DE3587556T2 - 2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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DE3587556T2 DE85107501T DE3587556T DE3587556T2 DE 3587556 T2 DE3587556 T2 DE 3587556T2 DE 85107501 T DE85107501 T DE 85107501T DE 3587556 T DE3587556 T DE 3587556T DE 3587556 T2 DE3587556 T2 DE 3587556T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 2-substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, von denen gefunden wurde, daß sie Antagonisten der Funktion der cholecystokinine (CCK) sind, die Herstellung dieser Verbindungen und die pharmazeutischen Präparate, die diese Verbindungen als aktive Inhaltsstoffe zur Antagonisierung der CCK-Funktion enthalten, wobei der Antagonismus z. B. für die Behandlung und Vorbeugung von Störungen des Gastro-Intestinal-Systems, des Zentralnerven- und Appetit-regulatorischen Systems bei Säugern, insbesondere bei Menschen nützlich ist.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Cholecystokinine (CCK) sind Neuropeptide [siehe Mutt und Jorpes, Biochem. J., 125, 678 (1971)], die sowohl im Gastro-Intestinal-Gewebe als auch im Zentralnervensystem vorkommen (V. Mutt, Gastrointestinal Hormones, G.B.J. Glass, ed. Raven Press, N.Y., 1980, S. 169). Sie schließen z. B. CCK- 33, ein Neuropeptid mit dreiunddreißig Aminosäuren und sein Carboxyl-terminales Octapeptid, CCK-8, ein. Von diesem Molekülen glaubt man, daß sie physiologische Sättigungshormone sind und darum eine wichtige Rolle bei der Appetitregulierung (G.P. Smith, Eating and Its Disorders, A.J. Stunkard und E. Stellar, Eds., Raven Press, New York, 1984, S. 67) spielen.
  • Darüber hinaus stimulieren die CCKe die Darm- Motilität, die Gallenblasen-Kontraktion und die Sekretion von Pankreas-Enzymen und hemmen die gastrische Entleerung. CCKe sollen auch in bestimmten Mittelhirn-Neuronen zusammen mit Dopamin vorliegen und können somit zusätzlich bei der Funktion des dopaminergen Systems im Gehirn eine Rolle spielen und ebenso eigenverantwortlich als Neurotrans-mitter dienen. Siehe: A.J. Prange et al., "Peptides in the Central Nervous System", Ann. Repts. Med. Chem., 17, 31, 33 (1982) und darin zitierte Literatur; J.A. Williams, Biomed. Res., 3, 107, (1982); und J.E. Morley, Life Sci., 30, 479 (1982).
    • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • CCK-Antagonisten sind zur Vorbeugung und bei der Behandlung von auf CCK zurückzuführende Störungen des Gastro- Intestinal-, des Zentralnerven- und der Appetitregulatorischen Systeme bei Säugern, insbesondere bei Menschen brauchbar.
  • Es wird von drei verschiedenen chemischen Klassen von CCK-Rezeptor-Antagonisten berichtet.
  • Die erste Klasse umfaßt die Derivate cyclischer Nukleotide, von denen sich cyclisches Dibutyryl-GMP in ausgiebigen Struktur-Wirkungsstudien am wirksamsten erwies (siehe N. Barlos et al., Am. J. Physio., 242, G161 (1982) und P. Robberecht et al., Mol. Pharmacol., 17, 268 (1980)).
  • Die zweite Klasse umfaßt Peptid-Antagonisten, die C-terminale Fragmente und Analoga von CCK darstellen, von denen, nach neuen Struktur-Wirkungsstudien, sowohl das kürzere (Boc-Met-Asp-Phe-NH&sub2;, Met-Asp-Phe-NH&sub2;) als auch das längere (Cbz-Tyr (SO&sub3;H)-Met-Fly-Trp-Met-Asp-NH&sub2;) C-terminale Fragment von CCK als CCK-Antagonisten fungieren können (siehe R.T. Jensen et al., Biochim. Boiphys. Acta., 757, 250 (2983) und M. Spanarkel et al., J. Biol. Chem., 258, 6746 (1983)).
  • Die dritte Klasse von CCK-Rezeptor-Antagonisten umfaßt die Aminosäuren-Derivate: Proglumid, ein Derivat der Glutamarsäure und des N-Acyltryptophan, einschließlich para- Chlorbenzoyl-L-tryptophan (Benzotript), (siehe W.F. Hahne et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 78, 6304 (1981) und R.T. Jensen et al., Biochim. Biophys. Acta, 761, 269 (1983).
  • Alle diese Verbindungen sind jedoch relativ schwache Antagonisten von CCK (IC&sub5;&sub0;: im allgemeinen 10&supmin;&sup4; M, jedoch bis hinunter auf 10&supmin;&sup6; M im Falle der Peptide). Die Peptid-CCK- Antagonisten weisen außerdem eine beträchtliche Stabilität und Absorptionsprobleme auf.
  • In der Veröffentlichung von J. Bradwein et al., Nature, 312, 263 (1984), die eine Zwischenveröffentlichung darstellt, wurden drei Benzodiazepin-Derivate geprüft hinsichtlich ihrer Aktivität der Antagonisierung von CCK im Gehirn, d. h. der Antagonisierung der CCK-induzierten Aktivierung hippocampaler Neuronen bei Ratten. Zwei der drei getesteten Benzodiazepin-Derivate entsprachen der folgenden Formel A
  • und in dem entsprechenden Benzodiazepin namens Lorazepam bedeutet die R-Gruppe Wasserstoff und in der entsprechenden Verbindung namens Flurazepam ist die R-Gruppe eine Gruppe der Formel
  • In beiden genannten Verbindungen ist der Benzolkern, der an das Kohlenstoffatom in der 5-Position gebunden ist, in seiner ortho-Position mit einem Chloratom substituiert. Die dritte getestete Verbindung namens Diazepam unterscheidet sich von den Verbindungen der Formel A dadurch, daß an das Kohlenstoffatom in der 3-Position des siebengliedrigen Rings zwei Wasserstoffatome und keine Hydroxygruppe gebunden sind und daß in der genannten Verbindung die Gruppe R Methyl ist und der Benzolkern, der an das Kohlenstoffatom in der 5-Position gebunden ist, unsubstituiert ist.
  • In den genannten Benzodiazepin-Derivaten ist demgemäß das Kohlenstoffatom in der 2-Position eine Carbonylgruppe und das Kohlenstoffatom in der 3-Position ist eine Gruppe der Formel H-C-OH oder -CH&sub2;-.
  • Die Benzodiazepin-(BZD)-Strukturklasse wurde in therapeutischen Präparaten bereits weitgehend verwendet, insbesondere als Arzneimittel für das Zentralnervensystem (CNS). Diese Verbindungen zeigen in vitro eine starke Bindung an Benzodiazepin-Rezeptoren, jedoch wurde noch nicht berichtet, daß sie an CCK- oder gastrische Rezeptoren binden.
  • Gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 2 353 187 werden Benzodiazepin-Derivate beschrieben, bei denen an das Kohlenstoffatom in der 2-Position des siebengliedrigen Rings eine Amino-substituierte Methylgruppe gebunden ist, das Kohlenstoffatom in der 3-Position eine -CH&sub2;-Gruppe ist und an das Kohlenstoffatom in der 5-Position ein gegebenenfalls substituierter Benzolkern gebunden ist. Demgemäß entsprechen die genannten Benzodiazepine der Formel B
  • in der
  • X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl bedeutet, wobei die Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können und die Gruppe der Formel
  • entweder eine NH&sub2;-Gruppe, die mit einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure unter Bildung einer cyclischen Struktur acyliert ist, oder in der genannten Gruppe
  • Y Wasserstoff, Phenyl, Niedrigalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl bedeutet, wobei die Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können und
  • Z eine Gruppe mit der Struktur
  • -CO-Y
  • COOY oder
  • worin Y die oben gegebene Definition besitzt und die Phenylkerne A und B gegebenenfalls mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Nitro-, Halogen-, Trifluor-, Methyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Methylendioxy- bzw. Ethylendioxy-(siehe Anspruch 1), substituiert sein können.
