CH628875A5 - METHOD FOR PRODUCING NEW BENZOESAE DERIVATIVES. - Google Patents

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CH628875A5
CH628875A5 CH336380A CH336380A CH628875A5 CH 628875 A5 CH628875 A5 CH 628875A5 CH 336380 A CH336380 A CH 336380A CH 336380 A CH336380 A CH 336380A CH 628875 A5 CH628875 A5 CH 628875A5
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ethyl
benzoic acid
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benzamido
methoxy
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CH336380A
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Rudi Dr Weyer
Volker Dr Hitzel
Karl Dr Geisen
Werner Dr Pfaff
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Hoechst Ag
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten der Formel I wie in Patentanspruch 1 definiert. The invention relates to a process for the preparation of new benzoic acid derivatives of the formula I as defined in claim 1.

Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch blutzuckersenkende Wirkung aus. The new compounds of formula I are characterized by a blood sugar-lowering effect.

Es ist, z.B. aus der CH-PS 486 456, bekannt, dass Sulfon-amidderivate, wie Sulfonylharnstoffe, Sulfonylsemicarbazi-de, Sulfonamidopyrimidine, und einige andere Sulfonamid-heterocyclen sowie Sulfonylurethane am nichtvorbehandel-ten Versuchstier eine blutzuckersenkende Wirkung zeigen. Einige dieser Verbindungen haben auch in der Humantherapie zur Behandlung des Diabetes mellitus eine weite Verbreitung gefunden. Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass auch substituierte Benzoesäuren, deren Salze und Ester eine Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken. It is e.g. from CH-PS 486 456, it is known that sulfone amide derivatives, such as sulfonylureas, sulfonylsemicarbazides, sulfonamidopyrimidines, and some other sulfonamide heterocycles and sulfonyl urethanes on the non-pretreated test animal have a hypoglycemic effect. Some of these compounds have also found widespread use in human therapy for the treatment of diabetes mellitus. It has now surprisingly been found that substituted benzoic acids, their salts and esters also bring about a reduction in the blood sugar level.

Als Salze kommen neben dem Ammoniumsalz insbesondere die Alkalimetallsalze sowie die Erdalkalimetallsalze und Salze anderer Metalle in Betracht. Angesichts der pharmazeutischen Verwendung der Produkte sind die Metalle jedoch auf solche begrenzt, die physiologisch verträglich sind. In addition to the ammonium salt, the salts in particular are the alkali metal salts and the alkaline earth metal salts and salts of other metals. In view of the pharmaceutical use of the products, however, the metals are limited to those that are physiologically compatible.

3 3rd

628 875 628 875

Für eine eventuelle Veresterung der Carboxylgruppe eignen sich prinzipiell alle Alkohole. Bevorzugt sind die niedere einwertigen Akohole, wie Methanol, Äthanol oder Propa-nol, sowie mehrwertige Alkohole, z. B. Glykol, oder Alkohole mit anderen funktionellen Gruppen, wie Äthanolamin oder Glykoäther. In principle, all alcohols are suitable for a possible esterification of the carboxyl group. The lower monohydric alcohols, such as methanol, ethanol or propanol, and polyhydric alcohols, for. As glycol, or alcohols with other functional groups, such as ethanolamine or glycoether.

Für die Gruppe X' in Formel I kommen in erster Linie einkernige aromatische oder heteroaromatische Ringsysteme, insbesondere der unsubstituierte oder ein- bis mehrfach substituierte Phenylrest, der Pyridinrest oder der Thio-phenrest, in Frage. Gleichermassen eignen sich aber auch mehrkernige aromatische oder heteroaromatische Ringsysteme, darunter auch solche, die partiell hydriert sind, wie beispielsweise Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Chroman, Chromen oder Homochroman und Chinolin. For the group X 'in formula I, primarily mononuclear aromatic or heteroaromatic ring systems, in particular the unsubstituted or mono- to polysubstituted phenyl radical, the pyridine radical or the thiophene radical, are suitable. However, polynuclear aromatic or heteroaromatic ring systems are also equally suitable, including those which are partially hydrogenated, such as, for example, benzofuran, dihydrobenzofuran, chroman, chromene or homochroman and quinoline.

