FI102611B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(4-asyyliaminofenyyli)-ja /tai-3-asyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaist en valmistamiseksi - Google Patents

Description

102611

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(4-asyyliamino-fenyyli)-ja/tai-3-asyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin yleisen kaavan (I) r2 1 n / -R1 / T7 ΛνΤ 5 2 4 ^S.

H?C [O fN—R

1 \ 1 2 } Φ(ΐ) NRJRi mukaisiin 1-f 4-asyyliaminofenvyli)-ja/tai-3-asyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaisiin, jossa kaavassa R merkitsee alifaattista Ci_6-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karboksyyli-, amino-, Ci_4-alkyyliamino-, di(Ci_4-alkyyli)amino-, pyrrolidino-, ftaali-imido- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai R merkitsee bentsoyyli-, syklopropaanikarbonyyli-, Ci_5-alkyyli-karbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmää, tai R puuttuu silloin, kun kaksoissidos on N(3)- ja C(4)-atomien välissä, R1 merkitsee vetyä tai R1 puuttuu silloin, kun kaksoissidos esiintyy N(3)- ja C(4)-atomien välissä, R2 merkitsee Ci_3-alkyyliryhmää, tai R1 ja R2 merkitsevät yhdessä metyleeniryhmää eikä kaksois-sidosta esiinny N(3)— ja C(4)-atomien välissä, r3 merkitsee vetyä tai alifaattista Ci_4~asyyliryhmää, R4 merkitsee vetyä, alifaattista Ci-g-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karboksyyli-, amino-, Ci_4-alkyyliamino-, di(Ci_4~alkyyli)- 2 102611 amino-, pyrrolidino-, ftaali-imido- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, samoin kuin bentsoyyli-, palmitoyyli-, syklopropaanikarbonyyli-, C^.s-alkyylikarbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmää, ja katkoviivat merkitsevät valenssisidoksia, joita on valinnaisesti läsnä, sillä edellytyksellä, ettei kaksoissidosta esiinny N(3)- ja C(4)-atomien välissä silloin, kun sekä R3 että R4 merkitsevät vetyä.

Etenkin keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden ja näiden yhdisteiden stereoisomeerien ja mahdollisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisilla yleisen kaavan (I) yhdisteillä on asymmetrinen molekyylirakenne. Yleinen kaava (I) koskee kaikkia mahdollisia yksittäisiä stereoisomeerejä ja niiden seoksia.

Keksinnön mukaisesti saadaan aikaan myös menetelmä uusien yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden happoaddit iosuolo j en valmistamiseksi.

Tämän keksinnön tarkoituksena on saada aikaan uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joilla on arvokas keskushermosto- (CNS-), etenkin lihaksia relaksoiva ja/tai anti-konvulsiivinen aktiivisuus. Ainoastaan yksi yksittäinen tällaisen vaikutuksen omaava yhdiste tunnetaan 2,3-bentsodia-piineista, nimittäin 1-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini (US-patenttijulkaisu n:o 4,614,740), jonka ovat valmistaneet samoin tämän keksinnön tekijät. Yksityiskohtaisten farmakologisten tutkimusten kuluessa on osoittautunut, että yllä mainittu yhdiste on positiivinen Ames-testissä, s.o. se osoittautui mutageeniseksi. US-patenttijulkaisussa 4,835,152, joka vastaa FI-patentti-*. julkaisua 85706 on kuvattu yhdiste 1-(4-aminofenyyli)-4 - metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodi-atsepiini, jolla on psykostimuloiva ja dopamiiniagonistinen vaikutus. Myös tämä yhdiste on osoittautunut Ames-testissä positiiviseksi. Siten tämän keksinnön erityisenä tehtävänä on löytää uusia 2,3-bentsodiatsepiini-johdannaisia, jotka säilyttävät arvokkaan lihaksia relaksoivan ja 3 102611 antikonvulsiivisen aktiivisuutensa, mutta jotka ovat negatiivisia Ames-testissä.

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa tähteillä R, R1, R2, R3 ja R4 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat täyttävät täysin tämän vaatimuksen.

Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) kaavan (II) /CH3 » Φ NH2 inukainen yhdiste asyloidaan alifaattisella Ci_g-karboksyyli-hapolla, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, sya-no-, karboksyyli- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoe-, syklopropaanikarboksyyli-tai palmitiinihapolla tai niiden johdannaisella, ja haluttaessa näin saatu uusi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 merkitsee alifaattista Ci_g-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, saatetaan reagoimaan Ci_4-alkyyliamiinin, di(Ci_4~alkyyli)amiinin tai pyrro-lidiinin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R2 ja R3 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R4 merkitsee alifaattittista Ci_g-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karboksi-, fenyyli-Ci_4-alkyyliamino-, di(Ci_4-al-kyyli)amino- tai pyrrolidinoryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoyyli-, syklopropaanikarbonyy- « 102611 li- tai palmitoyyliryhmää, R ja R1 puuttuvat ja kaksoissidos on läsnä N(3)- ja C(4)-atomin välissä, b) yleisen kaavan (III) /ch3 "’SÄc-n·'" Φ. .....

mukainen yhdiste, jossa tähteellä R4 on yllä määritelty merkitys, asyloidaan alifaattisella Ci_g-karboksyylihapolla, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karbok-si- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoe-, syklopropaanikarboksyylihapolla tai niiden reaktiivisella johdannaisella, ja haluttaessa näin saatu uusi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 merkitsee alifaattista Ci_g-asyyliryhmää, joka on substituoitu halogeenilla, saatetaan reagoimaan Ci_4-alkyyliamiinin, di(Ci_4-alkyyli)amiinin tai pyrrolidiinin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1, R2, R3 ja R4 ja katkoviivat merkitsevät samaa kuin yllä, R merkitsee alifaattista Ci-g-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karboksi-, fenyyli-, Ci_4-alkyyliamino-, di(Ci_4~alkyyli)amino-tai pyrrolidino-ryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoyyli- tai syklopropaanikarbonyyliryhmää, eikä mitään kaksoissidosta esiinny N(3)- ja C(4)-atomin välissä, tai c) kaavan (II) mukainen yhdiste asyloidaan yleisen kaavan (VI) 5 102611 /

ΓοΓ V(CH)n-C00H

R5 (VI) mukaisella N-ftaloyyliaminohapolla, jossa kaavassa R5 merkitsee vetyä tai Ci_4-alkyyliryhmää ja n on 1 a-aminohappo-jen yhteydessä, kun taas R5 merkitsee vetyä ja n on kokonaisluku 2-5 β-ε-aminohappojen yhteydessä, ja haluttaessa poistetaan ftaloyyli-ryhmä, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteellä R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 merkitsee vetyä, R4 merkitsee alifaattista Ci-g-asyyliryhmää, joka on substi-tuoitu amino- tai ftaali-imidoryhmällä, R ja R^ puuuttuvat ja kaksoissidos on läsnä N(3)- ja C(4)-atomien välissä, tai d) yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa tähteellä R4 on yllä määritelty merkitys, asyloidaan yleisen kaavan (VI) mukaisella N-ftaloyyliaminohapolla, jossa R5 merkitsee vetyä tai Ci_4-alkyyliryhmää ja n on 1 a-aminohappojen yhteydessä, kun taas R5 merkitsee vetyä ja n on kokonaisluku 2 - 5 β-ε-aminohappojen yhteydessä, ja haluttaessa poistetaan ftaloyyliryhmä, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 merkitsee vetyä, tähteellä R4 on yllä määritelty merkitys vetyä lukuunottamatta, R merkitsee alifaattista Ci-g-asyyliryhmää, joka on substituoitu amino- tai ftaali-imidoryhmällä eikä kaksoissidosta ole läsnä N(3)- ja C(4)-atomien välissä, tai e) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Ci_5~ alkyyli-isosyanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa 6 102611 tähteellä R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 merkitsee vetyä, R4 merkitsee Ci_5-alkyylikarbamoyyli-tai fenyylikarbamoyyliryhmää, R ja R1 puuttuvat ja kaksois-sidos on läsnä N(3)- ja C(4)-atomien välissä, tai f) yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa tähteellä R4 on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan Ci_5~al-kyyli-isosyanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 merkitsee vetyä, tähteellä R4 on yllä määritelty merkitys vetyä lukuunottamatta, R merkitsee Ci_5~alkyylikar-bamoyyli- tai fenyylikarbamoyyli-ryhmää eikä kaksoissidosta ole läsnä N(3)- ja C(4)-atomin välissä, tai g) pelkistetään selektiivisesti kaavan (IV) ch3 m./" Φ N02 mukainen yhdiste uudeksi yleisen kaavan (V) 102611 /CH3

h2cx TOT N-R

(V) Φ N02 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R merkitsee vetyä, sitten joko asyloidaan näin saatu yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste käyttämällä jotakin menetelmistä b), d) tai f) tai pelkistetään näin saadun uuden yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen nitroryhmä, jossa tähteellä R on yllä määritelty merkitys, aminoryhmäksi, tai pelkistetään ensin nitroryhmä ja asyloidaan sitten näin saatu yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R4 merkitsee vetyä, käyttämällä jotakin yllä mainituista menetelmistä b), d) tai f), jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1, R3 ja R4 merkitsevät vetyä, tähteillä R2 ja R ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys eikä kaksoissidosta esiinny N(3)-ja C(4)-atomien välissä, tai h) uusi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 ja R4 merkitsevät vetyä eikä kaksoissidosta esiinny N(3)-ja C(4)-atomien välissä, asyloidaan alifaattisella Ci_6-kar-boksyylihapolla, joka on valinnaisesti substituoitu metok-si-, syano- tai karboksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoehapolla tai niiden reaktiivisella johdannaisella, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R1, R2 ja R3 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R ja R4 merkitsevät alifaattis- 102611 8 ta Ci-g-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano- tai karboksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoyyliryhmää eikä kaksois-sidosta esiinny N(3)— ja C(4)-atomien välissä, tai i) uusi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 ja R4 merkitsevät vetyä eikä kaksoissidosta esiinny N(3)-ja C(4)-atomien välissä, saatetaan reagoimaan Ci_5~alkyyli-isosyanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R merkitsee alifaattista Ci-g-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano- tai karboksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoyyliryhmää, R3 merkitsee vetyä, R4 merkitsee Ci_5~alkyylikarbamoyy-li- tai fenyylikarbamoyyliryhmää eikä kaksoissidosta ole läsnä N(3)— ja C(4)-atomien välissä, tai j) uusi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 ja R4 merkitsevät vetyä eikä kaksoissidosta ole läsnä N(3)-ja C(4)-atomien välissä, asyloidaan yleisen kaavan (VI) mukaisella N-ftaloyyliaminohapolla, jossa R5 merkitsee vetyä tai Ci_4~alkyyli-ryhmää ja n on 1 a-aminohappojen yhteydessä, kun taas R5 merkitsee vetyä ja n on kokonaisluku 2-5 β-ε-aminohappojen yhteydessä, ja haluttaessa poistetaan fta-loyyli-ryhmä, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R merkitsee alifaattista Ci_6~ asyyli-ryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano- tai karboksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoyyliryhmää, R3 merkitsee vetyä, R4 merkitsee alifaattista Ci_6~asyyliryhmää, joka on substituoitu amino- tai ftaali-imidoryhmällä eikä kaksoissidosta ole läsnä N(3)- ja C(4)-atomin välissä, ja haluttaessa muun- 9 102611 netaan jollakin menetelmistä a) - j) saatu yleisen kaavan (I) mukainen emäs happoadditiosuolaksi.

Tämän keksinnön menetelmän erään edullisen sovellutusmuodon mukaisesti yleisten kaavojen (I), (II), (III) ja (V) mukaisten yhdisteiden asylointi voidaan suorittaa edullisesti sopivalla karboksyylihapolla disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, edullisesti dikloori-metaanissa 10 - 30eC:n lämpötila-alueella 1-25 tunnin kuluessa.

Tämän keksinnön erään toisen edullisen sovellutusmuodon mukaisesti yleisten kaavojen (I), (II), (III) ja (V) mukaiset yhdisteet voidaan asyloida 0 - 150eC:n lämpötila-alueella sopivalla reaktiivisella asyyli-johdannaisella, s.o. karboksyylihappoanhydridillä, seka-anhydridillä tai asyylikloridilla tavallisesti tällaisiin asylointeihin käytetyn liuottimen, kuten kloroformin tai dikloorimetaanin läsnäollessa tai ilman tätä, happoa sitovan aineen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa tai ilman tätä. Jos lisäasy-lointi suoritetaan isosyanaateilla, reaktio suoritetaan edullisesti dimetyyliformamidissa, bentseenissä tai di-kloorimetaanissa 15 - 100eC:n lämpötila-alueella 0,5 - 100 tunnin kuluessa.

• yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen selektiivinen pelkis tys yleisen kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R merkitsee vety-atomia, voidaan suorittaa epäorgaanisella tai epäorgaanis-orgaanisella kompleksimetallihydridillä, edullisesti natriumboorihydridillä liuottimessa tai liuotinseok-sessa, jolla ei ole reaktiivisuutta tai ainoastaan alhainen reaktiivisuus käytetyn kompleksimetallihydridin suhteen. Näissä reaktioissa liuottimena käytetään Ci_4~alkoholia tai pyridiiniä. (Samanlaisia selektiivisiä pelkistyksiä on esitetty US-patenttijulkaisuissa 4.423.044 ja 4.835.152.)

Yleisen kaavan (V) mukaisten uusien yhdisteiden nitro-ryhmä pelkistetään amino-ryhmäksi hydratsiinilla tai hydratsiini- 102611 10 hydraatilla katalysaattorin, kuten palladiumin, platinan tai Raney-nikkelin läsnäollessa Ci_4-alkoholissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai niiden seoksessa.

Tämän keksinnön menetelmän erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti pelkistys voidaan suorittaa metanolissa hydrat-siinilla tai hydratsiinihydraatilla Raney-nikkeli-kataly-saattorin läsnäollessa 10 - 65eC:n lämpötilassa (US-patent-tijulkaisu 4.614.740), mutta haluttaessa pelkistys ja menetelmässä d) esitetty ftaloyyli-suojaryhmän poisto voidaan suorittaa samassa astiassa.

Yleisen kaavan (IV) mukaiset N-ftaloyyliaminohapot, jotka sisältävät kiraalisen hiiliatomin ja joissa R5 merkitsee Ci_4-alkyyli-ryhmää ja n on 1, voidaan valmistaa DL-, L-ja/tai D-alfa-aminohapoista.

Keksinnön mukaiset yleisen kaavan (I) yhdisteet, jotka sisältävät emäksisen amino-ryhmän ja joissa R3 ja R4 merkitsevät vety-atomia tai R ja/tai R4 merkitsee aminoasyyli-ryh-mää, voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi tunnetuilla menetelmillä.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytet-- tyjen yleisen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistusta on esitetty US-patenttijulkaisussa 4.614.740, yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistusta, jossa R4 merkitsee vety-atomia, US-patenttijulkaisussa 4.835.152, kun taas yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistusta on esitetty FR-patenttijulkaisussa 85.09793. Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R4 merkitsee erilaisia asyyliryhmiä, ovat uusia. Niiden valmistusmenetelmää selitetään myöhemmin, ennen taulukkoa 10, tai ne voidaan syntetisoida tässä esitetyillä menetelmillä. Yleisen kaavan (V) mukaisten uusien lähtöaineiden valmistusta selitetään esimerkeissä. Yleisen kaavan (VI) mukaiset (α-ε)aminohappo- 102611 11 johdannaiset valmistetaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä [J. Am. Chem. Soc. 35> 1133 (1913); 41, 845 (1919); Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft £0, 498, 2649 (1907); 46, 1103, 3159 (1913); 47, 3166 (1944)] tai tunnetuilla menetelmillä käyttämällä ftaali-imidi-kaliumin reaktiota tarvittavan halokarboksyylihapon kanssa.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on keskushermosto-(CNS-) aktiivisuus, kuten antikonvulsiivisia, lihaksia re-laksoivia ja neuroprotektiivisia vaikutuksia, jotka voidaan osoittaa farmakologisilla testeillä.

Vertailevassa tutkimuksessa vertailuyhdisteenä käytettiin 1-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bent-sodiatsepiinia (US-patenttijulkaisu 4.614.740, seuraa-vassa "vertailuyhdiste"), jolla on samanlainen rakenne ja tehokkuus kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Kuten jo johdannossa mainittiin, tämä yhdiste osoittautui Ames-posi-tiiviseksi arvokkaiden farmakologisten ominaisuuksien lisäksi. Sitä vastoin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet osoittautuivat negatiivisiksi Ames-testissä.

Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmakologiset vaikutukset on esitetty taulukoissa 1-8.

Narkoosia tehostava vaikutus hiirissä

Narkoosia tehostavaa vaikutusta tutkittiin 3 oraalisella annoksella 10 hiiressä/annos. EDso-arvo on annos, joka pidentää narkoosijaksoa, joka on saatu aikaan 50 mg/kg:n i.v.-annoksella natriumheksobarbitaalia, kaksinkertaiseen arvoon 50 %:issa eläimistä verrattuna ainoastaan apuaineella testattuun kontrolliryhmään. EDso-arvot on laskettu Litchfield-Wilcoxon-menetelmällä [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96^, 99 (1949)]. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

12 102611

Taulukko 1

Narkoosia tehostava vaikutus hiirissä

Yhdiste ED50 p.o.

esim, n:o_mq/kq_ vertailuyhdiste 7,4 15 (16) 3,6 18 8,8 39 27,5 42 7,9 44 13,5 45 4,9 46 11,5 48 5 -8 49 9,5 56 12,5 - 25 60 4,4 62 5,2 66 24,0 69 15 - 20 73 4,5 98 5,8 107 6,25 - 12,5 108 - 12,5 109 - 12,5 115_7/7_

Taulukon 1 arvot osoittavat, että useiden yhdisteiden tehokkuus on samanlainen tai parempi kuin vertailuyhdisteen. Esimerkkien 15 (16), 45, 60, 73 ja 98 yhdisteet osoittautuivat erityisen tehokkaiksi.

Antikonvulsiivinen vaikutus hiirissä

Yhdisteiden antikonvulsiiviset vaikutukset mitattiin käyttämällä sähköshokki-testiä [Swinyard: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], edelleen käyttämällä erilaisia kemiallisia 13 102611 aineita, kuten pentetratsolia [Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 108, 168 (1953)], stykniiniä [Roskovski: J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 75 (i960)], bemegridiä, nikotiinia ja 4-ami-nopyridiiniä. Testiyhdisteet annettiin oraalisesti 3 annoksena 10 koiraspuoliselle CFLP-hiirelle annosta kohden.

Tulokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2

Antikonvulsiivinen vaikutus hiirissä

Yhdiste ES Pentet- Strykniini Bemegridi Nikotiini 4-AP ratsoli ED50 p.o.

_mq/kg_ vertailu- yhdiste 38 115 87 73 70 43 15 (16) 12,5 37 >200 16 45 9 18 17,5 29 39 53 170 >200 >200 >200 29 42 24 33 28 24 155 34 45 27 44 >100 51 30 - 80 -70 46 20 57 >100 70 - 80 -100 25 - 30 48 10,5 35 - 40 49 25 53 >100 30 - 35 45 28 60 24 62 62 12,5 56 25 - 50 66 42 135 -100 >100 100 - 150 84 69 57 >100 73 16 62 50 - 100 49 53 25 98 8,4 19 20 11 19 13,5 107 23,5 120 108 27 >100 109 21 >100 115_17,1 23,9_ ES = sähköshokki, 4-AP = 4-aminopyridiini

Yllä olevat arvot osoittavat, että useiden testiyhdisteiden (esimerkit 15, 42, 45, 46, 73, 98, 107, 108, 109 ja 115) an- 102611 14 tikonvulsiivinen vaikutus on parempi kuin vertailuyhdisteen. Lihaksia relaksoiva aktiivisuus hiirissä

Lihaksia relaksoiva aktiivisuus mitattiin kahdessa testissä. Randall'in kaltevan ristikon testissä [J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 163 (1960)] yhdisteitä annettiin 3 i.p.-annoksena 10 CFLP-hiirelle annosta kohden. Tulokset on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3

Kaltevan ristikon testi hiirissä

Yhdiste ED50 i.p.

esim, n:o_mq/kq_ vertailuyhdiste 47 15 (16) 23,5 18 31 42 42 45 35 48 20,5 49 36 60 150 62 25 66 52 73 27 98 18,0 107 >200 108 >200 109 61 115_16,1

Rotarod-testiä käytettiin lihasjänteyden ja liikekoordinaation mittaamiseksi [Dunham ja Miya: J. Am. Pharm. Assoc. 46, 208 (1957)]. Taulukossa 4 on esitetty kolmella valitulla, suurimman aktiivisuuden omaavallalla yhdisteellä ja vertai-luyhdisteellä saadut tulokset.

15 102611

Taulukko 4

Rotarod-testi hiirissä

Yhdiste ed50 1·Ρ· esim, n:o_mg/kg_ vertailuyhdiste 24 15 (16) 3,7 42 8,1 98_8,6

Taulukot 3 ja 4 osoittavat, että useilla yhdisteillä on voimakas lihaksia relaksoiva aktiivisuus (esimerkkien 15, 18, 42, 45, 48, 49, 62, 73, 98 ja 115 yhdisteet).

Vaikutus spinaaliseen (selkäydin-) toimintaan

Vaikutusta spinaaliseen toimintaan tutkittiin aktiivisimmal-la yhdisteellä (esimerkin 15 tai 16 yhdiste) ja vertailuyh-disteellä. Taulukko 5 esittää vaikutusta polysynaptisiin koukistajareflekseihin kissoissa [Farkas ja Kärpäti: Pharm. Res. Comm. 20, SI, 141 (1988)].

102611 16

Taulukko 5

Vaikutus spinaaliseen koukistajarefleksiin

Yhdiste Kumulatiiviset Koukistajarefleksin ED50 esim. n:o annokset esto %:eina kont- mg/kg _mq/kq i.v. rollin suhteen__ vertailu- yhdiste 0,25 12 0,5 30 0,90 1.0 57 (0,46 - 1,76) 2.0 77 15 (16) 0,05 11 0,1 19 0,2 31 0,4 52 (0,19 - 0,62) _0^_8_77_

Yllä olevien yhdisteiden vaikutusta kissojen selkäydinjuuri-potentiaaliin testattiin spinaalisesti immobilisoiduilla eläimillä [Farkas et ai.: Neuropharmacology 2l_, 161 (1989)].

Tulokset on esitetty taulukossa 6.

17 10261 1

Taulukko 6

Vaikutus kissojen selkäydinjuuripotentiaaliin

Yhdiste Refleksien esto prosentteina kontrollin suhteen esim. n:o Kumula- Monosynap- Polysynap- Dorsaa- Dorsaa- tiiviset tinen ref- tinen ref- linen linen i.v.-an- leksi leksi juuri- juuri- nokset refl. potent.

_mq/kq_ vertailu- yhdiste 0,5 16 15 0 2 1.0 27 24 2 4 2.0 47 43 4 4 15 (16) 0,1 10 8 11 0,2 10 16 3 2 0,4 32 29 5 4 0,8 56 51 11 8 _1^4_78_73_14_14

Monosynaptisen refleksin estävät EDso-arvot: vertailuyhdiste: 2,20 (1,02 - 4,75) mg/kg, i.v. yhdiste n:o 15 (16): 2,30 (1,06 - 5,01) mg/kg, i.v.

Polysynaptisen refleksin estävät EDsg-arvot: vertailuyhdiste: 0,60 (0,32 - 1,13) mg/kg, i.v.

' yhdiste n:o 15 (16): 0,73 (0,39 - 1,37) mg/kg, i.v.

Sähköfysiologiset testit

Taulukossa 7 on esitetty inhibitoriset vaikutukset sähkösti-muloinnilla elossa olevien rottien neokorteksi- (nuorin aivokuori) viipaleissa aikaansaatuihin kenttäpotentiaaleihin in vitro [Fletcher et ai., Br. J. Pharmacology 95, 585 (1988)]· 18 102611

Taulukko 7

Rottien neokorteksiviipaleissa aikaansaatujen kenttäpoten-tiaalien inhibointi

Yhdiste Konsentraa- Aikaansaatujen kenttä- IC50 esim. n:o tio, μΜ potentiaalien inhiboin- μΜ _ti %:eina kontrollista_ vertailu- yhdiste 10 22 20 39 40 62 30,0 80 73 15 (16) 10 30 20 47 40 69 21,5 _80_82_

Ei-NMDA- (kiskvalaatti-) antagonisti-vaikutusta testatttiin rotan neokorteksiviipaleissa käyttämällä Harrisonin ja Sim-mondsin menetelmää [Br. J. Pharmacol. 84, 381 (1981)]. Rotan neokorteksiviipaleissa kiskvalaatti-perfuusiolla aikaansaadut tasavirtapotentiaalimuutokset inhiboitiin annoksesta riippuvaisesti vertailuyhdisteellä 10 - 50 μΜ:η konsentraa-tioalueella. Määritellyssä konsentraatiossa esimerkin 15 (16) yhdiste osoittautui kaksi kertaa aktiivisemmaksi kuin vertailuyhdiste inhiboidessaan reaktion 2-minuuttiseen per-fuusioon 10 μΜ:1^ kiskvalaattia. Kuitenkin kummatkaan molekyylit eivät vaikuttaneet NMDA:11a indusoituihin reaktioihin. Siten esimerkin 15 (16) yhdistettä voidaan pitää selektiivisenä, ei-NMDA-, mutta kiskvalaatti-tyyppisen eksitato-risen aminohapon antagonistina.

