der Formel V, worin die Aminogruppe vorzugsweise geschützt oder tertiär ist.

In einer Säure der Formel V oder in einem Säurederivat derselben liegt eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vor, und ein Säurederivat kann, wenn erwünscht, in situ gebildet werden. So erhält man z.B. ein gemischtes Anhydrid durch Behandeln einer Säure der Formel V oder eines geeigneten Salzes derselben, wie eines Ammoniumsalzes, z.B. mit einem organischen Amin, wie N-Methylmorpholin, oder eines Metallsalzes derselben, mit einem geeigneten Säurederivat, wie einem entsprechenden Säurehalogenid einer gegebenenfalls substituierten Niederalkan-

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carbonsäure, z.B. mit Trichloracetylchlorid, oder mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, z.B. Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylester, und verwendet das so entstandene gemischte Anhydrid direkt, d.h. ohne Isolierung und Reinigung,

Die Durchführung dieses Verfahrens, z.B. unter Verwendung eines Anhydrids oder eines Säurehalogenids, erfolgt vorteilhafterweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie eines Triniederalkylamins,2.B. Triethylamin, oder eines N,N-Diniederalkyl-anilins,z.B. N,N-Dimethylanilin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonate, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxide, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid.

Die diesem Verfahren zugrundeliegende Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht-wässrigen Lösungsmittel oder L'ösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenieren Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester,

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z.B. Aethylacetat, oder einem Nitril, 2.B. Acetonitril, oder Mischungen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstof fatmosphäre.

In einer nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindung werden gegebenenfalls vorhandene Amino-Schutzgruppen mittels Solvolyse durch Wasserstoff ersetzt, wobei sich die Reaktionsbedingungen nach der Art der abzuspaltenden Reste richten. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegeuwart von Anisol, in einer erhaltenen Verbindung z.B. eine als Schutzgruppe für die Atninogruppe dienende Tert.butyloxycarbonyl- oder DiphenylmethoKycarbonylgruppe abspalten und durch Wasserstoff ersetzen. Eine Formy!gruppe als Aminoschutzgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, cder einem Decarbonylierungsmitcel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann aus einer Acylaminogruppe eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, z.B. Tert.

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butyloxycarbonyl, ferner eine polycyclisch^ Cycloalkoxycarbonylgruppe, z.B. l-Adamantyloxycarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylgruppe, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder eine α-Furylniederalkoxycarbonylgruppe, ferner auch eine 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butyl-benzyloxycarbonylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol abgespalten werden. Eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, abgespalten werden.

Eine Triaryltnethyl-, wie die Tritylgruppe, kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

Eine in der Form eines Enamins oder eines dazu tautomeren Ketimins geschützte Aminogruppe, sowie die genannten, durch Arylthio, Aralkylthio und Arylsulfonyl geschützten Aminogruppen können z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, vor allem einer wässrigen Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol,

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z.B. Methanol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, oder auch einem Nitril, z.B. Acetonitril, gespalten werden. Die Abspaltung der genannten Thioschutzgruppen kann besonders rasch in Gegenwart von zusätzlichen Reagenzien, wie Natriumthiosulfat, Thioacetamid, Thioharnstoff und Kaliumjodid, erfolgen.

Eine mit einer organischen Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe in einer erhaltenen Verbindung kann durch Behandeln mit einem wässrigen oder alkoholischen Mittel, z.B. mit einem Niederalkanol, wie Methanol, oder einem Gemisch davon, freigesetzt werden; üblicherweise findet die Spaltung einer so geschützten Aminogruppe schon während der Aufarbeitung des Acylierungsproduktes statt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen, in denen die Aminogruppe durch eine Silyl- oder Stannylgruppe substituiert ist, werden bei der Aufarbeitung, insbesondere unter hydrolytischen und/oder alkoholytischen Bedingungen, z.B. wie sie bei der Abspaltung von organischen Silyl- oder Stannylgruppen aus Aminogruppen üblich sind, in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt.

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Die bei der dem erfindungsgemiissen Verfahren zugrundeliegenden Acylierung von Verbindungen der Formel IV erhaltenen Verbindungen, worin die Aminogruppe durch eine Ylidengruppe substituiert ist, werden bei der Aufarbeitung, insbesondere durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasser in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt.

Die zu diesem Verfahren benötigten Ausgangsstoffe de; Formel IV sind anschliessend an das erste Verfahren beschrieben worden.

Ausgangsstoffe der Formel V sind aus der Literatur bekannt und nach bekannten Methoden zugänglich. Insbesondere können Ausgangsstoffe der Formel V bzw. deren reaktionsfähige Ester in Amino-geschützte Verbindungen übergeführt werden, indem man 2.B. N-Methylglycin in alkalisch-wässriger Lösung mit Tert.butyloxycarbonylazid behandelt und nach erfolgtem Ansäuern und üblichem Aufarbeiten das N-Methyl-N-tert. butyloxycarbonylglycin isoliert. Andere Acylreste als Schutzgruppen können auf analoge Weise in Verbindungen der Formel V eingeführt werden. Ferner kann in die freie Aminogruppe

eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, eingeführt werden.

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Die Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschütze werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkylsilylhalogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethylsilylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mononiederalkylierten, Ν,Ν-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilyierten N-(TriniederalkylsiXyl)-ami-(siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(trinicderalkylzinn)-oxid, z.B. Bis(tri-n-butylzinn)-oxid, einem Triniederalkyl-zinnhydroxid, z.B. Triäthylzinnhydroxid, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetraniederalkoxyzinn- oder Tetraniederalkylzinn-verbindung, sowie einem Triniederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butylzinnchlorid (siehe z.B. hollandische Auslegeschrift 67.11107).

Die Aminogruppe kann auch durch Einführung einer 2-Carbonyl-l-vinylgruppe geschützt werden, wobei Enamin- bzw. Ketimin-verbindungen gebildet werden. Solche Gruppen können beispielsweise durch Behandeln des Amins mit einer 1,3-Dicarbonylverbindung, z.B. mit Acetessigsäuremethylester oder Acetessigsäiire-N,N-dimethylamid, in einem wasserfreien Medium, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, erhalten werden.