Z' bedeutet in erster Linie Wasserstoff, jedoch ist eine Substitution des zentralen Phenylkerns durch einen oder auch durch mehrere Substituenten nicht ausgeschlossen. Z 'primarily means hydrogen, but substitution of the central phenyl nucleus by one or more substituents is not excluded.

Es hat sich erwiesen, dass diejenigen Substituenten X' und Z', die bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzen, die beste Wirksamkeit zeigen. Halogen im vorstehenden Sinne ist in erster Linie Chlor und Brom, jedoch namentlich für den Fall, dass X' ein Phenylrest ist, auch Fluor. Die entsprechenden Jodverbindungen sind in der Regel ebenfalls wirksam, jedoch ist ihre Anwendung weniger zu empfehlen. It has been found that those substituents X 'and Z' which have up to 6 carbon atoms show the best activity. Halogen in the above sense is primarily chlorine and bromine, but especially in the case where X 'is a phenyl radical, also fluorine. The corresponding iodine compounds are usually also effective, but their use is less recommended.

Eine bevorzugte Stellung als Brückenglied Y' nehmen Kohlenwasserstoffbrücken mit 2 Kohlenstoffatomen ein, die ihrerseits - auch durch Alkylgruppen - substituiert sein können. Demgemäss ist die Gruppe -CH2-CH2- sowie die Gruppe -CH(CH3)-CH2- besonders bevorzugt. Weniger bevorzugt sind die anderen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffbrücken mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen. A preferred position as a bridge member Y 'is taken by hydrocarbon bridges with 2 carbon atoms, which in turn can be substituted - also by alkyl groups. Accordingly, the group -CH2-CH2- and the group -CH (CH3) -CH2- are particularly preferred. The other straight-chain or branched hydrocarbon bridges with up to 3 carbon atoms are less preferred.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt. The compounds of formula I are prepared using the method defined in claim 1.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel III The starting compounds of formula II can be prepared by using an amine of formula III

durch Umsetzung mit einer den Rest X'-CO- abgebenden Verbindung acyliert oder indem man in eine Verbindung der Formel IV by reaction with a compound which donates the radical X'-CO or by converting into a compound of the formula IV

X'-CO-NH-Y'—(' X> (IV) X'-CO-NH-Y '- (' X> (IV)

Z T Z T

die Gruppe V einführt. introduces group V.

Verbindugen der Formel IV, in denen X' einen Phenylrest bedeutet, der mit einer Aminogruppe substituiert ist, können aus den entsprechenden Nitroverbindungen durch Reduktion erhalten werden. Compounds of the formula IV in which X 'represents a phenyl radical which is substituted by an amino group can be obtained from the corresponding nitro compounds by reduction.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben eine blutzuckersenkende Wirkung. Diese kann festgestellt werden, indem man die Verbindungen als solche, deren Salze oder Ester in Dosen von 10 bis 400 mg, vorzugsweise etwa 100 mg/kg, an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzucker über eine längere Zeitdauer nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Au-tonalyzer bestimmt. The compounds obtainable according to the invention have a hypoglycemic effect. This can be determined by feeding the compounds as such, their salts or esters in doses of 10 to 400 mg, preferably about 100 mg / kg, to normal-fed rabbits and the blood sugar over a longer period of time according to the known hawthorn method. Jensen or with an au-tonalyzer.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder Ester bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, herangezogen werden. The compounds obtainable according to the invention are preferably used for the production of orally administrable preparations with a blood sugar-lowering activity for the treatment of diabetes mellitus. They can be applied as such or, if appropriate, in the form of their salts or esters or in the presence of substances which lead to salt formation. For example, alkaline agents such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used for salt formation.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten. Suitable medical preparations are preferably tablets which, in addition to the process products, contain the customary excipients and auxiliaries, such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate.

