CH628875A5 - Verfahren zur herstellung von neuen benzoesaeurederivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen benzoesaeurederivaten. Download PDF

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CH628875A5
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benzoic acid
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methoxy
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Rudi Dr Weyer
Volker Dr Hitzel
Karl Dr Geisen
Werner Dr Pfaff
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Hoechst Ag
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten der Formel I wie in Patentanspruch 1 definiert.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch blutzuckersenkende Wirkung aus.
Es ist, z.B. aus der CH-PS 486 456, bekannt, dass Sulfon-amidderivate, wie Sulfonylharnstoffe, Sulfonylsemicarbazi-de, Sulfonamidopyrimidine, und einige andere Sulfonamid-heterocyclen sowie Sulfonylurethane am nichtvorbehandel-ten Versuchstier eine blutzuckersenkende Wirkung zeigen. Einige dieser Verbindungen haben auch in der Humantherapie zur Behandlung des Diabetes mellitus eine weite Verbreitung gefunden. Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass auch substituierte Benzoesäuren, deren Salze und Ester eine Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.
Als Salze kommen neben dem Ammoniumsalz insbesondere die Alkalimetallsalze sowie die Erdalkalimetallsalze und Salze anderer Metalle in Betracht. Angesichts der pharmazeutischen Verwendung der Produkte sind die Metalle jedoch auf solche begrenzt, die physiologisch verträglich sind.
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Für eine eventuelle Veresterung der Carboxylgruppe eignen sich prinzipiell alle Alkohole. Bevorzugt sind die niedere einwertigen Akohole, wie Methanol, Äthanol oder Propa-nol, sowie mehrwertige Alkohole, z. B. Glykol, oder Alkohole mit anderen funktionellen Gruppen, wie Äthanolamin oder Glykoäther.
Für die Gruppe X' in Formel I kommen in erster Linie einkernige aromatische oder heteroaromatische Ringsysteme, insbesondere der unsubstituierte oder ein- bis mehrfach substituierte Phenylrest, der Pyridinrest oder der Thio-phenrest, in Frage. Gleichermassen eignen sich aber auch mehrkernige aromatische oder heteroaromatische Ringsysteme, darunter auch solche, die partiell hydriert sind, wie beispielsweise Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Chroman, Chromen oder Homochroman und Chinolin.
Z' bedeutet in erster Linie Wasserstoff, jedoch ist eine Substitution des zentralen Phenylkerns durch einen oder auch durch mehrere Substituenten nicht ausgeschlossen.
Es hat sich erwiesen, dass diejenigen Substituenten X' und Z', die bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzen, die beste Wirksamkeit zeigen. Halogen im vorstehenden Sinne ist in erster Linie Chlor und Brom, jedoch namentlich für den Fall, dass X' ein Phenylrest ist, auch Fluor. Die entsprechenden Jodverbindungen sind in der Regel ebenfalls wirksam, jedoch ist ihre Anwendung weniger zu empfehlen.
Eine bevorzugte Stellung als Brückenglied Y' nehmen Kohlenwasserstoffbrücken mit 2 Kohlenstoffatomen ein, die ihrerseits - auch durch Alkylgruppen - substituiert sein können. Demgemäss ist die Gruppe -CH2-CH2- sowie die Gruppe -CH(CH3)-CH2- besonders bevorzugt. Weniger bevorzugt sind die anderen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffbrücken mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel III
durch Umsetzung mit einer den Rest X'-CO- abgebenden Verbindung acyliert oder indem man in eine Verbindung der Formel IV
X'-CO-NH-Y'—(' X> (IV)
Z T
die Gruppe V einführt.
Verbindugen der Formel IV, in denen X' einen Phenylrest bedeutet, der mit einer Aminogruppe substituiert ist, können aus den entsprechenden Nitroverbindungen durch Reduktion erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben eine blutzuckersenkende Wirkung. Diese kann festgestellt werden, indem man die Verbindungen als solche, deren Salze oder Ester in Dosen von 10 bis 400 mg, vorzugsweise etwa 100 mg/kg, an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzucker über eine längere Zeitdauer nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Au-tonalyzer bestimmt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder Ester bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,1 bis 2 g, vorzugsweise 0,5 bis 1 g, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäss erhältichen Benzoesäurederivate können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuk-kersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethylbiguanid.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel 1
4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure
16 g 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäureamid (Schmp. 184 °C) werden in 100 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure 4 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Eiswasser und saugt ab. Der Rückstand wird in verd. Ammoniak-Lösung gelöst, die Lösung filtriert und mit verd. Salzsäure angesäuert. Die so erhaltene 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 169 bis 171 °C.