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Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylschutzgruppen können in eine Aminogruppe durch Behandeln mit einem entsprechenden Aryl- oder Arylniederalkylsulfenylhalogenid, ferner Arylsulfonylhalogenid, z.B. -chlorid, eingeführt werden.

Weitere Ausgangsstoffe, die sich von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten einer Verbindung der Formel V ableiten, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Halogenide solcher Verbindungen werden z.B. hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel V mit gegebenenfalls geschützter Aminogruppe, oder ein Salz davon, mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxälylchlorid, umsetzt. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem nicht-wassrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid durchgeführt. Das erhaltene Säurehalogenid braucht nicht weiter gereinigt ?.u werden, sondern kann direkt mit einer Verbindung der Formel IV zur Reaktion gebracht werden, wobei die gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden können, die bei der Herstellung des Säurehalogenids brauchbar sind.

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Symmetrische oder gemischte Anhydride von Verbindungen der Formel V mit gegebenenfalls geschützter Aminogruppe kirnen z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer der genannten Säuren, z.B. einem Niederalkylhalogenformiat oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

Aktivierte Ester von Verbindungen der Formel V mit gegebenenfalls geschützter Aminogruppe können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit freier Carboxylgruppe in Gegenwart eines Carbodiimide, z.B. eines der weiter vorn genannten Carbodiimide, wie N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem gegebenenfalls, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierten Phenol, wie u.a. Nitrophenol, z.B. 4-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol, oder Polyhalogenphenol, z.B. 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol, umsetzt.

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Nach einem dritten Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel VI,

(VI)

N - CO - C = CH - R₈

in welcher

R₇ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten,

und X^₁ X2. Y₁, Y2· R₃ und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, ein Amin der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R₁ und R„ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, anlagert und gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.

FUr die erfindungsgemässe Reaktion werden als Amine der Formel III neben Ammoniak vorzugsweise primäre Amine, wie z.B. Methylamin, Aethylamin, Propylamin, Isoprnpylair.ir. und Butylamin, ferner auch sekundäre Amine eingesetzt.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise mit solchen Verbindungen der Formel VI ,worin Rg für Wasserstoff oder die

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Methylgruppe steht und Rt Wasserstoff bedeutet. Bei der erfindungsgemMssen Umsetzung wird das Amin der Formel III vorzugsweise im üeberschuss eingesetzt; das Molverhältnis einer Verbindung der Formel Vt zu Air.in der Formel III umfasst hierbei den Bereich von 1:1 bis 1:3,5. Innerhalb dieses Bereichs wird in Abhängigkeit von der Struktur und Reaktionsfähigkeit der Reaktionskomponenten ein Molverhä'ltnis von 1:1 bis 1:1,8 und vorzugsweise ein solches von 1:1 bis 1:1,2 gewählt. Das Verfahren wird in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Insbesondere dann, wenn das eingesetzte Amin flüssig ist, kann sich der Einsatz von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln erübrigen. Sind beide Reaktionskomponenten fest, so werden vorzugsweise Lösungsmittel eingesetzt, welche z.B. Wasser, ein niederes Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder ferner ein ätherartiges Medium, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, letztere beiden entweder in wasserfreier Form oder als Gemische mit Wasser, oder ferner Benzol sein können.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird in einem Temperaturbereich von O bis 1OO°C und unter Umständen im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Je nach Reaktionsfähigkeit und den Eigenschaften der Reaktionsteilnehmer, insbe-

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sondere der Amine der Formel IH, wird ein Temperaturbereich von 10-85 C bevorzugt; innerhalb dieses Bereichswiederum wird in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Komponenten ein Temperaturintervall von 15-6O⁰C bevorzugt angewendet. Dieser kann z.B. dann von Vorteil sein, wenn niedere primäre oder sekundäre Amine eingesetzt werden, mit denen die Umsetzung gegebenenfalls schon bei Raumtemperatur stattfindet .

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens besteht in der Anwendung schonender Bedingungen, welche einerseits in der Anwendung niederer Reaktionstemperaturen innerhalb der angegebenen Intervalle und andererseits diesem Erfordernis gerecht werdenden Reaktionszeiten bestehen, die vorzugsweise möglichst kurz sein sollen. Je nach Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Komponenten und der angewandten Reaktionstemperatur beträgt die Reaktionszeit ca. eine Stunde bis 7 Tage.

Schonende Bedingungen zur Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion bestehen z.B. darin, den die Komponenten enthaltenden Reaktionsansatz 1 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur stehenzulassen und nachfolgend etwa 2 weitere

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- AB -

Stunden auf etwa 50-7O⁰C zu erwärmen. Hierbei ist es unter Umständen empfehlenswert oder sogar notwendig, eine Verbindung der Formel Vt in stabilisierter Form einzusetzen, was durch Zusatz geringer Mengen von Stabilisatoren geschieht. Solche stabilisierend wirkende Stoffe sind z.B. Abkömmlinge des Phenols und seiner polyhydroxylierten Analogen sowie deren ringalkylierte Derivate, wie z.B. 2,4,6-Tri-tert.-butylphenol, Resorcin, Hydrochinon, sowie deren niedere Monoalkyläther, wie Resorcin-monomethyläther, Resorcinmonopropyläther, Hydrochinonmonomethylather, Hydrochinonmonopropyläther, Pyrogallol sowie dessen niedere Monoalkyläther, niedere Alkylester von Mono- und Polyoxybenzoe sä*uren, z.3. p-Oxybenzoesauremethyl- oder -propylester, Gallus s'äurepropylester sowie Gemische von Stabilisatoren der vorstehend genannten Art. Solche Stabilisatoren werden gegebenenfalls in Mengen von 0,01 - 0,5%, vorzugsweise 0,05 - 0,2% bezogen auf eingesetzte Menge einer Verbindung der Formel VJ, eingesetzt.

Ausgangsstoffe der Formel VI sind z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Forme? IV, worin R^, R^, X^, ^ Y₁ und Y₂ die dort angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der Formel VIa,

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HOOC - C = CH - R_{8 (VIa)}

^R7

worin R₇ und R_fi die unter der Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat derselben zugänglich. Hierbei kommen vorviiegend solche Methoden in Betracht, die die Durchführung der dem Verfahren zugrundeliegenden Acylierung unter schonenden Bedingungen gestatten.