Ein Präparat, das die beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,1 bis 2 g, vorzugsweise 0,5 bis 1 g, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. A preparation that contains the compounds described as an active ingredient, for. B. a tablet or a powder with or without additives is suitably placed in a suitably dosed form. The dose to be selected is one that is adapted to the effectiveness of the active ingredient used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.1 to 2 g, preferably 0.5 to 1 g, but dosage units above or below it can also be used, which may have to be divided or multiplied before application.

Die erfindungsgemäss erhältichen Benzoesäurederivate können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuk-kersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethylbiguanid. The benzoic acid derivatives obtainable according to the invention can be used both for the treatment of diabetes mellitus alone and in combination with other oral antidiabetic agents. As such, not only blood-sugar-lowering sulfonylureas come into consideration, but also compounds of different chemical structures, such as biguanides, in particular phenylethyl biguanide or dimethyl biguanide.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. The following examples serve to explain the invention. However, they are not intended to be a limitation of the subject matter of the invention.

Beispiel 1 example 1

4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid

16 g 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäureamid (Schmp. 184 °C) werden in 100 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure 4 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Eiswasser und saugt ab. Der Rückstand wird in verd. Ammoniak-Lösung gelöst, die Lösung filtriert und mit verd. Salzsäure angesäuert. Die so erhaltene 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 169 bis 171 °C. 16 g of 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid amide (mp. 184 ° C) are heated in 100 ml of semi-concentrated sulfuric acid at 100 ° C for 4 hours. After cooling, it is diluted with ice water and suction filtered. The residue is dissolved in dil. Ammonia solution, the solution is filtered and acidified with dil. Hydrochloric acid. The 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid thus obtained is recrystallized from ethanol and melts at 169 to 171 ° C.

Ausbeute 37%. Yield 37%.

Beispiel 2 Example 2

4-(2- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure 4- (2- <2-ethoxy-5-chloro-benzamido> ethyl) benzoic acid

4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-äthylester-Hydrochlorid werden in Dioxan und Aceton suspendiert und mit Pyridin versetzt. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 2-Äthoxy-5-chlor-benzoyl-chlorid in wenig Aceton und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluss. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, versetzt mit Eiswasser, saugt ab, rührt mit verdünnter Salzsäure und mit NaHC03-Lösung aus und kristallisiert nach erneutem Absaugen aus Methanol um. Der so erhaltene 4-(2- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure-äthylester schmilzt bei 79 bis 80 °C. Ethyl 4- (2-aminoethyl) benzoate hydrochloride are suspended in dioxane and acetone and mixed with pyridine. A solution of 2-ethoxy-5-chloro-benzoyl chloride in a little acetone is added dropwise with stirring and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling, the mixture is concentrated in vacuo, mixed with ice water, suction filtered, stirred with dilute hydrochloric acid and with NaHC03 solution and recrystallized from methanol after suction again. The 4- (2- <2-ethoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -benzoic acid ethyl ester thus obtained melts at 79 to 80 ° C.

3,8 g 4-(2-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-ben-zoesäure-äthylester werden in 10 ml 2n Natronlauge und 50 ml Äthanol 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit 2n Salzsäure angesäuert. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlages wird aus Äthanol umkristallisiert. 3.8 g of ethyl 4- (2- <2-ethoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -benzoate are heated in 10 ml of 2N sodium hydroxide solution and 50 ml of ethanol on a steam bath for 2 hours. After cooling, the mixture is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in water, the solution is filtered and acidified with 2N hydrochloric acid. After the precipitate has been filtered off, it is recrystallized from ethanol.