19 102611

Akuutti toksisuus rotissa

Rotilla saadut akuutin toksisuuden arvot on esitetty taulukossa 8.

Taulukko 8

Akuutti toksisuus rotissa

Yhdiste Sukupuoli Antotapa LD50 esim, n:o_mq/kq_ 15 (16) koiras i.p. 145 (128 - 163,1) koiras p.o. - 200 naaras i.p. 140 (122 - 161) naaras p.o. 235 (190 - 291) 42 koiras i.p. 155 (109,9 - 218,5) koiras p.o. >600 naaras i.p. 180 (156,5 - 207,0) _naaras_p.o._>600_

Toksisissa annostasoissa yhdisteet saivat aikaan annoksesta riippuvaista lihasjänteyden vähenemistä, ataksiaa, adynamiaa ja oikaisurefleksin menetyksen. Kuolleisuuden syynä oli hengityksen vajaatoiminta, joka kehittyi 1-2 tunnin kuluessa i.p.-annoksen jälkeen ja 10 - 20 tunnin kuluessa oraalisen annoksen jälkeen.

Yllä olevien farmakologisten tuloksien perusteella keksinnön mukaisilla yleisen kaavan (I) yhdisteillä on merkittäviä an-tikonvulsiivisia, lihaksia relaksoivia ja eksitatorisen aminohapon antagonisti- (neuroprotektiivisia) vaikutuksia. Siten niitä voidaan käyttää terapeuttisesti epilepsian ja useiden sairauksien hoitamiseksi, joihin liittyy luurankoli-hasten spasmeja ja aivoiskemia (halvaus).

Keksintö koskee myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana yleisen kaavan (I) mukaisia 20 102611 yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja, samoin kuin näiden yhdisteiden valmistusta.

Terapeuttista käyttöä varten keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan sopivasti farmaseuttisiksi koostumuksiksi sekoittamalla ne yleisesti käytettyjen ei-toksisten, inert-tien, kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten kantoai-neiden ja/tai apuaineiden kanssa, joita voidaan käyttää en-teraalisesti tai parenteraalisesti. Kantoaineina voidaan käyttää esim. vettä, gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, pektiiniä, magnesiumstearaattia, steariinihappoa, talkkia tai kasviöljyjä. Apuaineina voidaan käyttää esim. säilöntä-ja kostutusaineita samoin kuin emulgointi-, dispergointi- ja aromiaineita ja puskureita.

Käyttämällä yllä mainittuja kantoaineita ja apuaineita keksinnön mukaiset aktiiviset aineet voidaan muuntaa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi, esim. kiinteiksi koostumuksiksi (kuten tableteiksi, kapseleiksi, pillereiksi tai suppositorioiksi) tai nestemäisiksi koostumuksiksi (kuten vesi- ja öljyliuoksiksi, -suspensioiksi, emulsioiksi tai siirapeiksi) samoin kuin injektoitaviksi liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi.

Terapeuttisiin tarkoituksiin keksinnön mukaisten yhdisteiden päivittäinen annos on yleensä 0,2 - 1,5 mg/kg, joka annetaan päivittäin, valinnaisesti useiksi annoksiksi jaettuna.

Yllä oleviin seikkoihin perustuen tämä keksintö saa myös aikaan: - menetelmän yhden tai useamman eksitatorisen aminohapon reseptorin salpauksen nisäkkäissä. Tässä menetelmässä annetaan farmaseuttisesti vaikuttava määrä yleisen kaavan (I) yhdistettä tällaista hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle.

- menetelmän epilepsian hoitamiseksi nisäkkäissä. Tässä menetelmässä annetaan antiepileptinen määrä yleisen kaavan (I) yhdistettä tällaista hoitoa tarvitsevalla nisäkkäälle.

102611 21 - menetelmän luurankolihasten spasmien hoitamiseksi nisäkkäissä. Tässä menetelmässä annetaan lihaksia relaksoiva määrä yleisen kaavan (I) yhdistettä tällaista hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle.

- menetelmän aivoiskemian (halvauksen) hoitamiseksi nisäkkäissä. Tässä menetelmässä annetaan farmaseuttisesti vaikuttava määrä yleisen kaavan (I) yhdistettä tällaista hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet identiofioitiin alkuaineanalyysillä, niiden puhtautta ja rakennetta valvottiin ja ne vahvistettiin ohutkerroskromato-grafiällä, IR-, 1H-NMR-, 13C-NMR- ja massaspektrometrialla.

Keksintöä selitetään lähemmin seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 1-(4-diasetyyliaminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-me-tyleenidioksi-4,5-dihydro-3H-2,3-bentsodiatsepiini 2,93 g (0,01 moolia) l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia kuumennettiin palautus jäähdyttäen etikkahappoanhydridin (20 ml) kanssa 6 tunnin ajan. Liuos haidutettiin alennetussa paineessa, jäännös otettiin 2 x 20 ml:aan vedetöntä etanolia, liuos haihdutettiin toistuvasti ja muodostunut jäännös (4,55 g) pylväskro-matografoitiin (adsorbentti: Kieselgel 60, eluentti: etyyliasetaatti : bentseeni 4:1). Raakatuote trituroitiin 20 ml:11a kuumaa isopropanolia, jolloin saatiin 1,44 g (34,4 %) aiottua yhdistettä, sp. 240 - 245°C (hieman haj.).

C23H21N3O5 = 419,445.

Esimerkki 2 1-(4-formyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H- 2,3-bentsodiatsepiini 22 102611 3,0 g (10,2 mmoolia) l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia liuotettiin 160 ml:aan dikloorimetaania ja sitten lisättiin ensin 2,75 g (13,3 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä, sitten 0,51 ml (13,3 mmoolia) 100 %:sta muurahaishappoa ja reaktioseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut N,N' -disykloheksyyliurea suodatettiin, suodos uutettiin 2 x 30 ml:11a 10 %:sta natriumkarbonaatin vesiliuosta, sitten 2 x 30 ml:11a tislattua vettä, orgaaninen kerros kuivatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Muodostunut raakatuote kiteytettiin uudelleen 20 ml:sta 50 %:sta etanolia, jolloin saatiin 2,93 g (89,3 %) aiottua tuotetta, sp. 152 - 154°C (hieman haj.).

C18H15N3O3 = 321,342.

Esimerkit 3-7

Esimerkkien 3-7 yhdisteet valmistettiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla.

Esimerkki 3 1-(4-syanoasetyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidiok-si-5H-2,3-bentsodiatsepiini c20H16N4O3 = 360,380, sp. 241 - 243°C (haj.).

Esimerkki 4 1-(4-metoksiasetyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidi-oksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini C20H19N3O4 = 365,396, sp. 203 - 205°C.

Esimerkki 5 1-(4-valeryyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi- 5H-2,3-bentsodiatsepiini 23 102611 C22H23N3O3 = 377,450, sp. 217 - 219*C (haj.)·

Esimerkki 6 1-(4-fenyyliasetyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidi-oksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinl C25H21N3O3 = 411,467, sp. 245 - 247eC (haj.).

Esimerkki 7 1-(4-syklopropaanikarbonyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-me-tyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini C21H19N3O3 = 361,407, sp. 260 - 262eC (haj.).

Esimerkki 8 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H- 2,3-bentsodiatsepiini 10 g (34 mmoolia) l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metylee-nidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia sekoitettiin 3 tunnin ajan etikkahappoanhydridin (100 ml) kanssa. Muodostuneet kiteet suodatettiin, pestiin 5 x 10 ml:11a vedetöntä etanolia ja kuivatettiin, jolloin saatiin 9,2 g raakatuotetta, sp.

252 - 254*C (haj.). Tämä tuote käsiteltiin 45 ml:lla kuumaa 99,5 %:sta etanolia. Jäähtymisen jälkeen kiteet suodatettiin, pestiin 3 x 10 ml:11a etanolia ja kuivatettiin, jolloin saatiin 8,68 g (76,1 %) aiottua tuotetta, sp. 256 -258eC (haj.).

C19H17N3O3 = 335,369.

Esimerkki 9 1-(4-propionyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi- 5H-2,3-bentsodiatsepiini 24 102611 c20h19n3°3 349,396, sp. 228 - 230*C (haj.). Se valmistettiin esimerkissä 8 esitetyllä tavalla.

Esimerkki 10 1-(4-pivaloyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini 1,56 ml (11,2 mmoolia) trietyyliamiinia ja 1,38 ml (11,2 mmoolia) pivaloyylikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 3 g (10,2 mmoolia) l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleeni-dioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia 160 ml:ssa dikloorimetaania ja reaktioseosta sekoitettiin 25eC:ssa tunnin ajan. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin 3x5 ml:11a dikloorimetaania, sitten 3 x 20 ml:11a vettä ja kuivatettiin, jolloin saatiin 1,59 g puhdasta tuotetta, sp. 225 - 227eC (haj.). Toinen osa tuotetta eristettiin orgaanisesta faasista. Suo-dos uutettiin 3 x 20 ml:11a vettä, sitten 3 x 15 ml:11a 4%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta ja lopuksi 2 x 30 ml:11a vettä. Tämän jälkeen orgaaninen kerros kuivatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös yhdistettiin edellisen tuotteen (1,59 g) kanssa ja suspendoi-tiin 20 ml:aan kuumaa etanolia. Tuote suodatettiin jäähtymisen jälkeen, pestiin 3x3 ml:11a etanolia ja kuivatettiin, jolloin saatiin 3,38 g (87,8 %) puhdasta tuotetta, sp. 225 -227eC (haj.).

C22H23N3O3 = 377,450.

Esimerkki 11 1-{4-bentsoyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi- 5H-2,3-bentsodiatsepiini 25 102611 1,0 ml (15 mmoolia) bentsoyylikloridia ja 2,1 ml (15 mmoo-11a) trietyyliamiinia lisättiin liuokseen, jossa oli 4 g (13,6 mmoolia) l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidi-oksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia dikloorimetaanissa, ja reak-tioseosta sekoitettiin 25eC:ssa 24 tunnin ajan. Liuos uutettiin 3 x 30 ml:11a vettä, 3 x 20 ml:11a 4 %:sta natriumhyd-roksidin vesiliuosta ja lopuksi 2 x 30 ml:11a tislattua vettä. Orgaaninen kerros kuivatettiin, haihdutettiin alennetussa paineessa, sitten kiteinen jäännös käsiteltiin 20 ml:11a kuumaa etanolia, jolloin saatiin 3,97 g raakatuotetta, sp. 242 - 243°C. Tämä raakatuote käsiteltiin toistuvasti 20 ml:11a kuumaa etanolia, seuraavana päivänä se suodatettiin 0 - 5°C:ssa, pestiin 3x3 ml:11a etanolia ja kuivatettiin 100°C:ssa, jolloin saatiin 3,85 g (71,3 %) puhdasta aiottua tuotetta, sp. 246 - 247eC (haj.).

C24H19N3O3 = 397,40.

Esimerkki 12 1-(4-palmitoyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Noudattamalla esimerkin 11 menetelmää sillä erotuksella, että raakatuotteen uudelleenkiteytys suoritettiin 50%:isella etanolilla, saatiin puhdas aiottu tuote, sp. 138 - 140eC. C33H45N3°3 = 531,747.

Esimerkki 13 1-(4-fenyylikarbamoyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metylee-nidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini 0,22 ml (2,04 mmoolia) fenyyli-isosyanaattia lisättiin liuokseen, jossa oli 0,50 g (1,7 mmoolia) l-(4-aminofenyy-li)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia 102611 26 4 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja reaktioseosta sekoitettiin 25®C:ssa tunnin ajan. Sitten se laimennettiin 20 ml:lla di-etyylieetteriä ja suodatettiin 5eC:ssa. Kiteet pestiin 2x5 ml:lla dietyylieetteriä ja kuivatettiin 60 - 100eC:ssa. Saatiin 0,70 g raakatuotetta, sp. 239 - 240*C (sintrautuminen l80*C:ssa), jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 ml:ssa etanolia, sitten se suodatettiin jäähtymisen jälkeen, pestiin 3x1 ml:lla etanolia ja kuivatettiin 100*C:ssa, jolloin saatiin 0,55 g (78,6 %) aiottua tuotetta, sp. 240 -241eC (haj.).

C24H20N4°3 = 412,456.

Esimerkki 14 1-[4-(4-karboksibutyryyliamino)fenyyli]-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Liuosta, jossa oli 0,50 g (1,7 mmoolia) l-(4-aminofenyyli)- 4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia 30 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, sekoitettiin glutaarihap-poanhydridin (0,18 g, 1,87 mmoolia) kanssa 20 - 25eC:ssa 6 tunnin ajan. Seuraavana päivänä muodostuneet kiteet suodatettiin 0 - 5®C:ssa, pestiin 3x2 ml:11a dikloorimetaania ja kuivatettiin 60 - 80eC:ssa, jolloin saatiin 0,60 g (87,0 %) puhdasta aiottua tuotetta, sp. 225 - 227eC (haj.). C22H21N3O5 = 407,434.