Zur Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine gegebenenfalls durch Zusatz einer stabilisierend wirkenden Substanz stabilisierte Carbonsäure der Formel VI mit einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser umgesetzt. Niedere Alkylester, wie z.B. die Methylester oder Aethylester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIa, lassen sich bereits

in der Kälte oder nötigenfalls unter Erwärmen sowie gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzen.

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Als weitere reaktionsfähige funktioneile Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIa eignen sich die Halogenide, insbesondere die Chloride und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden gegebenenfalls in stabilisierter Form mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV vorzugsweise in Gegenwart eines siiurebindenden Mittels, z.*5. einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, N-Aethyl-diisopropylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Ueberschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, umgesetzt. Als weitere Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIa kommen z.B.deren p-Nitro-phenylester und Cyanmethylester in Betracht, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden. Unter analogen Bedingungen werden die 1-Imidazolide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel Via mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV umgesetzt.

GewUnschtenfalls wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I,in der R, und/oder R₂ Wasserstoff bedeutet, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, und R2 Alkylgruppen bedeuten, Übergeführt. Dies

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kann insbesondere durch reduktive Alkylierung geschehen. Zu deren Ausführung wird z.B. eine aliphatische Oxoverbindung mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 der angegebenen Art umgesetzt und das Reaktionsprodukt in situ reduziert, wobei als Reduktionsmittel vorteilhafterweise Ameisensäure beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches eingesetzt wird. Die Einführung von Alkylresten R, und/oder R₂ kann jedoch auch durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden niederen Alkanols in An- oder Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder N-Aethyl-N,N-diisopropylamin, vorgenommen werden. Als reaktionsfähige Ester von entsprechenden niederen Alkanolen kommen z.B. die Chloride, und insbesondere die Bromide und Jodide, aber auch die Ester mit Schwefelsäure und mit organischen Sulfonsäuren, z.B. mit Methansulfonsaure, o- und p-Toluolsulfonsäure, sowie O- und p-Chiorbenzolsulfonsäure in Betracht.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der genannten Verfahren und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder einen Ausgangsstoff unter den Reak-

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tionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden.

Sofern Endstoffe als Racemate oder Racematgemische erhalten werden, können diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung gewünschtenfalls getrennt und in ihre Antipoden aufgespalten werden.

Die nach den erfindungsgem'ässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen sauren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Aceton, Methanol, Aethanol, Aether oder deren Gemischen.

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Vorzugsweise stellt man pharmazeutisch ann.3hrr.bar0 Saure additionssalze her, doch können auch andere Säureadditionssalze, wie z.B. Oxalate, von Bedeutung sein, wenn sie beispielsweise gut kristallisieren und sich deshalb zur Abtrennung, Reinigung und gegebenenfalls Lagerung der schliesslich als freie Basen oder in Form von anderen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen verwendeten Reaktionsprodukte eignen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,10 und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5 bis 50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes dieser Stoffe. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff mit festen pulverförmiger! Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere

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überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees und Suppositorien näher erläutern:

a) 150,0 g 5,5-Dihydro-5-[N-(tJ-tnethylglycyl)-imino;tdibenzo[b,fIthiepin-hydrochlorid werden mit 500 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 115 mg Gewicht und 15 mg Wirkstoffgehalt, die gewUnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

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b) 12,5 g 5,5-Dihydro-5-[N-(N~methylglycyl)-

iminoj-dibenzo[b,f]thiepin-hydrochlorid werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb IH-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese v/erden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 172,5 mg und enthalten je 12,5 mg Wirkstoff.

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c) 25,0 g 5,5-Dihydro-5-[N-(N-methylglycyl)-imino[-dibenzo[b,fJthiepin-hydrochlorid und 1975 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff.

d) 25,Og S.S-Dihydro-S-lN-CN-methylglycyU-iminil· dibenzo[b,fJthiepin-hydrochlorid werden in 1 Liter bi-destilliertem pyrogenfreiem Wasser gelbst und die Lösung in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%-ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

a) Zu einer Lösung von 24 g (0,09 Mol) N-(Chloracetyl)-S,S-diphenylsulfilimin in 250 ml Benzol tropft man unter Rübren bei Raumtemperatur 180 ml (0,9 Mol) einer 157,-iv-e; methanolischen Monomethylamin-Lb*sung. Anschliessend kocht man die Lösung 48 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, wascht einmal mit 50 ml Wasser und zieht die organische Phase erschöpfend mit 2-n. Salzsäure aus. Die vereinigten Extrakte werden unter Kühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand verbleibt ein OeI, welches das N-(N-Methylglycyl)-S,S-diphenylsulfilimin darstellt.

16 g (0,059 Mol) der erhaltenen Base löst man in 100 ml Aceton, kühlt auf 10° und versetzt mit einer Lösung von 5,4 g (0,06 Mol) Oxalsäure in 10 ml Aceton. Die Reinigung des erhaltenen Oxalates erfolgt durch Umkristallisation aus Aethanol, Smp. 173-174°.

Das als Ausgangsprodukt benötigte N-(Chloracetyl)-S,S-diphenylsulfilimin wird z.B. wie folgt hergestellt:

b) Zu einer Lösung von 19 g (0,095 Mol) S, S-Diphenylsulfilimin [cp. Furukawa et al., Univ. Osaka:

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Tetrahedron Letters 1972, 1619-1622; Tamura et al., Univ. Osaka: Tetrahedron Letters 1972, 4137-4140] in 120 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Losung von 19,2 g (0,19 Mol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid und anschlie$send unter schwachem Kühlen eine Lösung von 1?,3 g (0,11 Mol) Chloracetylchlorid in 80 ml Methylenchlorid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht die organische Phase mit Wasser neutral. Anschiiessend trocknet man über Natriumsulfat und dampft die Lösung im Vakuum ein. Als öligen Rückstand erhalt man das IJ- (CJhloracetyl)-S,S-diphenylsulfilimin, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.

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Beispiel 2

a) Analog Beispiel. 1 a) erhält man aus 8,5 g (0,03 Mol) N-(3-Chlorpropionyl)~S,S-diphenylsulfilimin und 4,1 g (0,09 Mol) Dimethylamin das N- (N,N-Dimethyl-/3-alanyl)-S,S-diphenylsulfilitnin in öliger Form.