Die 4-(2- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäure schmilzt bei 180°C. The 4- (2- <2-ethoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -benzoic acid melts at 180 ° C.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

628 875 628 875

4 4th

In analoger Weise erhält man: In an analogous way you get:

4-(2- < 4-Chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom 4- (2- <4-chloro-benzamido> -ethyl) -benzoic acid from

Schmp. 242 bis 244 C (aus verd. Äthanol) 4-(2-Benzamido-äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 217 bis 242 to 244 C (from dil. Ethanol) 4- (2-benzamido-ethyl) -benzoic acid of mp. 217 to

219 ;C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 2-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom 219; C (from dil. Methanol) 4- (2- <2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid from

Schmp. 153 bis 155;C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 3-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom 153 to 155; C (from dil. Methanol) 4- (2- <3-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid from

Schmp. 170 bis 172 C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 3-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Mp 170 to 172 C (from dil. Methanol) 4- (2- <3-methyl-benzamido> -ethyl) -benzoic acid from

Schmp. 179 bislSl C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 2-n-Butoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom M.p. 179 bisl C (from dil. Methanol) 4- (2- <2-n-butoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid from

Schmp. 164 bis 165 °C (aus Äthanol) 4-[2- < 2-n-pentyloxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom 164 to 165 ° C (from ethanol) 4- [2- <2-n-pentyloxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid from

Schmp. 130 bis 131 °C (aus Äthanol) 4-(2- < 2-Anilino-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Mp 130 to 131 ° C (from ethanol) 4- (2- <2-anilino-benzamido> -ethyl) -benzoic acid from

Schmp. 165 bis 167 "C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäure vom Schmp. 148 bis 150°C (aus verd. Isopropa-nol) M.p. 165 to 167 "C (from dil. Methanol) 4- (2- <2-methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzoic acid from mp. 148 to 150 ° C (from dil. Isopropa- nol)

4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 170 bis 172°C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-n-propyloxy-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäure vom Schmp. 156 bis 157°C (aus Essigsäure-äthylester) 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid, mp. 170 to 172 ° C (from dil. Methanol) 4- (2- <5-chloro-2-n-propyloxy -benzamido> -ethyl) -benzoic acid, mp. 156 to 157 ° C (from ethyl acetate)

4-(2- < 2-n-Butyloxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-ben- 4- (2- <2-n-butyloxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -ben-

zoesäure vom Schmp. 166°C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2n-pentyloxy-benzamido > äthyl)-ben-zoesäure vom Schmp. 170 bis 171 °C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-n-octyloxy-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäure vom Schmp. 156 bis 158°C (aus Äthanol) 4-(2- < 2-Allyloxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 149 bis 151 °C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxyäthoxy-benzamido > -äthyl)-ben- zoic acid with a melting point of 166 ° C (from ethanol) 4- (2- <5-chloro-2n-pentyloxy-benzamido> ethyl) -benzoic acid with a melting point of 170 to 171 ° C (from ethanol) 4- (2- <5-Chloro-2-n-octyloxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid, mp. 156 to 158 ° C (from ethanol) 4- (2- <2-allyloxy-5-chloro-benzamido> -ethyl ) -benzoic acid of mp. 149 to 151 ° C (from ethanol) 4- (2- <5-chloro-2-methoxyethoxy-benzamido> -ethyl) -ben-

zoesäure vom Schmp. 144 °C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-phenoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 172 bis 173°C (aus Methanol) 4-(2- < 3-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 145'C (aus Äthanol) 4-(2- < 4-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 184 bis 186°C (aus Äthanol) 4-(2-<3,5-Dichlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom zoic acid with a melting point of 144 ° C (from ethanol) 4- (2- <5-chloro-2-phenoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid with a melting point of 172 to 173 ° C (from methanol) 4- (2- < 3-Chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid, mp. 145'C (from ethanol) 4- (2- <4-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid, mp. 184 up to 186 ° C (from ethanol) 4- (2- <3,5-dichlorobenzamido> ethyl) -benzoic acid from