  • Auf Seite 2, zweiter Abschnitt, der genannten Veröffentlichung wird beschrieben, daß die entsprechenden Substanzen zur Beeinflussung des Zentralnervensystems verwendet werden können und daß sie insbesondere eine antikonvulsive, sedative, beruhigende und muskelrelaxierende Aktivität besitzen.
  • In der U.S. Patentschrift 4 307 237 werden Verbindungen mit einer Benzodiazepin-Struktur beschrieben, mit der Maßgabe, daß der dem Ring A der Benzodiazepine der Formel B entsprechende Ring ein gegebenenfalls substituierter Benzolkern und nicht einer der 5-gliedrigen Heterocyclen, die ebenfalls in der genannten Patentschrift beschrieben werden, ist. Der an das Kohlenstoffatom in der 5-Position der Benzodiazepin-Struktur gebunden Substituent ist ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Pyridylkern. Die in der Zusammenfassung und in Spalte 1 der genannten Patentschrift beschriebenen Verbindungen sowie die bevorzugten Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic und Id, beschrieben in den Spalten 3, 5 und 6 der genannten Patentschrift unterscheiden sich jedoch von den Benzodiazepinen der oben angegeben Formel B dadurch, daß der Substituent X und die Substituenten Y und Z zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, d. h. eine Imidazo-Struktur, die an den siebengliedrigen Ring des Benzodiazepins ankondensiert ist. Von den genannten Verbindung mit insgesamt drei kondensierten Ringen wird behauptet, die pharmazeutische Aktivität von Antikonvulsantien, Muskelrelaxantien, anxiolytisch und sedativ wirkenden Präparaten zu besitzen. Ebenso wird von entsprechenden Verbindungen, die sich bei einer Spaltung des siebengliedrigen Rings zwischen dem Kohlenstoffatom in der 5-Position und dem Stickstoffin der 4-Position ergeben, behauptet, eine pharmakologische Aktivität zu besitzen (siehe Spalte 7).
  • Den Benzodiazepin-Verbindungen strukturell verwandt sind jedoch die Ausgangsstoffe der Formel V und VI, beschrieben in den Spalten 9 und 10 der genannten U.S. Patentschrift, in denen an das Kohlenstoffatom in 2-Position des siebengliedrigen Rings eine Methylgruppe, die mit einer Aminogruppe NH&sub2; oder einer entsprechenden Aminogruppe, die mit einer aliphatischen Carbonsäure oder mit einer Carbonsäure, in der die COOH-Gruppe an einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Pyridylkern acyliert ist, substituiert ist.
  • Der Substituent, der der Gruppe X der Benzodiazepine der obengenannten Formel B entspricht, kann in den genannten Ausgangsstoffen entweder ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, die sich von einer der obengenannten Carbonsäuren ableitet, sein. In der genannten Patenschrift wird jedoch nirgendwo angegeben, daß die darin beschriebenen Ausgangsstoffe irgendeine pharmazeutische Aktivität besitzen.
  • In der französischen Patenschrift 2 248 278 werden Benzodiazepine offenbart, die ebenfalls durch die oben angegebene Formel B beschrieben werden können, mit der Maßgabe, daß die an das Kohlenstoffatom in dem siebengliedrigen Ring gebundene Methylgruppe mit einer solchen Gruppe R&sub2;, die eine Aminogruppe oder eine acylierte Aminogruppe bedeutet, substituiert ist. In der genannten Verbindung kann die Gruppe, die der Gruppe
  • der Verbindungen der Formel B entspricht, eine entsprechende Gruppe, in der die Gruppen Y und Z Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryloxyalkyl sind, sein, oder sie kann zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, eine heterocyclische Struktur bilden (siehe Seite 1, Zeilen 21-34 der genannten Veröffentlichung).
  • Von den entsprechenden Verbindungen wird behauptet, daß sie eine antikonvulsive, tranquillierende, sedative und muskelrelaxierende Aktivität besitzen (siehe Seite 2, Zeilen 10-16).
  • Auch in der deutschen Patenschrift 2 221 558 werden Benzodiazepin-Derivate beschrieben, die durch die oben angegebenen Formel B beschrieben werden können, mit der Maßgabe, daß die Methylgruppe, die an das Kohlenstoffatom in der 2-Position des Benzodiazepin-Kerns gebunden ist, mit einer Gruppe R&sub4;, die eine Aminogruppe bedeutet, substituiert ist. Bei den in der genannten Patenschrift beschriebenen Verbindungen muß die Gruppe, die der Gruppe X der Verbindungen der Formel B entspricht, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein, und die Benzolkerne A und B sind unsubstituiert oder mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Halogenatome, Nitrogruppen und Trifluormethylgruppen, substituiert. Die entsprechenden Verbindungen haben einen Einfluß auf das Zentralnervensystem, und sie besitzen eine antikonvulsive, sedative, tranquillierende und muskelrelaxierende Wirkung (siehe Spalte 4, Zeilen 1-5).
  • In der europäischen Patentveröffentlichung 0 054 839 sind Benzodiazepin-Derivate beschrieben, die durch die oben angegebenen Formel B beschrieben werden können. Bei den genannten Verbindungen ist die der Gruppe X entsprechende Gruppe Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Cyclopropylmethyl, und die an die Methylgruppe in 2-Position gebundene Aminogruppe ist eine acylierte Aminogruppe, bei der die der Gruppe Y der Verbindung der Formel B entsprechende Gruppe Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl ist, und die der Gruppe Z entsprechende Gruppe ist eine Gruppe der Formel
  • worin R ein gegebenenfalls substituierter Phenylkern, der direkt oder über eine Methylen- oder Ethylengruppe gebunden ist, ist. Von den genannten Verbindungen wird behauptet, daß sie eine starke analgetische Aktivität besitzen und neben der genannten Aktivität auch eine sedative Aktivität, eine diuretische Aktivität und eine antiarrhythmische Aktivität (siehe Seite 1, letzter Abschnitt). In der europäischen Patentveröffentlichung 0 031 080 sind auch Benzodiazepin- Derivate, die mit der obigen Formel B dargestellt werden können, beschrieben. Der der Gruppe X entsprechende Substituent ist Wasserstoff, eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkenylgruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe. Darüberhinaus ist die der Gruppe Z entsprechende Gruppe eine Acylgruppe der Formel
  • worin die Gruppe R ein fünfgliedriger oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend einen Furankern, einen Thiophenkern, einen Pyrrolkern, einen N-Niedrigalkyl-Pyrrolkern oder einen Pyridinkern, und worin der genannte Pyrrolkern oder N-Alkyl-Pyrrolkern mit Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und die Furankerne und Thiophenkerne weiterhin mit Chlor, Brom, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Nitro substituiert sein können.
  • Auf Seite 2, erster Abschnitt der genannten Patentschrift, ist angegeben, daß die entsprechenden Benzodiazepin-Verbindungen zusätzlich zu ihrer Aktivität als Psychopharmakon und ihrer diuretischen und antiarrhythmischen Aktivität auch eine starke analgetische Aktivität und nur niedrige toxische Eigenschaften besitzen.
  • In der U.S. Patentschrift 4 325 957 sind ebenfalls 2-Acylaminomethyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-Derivate beschrieben. Jedoch wird von diesen Derivaten behauptet, daß sie zusätzlich zu den psychopharmakologischen, diuretischen und antiarrhythmischen Eigenschaften nur starke analgetische Aktivitäten besitzen.
  • Darüber hinaus ist bereits von der der oben angeführten Formel B entsprechenden Verbindung, worin der Benzolkern A unsubstituiert ist, der Benzolkern B in seiner 3- Position mit einem Fluoratom substituiert ist,
  • X Methyl ist,
  • Y Wasserstoff ist und
  • Z eine Acylgruppe der Formel
  • worin R für einen an die Position 3 gebundenen Thiophenkern steht, berichtet worden, daß sie ein Opiat-Antagonist mit Selektivität für den kappa-Rezeptor ist [siehe D. Roemer et al., Nature, 298, 759 (1982)]. Ihr (-)-Enantiomeres wird wegen der hohen analgetischen Aktivität bevorzugt [siehe H. Kley et al., Eur. J. Pharmacol., 87, 503 (1983)]. Es wurde auch gezeigt, daß diese Verbindung die Nahrungsaufnahme bei Ratten verstärkt [siehe J.E. Morley et al., Eur. J. Pharmacol., 93, 265 (1983)].