11 g (0,037 Mol) der erhaltenen Base und 3,3 g (0,037 Hol) Oxalsäure ergeben 14 g Oxalat, welches aus Isopropanol uinkristallisiert wird, Smp. 147-148°.

Das als Ausgangsprodukt benötigte N-(3-Chlorpropionyl)—S,S-diphenylsulfiliniin wird z.B. wie folgt erhalten;

b) Analog Beispiel 1 b) erhält man aus 15 g (0,075 Mol) S,S-Diphenylsulfilimin und 10,5 g (0,083 Mol) S-Chlorpropionsäurechlorid das N-(3-Chlorpropionyl)-S,S-diphenylsulfilimin als OeI.

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Beispiel 3

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 28,22 g (0,09 Mol) N-(Chloracetyl)-S,S-bis-(p-fluorphenyl)-sulfilimin und 180 ml (0,9 Mol) einer 15%-igen methanolisehen Monomethylamin-lösung das N~(N-Methylglycyl)-S,S-bis-(p-fluorphenyl)-sulfilimin.

Das als Ausgangsprodukt benötigte N-(Chloracetyl)-S,S-bis-(p-fluorphenyl)-sulfilimin wird z.B. wie folgt erhalten:

b) Analog Beispiel 1 b) erhält man aus 22,52 g (0,095 Mol) S,S-Bxs-(p-fluorphenyl)-sulfilimin und 12,3 g (0,11 Mol) Chloracetylchlorid das N-(Chloracetyl)-S,S-bis-(p-fluorphenyl)-sulfilimin.

Das für diese Umsetzung wiederum benötigte Bis-(p-fluorphenyl)-sulfilimin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 13,0 g (0,059 Mol) Bis-(pfluorphenyl)-sulfid in 200 ml Methylenchlorid fügt man 15,2 g (0,071 Mox) frisch hergestelltes O-Mesitylensulfonyl-hydrox/1-amin und rührt das Gemisch während 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend lässt man zu dem bei einer Temperatur von 0-5° gehaltenen Gemisch eine Lösung von 1,6 g (0,07 Grammatom)

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Natrium in 30 ml Methanol zutropfen und schüttelt die Reaktionsmischung dann dreimal mit je 50 ml Wasser aus, trennt die Methylenchlorid-Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.

Als Rückstand erhält man rohes S,S-Bis-(p-fluorphenyl)-sulfilimin, das nach längerem Stehen erstarrt. Zur Reinigung wird es aus Petrolather umkristallisiert, Smp. 39-41°.

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Beispiel 4

a) Zu einer Lösung von 20 g (0,066 Mol) 5,5-Dihydro-5-[M-(chloracetyl)-imino]-dibenzo[b,f]chiepin in 250 ml Benzol tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 66 ml (0,33 Mol) einer 15%-igen me-hanolischen Monomethylamin -Lösung. Anschliessend kocht man die Lösung 48 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, wäscht einmal mit 50 ml Wasser und zieht die organische Phase erschöpfend mit 2-n. Salzsäure aus. Die vereinigten Extrakte werden unter Kühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Als Rückstand verbleibt ein OeI, welches das 5,5-Dihydro-5-[N-(N-methylglycyl)-imino]-dibenzo[b,f]thiepin darstellt.

10 g (0,034 Mol) der erhaltenen Base löst man in lOO ml Aceton, kühlt auf 10 und versetzt mit einer Lösung von 3,1 g (0,034 Mol) Oxalsäure in 10 ml Aceton. Reinigung des Oxalates erfolgt durch Umkristallisation aus Methanol, Smp. 220° (Zersetzung).

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 5,5-Dihydto-5-[N-fchloracetyl)-imino]-dibenzo[b,f]thiepin wird z.B. wie folgt erhalten:

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b) Eine Lösung von 10 g (0,0475 Mol) Dibenzo[b,£] thiepin in 600 ml Methanol versetze man bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 12 g (0,057 Mol) O-Mesitylensulfonylhydroxylamin (ep. Y. Tamura, K. Sumoto, J. Minamikawa und M. Ikeda, Tetrahedron Letters 1972, 4133.) Man rührt die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur, engt im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt in 300 ml Methylenchlorid auf und versetzt mit einer methanolischen ttatriummethylatlösung, die durch Lösen von 1,32 g (0,057 Grammatom) Natrium in 25 ml Methanol hergestellt wird. Man· rührt die Lösung 10 Minuten bei Raumtemperatur und wäscht anschliessend im Scheidetrichter dreimal mit je 100 ml Wasser. Anschliessend trocknet man über Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum ein, wobei als Rückstand ein OeI verbleibt, welches bei längerem Stehen kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man das 5,5-Dihydro-5-imino-dibenzo[b,f] thiepin, Smp. 124 .

1,058 g (0,0047 Mol) der rohen Base werden in 10 ml Aceton gelöst und mit 5-n. äthanolischer Salzsäure genau neutrnlisiert. Durch Zugabe vcn Aether wird das Hydrochlorid ausgefällt und aus Aethanol umkristallisiert, Smp. 265° (Zersetzung).

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c) Zu einer Lösung von 15 g (0,067 Mol) 5,5-Dihydro-5-imino-dibenzo[b,f]thiepin in 200 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 13,6 g (0,134 Mol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid und anschliessend unter schwachem Kühlen eine Lösung von 8,6g (0,076 Mol) Chloracetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid. Man rührt übex* Nacht bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel im Was ser s tr ahlvakuutn ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht die organische Phase mit Wasser neufral. Anschliessend trocknet man über Natriumsulfat und dampft die Lösung im Wasserstrahlvakuum ein. Als Rückstand verbleibt ein OeI, welches das 5,5-Dihydro-5-[N-(chloracetyl)-imino] dibenzo[b,f]thiepin darstellt und das als Rohprodukt weiteiverarbeitet wird.

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~ 53 -

Beispiel 5

a) Analog Beispiel 4 a) erhält man aus 11 g (0,033 Mol) 5,5-Dihydro-5-[N-(chloracetyl)-imino]-lO,lldimethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 3,4 g (0,073 Mol) Dimethylamin das 5,5-Dihydro-5-[N-(N,N-dimethylglycyl)-imino]-lO,ll-dimethyldibenzo[b,f]thiepin als OeI, welches als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.