Schmp. 260 bis 262 °C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 212 bis 214°C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -propyl)-benzoesäu- Mp 260 to 262 ° C (from dil. Methanol) 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid from mp 212 to 214 ° C (from dil. Methanol) 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -propyl) -benzoic acid

re vom Schmp. 153 bis 154°C (aus Äthanol) 4-(2- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido > -propyl)-benzoesäure vom Schmp. 180 bis 182"C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Brom-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 169 bis 172CC (aus Isopropanol) 4-(2- < 3,5-Dichlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-ben- re from mp. 153 to 154 ° C (from ethanol) 4- (2- <2-ethoxy-5-chloro-benzamido> -propyl) -benzoic acid from mp. 180 to 182 "C (from dil. methanol) 4- (2- <5-bromo-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid of mp 169 to 172CC (from isopropanol) 4- (2- <3,5-dichloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -ben-

zoesäure vom Schmp. 173 bis 175°C (aus Äthanol) 4-(2- < 6-Chlorchinolin-8-carboxamido > -äthyl)-benzoesäu- zoic acid, mp 173 to 175 ° C (from ethanol) 4- (2- <6-chloroquinoline-8-carboxamido> -ethyl) -benzoic acid

re vom Schmp. 206 bis 208 °C (aus verd. Äthanol) 4-2- < 6-Chlor-chroman-8-carboxamido > -äthyl)-ben- right from mp. 206 to 208 ° C (from dil. ethanol) 4-2- <6-chloro-chroman-8-carboxamido> -ethyl) -ben-

zoesäure vom Schmp. 181 bis 183°C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methyl-benzo[b]furan-7-carboxamido > -äthyl)-benzosesäure vom Schmp. 214 bis 216°C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-3-methoxy-thiophen-2-carboxamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 186 bis 187°C (aus verd. Äthanol) zoic acid of mp. 181 to 183 ° C (from dil. methanol) 4- (2- <5-chloro-2-methyl-benzo [b] furan-7-carboxamido> -ethyl) -benzoic acid of mp. 214 to 216 ° C (from dil. Methanol) 4- (2- <5-chloro-3-methoxy-thiophene-2-carboxamido> -ethyl) -benzoic acid of mp. 186 to 187 ° C (from dil. Ethanol)

4-(2- < 5-Chlor-3-methoxy-thiophen-2-carboxamido > -pro-pyl)-benzoesäure vom Schmp. 165°C (aus verd. Methanol) 4- (2- <5-chloro-3-methoxy-thiophene-2-carboxamido> -pro-pyl) -benzoic acid, mp. 165 ° C (from dil. Methanol)

4-(2- < 2-Octyloxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 113°C (aus Äthanol) 4- (2- <2-octyloxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid, mp. 113 ° C (from ethanol)

4-(3-Chlor-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Schmp. 210 4- (3-chloro-benzamidomethyl) benzoic acid, mp. 210

bis 212°C (aus verd. Methanol) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom to 212 ° C (from dil. methanol) 4- (5-chloro-2-methoxy-benzamidomethyl) -benzoic acid from

Schmp. 208 bis 210 : C (aus verd. Methanol) 4-(5-Brom-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Mp 208 to 210: C (from dil. Methanol) 4- (5-bromo-2-methoxy-benzamidomethyl) -benzoic acid from

Schmp. 217 bis 219CC (aus verd. Methanol) 4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-3-methyl-benzoesäure vom Mp 217 to 219CC (from dil. Methanol) 4- (2-ethoxy-5-chlorobenzamido) -3-methyl-benzoic acid from

Schmp. 230°C (aus Äthanol) 4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methyl-benzoesäure vom Mp 230 ° C (from ethanol) 4- (2-ethoxy-5-chlorobenzamido) -2-methyl-benzoic acid from

Schmp. 237°C (aus Äthanol) 4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 220 bis 221 °C (aus Äthanol-DMF) 4-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-2-methoxy-benzoesäu- M.p. 237 ° C (from ethanol) 4- (2-ethoxy-5-chlorobenzamido) -2-methoxy-benzoic acid, mp. 220 to 221 ° C (from ethanol-DMF) 4- (6-chloro-chroman-8 -carboxamido) -2-methoxy-benzoic acid

re vom Schmp. 227°C (aus Äthanol-DMF) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-2-propoxy-benzoesäure vom Schmp. 179°C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-3-chlor-ben-t zoesäure vom Schmp. 185 bis 187°C (aus Äthanol) right of melting point 227 ° C (from ethanol-DMF) 4- (5-chloro-2-methoxy-benzamido) -2-propoxy-benzoic acid of melting point 179 ° C (from ethanol) 4- (2- <5- Chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -3-chloro-ben-t zoic acid, mp. 185 to 187 ° C (from ethanol)

