DE2500157A1 - Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung

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DE2500157A1 DE19752500157 DE2500157A DE2500157A1 DE 2500157 A1 DE2500157 A1 DE 2500157A1 DE 19752500157 DE19752500157 DE 19752500157 DE 2500157 A DE2500157 A DE 2500157A DE 2500157 A1 DE2500157 A1 DE 2500157A1
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Description

HOECHST AKTIEKGESZLLSCHAFT, FRANKFURT(KaIN)
Aktenzeichen: Hoe 75/f 001
Datum: 2. Januar 1975
Benzoesäuren und deren Derivate sq^wie Verfahren zu ihrer Herstellung . ;
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Benzesäuren, deren Salze und Ester sowie Verbindungen, die sich in entsprechende Benzoesä'uren überführen lassen. Die Verbindungen zeichnen sich durch eine blutzuckersenkende Y/irkung aus.
Es ist bekannt, dass Sulfonamidderivate wie Sulfonylharnstoffe, Sulfonylsemicarbazide, Sulfonarnidopyrir.idine und einige andere Sulfonaniidheterocyclen sowie Sulfonylurethane? am nichtvorbehandelten Versuchstier eine blutzuckersenkenee V/irkung zeigen. Einige dieser Verbindungen 'habsn auch in risr Humantherapie zur Behandlung des Diabetes mellitus eine weite Verbreitung gefunden. Es wurde ,Jetzt überraschend gefunden, dass auch substituierte Benzessäuren, deren Salze und Ester sowie Verbindungen, die sich durch chemische Reaktionen in derartige Benzosäuren überführen lassen, eine Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.
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Gegenstand der Erfindung sind demgemäss Benzoesäuren und deren Derivate mit blutzuckersenkender Virkung, insbesondere
Verbindungen der allgemeinen Formel I
X-CO-KH
in der
V eine Carboxylgruppe oder deren Salz oder Ester oder eine auf chemischem V,rege in eine Carboxylgruppe umwandelbare Gruppe wie beispielsweise eine Aldehydgruppe oder eine Oxymethylgruppe oder auch eine Kexhylgruppe,
X ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem,
Y eine einfache chemische Bindung oder eine Kohlenwasserstoff brücke und
Z Wasserstoff oder einen oder auch mehrere weitere Substituenten
darstellen.
Für die Bildung von Salzen der als Substituent V/ infrage kommenden Carboxylgruppe eignen sich in erster Linie die Alkalimetalle und das Ammonium. Es kommen jedoch auch andere Metalle beispielsweise Erdalkalimetalle infrage. Angesichts der pharmazeutischen Verwendung der Produkte sind die Metalle jedoch auf solche begrenzt, die physiologisch verträglich sind.
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Für eine eventuelle Veresterung der Carboxylgruppe eignen sich prinzipiell alle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol sowie mehrwertige Alkohole, z.B. Glykol, oder Alkohole mit anderen funktioneilen Gruppen wie A'thanolamin oder Glykoläther.
Anstelle der Carboxylgruppe__können die Benzoesäurederivate auch solche organische! Reste tragen, die durch eine chemische Reaktion in die Carboxylgruppe umgewandelt werden können. Hierzu gehören beispielsweise die Aldehydgruppe oder die Oxymethylgruppe, oder auch die Methylgruppe, die alle auf oxidativem Wege in die Carboxylgruppe umgewandelt werden können. Hierzu gehören ferner Derivate dieser Gruppen beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Oxymethylgruppe, ein Acetal, ein Oxim. Zu der grossen Zahl der in eine Carboxylgruppe überführbaren Gruppen gehört auch die Thiocarbonsäuregruppe, die mit Hilfe sogenannter Entschwefelungsreaktionen in die Carbonsäuregruppe überführt werden kann.
"Ais~Substi"tttent X der obigen TonäL kommen in erster Linie einkernige aromatische oder heteroaromatische Ringsystenie insbesondere der unsubstituierte oder ein- bis mehrfach substituierte Phenylrest oder der Thiophenrest infrage. Gleichermaßen eignen sich aber auch mehrkernige aromatische oder heteroaromatische Ringsysteme darunter auch solche, die partiell hydriert sind, wie beispielsweise Naphthalin, Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Chroman, Chromen oder Homochroman, Chinolin, Benzthiophen.