6-g (0,0178 Mol) Base und 1,6 g (0,0178 Mol)

Oxalsäure ergeben das Oxalat; Reinigung erfolgt durch Umkristalli sation aus Aethanol, Smp. 212°.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 5,5-Dihydro-5-[N-(chloracetyl)-imino]-10,ll-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin kann z.B. auf folgende Weise hergestellt werden:

b) Analog Beispiel 4 b) erhalt man aus 13 g (0,54 Mol) 10,11-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin und 14 g (0,065 Mol) O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin das 5,5-Dihydro-5~imino-10,ll-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin als OeI, welches als Monohydrochlorid charakterisiert wird, Smp. 275° (Zersetzung).

c) Analog Beispiel 4 c) erhält man aus 10 g (0,0395 Mol) 5,5~Dihydro-5-imino-lO,ll-diraethyl-dibenzo(b,f] thiepin und 5,2 g (0,046 Mol) Chloracetylchlorid das 5,5-Dihydro-5-fN-(chloracetyl)-imino]-10,ll-dimethyl-dibenzo(b,f] thiepin als OeI, welches als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.

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Beispiel 6

a) Analog Beispiel 4 a) erhält man aus 10,1 g (0,028 Mol) S-Chlor-S^-dihydro-S-U^chloracetyl^imino]-dibenzo [b,f] thiepin und 150 ml einer 20%-igen Dimethylaminlösung in Benzol das 3-Chlor-5,5-dihydro~5-[N-(N,N-dimethylglycyl)-imino]-dibenzo[b,f]thiepin als farbloses OeI.

Aus der Base wird analog Beispiel 4 b) das Hydrochlorid erhalten, Smp. 220° (Zersetzung).

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 3-Chlor-5,5-dihydro-5-[N-(chloracetyl)-imino]-dibenzo[b,£]thiepin kann z.B. auf folgende Weise hergestellt werden:

b) Analog Beispiel 4 b) erhält man aus 8,0 g (0,033 Mol) 3-ChIor-dibenzo[b,f]thiepin und 9,2 g (0,043 Mol) 0-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin das 3-Chlor-5,5-dihydro-5-im.nodibenzo[b,f]thiepin, Smp. 125-129°; Smp. des Hydrochloride 265° (Zersetzung).

c) Analog Beispiel 4 c) erhalt man aus 7,8 g (0,028 Mol) 3-Chlor-5,5-dihydro-5-imino-dibenzo[b,f]thiepin, 5,7 g (0,056 Mol) Triäthylamin und 6,2 g (0,031 Mol) Chloracetylchlorid das 3-Chlor-5,5-dihydro-5-[N-(chloracetyl)-imino] dibenzo[b,fjthiepin , Smp. 196-198°.

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Beispiel 7 ,

a) Analog 4 a) erhält man aus 20,03 g

(0,066 MoI) S.S.lO.ll-Tetrahydro-S-[N-(chloracetyl)-imino)-dibenzo [b,fJthiepin und 66 ml (0,33 Mol) einer 157ο-igen methanolischen Monomethylamin-lö'sung das 5,5,10,11-Tetrahydro-5-[N-(N-methylglycyl)-imino J-dibenzo[b,fJthiepin.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 5,5,10,11-Tetrahydro-5-[N-(chloracetyl)-imino]-dibenzo[b,fJthiepin kann z.B. auf folgende Weise hergestellt werden:

b) Analog Beispiel 4 b) erhält man aus 8,05 g (0,038 Mol) 10,ll-Dihydro-dibenzo[b,fJthiepin und 10,2 g (0,047 Mol) O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin das 5,5,10,11-Tetrahydro-5-imino-dibenzo[b,fJthiepin, Smp. 104-107°; Smp. des Hydrochlorids 255° (Zersetzung).

c) Analog Beispiel 4 c) erhält man aus 15,2 g (0,067 Mol) 5,5,10,ll-Tetrahydro-5-imino-dibenzo[b,f] thiepin, 13,6 g (0,134 Mol) Triethylamin und 8,6 g (0,076 Mol) Chloracetylchlorid das 5,5,10,ll-Tetrahydro-5-[N-(chlorace tyl) -imino J-dibenzo[b,f J thiepin.

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Beispiel 8

a) Analog Beispiel 5 a) erhält man aus 10,15 g (0,033 Mol) 10,lO-Dihydro-10-[N-(chloracetyl)-iminolthieno12,3-b] [llbenzothiepin und 3,4 g (0,073 Mol) Dimethylamin das 10,10-Dihydro-10-[N-(N,N-dimethylglycyl.)-iminol thieno[2,3-b][llbenzothiepin.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 10,10-Dihydro« 10-[N-(chloracetyl)-iminol-thieno[2,3-b][llbenzothiepin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

Analog Beispiel 4 b) erhält man aus 8,1 g (0,037 Mol) Thienot2,3-b][llbenzothiepin und 9,6 g (0,044 Mol) O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin das 10,10-Dihydro-lO-imino-thieno [2,3-b][llbenzothiepin als OeI, welches als Hydrochlorid charakterisiert wird, Smp. 205° (Zersetzung).

Analog Beispiel 4 c) erhalt man aus 11,1 g (0,0395 Mol) 10,10-Dihydro-10-imino-thieno[2,3-bi[llbenzothiepin und 5,2 g (0,046 Mol) Chloracetylchlorid das 10,10-Dihydro-10-[N-(chloracetyl)-iminol-thieno[2,3-b][llbenzothiepin.

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Beispiel 9

Analog Beispiel. 7 a) erhält man aus 14,8 g (0,0487 Mol S.S.lO.ll-Tetrahydro-S-[N-(chloracetyl)-imino]-dibenzo[b,f) thiepin und 50 ml einer 20%-igen Dime thy lnminlb'sung in Benzol das rohe 5,5,10,ll-Tetrahydro-5-(N-(N,N-dimethylglycyl)-imino]-dibenzo [b,f]thiepin; Smp. 112-116°.