3-Äthoxy-4-(2- < 5-chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 175°C (aus Äthanol) 3-ethoxy-4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid, mp. 175 ° C (from ethanol)

4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-3-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 217 bis 219 °C (aus Äthanol) 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -3-methoxy-benzoic acid, mp. 217 to 219 ° C (from ethanol)

4-(2- < 2-Butoxy-benzamido > -äthyl)-3-methoxy-benzoesäu- 4- (2- <2-butoxy-benzamido> ethyl) -3-methoxy-benzoic acid

re vom Schmp. 115°C (aus Äthanol) 4-(2- < 2-Butoxy-4-methyIbenzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 156 bis 158 °C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 2-AIlyloxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 192 bis 194°C (aus verd. Äthanol) 4-(2- < 2,5-Dimethoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Schmp. 157 bis 159°C (aus verd. Äthanol) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-benzoesäure vom right of melting point 115 ° C (from ethanol) 4- (2- <2-butoxy-4-methyIbenzamido> -ethyl) -benzoic acid from melting point 156 to 158 ° C (from dil. methanol) 4- (2- < 2-Allyloxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -benzoic acid of mp. 192 to 194 ° C (from dil. Ethanol) 4- (2- <2,5-dimethoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid of mp . 157 to 159 ° C (from dil. Ethanol) 4- (5-chloro-2-methoxy-benzamido) -benzoic acid from

Schmp. 265 bis 266°C (aus Äthanol-Dioxan) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-2-chlor-benzoesäure vom Mp. 265 to 266 ° C (from ethanol-dioxane) 4- (5-chloro-2-methoxy-benzamido) -2-chloro-benzoic acid from

Schmp. 271 °C (aus Äthanol) ■ 4-(2- < 2-Butoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 100 bis 102 °C (aus verd. Methanol) Mp 271 ° C (from ethanol) ■ 4- (2- <2-butoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -2-methoxy-benzoic acid of mp 100 to 102 ° C (from dil. Methanol)

4-(2- < 5-Brom-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 147 bis 149°C (aus verd. Äthanol) 4- (2- <5-bromo-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -2-methoxy-benzoic acid, mp. 147 to 149 ° C (from dilute ethanol)

4-(2- < 5-Brom-2-methoxy-nicotinamido > -äthyl)- 4- (2- <5-bromo-2-methoxy-nicotinamido> ethyl) -

2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 94 bis 96 °C (aus verd. Äthanol) 2-methoxy-benzoic acid with a melting point of 94 to 96 ° C (from dilute ethanol)

4-(2- < 5-Chlor-2-propoxy-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 120 bis 122°C (aus verd. Methanol) 4- (2- <5-chloro-2-propoxy-benzamido> -ethyl) -2-methoxy-benzoic acid, mp. 120 to 122 ° C (from dil. Methanol)

4-(2- < 5-Chlor-2-(2-methoxy)-äthoxy > -benzamido-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 132 bis 133°C (aus verd. Methanol) 4- (2- <5-chloro-2- (2-methoxy) -ethoxy> -benzamido-ethyl) -2-methoxy-benzoic acid with a melting point of 132 to 133 ° C (from dil. Methanol)

4-(2- < 6-Chlor-chinolin-8-carboxamido > -äthyl)- 4- (2- <6-chloro-quinoline-8-carboxamido> ethyl) -

2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 170 bis 172°C (aus verd. Methanol) 2-methoxy-benzoic acid with a melting point of 170 to 172 ° C (from dilute methanol)

4-(2- < 2-Allyloxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 126 bis 128 °C (aus verd. Methanol) 4- (2- <2-allyloxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -2-methoxy-benzoic acid, mp. 126 to 128 ° C (from dil. Methanol)