Esimerkki 15 1-(4-aminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Liuokseen, jossa oli 3,58 g (12,1 mmoolia) 1-(4-aminofenyyli )-4-metyyli-7 ,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2, 3-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa kloroformia, lisättiin ensin 1,68 ml (12,1 mmoolia) trietyyliamiinia, sitten vakiossa jääjäähdy-tyksessä ja sekoittaen 1,15 ml (12,1 mmoolia) etikkahappoan-hydridiä. Sekoittamista jatkettiin vielä 2 tunnin ajan, sitten liuos uutettiin 3 x 100 ml:11a vettä, orgaaninen kerros 102611 27 kuivatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen 40 mlrsta isopropanolia, jolloin saatiin 3,50 g (85,7 %) aiottua tuotetta, sp. 220 -222*C. Toistetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sp. kohosi 223 - 225eC:seen.

C19H19N3O3 = 337,385.

Hydrokloridi: (C19H20N3O3)Cl = 373,850, sp. 248 - 252eC (haj.).

Esimerkki 16 1-(4-aminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi- 3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Suspensioon, jossa oli 1,91 g (5,37 mmoolia) l-(4-nitrofe-nyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihyd-ro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia (esimerkin 27 tuote) 40 ml:ssa metanolia lisättiin n. 0,2 g Raney-nikkeli-katalysaattoria ja 1,4 ml (28 mmoolia) 100%:ista hydratsiinihydraattia ja sitten reaktioseosta sekoitettiin 20 - 25eC:ssa tunnin ajan. Lähtöaineena käytetty nitrojohdannainen liukeni 10 - 20 minuutin kuluessa. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, valkoinen kiteinen jäännös pestiin 30 ml:11a tislattua vettä suodattimelle, sitten se pestiin 3 x 10 ml:11a tislattua vettä ja kuivatettiin 100eC:ssa, jolloin saatiin 1,50 g raakatuotetta, sp. 218 - 220eC. Tämä raaka-tuote puhdistettiin käsittelemällä 12 ml:11a kuumaa isopropanolia. Jäähtymisen jälkeen se suodatettiin 5°C:ssa, pestiin 3x1 ml:11a isopropanolia ja kuivatettiin 100eC:ssa, jolloin saatiin 1,40 g (77,35 %) valkoista kiteistä jauhetta, sp. 221 - 223eC. Analyysien ja spektrien perusteella se 011 identtinen esimerkin 15 tuotteen kanssa, joka saatiin • · eri menetelmällä.

28 10261 1

Esimerkit 17 - 25

Noudatettiin esimerkissä 16 esitettyä menetelmää toisien yleisen kaavan (I) mukaisten l-(4-aminofenyyli)-3-R-4-metyy-li-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepii-nien valmistamiseksi. Valmistettujen tuotteiden arvot on esitetty taulukossa 9.

Taulukko 9 yleisen kaavan (I) mukaiset tuotteet, joissa R2 = CH3 ja R^

= R3 = R4 = H

Esim. n:o_R_Sp. °C_ 17 trifluoriasetyyli 215 - 217 18 propionyyli 211 - 213 19 valeryyli 178 - 180 20 pivaloyyli 233 - 235 (h) 21 bentsoyyli 220 - 222 22 fenyyliasetyyli 220 - 221 23 syklopropyylikarbonyyli 138 - 140 24 syanoasetyyli 123 - 126 25 metoksiasetyyli 125 - 127 (h) * hajaantuminen

Uudet yleisen kaavan (V) mukaiset nitro-yhdisteet, joissa R = H tai asyyli-ryhmä ja joita käytetään esimerkkien 16 - 25 mukaisten tuotteiden valmistamiseksi, voidaan valmistaa esimerkeissä 26 - 36 esitetyillä menetelmillä.

Esimerkki 26 1-(4-nitrofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihyd- ro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 29 102611

Suspensioon, jossa oli 5,0 g (15,5 mmoolia) tunnettua 1—(4— nitrofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentso-diatsepiinia (ranskalainen patenttijulkaisu n:o 85,09793) 380 ml:ssa etanolia, lisättiin ensin jatkuvasti sekoittaen 22,5 ml (0,278 moolia) väkevää kloorivetyhappoa, jolloin liuos muodostui muutamassa minuutissa, sitten liuokseen lisättiin annoksittain 30 minuutin kuluessa 11,5 g (0,3 moolia) natriumboorihydridiä. Sekoittamista jatkettiin 15 minuutin ajan, sitten muodostunut oranssinvärinen sakka suodatettiin ja uutettiin suodattimelle 4 x 30 ml:11a kloroformia. Yhdistetty kloroformi-suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, kiteinen jäännös ohjattiin suodattimelle 200 ml:11a tislattua vettä, sitten se pestiin 3 x 20 ml:11a tislattua vettä ja kuivatettiin 80 - 100°C:ssa, jolloin saatiin 4,90 g (97,2 %) aiottua tuotetta, sp. 162 - 164eC.

Ci7Hi5N304 = 325,331.

Esimerkki 27 1-(4-nitrofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi- 3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 2,0 g:n (6,15 mmoolia) annosta esimerkin 26 tuotetta sekoitettiin etikkahappoanhydridin (10 ml) kanssa 25eC:ssa 3 tunnin ajan, sitten lisättiin 50 ml tislattua vettä ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Muodostunut keltainen sakka suodatettiin, pestiin 3 x 10 ml:11a tislattua vettä ja kuivatettiin 80 - 100eC:ssa, jolloin saatiin 2,6 g raakatuotet-ta. Kiteytettiin uudelleen 10 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 1,94 g (85,8 %) aiottua tuotetta, sp. 140 - 142°C. C19H17N3O5 = 367,369.

Esimerkki 28 1-(4-nitrofenyyli)-3-trifluoriasetyyli-4-metyyli-7,8-mety- leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 30 102611

Liuokseen, jossa oli 1,5 g:n (4,61 mmoolla) annos esimerkin 26 tuotetta 30 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisättiin 0,75 ml (5,3 mmoolla) trifluorietikkahappoanhydridiä ja 0,75 ml (5,3 mmoolia) trietyyliamiinia ja reaktioseosta sekoitettiin 25*C:ssa 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos uutettiin 3 x 20 ml:11a vettä ja orgaaninen kerros kuivatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös käsiteltiin 15 ml:11a kuumaa etanolia, jäähdytettiin, suodatettiin, pestiin 3x1 ml:11a etanolia ja kuivatettiin 80 -100eC:ssa, jolloin saatiin 1,84 g (94,85 %) aiottua tuotetta kirkkaankeltaisena kiteisenä tuotteena, sp. 165 - 167 °C (haj.).

C19H14F3N3O5 = 421,339.

Esimerkki 29 1-(4-nitrofenyyli)-3-propionyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidi-oksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 1,54 g:n (4,7 mmoolia) annosta esimerkin 26 tuotetta sekoitettiin propionihappoanhydridin (8 ml) kanssa 25eC:ssa 3 tunnin ajan, sitten lisättiin 30 ml dietyylieetteriä ja liuos pidettiin 0 - 5#C:ssa yön ajan. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin 3x8 ml:11a dietyylieetteriä ja kuivatettiin, jolloin saatiin 1,32 g (73,7 %) aiottua yhdistettä vaaleankeltaisena tuotteena, sp. 189 - 190°C.

C20H19N3°5 = 381,396.

Esimerkki 30 1-(4-nitrofenyyli)-3-valeryyli-4-metyyli-7,8-metyleenidiok- si-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 31 102611

Liuokseen, jossa oli 2,5 g:n (7,68 mmoolia) annos esimerkin 26 tuotetta 40 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisättiin 4,75 g (23 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 2,88 g (23 mmoolia) n-valeriaanahappoa ja reaktioseos pidettiin 25eC:ssa sekoittaen ajoittain 24 tunnin ajan. Sitten sivutuotteena muodostunut N,N'-disykloheksyyliurea suodatettiin, suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jäännökseen sekoitettiin 2 x 40 ml tislattua vettä, dekantoitiin ja märän tuotteen annettiin jähmettyä 50%:isen etanolin (50 ml) alla. Kiinteä yhdiste suodatettiin, pestiin 2 x 10 ml:11a 50%:ista etanolia ja kuivatettiin 80eC:ssa. Saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen 24 ml:sta etanolia ja kiteet kuivatettiin 100eC:ssa, jolloin saatiin 2,20 g (70 %) aiottua tuotetta keltaisena jauheena, sp. 145 - 147eC.

C22H23N3O5 = 409,450.

Esimerkki 31 1-(4-nitrofenyyli)-3-pivaloyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidiok-si-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Noudattamalla esimerkin 28 menetelmää sillä erotuksella, • että käytettiin pivaloyylikloridia trifluorietikkahappoan- hydridin sijasta, saatiin 1,68 g (89,4 %) aiottua tuotetta, sp. 164 - 166eC.

C22H23N3O5 = 409,450.

Esimerkki 32 1-(4-nitrofenyyli)-3-bentsoyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidiok-si-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Noudattamalla esimerkin 31 menetelmää sillä erotuksella, että asyylikloridina käytettiin bentsoyylikloridia, saatiin

1,72 g (86,9 %) okrankeltaista tuotetta, sp. 222 - 224°C

32 102611 (haj.)· C24H19N3O5 = 429,440.

Esimerkki 33 1-(4-nitrofenyyli)-3-fenyyliasetyyli-4-metyyli-7,8-metylee-nldioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Noudattamalla esimerkin 30 menetelmää sillä erotuksella, että käytettiin 50 % lasketusta moolimäärästä disykloheksyy-likarbodi-imidiä ja fenyylietikkahappoa, saatiin kirkkaankeltainen tuote, sp. 193 - 195eC.

C25H21N3O5 = 443,467.

Esimerkit 34 - 36

Esimerkkien 34 - 36 tuotteet saatiin noudattamalla esimerkissä 33 esitettyä menetelmää ja käyttämällä vastaavia hap-pokomponenttej a.

Esimerkki 34 1-(4-nitrofenyyli)-3-syklopropaanikarbonyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Sp. 225 - 228 ®C (haj.).

C2iHi9N305 = 393,407.

Esimerkki 35 1-(4-nitrofenyyli)-3-syanoasetyyli-4-metyyli-7,8-metyleeni-dioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Sp. 185 - 188 °C.

C20H16N4O5 = 392,380.

33 1 0 2 611

Esimerkki 36 1-(4-nitrofenyyli)-3-metoksiasetyyli-4-metyyli-7,8-metylee- nidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Sp. 187 - 189eC. c20h19n3°6 e 397,396.

Esimerkki 37 1-(4-nitrofenyyli)-3-(4-karboksibutyryyli)-4-metyyli-7,8-me-tyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini Käyttämällä esimerkin 26 tuotetta lähtöaineena ja suorittamalla asylointi esimerkin 14 mukaisesti glutaarihappoanhyd-ridillä ja kiteyttämällä lopuksi uudelleen raakatuote etanolista saatiin puhdas aiottu tuote, sp. 148 - 150'C. ^22η21ν3°7 * 439,434.

Esimerkki 38 1-(4-aminofenyyli)-3-fenyylikarbamoyyli-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Liuokseen, jossa oli 0,70 g (2,3 mmoolia) 1-(4-aminofenyyli )-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentso-diatsepiinia 10 mlrssa vedetöntä bentseeniä, lisättiin 0,24 ml (2,3 mmoolia) fenyyli-isosyanaattia ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Tämän jälkeen ‘ liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja amorfiseen jäännökseen lisättiin 20 ml kuumaa 50 %:sta etanolia. Suspensio jäähdytettiin 0eC:seen ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,76 g raakatuotetta, sp. 190 - 200*C. Kiteytettiin uudelleen 99,5 %:sesta etanolista ja trituroitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin aiottu tuote, sp. 207 - 209eC. c24h22n4°3 = 414,472.

Tämän esimerkin lähtöaineen valmistusta on esitetty unkarilaisessa patenttijulkaisussa n:o 198,494. Yhdiste voidaan valmistaa kuitenkin myös uudella esimerkin 16 mukaisella menetelmällä käyttämällä lähtöaineena esimerkin 26 yhdistet 3* 102611 tä, jolloin saadaan erinomaisia saantoja (84 %). Raakatuote voidaan kiteyttää uudelleen 50%:isesta etanolista, sp. 118 -120*C.

Esimerkki 39 1-(4-diasetyyliaminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 2,0 g (6,7 mmoolia) l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia kuumennettiin palautusjäähdyttäen etikkahappoanhydridin (40 ml) kanssa 3 tunnin ajan, sitten se haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös siirrettiin 25 ml:11a vettä suodattimelle ja pestiin 5x3 ml:11a vettä. Kuivattamisen jälkeen saatiin 2,79 g raakaa triasetyyli-johdannaista. Pestiin 20 ml:lla isopropanolia ja kuivatettiin 100eC:ssa, jolloin saatiin 2,39 g (84,6 %) puhdasta aiottua tuotetta, sp. 224 - 227®C.