  • Dementsprechend ist zuvor von keinem der Benzodiazepin-Derivate, die aus dem Stand der Technik heraus beschrieben worden sind, eine Antagonisierung der Funktion der Cystokinine, insbesondere der Überfunktion der Cholecystokinine im Krankheitszustand berichtet worden.
  • Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Benzodiazepin-Derivate, die in der Lage sind, die Cholecystokinine sowohl im Gehirn als auch im Darm zu antagonisieren, zu entwickeln.
    • BESCHREIBUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind 2-substituierte 1,4-Benzodiazepine der Formeln I, II oder V
  • wobei in den Formeln
  • X Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino oder Trifluormethyl bedeutet und die entsprechenden Substituenten X in 7- und/oder in 8-Position befestigt sind;
  • q Null, 1 oder 2 ist,
  • y dieselbe Bedeutung wie X hat und der entsprechende Substituent in einer der Positionen von 2-6 am aromatischen Ring befestigt sein kann
  • r 1 oder 2 ist
  • R Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder Acetyl ist,
  • R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen ist,
  • R² entweder eine substituierte Alkylgruppe der Formel
  • ist, worin
  • R³ eine Gruppe mit den Formeln
  • - (CH&sub2;)n-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- (CH&sub2;)n-2-Indol,
  • - (CH&sub2;)n-3-Indol oder
  • - (CH&sub2;)n-Phenyl,
  • in denen
  • n 0-4 ist und das Phenyl mit den Substituenten X, die die oben gegebene Definition besitzen, unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist und
  • R&sup4; Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist oder der Rest
  • R² eine Acylgruppe der Formel
  • worin die Gruppe
  • R&sup5; eine der folgenden Gruppen ist:
  • a)
  • worin
  • R&sup6; (CH&sub2;)n-2-Indol oder (CH&sub2;)n-3-Indol ist, wobei in der Gruppe
  • n 0-4 bedeutet und
  • R&sup7; Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln
  • COOR&sup8; oder
  • in denen R&sup8; eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, darstellt,
  • b) -(CH&sub2;)mSCH&sub2;NHCOCH&sub3; worin
  • m 1-4 ist
  • c)
  • worin
  • Z O, S oder NR, worin R die oben gegebene Definition besitzt, ist, die Gruppe -(CH&sub2;)n in 2- oder 3-Position befestigt ist,
  • n 0-4 ist und
  • X die oben gegebene Definition besitzt,
  • d)
  • worin die Gruppe (CH&sub2;)n in 4- oder 5-Position befestigt ist und
  • Z und n die in (c) oben gegebene Definition besitzen;
  • e) -(CH&sub2;)mCO&sub2;CH&sub2;-Phenyl worin m 1-4 ist
  • f) -CHOHC&sub6;H&sub5;;
  • g)
  • h) Pyrazin, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist, worin die Substituenten Cl, COOR&sup8;, CN oder NO&sub2;, worin R&sup8; die in a) oben gegebene Definition besitzt, und optische Isomere der Verbindungen der Formel I und Salze oder quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen der Formeln I oder II, sein können.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln I oder II sind die, in denen
  • X Fluor oder Chlor ist,
  • Y dieselbe Bedeutung wie X hat
  • q und r die in Anspruch 1 oben gegebene Definition besitzen,
  • R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,
  • R¹ Wasserstoff ist,
  • R² entweder eine substituierte Alkylgruppe der Formel
  • ist, worin
  • R³ eine Gruppe mit den Formeln - (CH&sub2;)n-2-Indol, - (CH&sub2;)n-3-Indol oder - (CH&sub2;)n-Phenyl darstellt, in denen
  • n 1 ist und das Phenyl unsubstituiert oder mit den Substituenten X, die die oben gegebene Definition besitzen, mono- oder disubstituiert ist und
  • R&sup4; Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder der Rest
  • R² eine Acylgruppe der Formel
  • worin der Rest
  • R&sup5; eine der folgenden Gruppen ist:
  • a)
  • worin
  • R&sup6; ein (CH&sub2;)n-2-Indol oder ein (CH&sub2;)n-3-Indol ist und
  • R&sup7; die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt,
  • c)
  • worin Z und X die bereits gegebene Definition besitzen
  • d)
  • worin
  • Z die in (c) oben gegebene Definition besitzt und die Gruppe -CH&sub2;- in der 4- oder 5-Position befestigt ist oder
  • f) -CHOHC&sub6;H&sub5; ist, ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die folgenden Substanzen:
  • 1-Methyl-2-(2'-indolcarbonyl)-aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-(4-thianaphthenmethylcarbonyl)-aminomethyl-5- (2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-(2-L-hydroxy-2-phenylacetyl)-aminomethyl-5-(2'- fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-(1H-indol-3-yl)-methylcarbonylaminomethyl-5- (2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-[1-(S)-i-methoxycarbonyl-2-phenylethylamino]methyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-[2-((1,1-dimethylethoxy)-carbonyl)-amino-3-(1H- indol-3-yl)-propanoyl]-aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-[2-amino-3-(1H-indol-3-yl)-propanoyl]-aminomethyl- 5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-(2-methoxy-2-trifluormethyl-2-phenylacetyl-)aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-[2-(S)-((1,1-dimethylethoxy)-carbonyl)-amino-3- acetamidomethylmercaptpropanoyl] aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-[benzylsuccinoylaminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin und
  • 1-Methyl-2-(acetamidoaminomethylmercaptoacetyl)-amionmethyl- 5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II schließen
  • 1-Methyl-2-(2'-indolcarbonyl)-aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-(4-thianaphthenmethylcarbonyl)-aminomethyl-5- (2'-fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
  • 1-Methyl-2-(2-L-hydroxy-2-phenylacetyl)-aminomethyl-5-(2'- fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin oder
  • 1-Methyl-2-(1H-indol-3-yl)-methylcarbonylaminomethyl-5-(2'- fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin ein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen schließen die herkömmlichen nicht-toxischen Salze oder quaternären Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die beispielsweise aus den nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet worden sind, ein. Beispielsweise schließen solche herkömmlichen nichttoxischen Salze solche, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfam-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen und die Salze, die aus organischen Säuren wie Essig-, Propion-, Succin-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Pamon-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutam-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Theophyllin-, 8-Chlortheophyllin-, p-Aminobenzoe-, p-Acetamidobenzoe-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, oder Isethionsäure hergestellt worden sind, ein.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung 2-substituierter Aminomethyl- 1,4-benzodiazepine der Formel I
  • worin X,Y,q,r,R, R¹ und R² die bereits im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I und II gegebene Definition besitzen.
  • Das genannte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III
  • oder ein saures Additionssalz der Verbindung der Formel III wobei in der Formel III X, Y, q, r und R die in Formel I gegebene Definition besitzen,
  • mit einem Carbonsäuresalz der Formel R&sup5;-COOH, worin
  • R&sup5; die in Formel I gegebene Definition besitzt, oder ein Derivat der genannten Carbonsäure ist, acyliert wird, um eine Verbindung der Formel Ia
  • zu ergeben,
  • wobei die Verbindungen der Formel Ia gegebenenfalls durch Substitution des an das Stickstoffatom der Säureamidgruppe gebundene Wasserstoffatoms durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, alkyliert werden, oder daß die Aminoverbindung der zuvor aufgeführten Formel III mit einer Verbindung der Formel
  • worin X² Chlor, Brom, Iod oder die Gruppe
  • -O-SO&sub2;-R,
  • worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, alkyliert wird, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formel Ib
  • worin R³ und R&sup4; die im Zusammenhang mit Formel I gegebene Definition besitzen, erhalten werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
  • worin
  • X,Y, q, r und R die bei Formel I gegebene Definition besitzen, mit einem Amin der Formel
  • worin R¹ und R² die bei Formel I gegebene Definition besitzen, bei Temperaturen von 0ºC bis zum Siedepunkt des Amin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart eines inerten, aprotischen Lösungsmittels, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird.