Als Glied Y der obigen Formel dienen neben einer einfachen chemischen Bindung vor allen Dingen niedere Kohlenvasserstoffket"ten. Diese können gerade und verzweigt und auch substituiert oder durch ein
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Heteroatom unterbrochen sein.
Das Glied Z ist in erster Linie V/'asserstoff, jedoch ist eine Substitution des zentralen Phenylkerns durch einen oder auch durch mehrere Substituenten nicht ausgeschlossen.
In den Untersuchungen zur Wirksamkeit der Verbindungen haben sich insbesondere solche der allgemeinen Formel II herausgehoben.
X · -C O-NH-Y' -^~Λ— »r' 11
Z·
In dieser Formel bedeuten:
W eine Carboxylgruppe, deren Ester oder Salz Xf a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die Substituenten R, R^ und R2 tragen kann, wobei R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Anilino oder Trifluormethyl und R^ und Rp unabhängig voneinander je V/asserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen; ·
b) Ringsysteme der Formel III
in der R- Wasserstoff oder Methyl und R^ Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen in m- oder p- Stellung zur CONH-Gruppe und A eine aus 2 bis U Kohlenstoffatomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt;
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c) einen Chinolinrest der Formel IV
in der R Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Halogen
darstellt oder
d) einen Thiophenrest der Formel V
in der R. und R_je unabhängig voneinander Wasserstoff,
ο 7 ■ ' -' ■' ■· .■■■·■·'■■■■ •Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen.
Y1 eine einfache chemische Bindung oder einen Kohlenwasser-
stoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen Z1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy»
Alkyl,oder Alkenyl sowie die Alkylteile in Alkoxy, Alkenoxy Alkoxyalkoxy und Alkylamino im Sinne der vorstehenden-Definitionen bedeuten geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer nicht zu grösseit Anzahl-yon-Kohlenstoffatomen. Es hat sich erwiesen, daß diejenigen Glieder, die bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzen, die beste Wirksamkeit zeigen. Halogen im vorstehenden Sinne ist in erster. Linie Chlor und Brom, jedoch, namentlich für den Fall, daß X* ein Phenylrest ist, auch Fluor. Die entsprechenden Jodverbindungen sind in der Regel ebenfalls wirksam, jedoch ist ihre Anwendung weniger zu empfehlen.
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Eine bevorzugte Stellung als Brücker.-clied Y nehmen Kohlenvasserstoffbrücken mit 2 Kohlenstoffatomen ein, die ihrerseits - auch durch Alkylgruppen - substituiert sein können. Deingenäss ist die Gruppe -CHp-CK0- sowie die Gruppe -CH(CH^)-CHp- besonders bevorzugt. V/eniger bevorzugt sind die anderen geradkettigen oder verzweigten Kohlenv/asserstoffbrücken mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel
H2N - Y' /~Λ__ w
mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure X1COOH umsetzt,
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
X· - CONH - Y' -
Z1
in der j
V einen in eine Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in eine Carboxylgruppe überführt,
c) in Verbindungen der allgemeinen Formel
Xt-C-NH-Y*-/, xx w,
S
z·
das Schwefelatom gegen ein Sauerstoffatom austauscht.
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d) Verbindungen der allgemeinen Formel
XC
Z'
worin U niedermolekulares Akoxy, niedermolekulares Alkylthio oder Halogen bedeutet, hydrolysiert,
in Verbindungen der allgemeinen Formel
-CO-HH-Y1 -^
OH
die oder eine im Rest X' vorhandene Hydroxygruppe alkyliert.
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in eine freie Benzoesäure oder deren Ester oder Salz überführt.
Die gemäss der Verfahrensvariante( a)als Ausgangsstoffe dienenden Aminoverbindungen sind bekannt oder können nach für analoge Verbindungen bekannten Verfahren ohne Schwierigkeiten hergestellt werden. .
Diese Aminoverbindungen werden, vorzugsweise in Gegenwart von Basen,mit reaktionsfähigen Derivaten der Säure X^-COOH, beispielsweise deren Halogeniden, Anhydriden, gemischten Anhydriden, Aziden oder Estern umgesetzt.
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Die Ausgangsstoffe der Verfahrensvariante b können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel
mit dem Rest X1CO acyliert oder beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
X'CO - NH - Y'
acyliert.