C23H23N3°5 = 421,461.

Esimerkki 40 N1-[4-(3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepin-l-yyli)-fenyyli]-N3-metyyliurea 0,70 g (2 mmoolia) esimerkin 15 yhdistettä liuotettiin bent-seeniin, joka oli dehydrattu kalsiumhydridin päällä, lisättiin 0,3 ml (5 mmoolia) metyyli-isosyanaattia ja sitten reaktioseosta sekoitettiin 50eC:ssa 4 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen muodostuneet kiteet suodatettiin, pestiin 3x3 ml:11a bentseeniä ja trituroitiin sitten 20 ml:11a kuumaa bentseeniä. Kuuma seos suodatettiin, sakka pestiin 3x3 ml:lla bentseeniä ja kuivatettiin, jolloin saatiin 0,65 g (79,6 %) aiottua tuotetta, sp. 168 - 170°C (haj.).

C21H22N4O4 = 394,439.

35 102611

Esimerkki 41 N1-[4-(3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepin-l-yyli)-fenyyli]-N3-fenyyliurea

Noudattamalla esimerkissä 40 esitettyä menetelmää, .mutta käyttämällä fenyyli-isosyanaattia metyyli-isosyanaatin sijasta, kuumentamalla reaktioseosta palautusjäähdyttäen 10 tunnin ajan, haihduttamalla se alennetussa paineessa, sus-pendoimalla sitten jäännös ensin 50 ml:aan dietyylieetteriä ja sitten 15 ml:aan etyyliasetaattia saatiin 0,69 g (75,7 %) aiottua tuotetta, sp. 184 - 186*C (haj.).

C26H24N4O4 s 456,510.

Esimerkki 42 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metylee-nidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 1,3 g (4,4 mmoolia) l-(4-aminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli- 7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia sekoitettiin 20 - 25eC:ssa etikkahappoanhydridin (5 ml) kanssa tunnin ajan, sitten keltainen liuos kaadettiin 100 g:aan jää-vettä ja sekoitettiin, kunnes anhydridin ylimäärä oli täysin hajaantunut. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin 3 x 10 ml:11a tislattua vettä ja kuivatettiin, jolloin saatiin 1,6 g raakatuotetta. Kiteytettiin uudelleen 20 ml:sta bentseeniä, jolloin saatiin 1,50 g (89,85 %) aiottua tuotetta, sp. 158 - 160eC (haj.).

C21H21N3O4 = 379,423.

Esimerkki 43 1-(4-formyyliaminofenyyli)-3-formyyli-4-metyyli-7,8-metylee-nidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 6.0 ml:aan (0,104 moolia) etikkahappoanhydridiä lisättiin tipoittain 0eC:ssa 5 minuutin kuluessa jatkuvasti sekoittaen 3.0 ml (0,08 moolia) 100 %:sta muurahaishappoa. Sekoittamista jatkettiin 50eC:ssa 15 minuutin ajan. Tämän jälkeen näin 36 102611 valmistettuun seka-anhydridiin lisättiin 1 g (3,3 mmoolia) 1-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihyd-ro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 25°C:ssa 1,5 tunnin ajan, sitten se kaadettiin jääveteen, muodostunut sakka suodatettiin, pestiin 4x5 ml:11a tislattua vettä ja kuivatettiin 80eC:ssa, jolloin saatiin 0,80 g raakatuotetta. Kiteytettiin 3 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 0,65 g (56,2 %) aiottua tuotetta, sp. 193 -195'C.

C19H17N3O4 = 351,369.

Esimerkki 44 1-(4-trifluoriasetyyliaminofenyyli)-3-trifluoriasetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiat-sepiini 1,48 g (5 mmoolia) 1-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metylee-nidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä kloroformia, sitten lisättiin 2,1 ml (15 mmoolia) trietyyliamiinia ja 20 - 25eC:ssa 2,12 ml (15 mmoolia) trifluorietikkahappoanhydridiä ja reaktioseosta sekoitettiin 2,5 tunnin ajan, sitten se uutettiin ensin 2 x 30 ml:11a vettä ja tämän jälkeen 20 ml:11a 5 %:sta kloorivety-happoa. Orgaaninen kerros kuivatettiin vedettömän natrium-sulfaatin päällä, haihdutettiin alennetussa paineessa ja . amorfinen jäännös kiteytettiin uudelleen 10 ml:sta 70%:ista etanolia, jolloin saatiin 1,41 g (57,9 %) aiottua diasyyli-johdannaista, sp. 177 - 178eC.

C21H15F6N3O4 = 487,363.

Esimerkki 45 1-(4-propionyyliaminofenyyli)-3-propionyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Noudatettiin esimerkin 44 menetelmää sillä erotuksella, että käytettiin 11,2 mmoolia sekä trietyyliamiinia että propioni-happoanhydridiä ja kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen 37 102611 ensin 15 ml:sta 50 %:sta etanolia, sitten 11,5 mlrsta 99 %:sta etanolia, jolloin saatiin 2,48 g (60,9 %) aiottua tuotetta, sp. 152 - 154*C.

C23H25N304 = 407,477.

Esimerkit 46 - 65

Muita yleisen kaavan (I) mukaisia diasyyli-johdannaisia, joissa R = asyyliryhmä, R1 = R3 = H, R2 = CH3 ja R4 = asyyli-ryhmä, jolloin R ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia, on esitetty taulukossa 10. Nämä yhdisteet valmistetaan osittain yleisen kaavan (III) mukaisista yhdisteistä, joissa R = R1 = R3 = H ja R4 = asyyli-ryhmä, ja osittain uusista yleisen kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R = asyyli-ryhmä, r1 = r3 = r4 = h ja R2 » CH3, edellä olevissa esimerkeissä esitettyjen menetelmien mukaisesti.

Yleisen kaavan (III) mukaisten lähtöaineiden, joissa R = R1 = R3 = H ja R4 = asyyli-ryhmä, valmistus on esitetty alla yksityiskohtaisesti johdannaisen yhteydessä, joka sisältää asetyyli-ryhmän tähteenä R4: l-(4-asetyyllaminofenyyli)-4-metyyll-7,8-metyleenidioksi- 3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Menetelmä A)

Liuokseen, joka sisälsi 6,0 g (20 mmoolia) 1-(4-aminofenyy-li)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentso-diatsepiinia 30 mlrssa etyyliasetaattia, lisättiin 1,38 ml (21 mmoolia) metaanisulfonihappoa. Kiteinen sakka suodatettiin ja pestiin 5x5 ml:11a etyyliasetaattia. Tuotteen kuivapaino oli 7,37 g, sp.: se sintrautui yli 190eC:ssa ja hajaantui hieman 210 - 212°C:ssa. Lähtöaineen näin saatu me-taanisulfonaattisuola asetyloitiin seuraavasti: 7,37 g jauhettua suolaa suspendoitiin 110 ml:aan etikkahap-poanhydridiä, suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 38 102611 2 tunnin ajan, sitten kiteinen sakka suodatettiin, pestiin 5 x 10 ml:lla etyyliasetaattia ja kuivatettiin, jolloin saatiin 6,54 g kohdeyhdisteen metaanisulfonaatti-suolaa, sp.

240 - 241eC (hajaantuen).

Emäs vapautettiin kohdeyhdisteen metaanisulfonaatti-suolasta esim. seuraavalla tavalla: 6,54 g suolaa liuotettiin 90 ml:aan vettä, liuos selkeytettiin hiilellä, sitten kirkkaaseen liuokseen lisättiin annoksittain 3,6 g natriumvetykar-bonaattia. Sakka suodatettiin, pestiin 5 x 10 ml:11a vettä ja kuivatettiin, jolloin saatiin 5,54 g raakatuotetta. Kiteytettiin uudelleen 130 ml:sta isopropanolia, jolloin saatiin 3,11 g (saanto 46 %) tuotetta, sp. 221 - 223eC (hieman hajaantuen), jonka sulamispiste kohosi 223 - 225eC:seen sen jälkeen, kun se oli uutettu 15 ml:11a kuumaa bentseeniä. C19H19N3O3 = 337,385.

Hydrokloridi-suola hajaantui 262 - 264eC:ssa.

Menetelmä B) 15,0 g (44,7 mmoolia) l-(4-asetyyliaminofenyyli)-4-metyyli- 7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia liuotettiin 150 ml:aan pyridiiniä hieman lämmittäen, minkä jälkeen lisättiin 10,2 g (0,269 moolia) natriumboorihydridiä ja seosta sekoitettiin öljyhauteen päällä 100eC:n lämpötilassa 5 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytettiin n. 25®C:seen, lisättiin 150 ml vettä tipoittain jatkuvasti sekoittaen 20 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin jäävedellä jäähdyttäen seos, joka sisälsi 180 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 265 ml vettä. Muodostui kellertävä suspensio. Sakka suodatettiin, pestiin 5 x 20 ml:11a vettä ja kuivatettiin, jolloin saatiin 15,2 g suolaa, sp. yli 250*C. Emäksen vapauttamiseksi tämä suola suspendoitiin 150 ml:aan 50%:ista etanolia ja sitten lisättiin annoksittain sekoittaen 5,7 g natriumvetykarbo-naattia. Näin muodostunut suspensio suodatettiin 30 minuutin kuluttua, pestiin peräkkäin 3 x 10 ml:11a 50 %:sta etanolia, 39 102611 5 x 20 ml:11a vettä ja lopuksi 20 ml:11a 50 %:sta etanolia ja kuivatettiin, jolloin saatiin 10,95 g raakatuotetta, sp. 218 - 220eC (heikko hajaantuminen). Tämä raakatuote uutettiin 50 ml:11a kuumaa isopropanolia ja sitten 100 ml:11a kuumaa 99,5 %:sta etanolia, jolloin saatiin 8,63 g (57,2 %) aiottua yhdistettä, sp. 220 - 222eC (heikko haj.).

Muiden 1-(4-asyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidiok-si-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinien fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat:

R4-analoqi Sp. BC

propionyyli 237 - 239 bentsoyyli 247 - 248 (haj.) fenyyliasetyyli 213 - 215 (haj.) pivaloyyli 132 - 135 (haj.) 40 1 0 2 611 Ό Ό Ό

W ^ W

Ο ννΓ'ΟηοοοΗΟνο νο ο ^•Hint^O'TfNninnin^

HnjHtHrjHi-IHHHHni

I I I I I I I I I I I I

_ NNKlCOHiOtS'iO'ffll'^ -Vr-linvOOOrHniyfNiriH γΗΝ·ΗιΗ(Μ·ΗΗΗ·-4·-4«-<(Μ ΊΤ 05 <0 n OS 4-> :ro n * E Ή JT1 iH 13· rr tt S © |^ O oooo U -4-» QJ π n n n n

., © E

" C Ή O . CO CO CO H H . . » . H H

., ©w^cNjfMCMrsnnfMfNtNOjnn

^ Σ © C

05 %

K

11 n n n n n m n x S = X a B U u o u u 05 u o o o o o „ o u u u o u o

. II II II II II

a 11 ^ m o ir if ^ U· -3· rt, CM * 05 05 05 06 05

Otn ·η G ^ 05 —· li --I "T· H in (0 VO-vO-Oi-O-O’*-^ :o · H « ft h *·«· h «»» h <-*<-» h

o o -PE

T—, J3-H H H H H HM

,iC

Ή -P

3 0) <c a)

E· -P

(0 •H Ό X! >, .p n

a) n X

to ~ U Z

•h so n O O

to ή x I I tn

MB m U cm n X

3 X nSn-'nSnsnnvD

E >. BriXUXUBUXXU

P OUUUICJIUIUUI

-"p it XOOOOOOOOOOO

hh qj υουυυυυοουυυ —’ >1 >.