  • Nach Durchführung der genannten Verfahren werden die entsprechenden Verbindungen der Formeln Ia, Ib oder I oder die sauren Additionssalze davon isoliert oder gegebenenfalls in die quaternären Ammoniumsalze übergeführt.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird durch die folgenden Verfahren I und II weiter erläutert, die in dem folgenden Reaktionsschema mit MI und MII abgekürzt werden
  • worin X¹ = OH, Cl,
  • und X²=Cl, Br, I, OSO&sub2;C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, OSO&sub2;-Phenyl oder OSO&sub2;-substituiertes Phenyl.
  • Gemäß dem Verfahren MI können 2-substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepin-Derivate der Formel I durch Acylierung einer Aminoverbindung der Formel III oder eines sauren Additionssalzes davon mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat hergestellt werden. (Die Herstellung der 2-Aminomethyl-1,4-benzodiazepin-Derivate der Formel III, die bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet werden, können in bekannter Weise nach Verfahren, beschrieben in der U.S. Patentschrift 4 325 957 und der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 221 558 hergestellt werden). Die Acylierung wird in einem aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -30ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bei normalem Atmosphärendruck durchgeführt.
  • Wird ein Carbonsäurehalogenid oder ein Carbonsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines tertiären Amin, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, oder eines Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und dergleichen durchgeführt. Beispiele geeigneter inerter Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol und Chlorbenzol ein.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel III mit einer Carbonsäure, R&sup5;-CO&sub2;H, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -30ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid oder Carbonyldiimidazol, umgesetzt wird.
  • Verbindungen der Formel I, worin R¹ für Wasserstoff steht, können anschließend durch Alkylierung in herkömmlicher Weise in die entsprechenden N-Alkylverbindungen umgewandelt werden. Beispielsweise können solche Alkylierungen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ Wasserstoff bedeutet, mit einem Metallierungsmittel, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Alkyllithium-Reagens, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -78ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die metallierte Verbindung wird anschließend mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Alkylsulfonester umgesetzt.
  • Nach dem Verfahren MII können die Verbindungen der Formel I alternativ durch Umsetzung eines 2-Halogenmethyl-1,4- benzodiazepin-Derivates der Formel IV (hergestellt nach den Verfahrensweisen in Eur. J. Med. Chem., 11, 501 (1976) und der U.S. Patentschrift 4 325 957) mit einem Amin der Formel HNR²R¹ in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -78ºC bis zum Siedepunkt des Amin HNR²R¹ in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxids oder Alkalimetallcarbonats, wie oben beschrieben, hergestellt werden.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
  • worin X,Y, q, r, R, R¹ und R² die oben gegebene Definition besitzen.
  • Gemäß der genannten Verfahrensweise wird eine Verbindung der Formel I
  • in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst, die Lösung wird auf eine Temperatur im Bereich von -30ºC bis +15ºC abgekühlt und das Gemisch mit einem Reduktionsmittel behandelt und gerührt bis die Reduktionsreaktion beendet ist. Das erhaltenen Gemisch wird in Wasser gegossen und die Verbindung der Formel II extrahiert und gewaschen. Danach wird die freie Aminoverbindung der Formel II oder das Salz davon isoliert, oder die freie Aminoverbindung der Formel II wird gegebenenfalls in ein quaternäres Ammoniumsalz übergeführt. Die Reaktion wird durch das folgende Verfahren III, das als MIII abgekürzt wird, erläutert:
  • [1] NaBH&sub3;CN, NaBH&sub4; oder LiBH&sub4;
  • Gemäß dem Verfahren MIII, werden 2-substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepin-Derivate der Formel II durch Auflösen einer Verbindung der Formel V (hergestellt analog der Herstellung der Verbindungen der Formel III) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Eisessig, Methanol oder Ethanol, und durch Kühlen der Lösung auf -30ºC bis +15ºC und Behandeln der Lösung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der Reaktion gerührt (etwa 5 Minuten bis 5 Stunden) und in Wasser gegossen. Das resultierende Reaktionsgemisch wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Durch Konzentrieren ergibt sich das Rohprodukt, das durch Chromatographie oder Umkristallisieren weiter gereinigt werden kann.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren erfindungsgemäßen Salze können aus erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine basische oder saure Gruppierung enthalten, durch herkömmliche chemische Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen werden die Salze durch Umsetzung der freien Base oder freien Säure mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuß der gewünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder in verschiedenen Kombinationen von Lösungsmitteln hergestellt. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Säuren werden auch leicht durch herkömmliche Verfahrensweisen hergestellt, wie Behandlung einer erfindungsgemäßen Säure mit einer geeigneten Menge einer Base, wie eines Alkali- oder Erdalkaimetallhydroxid, z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder einer organischen Base, wie eines Amin, z. B. Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Piperidin, Pyrrolidin oder Benzylamin.
  • Zusätzlich zu den racemischen Formen der Verbindungen der Formel I und II, hergestellt nach den vorhergehenden Herstellungsverfahren, schließt die vorliegende Erfindung auch optisch aktiven Formen dieser Verbindungen, die aus den racemischen Gemischen in einer herkömmlichen Weise durch Bildung des Salzes unter Verwendung geeigneter optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure, O,O'-Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure oder Di-O-isopropyliden-2-oxo-L-gulonsäure, und fraktionierter Kristallisation der optisch aktiven Antipoden der erhaltenen Salze erhalten werden können (siehe S.W. Willen et al., Tetrahedron, 33, 2725-2736 (1977)), ein. Die Salze können in die freien Basen übergeführt werden, die weiter in die pharmazeutisch annehmbaren Salze übergeführt werden können, und die racemischen Gemische, optisch aktiven Isomeren und sauren Additionssalze können durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Niedrigalkylalkohole oder Ether, gereinigt werden. Die bevorzugte stereochemische Konfiguration der 2- Position aller erfindungsgemäßen Verbindungen für einen CCK- Antagonismus ist die mit (S) bezeichnete, wenn R¹ = H.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat, das ein Antagonist der Funktion der Cholecystokinine bei Säugern ist. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Inhaltsstoff eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer 2-substituierter Aminomethyl-1,4-benzodiazepin-Derivate der Formeln I oder II, optische Isomere solcher Derivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder quaternäre Ammoniumsalze der genannten Verbindungen und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthält.
  • Vorzugsweise enthalten die entsprechenden pharmazeutischen Präparate weiterhin ein Adjuvans.
  • Die bevorzugten aktiven Inhaltsstoffe der genannten pharmazeutischen Präparate sind die zuvor definierten bevorzugten Verbindungen der Formeln I und II.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können zur Antagonisierung der Funktion der Cholecystokinine im Gehirn und im Darm verwendet werden. Darum können die genannten Präparate zur Vorbeugung oder zur Behandlung der entsprechenden Störungen des Gastro-Intestinal-, Zentralnerven- und Appetit-Regulierungssystems bei Säugern, insbesondere bei Menschen, verwendet werden.
  • Das Screening der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II, um ihre biologische Aktivität zu bestimmen und den IC&sub5;&sub0;-Wert für sie zu erhalten, um den signifikanten CCK-Antagonismus zu bestimmen, kann unter Verwendung eines ¹²&sup5;-I-CCK-Rezeptor-Bindungstests und in vitro isolierter Gewebepräparationen durchgeführt werden. Diese Tests schließen folgendes ein:
    • CCK Rezeptor-Bindungs-(Pankreas)-Verfahren
  • CCK-33 wurde mit 125-Bolton-Hunter-Reagens (2000 Ci/mmol), wie von Sankara et al. (J. Biol. Chem., 254, 9349-9351, 1979) beschrieben, radiomarkiert. Die Rezeptorbindung wurde mit geringer Modifikation unter Zugabe des zusätzlichen Protease-Inhibitors, Phenylmethansulfonylfluorid und o-Phenanthrolin, die keine Auswirkung auf den ¹²&sup5;-I-CCK- Rezeptor-Bindungstest haben, nach Innis und Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci., 77, 6917-6921, 1980) durchgeführt.