12,2 g der rohen Base (0,0391 Mol) und 3,52 g (0,0391 Mol) Oxalsäure ergeben das Oxalat welches durch Umkristallisation aus Aethanol-Essigsäureä'thylester gereinigt wird; Smp. 208-209°.

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Beispiel 10

a) Analog Beispiel 4 a) erhält man aus 8,0 g (0,0238 Mol) 2-Chlor-5,5-dihydro-5-[N-(chloracetyl)-imino 1-dibenzo[b,fJthiepin und 4,5 g (0,1 Mol) Dimethylamin in 100 ml Benzol das rohe 2-Chlor-5,5-dihydro-5- IN-(N,N-dimethylglycyl)-imino!-dibenzo Ib,f] thiepin als viskoses OeI.

Aus 8,0 g (0,0231 Mol) roher Base und 2,08 g (0,0231 Mol) Oxalsäure in Aethanol-Essigsäureäthylester wird das Oxalat hergestellt. Nach Umkristallisation aus Aethanol-Hssigsäureäthylester wird das reine Oxalat erhalten; Smp. 202-203°,

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 2-Chlor-5,5-dihydro-5-(N-(chloracetyl)—imino!-dibenzo[b,f]thiepin wird auf folgende Weise erhalten:

b) Analog Beispiel 4 b) erhält man aus 24,2 g (0,1 Mol) 2-Chlortiibenzo[b,f Jthiepin und 25,8 g (0,12 Mol) O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin das 2-Chlor-5,5-dihydro-5-imino-dibenzo Ib,fJthiepin; Smp. 116-117° (aus Benzol-Petroläther). Die erhaltene Base wird in Aethanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und das erhaltene Hydrochlorid aus Aethanol-Essigsäureäthylester urokristalli·- siert; Smp. 230-232°.

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c) Analog Beispiel 4 c) erhält man 12,95 g (0,050 MoI) 2-Chlor-5,5-dihydro-5-imino-dibenzo[b,fJthiepin und 6,5 g (0,058 MoI) Chloracetylchlorid das 2-Chlor-5,5-dihydro-5-[N-(chloracetyl)-imino)-dibenzo [b,fJthiepin; Smp. 166-168° (aus Eenzol-Petroläther) *

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Beispiel 11

a) Analog Beispiel 4 a) erhält man aus 16,9 g (0,050 Mol) 2-Chlor-5,5,10,ll-tetrahydro-5~[N-(chloracetyl)-imino J-dibenzo[b,fJthiepin und 9,0 g (0,2 Mol) Dimethylamin in 100 ml Benzol das 2-Chlor-5,5,lO.ll-tetrahydro-5-[N-(N,N-dimethylglycyl)—imino)-dibenzo(b,fJthiepin als OeI.

15,9 g (0,046 Mol) rohe Base werden mit 4,15 g (0,046 Mol) 0^1-säure in äthanolischer Lösung in das Oxalat Übergeführt. Nach Umkristallisation aus Aethanol-Essigsaureäthylester erhält man das reine Oxalat; Fp 189-190°.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 2-Chlor-5,5,10,lltetrahydro-5-[N-(chloracetyl)-imino!-dibenzo[b,fJthiepin wird wie folgt erhalten:

b) 73,5 g (0,3 Mol) 2-Chlor-dibenzo[b,fJthiepin werden mit 7,0 g Xris-triphenylphosphin-rhodiumchlorid in 600 ml Benzol gelöst und bei 90-100° und einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 50 bar im Autoklaven hydriert. Nach 1 Stunde ist die Wasserstoffaufnähme beendet. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in heissem Hexan aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird durch eine kurze Säule mit 100 g Silicagel [MerckJ filtriert und gut mit heissem Hexan nachgewaschen. Die erhaltenen Eluate werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Pentan umkristallisicrt, wobei man das 2-ChlorlO,ll-dihydro-dibenzo[b,fJthiepin erhält; Smp. 65-66°.

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c) Analog Beispiel 4 b) erhält man aus 24,6 g (0,1 MoL) 2-Chlor-10,U-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und 25,4 g (0,12 WoI) O-Mesitylensulfonyl-hydronylamin das 2-Chlor-5,5,10,11-tetrahydro-5-imino-dibGnzo[b,fJthicpin als OcI, welches als Hydrochloric! charakterisiert wird; Smp. 225-227° (Zers.)·

d) Analog Beispiel 4 c) erhält man aus 26,1 g (0,1 MoI) 2-Chlor-5,5,lO.ll-tctrahydro-S-imino-dibenzo[b,flthiepin und 13,0 g (0,115 MoI) Chloracetylchlorid das 2-Chlor-5,5,10,11-tetrahydro-5-[N-(chloracetyl-imino]-dibenzo [b,flthiepin, welches c.us Benzol-Pctroläther umkristallisiert wird; Smp. 128-130°.

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Beispiel 12

Analog Beispiel 4 a) erhalt man durch Umsetzung von je 15,1 g (0,050 Mol) 5,5-Dihydro-5-[N-(chloracetyl)-itnino]-dibenzo [b,f)thiepin mit den folgenden Aminen in 200 ml Benzol die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Mit 6,8 g (0,151 Mol) Diethylamin das 5,5-Dihydro-5-(N-(N,N-dimethylglycyl)-imino]-dibenzo[b,f) thiepin;

mit 6,8 g (0,151 Mol) Aethylamin das 5,5-Dihydro-5-[N-(N-äthylglycyl)-Imino]-dibenzo[b,f]thiepin;

mit 8,9 g (0,122 Mol) Diäthylamin das 5,5-Dihydro-5-[N-(N,N-diäthylglycyl) imino]-dibenzo[b,f] thiepin;

mit 8,5 g (0,120 Mol) Pyrrolidin das 5,5-Dihydro-5-|N-[2-(1-pyrrolidinyl)-acetyl]-imino]-dibenzo [b,f]thiepin;

mit 10,2 g (0,120 Mol) Piperidin das 5,5-Dihydro-5-[N-(2-piperidinoacetyl)-imino I-dibenzo(b,f] thiepin;

509848/1 Ud

mit 12,0 g (0,120 Mol) 1-Methylpiperazin das 5,5-Dihydro-5[N- [2- (4-tnethyl-l-piperazinyl)-acetyl !-imino]-dibenzo[b,f1thiepin;

mit 15,0 g (0,115 Mol) 1-Piperazinäthanol das 5,5-Dihydro-5-[N-[2-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinyl!-acetyl!- imino J-dibenzo[b,f]thiepin.