Sie können je nach dem Charakter der Gruppe V durch geeignete Reaktionen in die erfindungsgemässen Verbindungen überführt werden. Solche geeigneten Reaktionen können beispielsweise, wenn es sich bei dem Substituenten V um ein Amid oder ein Hydrazid handelt, in einer Hydrolyse bestehen. Eine oxydative Umwandlung erfolgt beipsielsweise, wenn V eine Alkohol-, Aldehyd-, oder Acyl -Gruppierung darstellt.'
Die Ausgangsstoffe der Verfahrensvariante c erhält man indem man beispielsweise eine Aminoverbindung der Formel
H0N - Y'—f V-COOH
oder deren Ester oder Salz mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Thiocarbonsäure X'CSOH umsetzt
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Diese Thioamide können nach den für ähnliche Verbindungen, namentlich aus der Sulfonylharnstoffr eihe,bekannten Methoden entschwefelt werden, wobei sich insbesondere die Behandlung mit VTasserstoffperoxyd oder Natriumperoxyd als brauchbar erwiesen hat.
Die Ausgangsstoffe für die Verfahrensvariante (d) werden erhalten .
indem man beispielsweise die unter (c) genannten Thioamide vorzugsweise deren Ester mit Diazomethan methyliert.
Sie werden in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert, wobei insbesondere der alkalischen,
Hydrolyse der Vorzug gegeben wird. .... ..._
Die Verätherung der Hydroxylgruppen gemäss Verfahrensvariante (^ erfolgt nach bekannten Methoden beispielsweise durch Umsetzung mit Dialkylsulfat bzw. Alkyl- oder Aralkyl-halogenid.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine blutzuckersenkende Wirkung. Diese kann festgestellt werden, in^derr. man die Verbindungen als solche, deren Salze oder Ester in Dosen von 10 bis 400 mg, vorzugsweise etwa 100 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und dsi Blutzucker über eine längere Zeitdauer nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer bestimmt.
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- ΊΟ -
Die erfiiidungsgemäßen VerDinaungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreiihbaren Präparaten mit blutzuckersenkendsr Wirksamkeit zar Behandlung des Diabetes mellitiis
gegebenenfalls dienen oder können als solche oder/in Form ihrer Salze odei' Esier bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische flittel wie Alkali- oder JJrdalkalihydroxyde , -carbon.· to oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfallrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfssfcoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalt an.
Ein Präparat, das die beschriabenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solc.ie zu wühlen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes - - — und dem gewünschten · Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einlici. t etwa 0,1 bis 2 g, vorzugsweisD 0,5 bis. 1 g, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet verden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
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derivate Die erf injungsgemäßen BcnzocsoLurv/' ((αΠΠβη sowohl allein füi· die Behandlung des Diabetes mellitus ein^esetÄt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidinbetika. AXs selche kommen nicht nur blutzuchersenUendo SuIfonylha.rnstoi*l*o in Betracht, sondern auch Verbindungen, von unterschiedliche.n ......
chemischen Aufbau, v/ie beispislsweise Biguanide, ins^besondere das Pheny la thy !-biguanid oder das Dirne thylr
Die nachfolgenden Beispiele 2^ipfeift eitiige der zahlreichen _ ι
Verfahrertsviirianten, di« 2ür Synthese der erfindungseetnäßen Verbindungen verwendet werden köiinen. Sie sollen Jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindiinffsgegenstartdos darstellen.
6098 30/094 2 ORlGMAL INSPECTED
Beispiel 1 ; _ 12 —
ii_(2-(3-Chlor-benzaraido)-;Uhyl)-benzoesäure 2500157
50 ml einer 1-molaren Losung von 4-( 2-Aminoäthyl) -henzocsäure-Natriun, die außerdem 0,05 Mol Natriumacetat enthält und durch Verseifung von U -(2-Acetyl:iminoäthyl)-benzoesäure mit Natronlauge hergestellt wurde, w;Lrd mit 50 ml Aceton und anschließend mit der Lösung von 9 g 3-Chlorbenzoylchlorid in wenig Aceton versetzt. Man rührt etwa 1 Stunde nach, gibt Wasser und Salzsäure zu, saugt ab und kristallisiert aus i/asser-Isopropanol um. Die erhaltene ^-(2-(3-('hlor-benzamido)-äthyl)-benzoesäure schmilzt bei 200 - 202°C.