  • Der gesamte Pankreas einer männlichen Sprague-Dawley Ratte (200-350 g), die durch Dekapitation getötet worden war, wurde von Fettgewebe befreit und in 20 Volumen eiskaltem 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 bei 25ºC) mit einem Brinkmann Polytron PT-10 homogenisiert. Die Homogenisate wurden 10 Minuten lang bei 48 000 g zentrifugiert, dann wurden die erhaltenen Pellets in Tris-Puffer resuspendiert, wie oben zentrifugiert und in 200 Volumen Bindungstest-Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,7 bei 25ºC), 5 mM Dithiothreitol, 0,1 mM Bacitracin, 1,2 mM Phenylmethansulfonylfluorid und 0,5 mM o-Phenanthrolin) resuspendiert.
  • Für den Bindungstest wurden 25 ul Puffer (für die gesamte Bindung) oder unmarkiertes CCK-8-Sulfat, das für eine Endkonzentration von 1 uM von CCK-8 (zur unspezifischen Bindung) ausreichte, oder die erfindungsgemäßen Verbindungen (zur Bestimmung des Antagonismus gegen die ¹²&sup5;-I-Bindung) und 25 ul ¹²&sup5;-I-CCK-33 (30 000-40 000 cpm) zu 450 ul der Membran-Suspension in Mikrozentrifugenröhrchen gegeben. Alle Versuche wurden zwei- oder dreimal durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert und unmittelbar nach der Zugabe von 1 ml eiskaltem Inkubationspuffer in einer Beckman Microfuge (4 Minuten) zentrifugiert. Der Überstand wurde abgesaugt und verworfen, und die Pellets wurden mit einem Beckman Gamma 5000-Gerät gezählt. Für die Scatchard Analyse zur Bestimmung des Inhibitionsmechanismus der ¹²&sup5;-I-CCK-Bindung durch die potenteste Verbindung (Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660, 1949), wurde ¹²&sup5;-I-CCK-33 schrittweise mit zunehmenden Konzentrationen von CCK-33 verdünnt.
    • CCK-Rezezeptor-Bindungs-(Gehirn)-Verfahren
  • CCK-33 wurde radiomarkiert, und die Bindung wurde nach der Beschreibung für das Pankreas-Verfahren, mit Modifikationen nach Saito et al., ff. Neurochem., 37, 483-490, 198, durchgeführt.
  • Männliche Hartley-Meerschweinchen (300-500 g) wurden durch Dekapitation getötet, und die Gehirne wurden entfernt und in eiskaltes Tris-HCl (Trizma - 7,4) [pH 7,4 bei 25ºC] gegeben. Der Cerebral-Cortex wurde herausgeschnitten und als Rezeptorquelle verwendet, und jedes Gramm frisches Meerschweinchen-Gehirngewebe wurde in 10 ml Tris/Trizma-Puffer mit einem Brinkmann Polytron PT-10 homogenisiert. Die Homogenate wurden bei bei 42 000 g 15 Minuten lang zentrifugiert, dann wurden die erhaltenen Pellets in 80 Volumen Bindungstest-Puffer (10 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin- N'-2-ethansulfonsäure (HEPES)), 5 mM MgCl&sub2;, 1mM Ethylenglycolbis-β-aminoethylether-N,N'-tetraessigsäure (EGTA), 0,48% BSA und 0,25 mg/ml Bacitrazin, pH 6,5 resuspendiert.
  • Der Rest des Bindungstest-Verfahrens wurde wie bei dem Pankreas-Verfahren beschrieben durchgeführt, außer daß das Reaktionsgemisch vor der Zentrifugation 2 Stunden lang bei 25ºC inkubiert wurde.
    • In-vitro-Auswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die ¹²&sup5;-I-CCK-33-Rezeptor-Bindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmten die spezifische ¹²&sup5;-I-CCK-33-Bindung konzentrationsabhängig, im allgemeinen mit einer IC&sub5;&sub0; von weniger oder gleich 100 uM.
  • Ein zusätzliches Verfahren zur Bestätigung des kompetitiven Antagonismus von CCK, das verwendet werden kann, ist folgendes:
    • Verfahren der isolierten Meerschweinchen-Gallenblase
  • Die zwei Hälften der Gallenblasen, frei von Nachbargewebe, männlicher Hartley-Meerschweichen (400-600 g), die durch Dekapitation getötet worden waren, werden unter einer Spannung von 1g entlang der Achse des Gallenkanals in 5 ml Organbad mit Kreb's Bicarbonatlösung aus 118 mM NaCl, 4,75 mM KCl, 2,54 mM CaCl&sub2;, 1,19 mM KH&sub2;PO&sub4;, 1,2 mM MgSO&sub4;, 25 mM NaHCO&sub3; und 11 mM Dextrose, das auf 32ºC gehalten wurde, suspendiert und mit einem Gemisch aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; belüftet. Die Gewebeproben wurden alle 10 Minuten 1 Stunde lang gewaschen, um vor Beginn der Studie ein Gleichgewicht herzustellen. Die isometrischen Konzentrationen der Streifen wurden unter Verwendung eines Statham (60 g:0,12 mm) Spannungsmessers und eines Hewlett Packard 77588- Aufzeichnungsgerätes aufgezeichnet.
  • CCK-8 wird gleichzeitig zu den Bädern gegeben und die EC&sub5;&sub0;'s werden unter Anwendung der Regressionsanalyse bestimmt. Nach dem Auswaschen (alle 10 Minuten 1 Stunde lang) wird die zu testend Verbindung mindestens 5 Minuten vor der CCK-8- Zugabe hinzugegeben. Die EC&sub5;&sub0; von CCK-8 in Gegenwart von der zu testenden Verbindung wird auf ähnliche Weise bestimmt.
  • Eine Verschiebung der CCK-Dosis-Antwort-Kurve nach rechts, ohne Verringerung der maximalen kontraktilen Antwort, zeigt nach diesem Verfahren einen kompetitiven Antagonismus von CCK an.
  • Die Fähigkeit der Antagonisierung von CCK der erfindungsgemäßen Verbindungen macht diese Verbindungen als pharmazeutische Präparate für Säuger, insbesondere für Menschen, bei der Behandlung und Vorbeugung von Störungen, an denen CCK beteiligt sein kann, brauchbar. Beispiele solcher Störungszustände schließen gastro-intestinale Störungen, wie insbesondere das Darmreizungssyndrom oder Ulcera, gesteigerte pankreatische oder gastrische Sekretion, akute Pankreatis, oder Motilitätsstörungen; Störungen des Zentralnervensystems, verursacht durch Wechselwirkungen von CKK mit Dopamin, wie neuroleptische Störungen, tardive Dyskinesie, Parkinson'sche Krankheit, Psychose oder das Gilles-de-la-Tourette-Syndrom; und Störungen des Appetit-Regelungssystems ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können einem menschlichen Subjekt entweder allein, oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnern nach der pharmazeutischen Standardpraxis in einem pharmazeutischen Präparat verabreicht werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, was die intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, subcutane und topische Verabreichung einschließt.
  • Zur oralen Verwendung eines erfindungsgemäßen CCK- Antagonisten können die ausgewählten Verbindungen beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder als wäßrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Falle von Tabletten für die orale Verwendung schließen allgemein verwendete Träger Laktose und Getreidestärke ein. Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden im allgemeinen ebenfalls verwendet. Zur oralen Verabreichung in Kapselform schließen geeignete Verdünner Laktose und getrocknete Getreidestärke ein. Sind zur oralen Verwendung wäßrige Suspensionen erforderlich, so wird der aktive Bestandteil mit emulsifizierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Auf Wunsch können bestimmte Süß- und/oder Geschmacksstoffe zugegeben werden. Zur intramuskulären, intraperitonealen, subcutanen und intravenösen Verwendung werden im allgemeinen sterile Lösungen des aktiven Inhaltsstoffes hergestellt, und der pH der Lösung sollte passend eingestellt und gepuffert sein. Zur intravenösen Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen kontrolliert werden, um die Präparation isoton zu machen.
  • Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon als CCK-Antagonist bei einem menschlichen Subjekt verwendet wird, wird die tägliche Dosis normalerweise durch den verschreibenden Arzt bestimmt. Darüber hinaus variiert die Dosis nach Alter, Gewicht und Ansprechen des individuellen Patienten, ebenso wie nach Schwere der Symptome des Patienten. Jedoch liegt in den meisten Fällen eine wirksame Tagesdosis im Bereich von etwa 0,05 mg/kg bis etwa 100 mg/kg und vorzugsweise von etwa 0,05 mg/kg bis etwa 20 mg/kg, verabreicht in Einzel-oder Teildosen. In einigen Fällen kann es jedoch nötig sein, Dosen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
  • Die Erfindung wird weiterhin unter Verweis auf die folgenden Beispiele, die als Erläuterung, jedoch nicht als Einschränkung gedacht sind, definiert.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 1-Methyl-2-(2'-indolcarbonyl)-aminomethyl-5- (2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
  • 1-Methyl-2-aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin (250 mg, 0,88 mmol) und 2-Indolcarbonsäure (142 mg, 0,88 mmol) wurden mit 5 ml trockenem Methylenchlorid vermischt, und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid (169 mg, 0,88 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu diesem Gemisch hinzugegeben. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit Triethylamin auf 8,5 eingestellt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Eindampfen am Rotationsverdampfer der getrockneten (MgSO&sub4;) Extrakte ergab 300 mg eines Öls, das durch Silicagel- Chromatographie (Ethylaceatat-Hexan Elution, 2 : 1 v/v) gereinigt wurde, um die analytische Probe (150 mg) zu erhalten, die sich durch HPLC als 99% rein erwies.
  • MS (70 eV): 426 (M&spplus;), 253, 225, 144.
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O 0,2 H&sub2;O:
  • Ber. N 13,03; C 72,60; H 5,48
  • Gef. N 12,41; C 72,75; H 5,43.
    • BEISPIEL 2 Herstellung von 1-Methyl-2-(4'-thianaphthenmethylcarbonyl)aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2'3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 1-Methyl-2-aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin (250 mg, 0,88 mmol) und 4-Thianaphthenessigsäure (170 mg, 0,88 mmol) mit 4 ml trockenem Methylenchlorid vermischt. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid (169 mg, 0,88 mmol) wurde zu diesem Gemisch hinzugegeben. Nach der pH-Einstellung, ergaben Rühren über Nacht, Verdünnen und Waschen, Eindampfen am Rotationsverdampfer des Extraktes der Reaktion 300 mg eines Öls, das durch Silicagel-Chromatographie (Ethylaceatat-Hexan Elution, 4 : 1 v/v) gereinigt wurde, um die analytische Probe (100 mg) zu erhalten, die sich durch HPLC als 88% rein erwies.
  • MS (FAB): 458 (M&spplus;+H), 253, 147.
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;FN&sub3;OS 0,2 H&sub2;O:
  • Ber. N 9,11; C 70,31; H 5,33
  • Gef. N 8,82; C 70,27; H 5,27.
    • BEISPIEL 3 Herstellung von 1-Methyl-2-(2-L-hydroxy-2-phenylacetyl)aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 1-Methyl-2- aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin (500 mg, 1,76 mmol) und L-Mandelsäure (268 mg, 1,76 mmol) mit 5 ml trockenem Methylenchlorid vermischt. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid (337 mg, 1,76 mmol) wurde zu diesem Gemisch hinzugegeben. Nach der pH-Einstellung, ergaben Rühren über Nacht, Verdünnen (mit 250 ml Ethylacetat) und Waschen, Eindampfen des Reaktionsextraktes am Rotationsverdampfer 540 mg eines Öls, das durch Silicagel-Chromatographie (Chloroform-Ethanol- Ammoniak Elution, 95 : 5 : 0,5 v/v) gereinigt wurde, um die analytische Probe zu erhalten, die sich durch HPLC als 94% rein erwies.
  • MS (20 eV): 417 (M&spplus;), 310, 253, 225.
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub2;·0,2 H&sub2;O:
  • Ber. N 9,98; C 71,30; H 5,84
  • Gef. N 9,80; C 71,31; H 5,93.
    • BEISPIEL 4 Herstellung von 1-Methyl-2-(1H-indol-3-yl)-methylcarbonylaminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin Hydrat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 1-Methyl-2- aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin (250 mg, 0,88 mmol) und Indol-3-essigsäure (154 mg, 0,88 mmol) mit 4 ml trockenem Methylenchlorid vermischt, und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid (169 mg, 0,88 mmol) wurde zu diesem Gemisch hinzugegeben. Nach der pH-Einstellung, ergaben Rühren über Nacht, Verdünnen und Waschen, Eindampfen des Reaktionsextraktes am Rotationsverdampfer 290 mg eines Öls, das durch Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat ) gereinigt wurde um einen Stoff zu ergeben, der sich durch HPLC als 70% rein erwies. Erneutes Chromatographieren (Chloroform-Ethaol Elution 95 : 5 v/v) ergab die analytische Probe, 93% rein, als gelben Feststoff.
  • MS (20 eV): 440 (M&spplus;), 253, 225, 130.
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O·H&sub2;O:
  • Ber. N 12,22; C 70,72; H 5,93
  • Gef. N 12,23; C 70,89; H 5,62.
    • BEISPIEL 5 Herstellung von 1-Methyl-2-[1-(S)-1-methoxycarbonyl-2- phenylethylamino]-methyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin
  • 1-Methyl-2-chlormethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro- 1,4-benzodiazepin (150 mg, 0,5 mmol) und Methyl-2(S)-amino-3- phenylpropionat (108 mg, 0,5 mmol) wurden in 4 ml trockenem N,N-Dimethylformamid vermischt, und Kaliumcarbonat (138 mg, 1 mmol) und Natriumiodid (70 mg, 0,5 mmol) wurden zu diesem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde vor Feuchtigkeit geschützt und 48 Stunden lang bei 480 C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um 300 mg Rohprodukt zu ergeben. Das analytische Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Ethylaceatat-Hexan Elution, 7 : 3 v/v) als ein Gemisch von Diastereomeren erhalten, mittels HPLC in einer Reinheit von 95%.
  • MS (20 eV): 445 (M&spplus;), 253, 225, 212, 83.
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub2;·0,6H&sub2;O:
  • Ber. N 9,20; C 71,05; H 6,45
  • Gef. N 8,81; C 71,01; H 6,56.
    • BEISPIEL 6 Herstellung von 1-Methyl-2-[2-((1,1-dimethylethoxv)-carbonyl)-amino-3-(1H-indol-3-yl)-propanoyl]-aminomethyl-5-(2'- fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 1-Methyl-2- aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin (250 mg, 0,88 mmol) und L-2-((1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl)-amino-3-(1H-indol-3-yl)-propansäure (268 mg, 0,88 mmol) mit 4 ml trockenem Methylenchlorid vermischt, und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid (169 mg, 0,88 mmol) wurde zu diesem Gemisch hinzugegeben. Nach der pH-Einstellung, ergaben Rühren über Nacht, Verdünnen und Waschen, Eindampfen des Reaktionsextraktes am Rotationsverdampfer 500 mg eines Schaums, der durch Silicagel-Chromatographie (Chloroform- Ethanol-Ammoniak Elution 90 : 10 : 1 v/v) gereinigt wurde, um die analytische Probe (270 mg) zu ergeben, die sich durch HPLC als 98% rein erwies. Fp. 124ºC.
  • MS (FAB): 570 (M&spplus;+H), 514, 253.
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;FN&sub5;O&sub3;·0,3H&sub2;O:
  • Ber. N 12,17; C 68,91; H 6,42
  • Gef. N 12,15; C 68,91; H 6,71.
    • BEISPIEL 7 Herstellung von 1-Methyl-2-[2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]-aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin Dihydrochlorid Sesquihydrat
  • 1-Methyl-2-[2-((1,1-dimethylethoxy)-carbonyl)-amino- 3-(1 -indol-3-yl)-propanoyl]-aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin (50 mg, 0,08 mmol) wurde in 2 ml Ethylacetat aufgelöst, auf 00 C abgekühlt und 1 Stunde lang mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Das Lösungsmittel und der Überschuß an Chlorwasserstoff wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das Produkt als Schaum zu ergeben, der sich durch HPLC als 96% rein erwies.