509848/114

Beispiel 13

Analog Beispiel 4 a) erhält man aus 11 g (0,033 Mol) S.S-Dihydro-S-fN-ichloracetyO-iminol-lO.lldimethyl-dibenzo[b,fJthiepin (vgl. Beispiel 5 b) und c)] in 150 ml Benzol mit 33 ml (0,165 Mol) einer 157,-igen methanolischen Methylamin-Lösung das 5,5-Dihydro-5-[N-(N-methyIglycyl)-imino]-10,11-dinethy1-dibenzo[b,f]thiepin, und

aus 10,15 g (0,033 Mol) 10,10-Dihydro-10-[N-(chloracetyl)-iminol-thieno[2,3-b][ljbenzothiepin (vgl. Beispiel 8 b) und c)] in 150 ml Benzol mit derselben Menge Methylamin-Lösung das 5,5-Dihydro-5-[N-(N-(methylglycyl)-imino]-10,ll-dimethyl-dibenzo[b,fJthiepin.

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Beispiel 14

21 g 5,5-Dihydro-5-[N-(N-msthylglycyl)-imino]-dibenzo [b,fIthiepin-oxalat [vgl. Beispiel 4 a)l werden zur Freisetzung der Base in 250 ml Methylenchlorid suspendiert und solange mit 50 ml konz. wässriger Ammoniaklösung geschüttelt, bis alle Substanz gelöst ist. Die Methylenchloridlösung wird anschliessend zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man reines kristallisiertes 5,5-Dihydro-5- [N-(N-methylglycyl-imino]-dibenzo [b,f Ithiepin vom Smp. 124-127°.

Zur UeberfUhrung in das Hydrochlorid werden 19,4 g freie Base in 50 ml Isopropanol und 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren mit einer ätherischen Chlorwasserstoff lösung bis zur schwach kongocauren Reaktion versetzt. Dann fUgt man bis zur beginnenden Trübung Aet^-r zu und rührt noch 15 Minuten weiter, wobei das 5,S-Dihydro-5-[N-(N-m3thylglycyl)-imino!-dibenzo[b,f]thiepin-hydroch1orid auskristallisiert. Smp. 216° unter Zersetzung.

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Claims (29)

1. Patentansprüche

   Aminoacy!verbindungen der allgemeinen Formel I,

   in welcher

   R. und Rj Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem anliegenden N-Atom eine Alkyleniminogruppe mit 5-7 Ringgliedern, oder eine

   gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe oder niedere Hydroxyalkylgruppe substituierte 1-Piperazinyl- oder Hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-

   gruppe bedeuten,
   Ro Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder eine niedere

   Alkyl- oder Alkoxygruppe,
   R. Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe,

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   2520 Ί

   A einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasser stoff rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

   eines der Symbole X^ und X₂ die direkte Bindung und das andere die Vinylengruppe -CH=CH- oder den Epithiorest -S-bedeutet und

   Y^ und Y2 Viasserstoff oder zusammen ein zweiwertiges BrUckenglied Y3 der nachfolgenden Struktur bedeuten:

   V Λ ^zk Λ ^c

   Rc und Rg Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen und Z, und Z₂ je Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung

   bedeuten, oder
   R- und Z, Wasserstoff und zugleich R, und Z~ zusammen einen Oxorest bedeuten.
2. 2. Neue Aminoacyl-verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher X^, Xjt Y^ und Yj bzw. Y3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Y₂ bzw. Y₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R. und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls in

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   4-Stellung durch eine Methyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe substituierte l-Piperazinylgruppe bedeuten, R₃ Wasserstoff, Fluor oder Chlor und R^ Wasserstoff, Fluor oder Chlor, eine Methyl·», Methoxy-, Tri fluorine thy 1- oder Nitrogruppe und A die Methylen- oder Aethylengruppe bedeutet.
3. 3. Neue AminoacyI-verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher X, eine direkte Bindung und X₂ einen Vinylenrest oder den Epithiorest bedeutet, Y,. und Y₂ je Wasserstoff oder zusammen als Y₃ ein BrUckenglied der im Anspruch 1 angegebenen Struktur bedeuten, in der R₅ und R, Wasserstoff oder Methylgruppen und Z^ und Z₂ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, R, und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, R₃ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor, und A eine Methylenoder Aethylengruppe bedeutet.

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4. 4. Neue Aminoacyl-verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher X, eine direkte Bindung und X2 einen Vinylenrest oder den Epithiorest bedeutet, Y^ und Y₂ Wasserstoff-odar zusammen als Y ein Brilckenglied der im Anspruch 1 angegebenen Struktur bedeuten, in dem Rr und R, Wasserstoff und Z, und Z₂ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, R. eine MethyLgruppe und R₂ Viasserstoff oder eine Methylgruppe , TU Wasserstoff und R, Chlor oder Wasserstoff, und A eine Methylengruppe bedeutet«
5. 5. Neue Aminoacyl-verbindungen der ira Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Forir.el I, in welcher Y, und Y₂ zusammen ein Brilckenglied Y- der im Anspruch 1 angegebenen Struktur darstellen, in dem RTc und R^ sowie Z₁ und Z₂ die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, und X,, X₂. R^. R₂» R^· Ra und A ebenfalls die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
6. 6. Neue Aminoacyl-verbindüngen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in welcher Y, und Y₂ zusammen ein Brücken- glied Y« der im Anspruch 1 angegebenen Struktur darstellen, in dem R₅ und R^ sowie Z, und Z₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X. und X₂ die im Anspruch 1 und R,, R₂* ^3» R, und A die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

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   ¹ - 70 -
7. 7* · Neue Aminoacyl-verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher Y. und Y₂ zusammen ein Brllckenglied Y- der im Anspruch 1 angegebenen Struktur darstellen, in dem R₅ und Rg sowie Z, und Z« die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, und X., X₂, R.« R₂* Ro» Ra und A ebenfalls die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
8. 8. Neue Aminoacyl-verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher Y, und Y« zusammen ein Brlickenglied Y« der im Anspruch 1 angegebenen Struktur darstellen, in dem R_c und R,- sowie Z, und

   jo 1

   Z₂ die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben, und X,, X₂, R., R₂, R₃, R, und A ebenfalls die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben.
9. 9. Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
10. 10. Das 5,5-Dihydro-5-[N-(N-methylglycyl)-imino]-dibenzo[b,f]thiepin.
11. 11. Das 5,5-Dihydro-5-[N-(N,N-dimethyl-glycyl)-imino] iO.ll-dimethyl-dibenzofb.fIthiepin.