G to (0 <a >

tO -P

ίο n n

·* > n X

: © Λ o z g» n O o © -p x I I in

w, yj in u in m X

T}-* nnrtxn'-'nsnasvon

©^ XWBtNBUBUXUOX

7j© UUUUUIUIUIIU

* E oooooooooooo B uuuuuuuuuuoo

E

« 2 lOt^coaiOHiNnifiniOh* WC ir^^r^inininininininin 41 102611 Ό Ό Ό Ό Ό

U •pCMr-MCMnr''M

ο t'.rHcof'iinon^·

MCMMCMMCMMM

. I I I I I I I I

q. cMOinoocMino rn r^McocMinon»

MIMMCMMCMMM

:ta -p :<o w E ·" f-i Λί 0) p , -P <U 1

0) E

C ή Ol (M OJ CO (N CM CM

® ® Ϊ rt H CM

Σ O Ci m

n X

Λ vO

n U

= in I

in CJ X cm

n ~ ^ vo X

x cm o o u u υ I ii o o o o o u υ u u u

3 II II n n II

M

jj οι η ·<γ *r tttj· n cucc x x x x ^ „ c! . φ > * * * * _ ;o » •ί jc-h|m mm mm :<OMHinHMinMMco 3

I—I

3 10 E" δ 0 u in

1 n X

n —vo

n U

cm X in I

X in O X cm

n U X n vo X

X ~ CM U h U U

U I U I U I I o v 0000000 = X uououuuu δ 0 υ n c CM (0 X in c

On n n X m — X X X CM £ IUOOUOUO 3

OOXXOXOO 4J

x ουυαυυυυ c (0 (0 n 10 £

II

E

•M O Ä MP.eoovOMcMcn^m Ό B C in m vo vo VO VO VO vo —· 102611

Esimerkki 66 1-(4-glysyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi- 5H-2,3-bentsodiatsepiini 42

Suspensioon, jossa oli 2,89 g (5,97 mmoolia) l-(4-ftaloyyli-glysyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H- 2,3-bentsodiatsepiinia (esimerkki 79) 50 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,6 ml (11,9 mmoolia) 100 %:sta hydratsiinihyd-raattia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, haihdutettiin alennetussa paineessa, osittain kiteiseen jäännökseen sekoitettiin 40 ml dikloorimetaania, suodatettiin ja sivutuote pestiin 2 x 10 ml:11a dikloorimetaania. Liuos uutettiin 3 x 15 ml:11a 5%:ista kloorivetyhappoa, vesikerros tehtiin alkaliseksi 24 ml:11a vesipitoista 10 %:sta natriumhydroksidia, muodostunut sakka suodatettiin, pestiin 3 x 10 ml:11a tislattua vettä ja kuivatettiin 100°C:ssa, jolloin saatiin 1,67 g raakatuotetta. Kiteytettiin uudelleen 73 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 1,50 g (71,8 %) aiottua tuotetta, sp. 223 -225 eC. Ci9H18N403 = 350,385.

Esimerkit 67 - 78

Taulukossa 11 on esitetty muita yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 = CH3, R3 = H, ja muutamia niiden hap-poadditiosuoloja, jotka on valmistettu esimerkin 66 menetelmällä. Suolat valmistettiin tunnetuilla menetelmillä.

43 102611 •3 Ό 2 b OHOOSfcuOfi ^ w | I ---O ------C*- I -- w Λ "—’ O v u in o in in σι η n h —» «no c _j ΝΗ„η<»ΗΝΛΝΝΐ««Ν

3? I l Ό ( 3 I 13 1 1—31 I

~ corn— O— no— OO — CO 00

rt ? CX Itt 1Λ <Π H r> H 10 ^HO

*T w .HfHOnnrHntHnOOOinnnoni IQ

W H (J) fH H (N m _j

m h 3 no αι i no L LJ

I I P I ΙΛ -? I m r- o ι o re <n no . 2 — σι fi rH .Ω H (N 5

no h — no — no TO

O 4J

r~ +J (0 C C Ό Φ 0) 3

0) O -HO

CP M fi

OHONOV CO O O rl N n JJ

ig^eoeoosr-eo co eo σι cη ο σι lj<0 :0 · on -PE E w

•fi Ή ή <D

:(0 W W 0) 1-3 ci) ta.fi

-H

• (0 H > 2 ^ £ « n Ξ r 2 <o w no — — — (0 Ό = r> n n E Jfi 1-1 Z = = 2 3 (0 <-* too no CJ no <t-i Λ( rr n — — fi — 2 o OS — = = = = fi 2 2 2 II (0 λ; no ο u I α I 4j .A* fill no I no 3 tn D UOO S ri r> O « 2 c “i

S — υ U OfifiUfiO

- III IUUIUI ® . *

2 Ofifi OOOJOO

£ uqc uuuauu

-M SO WJ

P -P -H

h _ _ _ <0 x: x CS lllfififi fi = fi — - - (0 SO J*

P rH P

to a)

E ID E

3 -P -H

4Π M W

I ή a) X > no no —· (0 fi = = ran

2 2 -Η -P -P

I * -p η -P

^ -p (0 S S S — »o > m 0 2 u ΰ 2 c (0 n no - no I O — no 3 “ "1 05 lllfififi 2 m U fi fi eZl ZZCJ 2—* CJ 2 c ^ ? I I I CM - I I ,3 -P «> no no O no fi — O m iw-pvo SSU n fi U 3 U fi >1 a> Ο O I fi U " I U +1 4J Λ ii a ιιι,ι ω w -h OOP O 002J0 > -H .* UUQ U U U — fi U EJ*

II ι-H P

(0 0)

3 > E

pp -H

I -p w x o a) a> • ·· -P fi E r- co σι o h no o m n n o E -P *h -HO vo ιο o r- r- n- n- r- r- r- r- r- OOOl HP 3 3 fi Εύ fi X -P a>

Esimerkki 79 I-[4-(N-ftaloyyliglysyyliamino)fenyyli]-4-metyyli-7,8-mety- leenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini 44 102611

Liuokseen, jossa oli 2,0 g (6,88 mmoolia) 1-(4-aminofenyy-li)-4-metyyli-7,8-metyleenidibksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia dikloorimetaanissa, lisättiin 1,84 g (8,94 mmoolia) disyklo-heksyylikarbodi-imidiä ja 1,84 g (8,94 mmoolia) jauhettua ftaali-imido-etikkahappoa ja reaktioseosta sekoitettiin 25eC:ssa 8 tunnin ajan ja sitten sen annettiin seistä 0 -5eC:ssa yön ajan. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin 3 x 3 ml:11a dikloorimetaania ja kuivatettiin 60 - 80°C:ssa, jolloin saatiin 5 g tuotetta, joka koostui kohdeyhdisteen ja sivutuotteena muodostuneen N,N'-disykliheksyyliurean seoksesta. Tämä seos puhdistettiin kuumentamalla palautusjääh-dyttäen etanolin (210 ml) kanssa 30 minuutin ajan, suodattamalla kuuma seos ja pesemällä 2 x 10 ml:11a kuumaa etanolia, minkä jälkeen kuivatettiin 100eC:ssa, jolloin saatiin 2,42 g (73,3 %) aiottua tuotetta, sp. 266 - 268eC (haj.).

C27H20N4O5 = 480,489.

Esimerkki 80 1-[4-(N-ftaloyyli-y-aminobutyryyliamino)fenyyli]-4-metyyli- 7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Noudattamalla esimerkissä 79 esitettyä menetelmää, mutta käyttämällä γ-ftaali-imido-voihappoa, saatiin 3,8 g seosta, joka yhdistettiin dikloorimetaani-emäliuoksen kanssa, joka oli uutettu edellä 2 x 40 ml:11a 10%:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta. Haihdutettiin alennetussa paineessa, minkä jälkeen jäännös pylväskromatografoitiin [adsorbentti: Kieselgel 60 (0,063 - 2 mm), eluentti: etyyliasetaatti-metanoli 4:1]. Haihdutusjäännös trituroitiin 10 ml:11a kuumaa etanolia, jäähdytettiin, suodatettiin, pestiin 3x1 ml:11a etanolia ja kuivatettiin, jolloin saatiin 3,12 g (90 %) aiottua tuotetta, sp. 233 - 235eC (haj.).

C29h24n4°5 = 508,543.

Esimerkki 81 1-[4-(N-ftaloyyli-DL-alanyyliamino) fenyyli]-4-metyyli-7,8- metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini « 102611 4s

Noudatettiin esimerkissä 79 esitettyä menetelmää sillä erotuksella, että käytettiin N-ftaloyyli-DL-alaniinia (DL-2-ftaali-imido-propionihappoa). Muodostunut vähäinen sakka suodatettiin, suodos haihdutettiin, jäännökseen sekoitettiin 15 ml dikloorimetaania, suodatettiin huolellisesti ja saatu kirkas liuos haihdutettiin toistuvasti. Jäännös puhdistettiin kuumentamalla sitä palautusjäähdyttäen etyyliasetaatin (60 ml) kanssa. Kidemuodostuminen käynnistyi heti kuumassa liuoksessa. Kiteet suodatettiin 0 - 5eC:ssa, lähes valkoinen kiteinen jauhe pestiin 3x3 ml:11a etyyliasetaattia ja kuivatettiin 100eC:ssa, jolloin saatiin 2,75 g (80,95 %) aiottua tuotetta, sp. 243 - 245°C (haj.).

C28H22N4O5 = 494,516.

Esimerkki 82 1-(4-nitrofenyyli)-3-glysyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi- 3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Noudatettiin esimerkissä 66 esitettyä menetelmää käyttämällä lähtöaineena esimerkin 85 mukaisesti valmistettua yhdistettä sillä erotuksella, että dikloorimetaani-liuos uutettiin ainoastaan 3 x 20 ml:11a tislattua vettä ja orgaaninen kerros haihdutettiin alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös puhdistettiin suspendoimalla 7 ml:aan etanolia, jolloin saatiin puhdas aiottu tuote 86,1 %:n saannolla, sp. 201 - 203eC (haj.) .

c19h18n4°5 = 382,385.

« 102611

Esimerkki 83 1-(4-nitrofenyyli)-3-(γ-aminobutyryyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Noudattamalla esimerkissä 82 esitettyä menetelmää ja käyttämällä lähtöaineena esimerkin 86 mukaisesti valmistettua yhdistettä saatiin kideliuotinta sisältävä tuote 89,4 %:n saannolla, sp. 110 - 112°C (uudelleenkiteytys 50 %:sesta etanolista).

C21H22N4O5 * 410,439.

Esimerkki 84 1-(4-nitrofenyyli)-3-(DL-alanyyli)-4-metyyli-7,8-metyleeni-dioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Noudattamalla esimerkissä 82 esitettyä menetelmää ja käyttämällä esimerkin 87 mukaisesti valmistettua yhdistettä saatiin aiottu yhdiste, sp. 220 - 221°C (haj.).

C20H20N4O5 = 396,412.

Esimerkit 85 - 87

Esimerkeissä 82 - 84 lähtöaineina käytetyt uudet välituotteet valmistettiin esimerkin 26 mukaisesti valmistetusta yhdisteestä esimerkin 81 menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 85 l-(4-nitrofenyyli)-3-(N-ftaloyyliglysyyli)-4-metyyli-7,8-me-tyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Saanto: 93,3 %, sp. 173 - 174eC (haj.).

C27H20N4O7 = 512,489.

47 1 0 2 611

Esimerkki 86 I- (4-nitrofenyyli)-3-(N-ftaloyyli-y-aminobutyryyli)-4-metyy- II- 7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Sp. 218 - 220°C.

C29H24N4O7 = 540,543·

Esimerkki 87 1-(4-nitrofenyyli)-3-(N-ftaloyyll-DL-alanyyli)-4-metyyli- 7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini

Sp. 210 - 212eC.

C28H22N4O7 = 526,516.

Esimerkit 88 - 94

Yleisen kaavan (I) mukaisia välituotteita, joissa R ja/tai R4 merkitsee Ci_g-asyyli-ryhmää, joka on substituoitu ftaa-li-imido-ryhmällä, tarvitaan yhdisteiden valmistamiseksi, jotka saatiin käyttämällä esimerkkien 73-78 menetelmiä, ja ne on esitetty taulukossa 12. Ne valmistettiin esimerkin 15 (16) yhdisteestä tai yleisen kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä, jossa R4 on vety (ks. US-patenttijulkaisu 4.835.152) tai yllä (edellä taulukko 10) selitetystä 1-(4-asetyyli-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinista noudattamalla esimerkin 81 menetelmää.

On itsestään selvää, että esimerkissä 93 on käytettävä kaksinkertainen määrä ftaloyyliglysiiniä ja disykloheksyylikar-bodi-imidiä. Siten taulukossa 12 on esitetty yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet, joissa R ja R4 merkitsevät asyyli-ryhmiä, R1 = R3 = H ja R2 = CH3 48 102611

VV V V

CJ VO Ό <N Ό CO (N in o ι-ι o in vo <· n r»

n IN H (N (N CM H

I I I I I I I

‘ ^ o in O n

** i-i o in o *} n r~ C

ω n t\ r-l (N cm rj H (D

C

ε

-P

c q· <0 S (0 VO ΤΊ u ro

CM -C

^ r* O X »

u O

rr ^ *· U — S Z X (N T3 vD I ia —. ~"

U n n —» n CJ O

«a· (M X X n X <N U

es υ υ x u ~ N ooouooz -* u u u >- u o i «— s n 2 2 0 2—' ·* | I 1 fM -H ·'

M (N O MX r~J O

3 X U S U 2 Ό H U I U — _2 7!

S I I I i* E

2 O J O O ^ Ή

H cj Q U U

li C 'S1

X X

vO vo

TT O CJ

X N ni VO «-N ^

• Tf CJ O *3· O

X n) U X CJ

VO *“* w o w

nUO n Z CJ n Z

X n) U X I (MX U— '-'U — — U

0 0 2 0 nOO -h K UUIUXUU 1 ·—' n U w z — ~ z >, 1 η X 1 o

(M X U <N H

X U IX «3 U w O U .p I I U I 4-1 00 10

υ υ U II

1-3 D ^ »·—

C

-5 O N

[Oi_l CO ov O h (N n rr —·

MCfflCOOVOVOVOVOV O

KW v-, cj 49 102611

Esimerkki 95 1-(4-aminofenyyli)-3-(y-aminobutyryyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-vetyfuma-raatti Tämä valmistettiin esimerkin '83 yhdisteestä noudattamalla esimerkkiä 16, sp. 150 - 152eC (haj.).