In analoger Weise erhält man die
^-(2-(i4-Chlor-benzamido)-äi:hyl)-benzoesäure vom Schmp. 2^2 - 2kk C (aus verd. Äthanol)
*»-(2-Benzainidö-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 217 - 219 C ( aus verd. Methanol)
**-(2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 153"-155 C (aus verd. Methanol)
^-(2-{3-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 17«· 172OC (aus verd. Methanol)
4~(2-(3-Methyl-benzamido)-£.thyl)-benzosäure vom Schmp. 179 181 C ( aus verd. Methanol)
^-(2-(2-n-Butoxy-benzamido/-äthyl)-benzosäure vom Schmp. \6U 165 C (aus Äthanol)
**-(2-(2-n-Butoxy-benzamido/-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 1 °O 131OC (aus Äthanol) ·
60983 0/0942
4-(2-(2-Aniliiio-benzamido/-üthyl)-benzoesäure vorn Sch.rnp. 105 167 C (aus verd. Methanol) o_ _ r_
ZoUUib/
4-(2-(2-Methoxy-5-niethyl-benzaiuido)-üthyl) -benzoesäure vom Schmp. i4b" - 150°C (aus verd. Isopropanol)
4-(2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl)-benzosäure vom Schmp. 170 - 172OC (aus verd. Methanol)
4-(2-(5-Chlor-2-n-propyloxy-benzamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 156 - 157°6 (aus Essigsäureäthylester)
4-(2-(2-n-Butyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsäure vom Schmp. 166 C (aus Äthanol)
4-(2-(5-Chlor-2-n-pentyloxy-benzamido}-äthyl) -benzoesäure vom Schmp. 170 - 171OC (aus Äfcianol)
*»-(2-^5-Chlor-2-n-octyloxy-benzamido)-äthyl)-benzosüure vom Schmp. 156 - 158°C (aus Äthanol)
^-(2-{2-Allyloxy-5-chlor-b«jnzamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 1 i*9 - 151°C (aus Äthanol)
k-( 2-( 5-Chlor-2-me thoxyäthoxy-benzamido )-ätrhyl) -benzoesäure vom Schmp. 1kk°C ( aus Äthanol)
k-{2-^5-Chlor-2-phenoxy-benzamido)-äthy 1)-benzoesäure vom Schmp 172 - 1730C (aus Methanol)
4-(2-(3-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp 145°C (aus Äthanol) *
k~( 2-(*4-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl) -benzoesäure vom Schmp. 184 - 186°C (aus Äthanol)
**-(2-(3,5-Dichlor-benzaniido)-äthyi)-benzoesäure vom Schmp. 260 - 262°C (aus verd. Methanol)
609830/0
Ί -( I -( j -Cii Lor-li-i.ju tlioxy- bonv.a::iitio/-;i c.tv i ) -ΙιοιίίΜοίϊίιη'ο von ie in.; 212 - 21^°C (aus verd. Methanol) ο r η η-i r π
ZbUU Ib/
4-(2-{5-Chlor-2-inethoxy-benzamido)-propyl) -benzoesäure vom Schnp. 133 - 15'I0C (aus Äthanol)
**-(2-(2-Athoxy-5-chlor-benzamido)-propyl) -benzoesäure vom Schmp. 180 - 182°C (aus verd. Methanol)
• *
4-(2-(5-üront-2-methoxy-benzarnido^-äthyl) -benzoesäure vom Schmp i69 - 172°C (aus Isopropanol)
^-(2-^3 · 5-Dichlor-2-meth.oxy-benzamido()-äthyl) -benzoesäure vom Schmp. 173 - 175°C (aus Äthanol)
^-(2-^6-Chlorchinolin-8-ca:rboxamidoi>-äthyl) -benzoesäure vom Schmp. 206 - 208°C (aus ve:rd. Äthanol)
^-(2-^6-Chlor-chroman-8-ca:rboxamido/'-äthyl) -benzoesäure vom Schmp. 181 - 1830C (aus ve:rd. Methanol)
i|-(2-(5-Chlor-2-inetliyl-ben:5o[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 21h - 216°C (aus verd. Methanol)
/f_(2-(5-Chlor-3-iiiethoxy-th:Lophen-2-carboxamido)-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. I86 - 187 C (aus verd. Äthanol).