Ausbeute 37%.
Beispiel 2
4-(2- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure
4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-äthylester-Hydrochlorid werden in Dioxan und Aceton suspendiert und mit Pyridin versetzt. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 2-Äthoxy-5-chlor-benzoyl-chlorid in wenig Aceton und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluss. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, versetzt mit Eiswasser, saugt ab, rührt mit verdünnter Salzsäure und mit NaHC03-Lösung aus und kristallisiert nach erneutem Absaugen aus Methanol um. Der so erhaltene 4-(2- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure-äthylester schmilzt bei 79 bis 80 °C.
3,8 g 4-(2-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-ben-zoesäure-äthylester werden in 10 ml 2n Natronlauge und 50 ml Äthanol 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit 2n Salzsäure angesäuert. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlages wird aus Äthanol umkristallisiert.
Die 4-(2- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäure schmilzt bei 180°C.
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In analoger Weise erhält man:
4-(2- < 4-Chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom
Schmp. 242 bis 244 C (aus verd. Äthanol) 4-(2-Benzamido-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 217 bis
219 ;C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 2-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom
Schmp. 153 bis 155;C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 3-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom
Schmp. 170 bis 172 C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 3-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom
Schmp. 179 bislSl C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 2-n-Butoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom
Schmp. 164 bis 165 °C (aus Äthanol) 4-[2- < 2-n-pentyloxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom
Schmp. 130 bis 131 °C (aus Äthanol) 4-(2- < 2-Anilino-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom
Schmp. 165 bis 167 "C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäure vom Schmp. 148 bis 150°C (aus verd. Isopropa-nol)
4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 170 bis 172°C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-n-propyloxy-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäure vom Schmp. 156 bis 157°C (aus Essigsäure-äthylester)
4-(2- < 2-n-Butyloxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-ben-
zoesäure vom Schmp. 166°C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2n-pentyloxy-benzamido > äthyl)-ben-zoesäure vom Schmp. 170 bis 171 °C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-n-octyloxy-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäure vom Schmp. 156 bis 158°C (aus Äthanol) 4-(2- < 2-Allyloxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 149 bis 151 °C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxyäthoxy-benzamido > -äthyl)-ben-
zoesäure vom Schmp. 144 °C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-phenoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 172 bis 173°C (aus Methanol) 4-(2- < 3-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 145'C (aus Äthanol) 4-(2- < 4-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 184 bis 186°C (aus Äthanol) 4-(2-<3,5-Dichlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom
Schmp. 260 bis 262 °C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 212 bis 214°C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -propyl)-benzoesäu-
re vom Schmp. 153 bis 154°C (aus Äthanol) 4-(2- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido > -propyl)-benzoesäure vom Schmp. 180 bis 182"C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Brom-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 169 bis 172CC (aus Isopropanol) 4-(2- < 3,5-Dichlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-ben-
zoesäure vom Schmp. 173 bis 175°C (aus Äthanol) 4-(2- < 6-Chlorchinolin-8-carboxamido > -äthyl)-benzoesäu-
re vom Schmp. 206 bis 208 °C (aus verd. Äthanol) 4-2- < 6-Chlor-chroman-8-carboxamido > -äthyl)-ben-
zoesäure vom Schmp. 181 bis 183°C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methyl-benzo[b]furan-7-carboxamido > -äthyl)-benzosesäure vom Schmp. 214 bis 216°C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-3-methoxy-thiophen-2-carboxamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 186 bis 187°C (aus verd. Äthanol)
4-(2- < 5-Chlor-3-methoxy-thiophen-2-carboxamido > -pro-pyl)-benzoesäure vom Schmp. 165°C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 2-Octyloxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 113°C (aus Äthanol)
4-(3-Chlor-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Schmp. 210
bis 212°C (aus verd. Methanol) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom
Schmp. 208 bis 210 : C (aus verd. Methanol) 4-(5-Brom-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom
Schmp. 217 bis 219CC (aus verd. Methanol) 4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-3-methyl-benzoesäure vom
Schmp. 230°C (aus Äthanol) 4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methyl-benzoesäure vom
Schmp. 237°C (aus Äthanol) 4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 220 bis 221 °C (aus Äthanol-DMF) 4-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-2-methoxy-benzoesäu-
re vom Schmp. 227°C (aus Äthanol-DMF) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-2-propoxy-benzoesäure vom Schmp. 179°C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-3-chlor-ben-t zoesäure vom Schmp. 185 bis 187°C (aus Äthanol)
3-Äthoxy-4-(2- < 5-chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 175°C (aus Äthanol)
4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-3-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 217 bis 219 °C (aus Äthanol)
4-(2- < 2-Butoxy-benzamido > -äthyl)-3-methoxy-benzoesäu-