[C29H25N4O3]·04Η304 = 496,531.

Esimerkki 96 1-(4-aminofenyyli)-3-(4-karboksibutyryyli)-4-metyyli-7,8-me-tyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-hydro-kloridi Tämä valmistettiin esimerkin 37 yhdisteestä esimerkin 16 mukaisesti, sp. 224 - 226eC (haj.).

[022^24^305]C1 = 445,915.

Esimerkki 97 1-(4-trifluoriasetyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleeni-dioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini Tämä valmistettiin noudattamalla esimerkkiä 2, sp. 258 -260°C (haj.).

C19H14F3N3°3 = 389,339.

Esimerkki 98 1-(4-aminofenyyli)-3-metyylikarbamoyyli-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini Tämä valmistettiin 1-(4-nitrofenyyli)-3-metyylikarbamoyyli- 4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiat-sepiinista esimerkin 16 mukaisesti, sp. 199 - 201eC. Ci9H20N4°3 » 352,401.

Hydrokloridin sp. 219 - 221°C (haj.).

(c19h21n4°3]C1 = 388,866.

Lähtöaineena käytetty nitro-yhdiste valmistettiin seuraavasti: 102611 50 1,1 ml (18,4 mmoolia) metyyli-isosyanaattia lisättiin 3,0 g:aan (9,22 mmoolia) l-(4-nitrofenyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leeni-dioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia (ks. esimerkki 26), joka oli liuotettu 60 ml:aan dikloorimetaania, ja sekoitettiin 24 tunnin ajan ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös trituroitiin 30 ml:11a kuumaa etanolia 80 - 100eC:ssa, jolloin saatiin 3,35 g (95 %) sitruunankeltaista aiottua yhdistettä, sp. 238 - 240eC (haj.).

Ci9Hi8N405 = 382,385.

Esimerkki 99 1-(4-aminofenyyli)-3-(1-pyrrolidinoasetyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini Tämä valmistettiin 1-(4-nitrofenyyli)-3-(1-pyrrolidino-ase-tyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinista noudattamalla esimerkkiä 16, sp. 212 -214 eC.

c23h26n4°3 = 406,493.

Lähtöaine saatiin l-(4-nitrofenyyli)-3-klooriasetyyli-4-me-tyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatse-piinista (ks. esimerkki 116) esimerkin 102 mukaisesti, sp. 189 - 190®C (haj.).

C23H24N4O5 = 436,477.

Esimerkki 100 1-(4-aminofenyyli)-3-(Ν,Ν-dimetyyliglysyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-vety-fumaraatti Tämä valmistettiin 1-(4-nitrofenyyli)-3-(Ν,Ν-dimetyyliglysyyli )-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinista esimerkin 16 mukaisesti, sp. 202 -204°C (haj.).

[C2lH25N403]*C4H304 = 496,531.

51 102611 Lähtöaine saatiin l-(4-nitrofenyyli)-3-klooriasetyyli-4-me-tyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatse-piinista esimerkissä 103 esitetyn menetelmän mukaisesti, sp. 158 - 160’C.

C21H22N4O5 « 410,439.

Esimerkki 101 1-(4-klooriasetyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidi-oksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini Tämä valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti sillä erotuksella, että käytettiin kloorietikkahappoa, sp. 209 - 214°C (karbo-noituminen).

C19H16CIN3O3 = 369,818.

Esimerkki 102 1-[4-(1-pyrrolidinoasetyyliamino)fenyyli]-4-metyyli-7,8-me-tyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini 0,71 ml (8,53 mmoolia) pyrrolidiinia lisättiin suspensioon, jossa oli 1,5 g (406 mmoolia) l-(4-klooriasetyyli-aminofe-nyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepii-nia 60 ml:ssa etanolia, ja sitten reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, sitten se haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös käsiteltiin vedellä, jolloin saatiin raakatuote (1,49 g), sp. 186 - 188eC. Kiteytettiin uudelleen 12 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 1,22 g (74,4 %) aiottua tuotetta, sp. 210 - 212°C.

C23H24N4O3 = 404,477.

Esimerkki 103 : l-[4-(N,N-dimetyyliglysyyliamino)fenyyli]-4-metyyli-7,8-me- tyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini 0,66 g (8,12 mmoolia) dimetyyliamiinihydrokloridia ja 1,86 ml (13,4 mmoolia) trietyyliamiinia lisättiin suspensioon, jossa oli 1,5 g (4,06 mmoolia) 1-(4-klooriasetyyli-aminofe-nyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepii- 52 102611 nia 60 ml:ssa etanolia, minkä jälkeen reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tunnin ajan, sitten se haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan dikloorimetaania, pestiin 20 ml:11a 4 %:sta NaOH-liuosta, sitten 2 x 20 ml:11a tislattua vettä, kuivatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Käsiteltiin vedellä, minkä jälkeen kiteinen jäännös suodatettiin, jolloin saatiin 1,27 g raakatuotetta, sp. 211 - 213eC. Kiteytettiin uudelleen 10 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 1,1 g (71,4 %) aiottua tuotetta, sp. 213 -215 °C.

C21H22N4O6 = 378,439.

Esimerkki 104 1-(4-metyylikarbamoyyliaminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metylee-nidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini 0,8 ml (13,4 mmoolia) metyyli-isosyanaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (3,41 mmoolia) l-(4-aminofenyyli)- 4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia 8 mlrssa dimetyyliformamidia (DMF), ja sitten reaktioseosta sekoitettiin 25°C:ssa 24 tunnin ajan. Laimennettiin 80 ml:11a vettä, suodatettiin 5eC:ssa ja kuivatettiin 60 -100eC:ssa, jolloin saatiin 1,06 g raakatuotetta, sp. 204 -207°C (sintrautuminen 160eC:sta), joka kiteytettiin sitten uudelleen 5 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 0,85 g (71,4 %) aiottua tuotetta, sp. 223 - 224°C (haj.).

C19H18N4O3 = 350,385.

Esimerkki 105 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3-metyylikarbamoyyli-4-metyyli- 7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini Tämä valmistettiin l-(4-aminofenyyli)-3-metyylikarbamoyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiat-sepiinista käyttämällä esimerkin 42 menetelmää. Raakatuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 71,4 % aiottua tuotetta, sp. 150 - 152eC.

C21H22N4O4 = 394,439.

Esimerkki 106 1-(4-klooriasetyyliaminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8- metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 53 102611 Tämä valmistettiin l-(4-aminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli- 7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinista käyttämällä esimerkin 2 menetelmää, sp. 139 - 140°C. C21H20CIN3O4 = 413,972.

Esimerkki 107 l-[4-(N,N-dimetyyliglysyyliamino)fenyyli]-3-asetyyli-4-me-tyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini Tämä valmistettiin edellä olevan esimerkin tuotteesta käyttämällä esimerkissä 103 esitettyä menetelmää, sp. 206 -208°C.

C23H26N4°4 = 422,493.

Esimerkki 108 l-[4-(N,N-dietyyliglysyyliamino)fenyyli]-3-asetyyli-4-metyy-li-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini Tämä valmistettiin l-(4-klooriasetyyliaminofenyyli)-3-ase-tyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinista ja dietyyliamiinista käyttämällä esimerkissä 102 esitettyä menetelmää, sp. 175 - 176°C.

C25H30N4O4 = 450,547.

Esimerkki 109 1-[4-(l-pyrrolidinoasetyyliamino)fenyyli]-3-asetyyli-4-me-tyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatse-piini-vetyfumaraatti Tämä valmistettiin 1-(4-klooriasetyyliaminofenyyli)-3-ase-tyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinista käyttämällä esimerkin 2 menetelmää ja eristettiin vetyfumaraatin muodossa, sp. 181 - 183eC (haj.).

[C25H29N4O4]·C4H3O4 — 564,607.

Esimerkki 110 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3-klooriasetyyli-4-metyyli-7,8- metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 54 1 0 2 611 Tämä valmistettiin yleisen kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä, jossa R4 s COCH3, käyttämällä esimerkin 2 menetelmää ja kloorietikkahappoa muurahaishapon sijasta, sp. 138 -140*C.

C21H20CIN3O4 = 413,972.

Esimerkki 111 l-[4-(N,N-dietyyliglysyyliamino)fenyyli]-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini Tämä valmistettiin l-(4-klooriasetyyliaminofenyyli)-4-metyy-li-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinista käyttämällä esimerkin 102 menetelmää sillä erotuksella, että pyr-rolidiinin sijasta käytettiin dietyyliamiinia, sp. 157 -158°C.

C23H26N4°3 = 406,493.

Esimerkki 112 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3-syklopropaanikarbonyyli-4-me-tyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini Tämä valmistettiin l-(4-aminofenyyli)-3-syklopropaanikarbo-nyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinista käyttämällä esimerkin 42 menetelmää, sp. 242 - 243®C.

C23H23N3O4 = 405,461.

55 102611

Esimerkki 113 n1-[4-(3-metyylikarbamoyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi- 3,4 -d ihyd ro-5H-2,3-bentsodiatsepin-l-yyli)fenyyli]-N3-metyy-liurea 0,5 ml (8,5 mmoolia) metyyli-isosyanaattia lisättiin 0,6 g:aan (1,7 mmoolia) l-(4-aminofenyyli)-3-metyylikarbamoyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiat-sepiinia (ks. esimerkki 98), joka oli liuotettu 45 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania, ja sitten reaktioseosta sekoitettiin 25eC:ssa 6 päivän ajan. Sitten kiteinen sakka suodatettiin, pestiin 3x2 ml:11a dikloorimetaania ja kuivatettiin 60 - 80eC:ssa, jolloin saatiin 0,55 g (79,7 %) puhdasta aiottua tuotetta, sp. 181 - 1833C.

C21H23N5O4 = 409,455.

Esimerkki 114 1-(4-aminofenyyli)-3-n-butyylikarbamoyyli-4-metyyli-7,8-me-tyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini Tämä valmistettiin l-(4-nitrofenyyli)-3-n-butyylikarbamoyy-li-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentso-diatsepiinista, sp. 173 - 175eC.

C22H26n403 = 394,482.

Lähtöaine valmistettiin kuten esimerkin 98 lähtöaine sillä erotuksella, että metyyli-isosyanaatin sijasta käytettiin n-butyyli-isosyanaattia ja reaktioseosta sekoitettiin 5 päivän ajan 25eC:ssa, sp. 176 - 178eC.

C22H24N4O5 = 424,466.

Esimerkki 115 1-(4-glysyyliaminofenyyli)-3-metyylikarbamoyyli-4-metyyli- 7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 56 102611 Tämä valmistettiin l-[4-(N-ftaloyyliglysyyliamino)fenyyli]- 3-metyylikarbamoyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-di-hydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinista käyttämällä esimerkin 66 menetelmää, kuten se on muunnettuna esimerkissä 82, sp. 163 - 165eC.

C2lH23N504 - 409,455.

Lähtöaine valmistettiin l-(4-aminofenyyli)-3-metyylikarba-moyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinista (ks. esimerkki 98) esimerkin 79 mukaisesti, sp. 270 - 271eC (haj.).

C29H25N5O6 = 539,559.

Esimerkki 116 1-(4-aminofenyyli)-3-(N-metyyliglysyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 1,03 g (15,3 mmoolia) metyyliamiinihydrokloridia ja 2,64 ml (18,3 mmoolia) trietyyliamiinia lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,23 g (3,06 mmoolia) l-(4-nitrofenyyli)-3-kloori-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia 140 ml:ssa etanolia, ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tunnin ajan ja sitten se haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan kloroformia, pestiin 20 ml:11a 4 %:sta NaOH-liuos-ta, sitten 2 x 20 ml:11a vettä, kuivatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös pelkistettiin esimerkin 16 menetelmän mukaisesti ja saatu tuote puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (adsorbentti: Kieselgel 60, eluentti: metanoli-bentseeni 4:1). Saatu raakatuote trituroitiin 5 ml:lla etyyliasetaattia 25°C:ssa, jolloin saatiin 0,60 g (53,6 %) aiottua tuotetta, sp. 198 - 200eC (heikko haj.). C20H22N4°3 = 366,428.