Z»-(2-{ 5-Chlor-3-methoxy-th:.ophen-2-carboxamido)-propyl)-benzoesäure ' vom Schmp. 165 C (au:* verd. Methanol)
^~(3-Chlor-benzaniidomethyl I -benzoesäure vom Schmp. 210 - 212 C (aus verd. Methanol)
^-( S-Chlor^-r.iethoxy-benzanidomethyl) -benzoesäure vom Schi.m . 208 - 21O°C (aus verd. Methanol)
609830/0942
- 15 -4-(5-13rom-2-riiethoxy-benzam:.dometliyl)-ben.zoesäure vom Sclimp.
217 - 219°C (aus verd. Methanol) 2500157
4-(2-{5-Chlor-2-methoxy—beiizaniido^-äthyl) —3—chior-benzoesäure vom Schr.p. i65 - 187°C (aus Äthanol)
DeisoleI 2:
4-(2-{o-Chlor-chinolin-8-carboxamido^-äthyl)-benzoesäure
50 ml einer 1-molaren Lösung von h~(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-Natrium, die außerdem 0,05 Mol Natriumacetat enthält, wird mit 50 ml Aceton versetzt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren und Eikühlung das gemischte Anhydrid der ö^Chlor-chinolin-8-carbonsäure, hergestellt au3 10,3 6 der Säure, 5«6 g Triethylamin und 5» 2 g Chlorameisen.3äuremethylester in Aceton, rührt
1 Stunde ohne Kühlung nach, gibt Wasser zu, säuert an und saugt das abgeschiedene Produkt ab. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol schmilzt di« 4-(2-^6-Chlor-chinolin-8-carboxamido)-äthyl)-benzoesäure bei 206 - 208 C.
Beispiel 3t
k-(2-(2-Äthoxy-5-chlor-benze.mido}-äthyl)-benzoesäure
10 g h-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure . Hydrochlorid werden in 60 ml 2 η Natronlauge gelöst und nach Zugabe von 75 ml Aceton unter Rühren tropfenweise mit der Lösung von 11g 2-Äthoxy-5-chlor-benzoylchlorid in 20 ml Aceton versetzt. Man rührt *
2 Stunden nach, verdünnt mit Wasser,' filtriert und säuert
mit verd. Salzsäure an. Nach dem Absaugen vird aus Äthanol umkrietallisiert. Die erhalten^ 4-(2-<2-Xthoxy-5-chlor-benzctmido)-αthyl)-benzoesäure schmilzt sei 18O°C.
- 16 In analoger Ί/eise erhalt man die
^-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-benzoesäure vom Schmp. 265 266 C (aus Äthanol-Dioxan).
Beispiel h·.
4-(2-( 5-Chlor-2-phenoxy-benzamido ^-äthyl) -benzoesäure
5i5 C ^f-( 2-Aininoäthyl)-benzoesäure werden in 50 ml wasserfreie).
Pyridin suspendiert und unter Rühren und Kühlung portionsweise
mit 8,0 g 5-Chlor-2-phenoxy-benzoylchlorid versetzt. Man erwärmt auf 100C und rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur nach. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, versetzt mit Eiswasser, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Die 4-(2-(5-Chlor-2-phenoxy-benzamido)-äthyl)-benzoesäure schmilzt bei 172 - 173°C.
In analoger Weise erhält min die
^-(5-Chlor-2-methoxy-benza'nido) -2-chlor-benzoesäure vom Schmp . 271°C (aus Äthanol)
Beispiel 5y
4-(2-(2-X'thylamino-benzainiiio)-äthyl) -benzoesäure
8,2 e N-Äthyl-isatosäureanhydrid und 7 j 1 g k-( 2-Aminoäthyl ) benzoesäure werden in 150 inl Bimethylformamid 5 Stunden unter Rühren auf 80 - 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat mit 300 ml Wasser verdünnt. Der entstehende , Niederschlag wird abgesaugi. Das Produkt wird mit Natriumbikarbonat-Lösung in Lösung gebracht und nach dem Filtrieren mit Kohle mit verdünnter Essigsäure erneut ausgefällt. Nach dem Ab saugen und Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die i+-(2-<2-Äthylamino-benzamido)-äthy:L)-benzoesäure bei 209 - 211°C.