  • MS (FAB): 470 (M&spplus;+H), 185.
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;FN&sub5;O·1,5H&sub2;O:
  • Ber. N 12,30; C 59,04; H 5,79
  • Gef. N 11,67; C 59,23; H 5,89.
    • BEISPIEL 8 Herstellung von 1-Methyl-2-(2-methoxy-2-trifluormethyl-2- phenylacetyl)-aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H- 14-benzodiazepin
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 1-Methyl-2- aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin (250 mg, 0,88 mmol) und (-)-L-Methoxy-L- (trifluormethyl)-phenylessigsäure (222 mg, 0,95 mmol) mit 4 ml trockenem Methylenchlorid vermischt, und 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid (182 mg, 0,95 mmol) wurde zu diesem Gemisch hinzugegeben. Nach der pH- Einstellung, ergaben Rühren über Nacht, Verdünnen und Waschen, Eindampfen des Reaktionsextraktes am Rotationsverdampfer 400 mg eines Feststoffes, als ein Gemisch von Diastereomeren, das durch Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat-Hexan Elution 2 : 3 v/v ) gereinigt wurde um die analytische Probe (200 mg) zu ergeben, die sich durch HPLC als rein erwies.
  • MS (20 eV): 499 (M&spplus;), 253, 225, 189.
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;F&sub4;N&sub3;O&sub2;·0,75 H&sub2;O:
  • Ber. N 8,19; C 63,21; H 5,20
  • Gef. N 8,08; C 63,12; H 4,99.
    • BEISPIEL 9 Herstellung von 1-Methyl-2-[2(S)-((1,dimethylethoxy)carbonyl)-amino-3-acet-amidomethylmercaptopropanoyl]aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin Hemihydrat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 1-Methyl-2- aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin (620 mg, 2,18 mmol) und 2(S)-((1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl)-amino-3-acetamidomethylmercaptopropansäure (643 mg, 2,20 mmol mit 10 ml trockenem Methylenchlorid vermischt, und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid (422 mg, 2,20 mmol) wurde zu dem Gemisch hinzugegeben. Nach der pH-Einstellung, ergaben Rühren über Nacht, Verdünnen und Waschen, Eindampfen des Reaktionsextraktes am Rotationsverdampfer 1 g eines Rohproduktes, das durch Silicagel-Chromatographie (Chloroform- Ethanol Elution 94 : 6 v/v) gereinigt wurde, um die Analysenprobe (420 mg) zu ergeben, die sich durch HPLC als 96 % rein erwies, Fp. 100-103ºC.
  • MS (FAB): 558 (M&spplus;+H).
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;FN&sub5;O&sub4;S·0,5 H&sub2;O:
  • Ber. N 12,36; C 59,34; H 6,58
  • Gef. N 12,47; C 59,14; H 6,66.
    • BEISPIEL 10 Herstellung von 1-Methyl-2-benzoylsuccinoyl-aminomethyl-5- (2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 1-Methyl-2- aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin (250 mg, 0,88 mmol) und Benzylbernsteinsäure (185 mg, 0,88 mmol) mit 5 ml trockenem Methylenchlorid vermischt, und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid (169 mg, 0,88 mmol) wurde zu dem Gemisch hinzugegeben. Nach der pH-Einstellung, ergaben Rühren über Nacht, Verdünnen und Waschen, Eindampfen des Reaktionsextraktes am Rotationsverdampfer 360 mg eines Öls, das durch Silicagel-Chromatographie (Chloroform-Ethanol Elution 95 : 5 v/v) gereinigt wurde, um die Analysenprobe (140 mg) zu ergeben, die sich durch HPLC als 88% rein erwies, Fp. 100-103ºC.
  • MS (20 eV): 473 (M&spplus;), 365, 253, 238, 225, 108.
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub3;·0,3 H&sub2;O:
  • Ber. N 8,77; C 70,21; H 6,01
  • Gef. N 8,93; C 70,35; H 6,08.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 1-Methyl-2-acetamidomethylmercaptoacetyl)-aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin Hydrat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 1-Methyl-2- aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin (1,96 g, 6,9 mmol) und Acetamidomercaptoessigsäure (1,26 g, 7,7 mmol) mit 25 ml trockenem Methylenchlorid vermischt, und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid (1,48 g, 7,7 mmol) wurde zu dem Gemisch hinzugegeben. Nach der pH-Einstellung, ergaben Rühren über Nacht, Verdünnen mit 250 ml Ethylacetat und Waschen, Eindampfen des Reaktionsextraktes am Rotationsverdampfer 2,63 g eines Öls, das durch Silicagel- Chromatographie (Chloroform-Ethanol-Ammoniak Elution 90 : 10 : 1 v/v) gereinigt wurde um die Analysenprobe (850 mg) zu ergeben, die sich durch HPLC als 95% rein erwies.
  • MS (30 eV): 428 (M&spplus;), 253, 225.
  • Pmr (CDCl&sub3;): gemäß Theorie
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub2;S·H&sub2;O:
  • Ber. N 12,54; C 59,17; H 6,09
  • Gef. N 12,68; C 59,37; H 5,89.
  • In dem folgenden Beispiel 12 wurden die gemäß den vorhergehenden Beispielen 1-11 hergestellten Verbindungen hinsichtlich ihres Antagonismus gegenüber CCK getestet. Die genannten Tests zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, an CCK-Rezeptoren im Darmbereich, d. h. im Pankreas, sowie im Gehirn zu binden.
    • BEISPIEL 12
  • Die Tests wurden nach dem CCK-Rezeptor-Bindungs- (Pankreas)-verfahren, das zuvor beschrieben wurde', und nach dem CCK-Rezeptor-Bindungs-(Gehirn)-Verfahren, das zuvor beschrieben wurde, durchgeführt. Die entsprechenden Tests sind in der folgenden Tabelle aufgeführt: Verbindung aus Beispielen Pankreas Gehirn
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte (die für eine Hemmung von 50% erforderlichen Konzentrationen für eine Hemmung der ¹²&sup5;I-CCK- Bindung) im Pankreas zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen etwa 10fach bis etwa 100fach potenter sind, als zuvor bekannte Verbindungen und somit einen deutlich verbesserten Antagonismus gegenüber der CCK-Funktion zeigen.

Claims (16)

1. 2-substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine mit den Formeln I, II oder V
wobei in den Formeln
X Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino oder Trifluormethyl bedeutet und die entsprechenden Substituenten X in 7- und/oder in 8-Stellung befestigt sind;
q Null, 1 oder 2 ist,
y dieselbe Bedeutung wie X hat und der entsprechende Substituent in einer der Stellungen von 2-6 am aromatischen Ring befestigt sein kann
r 1 oder 2 ist
R Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder Acetyl ist,
R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen ist,
R² entweder eine substituierte Alkylgruppe der Formel
ist, worin
R³ eine Gruppe mit den Formeln
- (CH&sub2;)n-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
- (CH&sub2;)n-2-indol,
- (CH&sub2;)n-3-indol oder
- (CH&sub2;)n-phenyl,
in denen n 0-4 ist und
das Phenyl mit den Substituenten X, die die oben gegebene Definition besitzen, unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist und
R&sup4; Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist oder der Rest
R² eine Acylgruppe der Formel
worin die Gruppe
R&sup5; eine der folgenden Gruppen ist:
a)
worin
R&sup6; (CH&sub2;)n-2-indol oder (CH&sub2;)n-3-indol ist, wobei in der Gruppe n 0-4 bedeutet und
R&sup7; Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln
COOR&sup8; oder
in denen R&sup8; eine Alkygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, ist,
b) (CH&sub2;)mSCH&sub2;NHCOCH&sub3; worin
m 1-4 ist
c)
worin
Z O, S oder NR, worin
R die oben gegebene Definition besitzt, ist,
die Gruppe -(CH&sub2;)n- in 2- oder 3-Stellung befestigt ist,
n 0-4 ist und
X die oben gegebene Definition besitzt,
d)
worin
die Gruppe -(CH&sub2;)n- in 4- oder 5-Stellung befestigt ist und
Z und n die in (c) oben gegebene Definition besitzen;
e) (CH&sub2;)mCO&sub2;CH&sub2;phenyl worin m 1-4 ist
f) -(CHOH)C&sub6;H&sub5;;
g)
h) Pyrazin, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist, worin die Substituenten Cl, COOR&sup8;, CN oder NO&sub2;, worin R&sup8; die in a) gegebene Definition besitzt, sein können;
und optische Isomere der Verbindungen der Formel I und Salze oder quaternare Ammoniumsalze der Verbindungen der Formeln I oder 11, sein können.