4-(2- < 2,5-Dimethoxy-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-ben-zoesäure vom Schmp. 155 bis 157 °C (aus verd. Methanol) 4- (2- <2,5-dimethoxy-benzamido> -ethyl) -2-methoxy-benzoic acid, mp. 155 to 157 ° C (from dil. Methanol)

4-(2- < 2-Äthoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 154 bis 156°C (aus verd. Methanol) 4- (2- <2-ethoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -2-methoxy-benzoic acid, mp. 154 to 156 ° C (from dil. Methanol)

4-(2- < 6-Chlor-chroman-8-carboxamido > -äthyl)- 4- (2- <6-chloro-chroman-8-carboxamido> ethyl) -

2-methoxy-benzoesäure vom Schmp. 165 bis 167°C (aus verd. Methanol) 2-methoxy-benzoic acid with a melting point of 165 to 167 ° C. (from dilute methanol)

4-(2- < 3,5-Dichlor-benzamido > -äthyl)-2-methoxy-ben-zoesäure vom Schmp. 158 bis 160°C (aus verd. Methanol). 4- (2- <3,5-dichlorobenzamido> ethyl) -2-methoxy-benzoic acid, mp. 158 to 160 ° C (from dil. Methanol).

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

628 875 628 875

Beispiel 3 Example 3

4-(2- < 3-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäu-remethylester 4- (2- <3-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid remethyl ester

5,8 g 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoylchlorid (hergestellt aus der zugehörigen Carbonsäure mit Thionylchlorid, umgesetzt als Rohprodukt) werden unter Rühren und Kühlen in 25 ml wasserfreies Methanol eingetragen. Nachdem man noch 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt hat, engt man im Vakuum ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit NaHC03-Lösung und Wasser, trocknet, engt erneut ein und kristallisiert den Rück10 5.8 g of 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoyl chloride (prepared from the associated carboxylic acid with thionyl chloride, converted as the crude product) are introduced into 25 ml of anhydrous methanol with stirring and cooling. After heating for a further 15 minutes on the steam bath, the mixture is concentrated in vacuo, taken up in ethyl acetate, washed with NaHCO 3 solution and water, dried, concentrated again and the residue is crystallized10

stand aus Toluol-Petroläther um.Der Schmelzpunkt des 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoe-säuremethylesters liegt bei 108 bis 109°C. was from toluene-petroleum ether. The melting point of the 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid methyl ester is 108 to 109 ° C.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung mit wasserfreiem Äthanol den 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure-äthylester vom Schmp. 74 bis 76 °C (aus Äthanol). In an analogous manner, ethyl 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoate of mp 74 to 76 ° C. (from ethanol) is obtained by reaction with anhydrous ethanol.

10 g 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-ben-zoesäure werden in 30 ml n-Propanol nach Zugabe von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, giesst in Eiswasser, extrahiert 2mal mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser, trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Petroläther um. Der 4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido-> -äthyl)-benzoesäure-n-propyl-ester schmilzt bei 67 bis 68 °C. 10 g of 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid are refluxed in 30 ml of n-propanol for 5 hours after the addition of 3 ml of concentrated sulfuric acid. After cooling, the mixture is concentrated in vacuo, poured into ice water, extracted twice with ether, the ether phase is washed with sodium bicarbonate solution and water, dried, concentrated and the residue is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. The 4- (2- <5-Chlor-2-methoxy-benzamido-> -ethyl) -benzoic acid n-propyl ester melts at 67 to 68 ° C.