    '609848/1149
12. 12. Die Additionssalze der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 11 mit anorganischen und organischen Säuren.
13. 13. Die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 11 mit anorganischen und organischen Säuren.
14. 14. Das Hydrochlorid der Verbindung des Anspruchs 10 .
15. 15. Verfahren zur Herstellung von neuen Aininn?rylverbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R₁, R₃, R₃, R₄, A, X₁, X₃, Υ_χ bzw. Y₃ die dort definierte Bedeutung haben,

    und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man

    a) einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der

    allgemeinen Formel II,

    N-CO-A-OH

    (II)

    S09848/1U9

    in welcher A, R₃, R₄, X₁. X₂' \ ^{und v;}2 ^{die itn} ^

    spruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III»

    H-N

    R₂

    worin R₁ undi R₂ die im Anspruch 1 angegebene

    Bedeutung haben, oder mit Hexamethylentetramin umsetzt, oder

    b) eine Verbindung der Formel IV,

    MH

    worin R₃, R₄, X^, X₃, Y₁ und Y₂ die im Anspruch 1 angegcbe.-.c: Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der

    Formel V, ^D

    HOOC - A - N (V)

    worin A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

    D Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppe und

    E eine niedere Alkylgruppe oder eine mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppe bedeutet,

    509848/1149

    oder
    D und E zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom eine

    Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkylgruppe oder eine mittels Solvolyse durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppe substituierte 1-Piperazinyl- oder Hexahydro~lH-l,4-dia2epin-l-yl-gruppe bedeuten, umsetzt, und anschliessend nötigenfalls eine so erhaltene, Schutzgruppen enthaltende Verbindung hydrolysiert, oder an eine Verbindung der Formel VI

    -C= CH -R

    (VI)

    in welcher

    Ry und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten,

    und X₁ , X₉, Y₁ , Y₉, Ro und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ein Amin der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R, und R₉ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, anlagert und

    509848/1149

    d) gewUnsc.itenfalis eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, und/oder Rj Wasserstoff bedeutet, durch reduktive Alkylierung oder Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, und Rj Alkylgruppen bedeuten, ÜberfUhrt,

    und/oder gewUnschter.falls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure UberfUhrt.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in denen X,, Xj, Yi und Yj bzw. Y~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Rj und Rj unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe substituierte 1-Piperazinylgruppe bedeuten, R* Wasserstoff, Fluor oder Chlor und R, Wasserstoff, Fluor oder Chlor, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und A die Methylen- oder Aethylengruppe bedeutet.

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17. 17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in denen X. eine direkte Bindung und X₂ einen Vinylenrcst oder den Epithiorest bedeutet, Y* und Y« je Wasserstoff oder zusammen ale Y~ ein Brtickenglied der im Anspruch 1 angegebenen Struktur bedeuten, in der R₅ und R, Wasserstoff oder Methylgruppen und Z, und Z₉ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, R^ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, R₃ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor, und Λ eine Methylen- oder Aethylcngruppe bedeutet.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 15,dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in denen X. eine direkte Bindung und X₂ einen Vinylenrest oder den Epithiorest bedeutet, Y, und Y₂ Wasserstoff oder zusammen als Y, ein Brückenglied der im Anspruch 1 angegebenen Struktur bedeuten, in dem R₅ und R. Wasserstoff und Z^ und Z₂ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung, bedeuten, R, eine Methylgruppe und R₂ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R^ Wasserstoff und R₇ Chlor odor Wasserstoff, und A eine Methylengruppe bedeutet.

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    L· -7G-
19. 19. Verfahren nach Ansprüchen 15 bis 18,
    dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in denen Y^ und Y2 zusammen ein Brlickenglied Y~

    der im Anspruch 1 angegebenen Struktur darstellen, in dem
    Ro und R, sowie Z, und Z_? die in den Ansprüchen 15 bis 18 angegebene Bedeutung haben, und X-, Xj, R, , Rj > R3 > ^a
    und A die in den Ansprüchen 1-4 angegebene Bedeutung

    haben.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 15,dadurch gekennzeichnet·., dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III
    Methylamin oder Dimethylamin verwendet«
21. 21. Verfahren nach Anspruch 15,dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen
    der allgemeinen Formel I herstellt.
22. 22. Verfahren nach Anspruch I5,dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen beschriebenen Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt.
23. 23. Verfahren nach Anspruch 15,dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen beschriebenen Hydrochloride
    von Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt.
24. 24· Verfahren nach Anspruch 15, dadui-ch gekennzeichnet, dass man 5,5-Dihydro-5-[N-(N-methylglycyl)-imino]-dibcnzo
    Ib,fJthiopin und sein Uydrochlorid herstellt.

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25. 25. Verfahren nach Anspruch 15,dadurch gekennzeichnet, dass man 5 ,S-Dihydro-5- [N,- (Ν,Ν-dimethylglycyl-itnino J-IO₁U-ditnethyl-dibenzo [b,f Ithiepin herstellt.
26. 26· Verfahren nach Anspruch 15,dadurch gekennzeichnet, dass man anstelle von Racematen von optisch aktiven Ausgangsstoffen einzelne Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereometric entweder ein Racematgemisch oder ein bestimmtes Racemat oder ebenfalls einen einzelnen Antipoden einsetzt, welche Ausgangsstoffe gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden.
27. 27. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Racemate oder Racematgemische erhaltene Endstoffe trennt und gewUnschtenfalls in ihre Antipoden aufspaltet.
28. 28. Modifikation der Verfahren nach Anspruch 15 und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgeneiner Stufe al-3 Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.

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    ι - 78 -
29. 29. Therapeutische Präparate, enthaltend mindestens eine der Verbindungen bzw. Salze der Ansprüche 1 bis 11, 13 und 14 zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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