57 1 0 2 611 Lähtöyhdiste saatiin l-(4-nitrofenyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinista (ks. esimerkki 26) ja kloorietikkahaposta käyttämällä esimerkin 33 menetelmää, sp. 189 - 191eC (haj.). c19H16clN3°5 = 401,818.

Esimerkki 117 l-[4-(N-metyyliglysyyliamino)fenyyli]-3-asetyyli-4-metyyli- 7.8- metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini 1,31 g (19,5 mmoolia) metyyliamiinihydrokloridia ja 3,24 ml (23,3 mmoolia) trietyyliamiinia lisättiin suspensioon, jossa oli 1,61 g (3,89 mmoolia) 1-(4-klooriasetyyliaminofenyyli)- 3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia (ks. esimerkki 106) 100 ml:ssa etanolia, ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tunnin ajan ja sitten se haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (adsorbentti: Kie-selgel 60, eluentti: kloroformi - metanoli 9:1). Raakatuote trituroitiin 3 ml:11a 50 %:sta etanolia 25eC:ssa, jolloin saatiin 0,61 g (38,6 %) aiottua tuotetta, sp. 220 - 222eC (heikko haj.).

C22H24N4O4 = 408,466.

Esimerkki 118

Farmaseuttisten koostumusten valmistus

Tabletit tai jaetut tabletit, jotka sisälsivät aktiivisena aineosana 25 mg l-(4-aminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli- 7.8- metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia (esimerkin 15 tai 16 yhdistettä) tai 25 mg l-(4-asetyyliami-nofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-di-hydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia (esimerkin 42 yhdistettä) tai 25 mg l-(4-aminofenyyli)-3-metyylikarbamoyyli-4-metyyli- 7.8- metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinia (esimerkin 98 yhdistettä), valmistettiin tavanomaisilla menetelmillä.

58 102611 a) Yhden tabletin koostumus: aktiivista aineosaa 25 mg perunatärkkelystä 43 mg laktoosia 160 mg polyvinyylipyrrolidonia 6 mg magnesiumstearaattia 1 mg talkkia 30 mg b) Eräs toinen edullinen tabletin koostumus: aktiivista aineosaa 25 mg laktoosia 130 mg maissitärkkelystä 25 mg mikrokiteistä selluloosaa 10 mg gelatiinia 4 mg talkkia 2 mg steariinia l mg magnesiumstearaattia 1 mg

Claims (15)

102611

1. Menetelmä uusien yleisen kaavan (I) R2 . n / -R u / Jir\T 5 1 * 'V 2\ JiSJli 2^N—R /lv (I) [oi nr3r4 mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(4-asyyliamino-fenyyli)-ja/tai-3-asyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentso-diatsepiinien ja niiden stereoisomeerien samoin kuin happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee alifaattista Ci_6~asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karboksyyli-, amino-, Ci_4-alkyyliamino-, di(Ci_4~alkyyli)amino-, pyrrolidino-, ftaali-imido- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai R merkitsee bentsoyyli-, syklopropaanikarbonyyli-, Ci_5-alkyyli-karbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmää, tai R puuttuu silloin, kun kaksoissidos on N(3)- ja C(4)-atomien välissä, R1 merkitsee vetyä tai R1 puuttuu silloin, kun kaksoissidos esiintyy N(3)- ja C(4)-atomien välissä, . R2 merkitsee Ci_3-alkyyliryhmää, tai R1 ja R2 merkitsevät yhdessä metyleeniryhmää eikä kaksois-sidosta esiinny N(3)- ja C(4)-atomien välissä, R3 merkitsee vetyä tai alifaattista Ci_4-asyyliryhmää, R4 merkitsee vetyä, alifaattista Ci_6-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karbok- so 102611 syyli-, amino-, Ci_4-alkyyliamino-, di(Ci_4~alkyyli)-amino-, pyrrolidino-, ftaali-imido- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, samoin kuin bentsoyyli-, palmitoyyli-, syklopropaanikarbonyyli-, Ci_5-alkyylikarbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmää, ja katkoviivat merkitsevät valenssisidoksia, joita on valinnaisesti läsnä, sillä edellytyksellä, ettei kaksoissidosta esiinny N(3)— ja C(4)-atomien välissä silloin, kun sekä R3 että R4 merkitsevät vetyä, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) CH3 /0^>Τ^Η2-ς% NH2 mukainen yhdiste asyloidaan alifaattisella Ci_6~karboksyyli-hapolla, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, sya-no-, karboksyyli- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoe-, syklopropaanikarboksyyli-tai palmitiinihapolla tai niiden johdannaisella, ja haluttaessa näin saatu uusi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 merkitsee alifaattista Ci_6-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, saatetaan reagoimaan Ci_4-alkyyliamiinin, di(Ci_4~alkyyli)amiinin tai pyrro-lidiinin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R2 ja R3 ja katkoviivoilla on ei 102611 yllä määritelty merkitys, R4 merkitsee alifaattista Ci_6-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karboksi-, fenyyli-Ci_4~alkyyliamino-, di(Ci_4~alkyyli)amino- tai pyrrolidinoryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoyyli-, syklopropaani-karbonyyli- tai palmitoyyliryhmää, R ja R1 puuttuvat ja kaksoissidos on läsnä N(3)- ja C(4)-atomin välissä, b) yleisen kaavan (III) /ch3 i (III) NH-R^ mukainen yhdiste, jossa tähteellä R4 on yllä määritelty merkitys, asyloidaan alifaattisella Ci-g-karboksyylihapolla, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karboksi- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoe-, syklopropaanikarboksyylihapolla tai niiden reaktiivisella johdannaisella, ja haluttaessa näin saatu uusi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 merkitsee alifaattista Ci_6-asyyliryhmää, joka on substituoitu halogeenilla, saatetaan reagoimaan Ci_4-alkyyliamiinin, di(Ci_4-alkyyli)amiinin tai pyrrolidiinin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä Rl, R2, R3 ja R4 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R merkitsee alifaattista C^.g-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karboksi-, fenyyli-, Ci_4-alkyyliamino-, di(Ci_4~alkyyli)amino-tai pyrrolidinoryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogee- 62 1 0 2 611 nilla, tai bentsoyyli- tai syklopropaanikarbonyyliryhmää, eikä mitään kaksoissidosta esiinny N(3)— ja C(4)-atomin välissä, tai c) kaavan (II) mukainen yhdiste asyloidaan yleisen kaavan (VI) o (0O-(CK,n-c0CH \ "5 mukaisella N-ftaloyyliaminohapolla, jossa kaavassa R5 merkitsee vetyä tai Ci_4-alkyyliryhmää ja n on 1 a-aminohappo-jen yhteydessä, kun taas R5 merkitsee vetyä ja n on kokonaisluku 2-5 β-ε-aminohappojen yhteydessä, ja haluttaessa poistetaan ftaloyyli-ryhmä, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteellä R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 merkitsee vetyä, R4 merkitsee alifaattista Ci_g-asyyliryhmää, joka on substitu-oitu amino- tai ftaali-imidoryhmällä, R ja R1 puuuttuvat ja kaksoissidos on läsnä N(3)— ja C(4)-atomien välissä, tai d) yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa tähteellä R4 on yllä määritelty merkitys, asyloidaan yleisen kaavan (VI) mukaisella N-ftalcyyliaminohapolla, jossa R5 merkitsee vetyä tai Ci_4-alkyyliryhmää ja n on 1 a-aminohappojen yhteydessä, kun taas R5 merkitsee vetyä ja n on kokonaisluku 2-5 β-ε- , aminohappojen yhteydessä, ja haluttaessa poistetaan ftaloyyli-ryhmä, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R^ ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 merkitsee vetyä, tähteellä R4 on yllä määritelty merkitys vetyä lukuunottamatta, R merkitsee alifaattista Ci_g-asyyliryhmää, joka on substituoitu 63 102611 amino- tai ftaali-imidoryhmällä eikä kaksoissidosta ole läsnä N( 3)- ja C(4)-atomien välissä, tai e) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Ci_5-alkyyliisosyanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteellä R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 merkitsee vetyä, R4 merkitsee Ci_5-alkyyli-karbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmää, R ja R1 puuttuvat ja kaksoissidos on läsnä N(3)- ja C(4)-atomien välissä, tai f) yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa tähteellä R4 on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan Ci_5~al-kyyli-isosyanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 merkitsee vetyä, tähteellä R4 on yllä määritelty merkitys vetyä lukuunottamatta, R merkitsee Ci_5-alkyylikar-bamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmää eikä kaksoissidosta ole läsnä N(3)- ja C(4)-atomin välissä, tai g) pelkistetään selektiivisesti kaavan (IV) ch3 /°'Y^T'CH!_cC φ NC>2 mukainen yhdiste uudeksi yleisen kaavan (V) 64 102611 /CH3 H2C\ TOT N-R 0'^X^X'C==N/ m Φ N02 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R merkitsee vetyä, sitten joko asyloidaan näin saatu yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste käyttämällä jotakin menetelmistä b), d) tai f) ja pelkistetään näin saadun uuden yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen nitroryhmä, jossa tähteellä R on yllä määritelty merkitys, aminoryhmäksi, tai pelkistetään ensin nitroryhmä ja asyloidaan sitten näin saatu yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R4 merkitsee vetyä, käyttämällä jotakin yllä mainituista menetelmistä b), d) tai f), jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1, R3 ja R4 merkitsevät vetyä, tähteillä R2 ja R ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys eikä kaksoissidosta esiinny N(3)- ja C(4)-atomien välissä, tai h) uusi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 ja R4 merkitsevät vetyä eikä kaksoissidosta esiinny N(3)— ja C(4)-atomien välissä, asyloidaan alifaattisella Ci_g-kar-boksyylihapolla, joka on valinnaisesti substituoitu metok-si-, syano- tai karboksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoehapolla tai niiden reaktiivisella johdannaisella, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R1, R2 ja R3 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R ja R4 merkitsevät alifaattis- 65 1 0 2 611 ta Ci_6-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano- tai karboksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoyyliryhmää eikä kaksois-sidosta esiinny N(3)- ja C(4)-atomien välissä, tai i) uusi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 ja R4 merkitsevät vetyä eikä kaksoissidosta esiinny N(3)-ja C(4)-atomien välissä, saatetaan reagoimaan Ci_5-alkyyli-isosyanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R merkitsee alifaattista Ci-g-asyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano- tai karboksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoyyliryhmää, R3 merkitsee vetyä, R4 merkitsee Ci_5-alkyylikarbamoyy-li- tai fenyylikarbamoyyliryhmää eikä kaksoissidosta ole läsnä N(3)— ja C(4)-atomien välissä, tai j) uusi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R3 ja R4 merkitsevät vetyä eikä kaksoissidosta ole läsnä N(3)-ja C(4)-atomien välissä, asyloidaan yleisen kaavan (VI) mukaisella N-ftaloyyliaminohapolla, jossa r5 merkitsee vetyä tai C]__4-alkyyli-ryhmää ja n on 1 a-aminohappojen yhteydessä, kun taas R5 merkitsee vetyä ja n on kokonaisluku 2-5 β-ε-aminohappojen yhteydessä, ja haluttaessa poistetaan fta-loyyli-ryhmä, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivoilla on yllä määritelty merkitys, R merkitsee alifaattista Ci_g-asyyli-ryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano- tai karboksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai bentsoyyli-ryhmää, R3 merkitsee vetyä, R4 merkitsee alifaattista Ci_6~asyyliryhmää, joka on substituoitu amino- tai ftaali-imido-ryhmällä eikä kaksoissidosta ole läsnä N(3)- ja C(4)-atomin välissä. 66 102611 ja haluttaessa muunnetaan jollakin menetelmistä a) - j) saatu yleisen kaavan (I) mukainen emäs happoadditio-suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan: 1-(4-aminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleeni-dioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan: 1-(4-aminofenyyli)-3-propionyyli-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan: 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan: 1-(4-propionyyliaminofenyyli)-3-propionyyli-4-metyyli-7, 8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -n e t t u siitä, että valmistetaan 1-(4-propionyyliaminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ·_ 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3-propionyyli-4-metyyli-7,8- metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(4-propionyyliaminofenyyli)-3-formyyli-4-metyyli-7,8- 67 1 0 2 611 metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1- (4-trifluoriasetyyliaminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini .

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(4-glysyyliaminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-me tyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridi.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N1-[4-(3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-l-yyli)- fenyyli]-N3-metyyliurea.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[4-(N,N-dimetyyliglysyyliamino)fenyyli]-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3- bentso-diatsepiini.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[4-(N,N-dietyyliglysyyliamino)fenyyli]-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini . *' 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 1-[4-(1-pyrrolidinoasetyyliamino)fenyyli]-3-asetyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini ja sen vetyfumaraatti. 68 10261 1

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(4-glysyyliaminofenyyli)-3-metyylikarbamoyyli-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentso-diatsepiini . Patentkrav: 102611 69