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Ί-(2-( 3-Chlor-2-methoxy-beJizamido)-äthyl) -benzoesäureuc thyles te .·
5,8 g *»-(2-(5-Chlor-2-methoxy-benzainido^-ii thy l)-benzoyl chlor id (hergestellt aus der zugehörigen Carbonsäure mit Thionylchlorid umgesetzt als Rohprodukt) werden unter Rühren und Kühlen in 25 ml vasserfreies Methanol eingetragen. Nachdem man noch 1 r> Minuten auf dem Dampfbad erwärmt hat, engt man im Vakuum ein, nimmt in Essigsäureäthylesner auf, wäscht mit NaIICO -Lösung und Wasser, trocknet, engt erneut ein und kristallisiert den Rückstand aus Toluol-Petrol.äther um. Der Schmelzpunkt des ft-(2-(5-Chlor-2-inethoxy-benzamido)-äthyl)-benzoesäuremothylesters liegt bei 108 - 109°C
In analoger Weise erhält mun durch Umsetzung mit wasserfreiem Äthanol den
ft-(2-^5-Chlor-2-methoxy-beiizamido)-äthylbenzoesäure-äthyles cer vom Schmp. 7** - 7 6 C (aus Äthanol)
Deispiel 7:
k-(2-(-5-Chlor-2-methoxy-bimzamido)-äthyl)-benzoesäure-propylee-
10 g 4-(2-(5-Chlor-2-metho}:y-bjenzamido)-äthyl)-benzosäure v<jrden in 30 ml n-Propanol nach Zugabe von 3 ml cone. Schwefelsäure 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen engt nan im Vakuum ein, gießt in Eiswasser, extrahiert 2 χ mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Katriumbikarbonat-Lösung und Wasser, trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Essig-. ester-Petroläther um. Der i—(2-(5-Chlor~2-methoxy-benzamido> üthyl)-benzosüure-n~propyl£ster schmilzt bei 67 - 68°C.
In analoger Weise erhält man 250U 157
mit Isopropanol den k-{2-( ii-Chlor-2-methoxy-benzamido/-äthyl) benzoesäure-isopropylester vom Schmp. 66 - 67 C (aus Essigester-Petroläther).
mit n-Butanol den lv-( 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl) benzoesäure-n-butylester vom Schmp. 58 - 60 C (aus Essigester-Petrolätiier) . · ·
aus h-( 2-(2-n-Buty'loxy-ben2:amido)-äthyl) -benzoesäure mit Äthanol den k-(2-(2-n-Butyloxy-benzainido)-äthyl)-benzoesäure äthylester vom Schmp. 55 - 56 C (aus Essigester-Petroläther). .
Beispiel 8 ;
4-( 2-(2-Äthoxy-5-chlor-ben2 amido^-äthy 1)-benzoe säureine thylester
10,5 g Ί-(2-Aminoäthyl)-berzoesäuremethylester . Hydrochlorid werden in ^O ml Dioxan und 20 ml Aceton suspendiert und die Suspension mit 8 ml Pyridin versetzt. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 10 g 2-Xthoxy-5-chlor-benzoylchlorid in venig Aceton und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluß. Nach dein Abkühlen engt man im Vakuum ein, versetzt mit Eisvasser, saugt ab , rührt mit verd. Salzsäure und mit NaIiCO„-Lösung aus und kristallisiert nach erneutem Absaugen aus Äthanol um. Der so erhaltene h-(2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzoesäuremethylestrer schmilzt bei 110 C.
t In analoger Weise erhält man den
h- ( 2-( 5-Chlor-2-phenoxy-benzamido)-äthyl) -benzoe säureine thylester vo.n ijciii!.!. 79 - Ö1°C (aus Petroläther).
6 0 9 8 3 0/0 9 A 2
- 19 In analoger Weise erhält man aus ^-(2-Aminoäthyl)~benzoc£äuruäthylester . Hydrochlorid den
i»-(2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzoesäureäth.ylester vom Schmp. 79 - 80 C (aus Äthanol).