re vom Schmp. 115°C (aus Äthanol) 4-(2- < 2-Butoxy-4-methyIbenzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 156 bis 158 °C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 2-AIlyloxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 192 bis 194°C (aus verd. Äthanol) 4-(2- < 2,5-Dimethoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 157 bis 159°C (aus verd. Äthanol) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-benzoesäure vom
Schmp. 265 bis 266°C (aus Äthanol-Dioxan) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-2-chlor-benzoesäure vom
Schmp. 271 °C (aus Äthanol) ■ 4-(2- < 2-Butoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 100 bis 102 °C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 5-Brom-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 147 bis 149°C (aus verd. Äthanol)
4-(2- < 5-Brom-2-methoxy-nicotinamido > -äthyl)-
2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 94 bis 96 °C (aus verd. Äthanol)
4-(2- < 5-Chlor-2-propoxy-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 120 bis 122°C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 5-Chlor-2-(2-methoxy)-äthoxy > -benzamido-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 132 bis 133°C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 6-Chlor-chinolin-8-carboxamido > -äthyl)-
2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 170 bis 172°C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 2-Allyloxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 126 bis 128 °C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 2,5-Dimethoxy-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-ben-zoesäure vom Schmp. 155 bis 157 °C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 154 bis 156°C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 6-Chlor-chroman-8-carboxamido > -äthyl)-
2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 165 bis 167°C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 3,5-Dichlor-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-ben-zoesäure vom Schmp. 158 bis 160°C (aus verd. Methanol).
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Beispiel 3
4-(2- < 3-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäu-remethylester
5,8 g 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoylchlorid (hergestellt aus der zugehörigen Carbonsäure mit Thionylchlorid, umgesetzt als Rohprodukt) werden unter Rühren und Kühlen in 25 ml wasserfreies Methanol eingetragen. Nachdem man noch 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt hat, engt man im Vakuum ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit NaHC03-Lösung und Wasser, trocknet, engt erneut ein und kristallisiert den Rück10
stand aus Toluol-Petroläther um.Der Schmelzpunkt des 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoe-säuremethylesters liegt bei 108 bis 109°C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung mit wasserfreiem Äthanol den 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure-äthylester vom Schmp. 74 bis 76 °C (aus Äthanol).
10 g 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäure werden in 30 ml n-Propanol nach Zugabe von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, giesst in Eiswasser, extrahiert 2mal mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser, trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Petroläther um. Der 4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido-> -äthyl)-benzoesäure-n-propyl-ester schmilzt bei 67 bis 68 °C.
Beispiel 4
4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäu-re-propylester
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In analoger Weise erhält man mit Isopropanol den 4-(2- < Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure-isopropylester vom Schmp. 66 bis 67 °C (aus Essigester-Petroläther), mit n-Butanol den 4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure-n-butylester vom Schmp. 58 bis 60 °C (aus Essigester-Petroläther), aus 4-(2-<2-n-Bu-tyloxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure mit Äthanol den 4-(2- < 2-n-Butyloxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure-äthylester vom Schmp. 55 bis 56 °C (aus Essigester-Petrol-äther).
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Claims (4)

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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten der Formel I
    X'-CO-NH-Y'
    (I),
    worin
    T' Wasserstoff oder Halogen;
    W' eine Carboxylgruppe oder deren Salz;
    X' a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die Sub-stituenten R, Rj und R2 tragen kann, wobei R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Anilino oder Trifluormethyl und R, und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen dastehen;
    b) ein Ringsystem der Formel in der R3 Wassterstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen in m- oder p-Stellung zur CONH-Gruppe und A eine aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt;
    c) einen Chinolinrest der Formel
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    in der Rs Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Halogen darstellt; oder d) einen Thiophenrest der Formel
    R,
    S
    in der R6 und R7 je unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen;
    "9
    oder
    ,A
    0
    in der Rs niederes Alkyl und R9 Halogen bedeuten;
    Y' eine einfache chemische Bindung oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und
    Z' Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkoxy-alkoxy 15 oder Alkenyloxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II
    20
    X'-CONH-Ï'
    v (II),
    worin V die Ester-, Amid-, Hydrazid-, Nitrii-, Säurehaloge-nid- oder Ketosäuregruppe bedeutet, diese Gruppe durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe überführt und das Verfahrensprodukt gegebenenfalls anschliessend in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin T' Chlor oder Brom bedeutet, herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R9 in Gruppe X' Chlor oder Brom bedeutet, herstellt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Estern von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, worin W' eine Carboxylgruppe bedeutet, herstellt und diese Verbindung verestert.
    50
    65
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