2. Verbindungen der Formeln 1 oder 11 nach Anspruch 1, wobei in den Formeln
X Fluor oder Chlor ist,
Y dieselbe Bedeutung wie X hat
q und r die in Anspruch 1 oben gegebene Definition besitzen,
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,
R¹ Wasserstoff ist,
R² entweder eine substituierte Alkylgruppe der Formel
worin
R³ eine Gruppe mit den Formeln
- (CH&sub2;)n-2-indol,
- (CH&sub2;)n-3-indol oder
- (CH&sub2;)n-phenyl, in denen
n 1 ist und
das Phenyl unsubstituiert oder mit den Substituenten X, die die oben gegebene Definition besitzen, mono- oder disubstituiert ist und
R&sup4; Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder der Rest eine Acylgruppe der Formel
worin der Rest
R&sup5; eine der folgenden Gruppen ist:
a)
worin
R&sup6; ein (CH&sub2;)n-2-indol oder ein (CH&sub2;)n-3-indol ist und
R&sup7; die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt,
c)
worin Z und X die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen
d)
worin
Z die in (c) gegebene Definition besitzt und die Gruppe -CH&sub2;- in der 4- oder 5-Stellung befestigt ist oder
f) -CHOHC&sub6;H&sub5; ist, ist.
3. Verbindungen der Formeln I oder II nach Anspruch 1, die eine der folgenden Substanzen sind:
1-Methyl-2-(2'-indolcarbonyl)-aminomethyl-5-(2-'fluorphenyl)-2,3-dih-ydro-1H-1,4- benzodiazepin,
1-Methyl-2-(4-thianaphthenmethylcarbonyl)-aminomethyl-5-(2'-fluorphe-nyl)-2,3- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-2-(2-L-hydroxy-2-phenylacetyl)-aminomethyl-5-(2'-fluorpheny-l)-2,3- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-2-(1H-indol-3-yl)-methylcarbonylaminomethyl-5-(2'-fluorphen-yl)-2,3- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-2-[1-(S)-1-methoxycarbonyl-2-phenylethylamino]-methyl-5-(2'--fluorphenyl)- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-2-[2-((1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-amino-3-(1H-indol-3-yl)--propanoyl]aminomethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-2-[2-amino-3-(1H-indol-3-yl)-propanoyl]-aminomethyl-5-(2'-f-luorphenyl)- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-2-[2-methoxy-2-trifluormethyl-2-phenylacetyl-)-aminomethyl--5-(2'- fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-2-[2-(S)-((1,1-dimethylethoxy)-carbonyl)-amino-3- acetamidomethylmercaptpropanoyl]aminomethyl-β-(2'-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-2-[benzylsuccinoylaminomethyl-5-(2'-fluorphenyl-2,3-dihydro--1H-1,4- benzodiazepin,
1-Methyl-2-(acetamidoaminomethylmercaptoacetyl)-amionmethyl-5-(2-flu-orphenyl- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-2-(4-thianaphthenmethylcarbonyl)-amionmethyl-5-(2-'-fluorph-enyl)-2,3,4,5- tetrahydrohydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-2-(2-L-hydroxy-2-phenylacetyl)-aminomethyl-5-(2-'-fluorphen-yl)-2,3,4,5- tetrahydrohydro-1H-1,4-benzodiazepin oder
1-Methyl-2-(1H-indol-3-yl)-methylcarbonylaminomethyl-5-(2-'-fluorphe-nyl)-2,3,4,5- tetrahydrohydro-1H-1,4-benzodiazepin.
4. Verfahren zur Herstellung 2-substituierter Aminomethyl-1,4- benzodiazepine mit der Formel
nach Anspruch 1 worin
x,Y, q,r, R, R¹ und R² die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen, worin eine Verbindung der Formel 111
oder ein saures Additionssalz der Verbindung der Formel III, wobei in der Formel III X, Y, q, r und R die in Formel I gegebene Definition besitzen,
mit einem Carbonsäuresalz der Formel R&sup5;-COOH, worin
R&sup5; die in Formel I gegebene Definition besitzt, oder ein Derivat der genannten Carbonsäure ist, acyliert ist um eine Verbindung der Formel Ia
zu ergeben,
wobei die Verbindungen der Formel Ia gegebenfalls durch Substitution des an das Stickstoffatom der Säureamidgruppe gebundene Wasserstoffatoms durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, alkyliert werden, oder
eine Verbindung der Formel IV
worin
X,Y, q, r und R die bei Formel I gegebene Definition besitzen, mit einem Amin der Formel
worin
R¹ und R² die bei Formel I gegebene Definition besitzen, bei Temperaturen von 0ºC bis zum Siedepunkt des Amins in Gegenwart eines Säurebindenden Mittels, oder von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart eines inerten, aprotischen Lösungsmittels umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, und so, daß die Amino-Verbindungen der Formeln Ia oder I oder die sauren Additionssalze davon isoliert werden, oder daß gegebenfalls die Verbindungen der Formeln Ia oder I in quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierungsreaktion in einem aprotischen Lösungsmittel, das aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol und Chlorbenzol, bei einer Temperatur von -30ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, gegebenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagens, das aus der Gruppe bestehend aus Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und Carbodiimidazol ausgewählt wird, durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem bei der Acylierung ein Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid eingesetzt wird und die Acylierung zusätzlich in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem das säurebindende Mittel aus der Gruppe bestehend aus einem tertiären Amin, einem Alkalimetallhydroxid und einem Alkalimetallcarbonat ausgewählt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das säurebindende Mittel aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Natriumhydroxid und Kaliumcarbonat ausgewählt wird.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
nach Anspruch 1, worin
X,Y,q, r, R, R¹ und R² die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen, wobei eine Verbindung der Formel I
in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst wird, die Lösung auf eine Temperatur im Bereich von -30ºC bis + 15ºC abgekühlt wird und das Gemisch mit einem reduzierenden Mittel behandelt wird, bis die Reduktionsreaktion vollendet ist und das erhaltene Gemisch in Wasser gegossen wird und die Verbindung der Formel II extrahiert und gewaschen wird und wobei die freie Amino-Verbindung der Formel II oder ein Salz davon isoliert wird oder die freie Aminosäure gegenbenfalls in ein quaternäres Ammoniumsalz übergeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das bei der Reduktionsreaktion verwendete Lösungsmittel Eisessig, Methanol oder Ethanol ist und das Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid ist.
11. Pharmazeutisches Präparat, das ein Antagonist der Funktion der Cholecystokinine in Säugern ist, dadurch charakterisiert, daß es als aktiven Inhaltsstoff eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer 2-substituierter Aminomethyl-1,4-benzodiazepin-Derivate nach Anspruch 1, optische Isomere solcher Derivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder quaternäre Ammoniumsalze der genannten Verbindungen und gegebenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthält.
12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11, das außerdem ein Adjuvans enthält.
13. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 11 oder 12, das als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung nach Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der genannten Verbindung enthält.
14. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 11-13, dadurch charakterisiert, daß es die Verbindungen nach Anspruch 1 in einer solchen Menge enthält, daß das Präparat zur Verabreichung von 0,05 mg der genannten Verbindung pro kg Körpergewicht bis 100 mg der genannten Substanz pro kg Körpergewicht in einer Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen verwendet werden kann.
15. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 14, dadurch charakterisiert, daß es die pharmazeutisch wirksame Verbindung in einer solchen Menge enthält, daß die genannte Verbindung in einer Menge von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden kann.
16. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 11-15, dadurch charakterisiert, daß es ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Menschen ist.
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