Beispiel 9:
J*-(2-(5-ChIor-2-methoxy-benzamido)-äthyl)-benzoesäure Zu einer auf 0° gekühlten Lösung von 71 g Xtznatron in 380 ml Wasser, die mit 27»*♦ ml Brom versetzt ist, tropft man 59 g i*-(2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl)-acetophenon (Schmp. 103 - 105°» hergestellt durch Acetylierung von 5-Chlof-2-methoxy-N-(2-phenyläthyl)-benzamid in Dichloräthan mit Acetylchlorid/AlCl-) und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend setzt man 1 1 Wasser zu, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefällte Produkt vird abgesaugt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert.
Schmp. 170 - 172°. ·
Beispiel
h-(2-(2-Xthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzoesäure
3t8 g ^-(2-<2-Xthoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzoesäureäthylester hergestellt nach Beispiel 8 werden in 10 ml 2n Natronlauge und 50 ml Xthanol 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt.
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2S0Ü157
Nach dem Erkalten wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit 2n Salzsäure angesäuert. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird aus Äthanol umkristallisiert.
Die k- ( 2-^2-Athoxy-5-chlor-ben2;arnidoS-äthyl ) -benzoesäure schmilzt bei 180° C.
Beispiel 11
4-(2-^5-Chlor-2-methoxy-benzamido^ -äthyl)-2-methoxybenzoesäure
4 g 4-(2-Aminoäthyl)-2-methoxy-benzoesäure (hergestellt durch katalytische Hydrierung von 4-Cyanomethyl-2-methoxybenzoesäure in Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei 50°C, 100 atü Wasserstoff)werden als Rohprodukt mit 50 ml Aceton und 4 - 5 g Natriumacetat in wenig Wasser versetzt. Unter Rühren und Eiskühlung tropft man 4,3 g 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid in wenig Aceton zu, rührt 1 Stunde nach, versetzt mit Wasser und Salzsäure, saugt ab, fällt das Produkt aus verdünntem Ammoniak um· und kristallisiert aus Wasser-Methanol um. Die 4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido^ äthyl)-2-methoxy-benzoesäure schmilzt bei 159 - 1620C.
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Claims (1)

  1. - 21 - PATENTANSPRÜCHE :
    f1.Bpnzoesäurederivate der allgemeinen Formel
    X1 -CO-NH-Y'-// V-V.r|
    in der bedeuten.
    W« eine Carboxylgruppe, deren Ester oder Salz X1 a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die Substituenten R, R^ und Rp tragen kann, wobei R . . Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkenöxy, Alkoxyalkoxy, Phenoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Aniline oder Trifluormethyl und R^ und Rp unabhängig voneinander je V7asserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen;
    b)ein Ringsystem der Formel
    in der R~ Wasserstoff oder Methyl und R^ Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen in m- oder p- Stellung zur CONH-Gruppe und A eine aus 2 bis- h Kohlenstoffatomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt;
    c) einen Chinolinrest der Formel .
    in der R Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Halogen darstellt oder .
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    t einen Thiophenrest der Formel
    «6
    in der R^ und R_je unabhängig voneinander 'Wasserstoff,
    ο 7
    •Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen.
    Yf eine einfache chemische Bindung oder einen Kohlenvasser-
    ■ Stoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen Z1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy.
    !.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, durch gekennzeichnet, dass man
    . a) eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel
    H2N - Y«. f\- W
    - mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure X1COOH umsetzt, -
    b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X1 - CONH - Y» -^~~V_ v ' .
    in derv - " · " . .
    V einen in eine Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in eine Carboxylgruppe überführt,
    c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Xi-C-NH-Y*-(/ vv Wl
    .n * ' "
    Z1
    das Schwefelatom gegen ein Sauerstoffatom austauscht
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    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin U niedermolekulares Akoxy, niedermolekulares Alkylthio oder Kalogen bedeutet, hydrolysiert,
    e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X·-CO-NH-Y1 -
    OH
    die oder eine im Rest X1 vorhandene Eydroxygrupps
    alkyliert.
    und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in eine freie Benzoesäure oder deren Ester oder Salz überführt.
    3· Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, • zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß Benzoesäurederivate der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungs form gebracht werden.
    k. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzoesäurederivat.
    5· Verwendung von Benzoesäurederivaten gemäss Anspruch 1 als Arzneimittel.
    609830/0942
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