Beispiel 4 Example 4

4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäu-re-propylester Re-propyl 4- (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> ethyl) -benzoate

20 20th

25 25th

In analoger Weise erhält man mit Isopropanol den 4-(2- < Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure-isopropylester vom Schmp. 66 bis 67 °C (aus Essigester-Petroläther), mit n-Butanol den 4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure-n-butylester vom Schmp. 58 bis 60 °C (aus Essigester-Petroläther), aus 4-(2-<2-n-Bu-tyloxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure mit Äthanol den 4-(2- < 2-n-Butyloxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure-äthylester vom Schmp. 55 bis 56 °C (aus Essigester-Petrol-äther). In an analogous manner, the isopropyl 4- (2- <chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) benzoate, mp. 66 to 67 ° C (from ethyl acetate-petroleum ether), is obtained with n-butanol, the 4th - (2- <5-chloro-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid n-butyl ester, melting point 58 to 60 ° C (from ethyl acetate-petroleum ether), from 4- (2- <2-n- Butyloxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid with ethanol, the 4- (2- <2-n-butyloxy-benzamido> -ethyl) -benzoic acid ethyl ester of mp. 55 to 56 ° C (from ethyl acetate-petroleum ether ).

s s

Claims (4)

628 875 628 875 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten der Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new benzoic acid derivatives of the formula I X'-CO-NH-Y' X'-CO-NH-Y ' (I), (I), worin wherein T' Wasserstoff oder Halogen; T 'is hydrogen or halogen; W' eine Carboxylgruppe oder deren Salz; W 'is a carboxyl group or its salt; X' a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die Sub-stituenten R, Rj und R2 tragen kann, wobei R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Anilino oder Trifluormethyl und R, und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen dastehen; X 'a) a phenyl radical which can carry the substituents R, Rj and R2 at any position, where R is hydrogen, alkyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkoxy, phenoxy, halogen, amino, alkylamino, anilino or trifluoromethyl and R, and R2 are independently hydrogen, alkyl, alkoxy or halogen; b) ein Ringsystem der Formel in der R3 Wassterstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen in m- oder p-Stellung zur CONH-Gruppe und A eine aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt; b) a ring system of the formula in which R3 is hydrogen or methyl and R4 is hydrogen, alkyl, alkoxy or halogen in the m or p position to the CONH group and A is a hydrocarbon chain consisting of 2 to 4 carbon atoms; c) einen Chinolinrest der Formel c) a quinoline residue of the formula 30 30th 35 35 in der Rs Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Halogen darstellt; oder d) einen Thiophenrest der Formel in which Rs represents hydrogen, methyl, methoxy or halogen; or d) a thiophene radical of the formula R, R, S S in der R6 und R7 je unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen; in which R6 and R7 each independently represent hydrogen, alkyl, alkoxy or halogen; "9 "9 oder or ,A , A 0 0 in der Rs niederes Alkyl und R9 Halogen bedeuten; in which Rs is lower alkyl and R9 is halogen; Y' eine einfache chemische Bindung oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und Y 'is a simple chemical bond or a hydrocarbon residue with 1 to 3 carbon atoms; and Z' Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkoxy-alkoxy 15 oder Alkenyloxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II Z 'is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkoxy-alkoxy 15 or alkenyloxy, characterized in that in a compound of formula II 20 20th X'-CONH-Ï' X'-CONH-Ï ' v (II), v (II), worin V die Ester-, Amid-, Hydrazid-, Nitrii-, Säurehaloge-nid- oder Ketosäuregruppe bedeutet, diese Gruppe durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe überführt und das Verfahrensprodukt gegebenenfalls anschliessend in ein Salz überführt. wherein V is the ester, amide, hydrazide, nitrii, acid halide or keto acid group, this group is converted into a carboxyl group by hydrolysis and the process product is then optionally converted into a salt. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin T' Chlor oder Brom bedeutet, herstellt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein T 'is chlorine or bromine. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R9 in Gruppe X' Chlor oder Brom bedeutet, herstellt. 3. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein R9 in group X 'is chlorine or bromine. 4. Verfahren zur Herstellung von Estern von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, worin W' eine Carboxylgruppe bedeutet, herstellt und diese Verbindung verestert. 4. A process for the preparation of esters of compounds of the formula I, characterized in that a compound of the formula I in which W 'is a carboxyl group is prepared by the process according to claim 1 and this compound is esterified. 50 50 65 65
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