KR100330658B1

KR100330658B1 - 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체

Info

Publication number: KR100330658B1
Application number: KR1019960003128A
Authority: KR
Inventors: 바고 팔; 레이테르 조셉; 지에르티얀 이스트반; 각살리 이스트반; 빌케이-조르조 안드레아스; 에지에드 안드레아스; 안드레아시 페렌스; 바콘이 안나; 베르쯔센이 팔; 하모리 타마스; 살라몬 하스칸네 세실리아; 호르바쓰 에디트; 호르바쓰 카탈린; 마테 지오르기네; 모라브씨크 임레; 스짼트큐티 에스쯔테르; 쫄리오미 가보르; 블라스코 가보르; 다르오쓰찌카죠네 클라라; 씨미그 지율라
Original assignee: 에지스 지오기스제르기아르 알티.
Priority date: 1995-02-09
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 2002-11-07
Also published as: KR960031443A; RU2161607C2; JP3128750B2; GB2297750A; GB9602703D0; FR2730489A1; SK16796A3; CA2169115C; JPH08295676A; PL191032B1; HRP960064A2; FI960615A; CA2169115A1; PL312706A1; BE1009516A3; US5942506A; FI960615A0; GB2297750B; FR2730489B1; YU8296A

Abstract

본 발명은 새로운 1 -[2-(치환된 비닐)]-5H-2, 3-벤조디아제핀 유도체, 이것의 제조방법, 이것으로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 벤조디아제핀 유도체는 질병치료 및 질병치료에 적당한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된다.

본 발명의 화합물은 하기의 일반식(I)의 구조를 가지며 유익한 증추신경 활성을 갖는다:

상기식에서,

A 및 B는 함께 =C=N- 또는 =CU-NH-의 일반식을 갖는 그룹이고;

R¹은 2개 또는 3개의 히드록실기 또는 할로겐, 트리-플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-3알킬아미노, 디-(C_1-3알킬)-아미노, C_1-4알카노일아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 카르복시, (C_1-4알콕시)-카르보닐, C_1-4알록시카르보닐옥시 및 메틸렌디옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 같거나 상이한 치환체기를 갖는 페닐; 히드록시, C_1-4알콕시 및 C_1-4아실옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 갖는 나프틸; 푸릴, 티에닐 또는 인돌일이고;

R²는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R³및 R⁴는 각각 벤조디아제핀 고리의 7번 및 8번위치에 결합된 C_1-4알콕시이고, 또는

R³및 R⁴는 함께 7, 8- 또는 8, 9-메틸렌디옥시기이다.

Description

1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체

본 발명은 새로운 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체, 이의 제조방법, 이것으로 이루어진 약제 조성물에 관한 것으로서, 상기 벤조디아제핀 유도체는 질병치료 및 질병치료에 적당한 약제 조성물을 제조하는데 사용된다.

기본 분자골격의 1번 위치에 페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 히드록시스티릴 치환기를 함유하는 5H-2,3-벤조디아제핀 유도체가 공지되어 있다 [참조: 헝가리 특허 제 155,572호, 179,018호, 195,788호, 191,702호 및 206,719호; J. Chem. Soc. Perkin I. 1973 , 2543; 1980, 1718; 1984, 849; I1 Farmaco-Ed, Sc. 40, 942 (1985); Chem. Ber. 107, 3883 (1974)]. 공지된 화합물의 군은 중추 신경계에 영향을 미치고, 다른 군에 속하는 5H-2,3-벤조디아제핀 유도체는 포지티브한 근육 수축성 효과를 가지며 어떠한 중추신경 활성도 나타내지 않는다.

중추 신경계에 영향을 미치는 공지된 2,3-벤조디아제핀은 불안제거 및 항공격성 활성을 가지지만, 종래의 1,4-벤조디아제핀과 비교하여 근육이완 효과를 나타내지 않으며, 후가로 불안제거 효과는 신경이완 활성에 의해 보충된다. 상기 군에 속하는 공지된 네리소팜(nerisopam)은 불안제거 및 신경이완 활성을 둘다 나타내지만, 또한 상당한 강경증의 부작용을 갖는다. 본 발명의 목적은 불안제거 활성을 고려한 공지된 1,4- 및 2,3-벤조디아제핀 유도체와 유사하지만, 치료를 방해하는 강경증성 부작용이 전혀없는 새로운 2,3-벤조디아제핀 유도체를 제공하는데 있다.

또한, 세계 인구의 약 20%가 불안증으로 고통받고 있어, 이러한 질병의 치료는 매우 중요하다. 불안을 치료하기 위해 적용된 대부분의 약물은 주로 1,4-벤조디아제핀 유도체이다. 그러나, 상기 약물은 진정, 근육이완 및 경면과 같은 일부 부작용을 일으킨다 [참조: Patel, J. B. and Malich, J. B. : Neuropharmacological profile of an anxiolytic, in: Anxiolytics: Neurochemical behavioural and clinical perspectives. (Eds. : Malich, J. B., Enna, S. J. and Yamuuamura, H. I., Raven Press, New York 1983, pp. 173-191; File, S. L.: The contribution of behavioural studies to the neuropharmacology of anxiety, Neuropharmacology 1987, 26, 877-866].

본 발명의 추가의 목적은 동물에 대한 많은 복용량으로도 전혀 운동활성을 나타내지 않는 공지된 불안제거제와는 달리 적은 복용량으로도 놀라운 불안제거 효과를 나타내는 새로운 2,3-벤조디아제필 유도체를 제공하는 데에 있다.

당업자는 본 발명에 따른 화합물이 상기의 요구를 만족시킴을 밝혀냈다.

본 발명의 한가지 일면은 하기 일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 제공한다:

상기 식에서,

A 및 B는 함께 일반식 >C=N-또는 >CH-NH-의 기를 형성하고;

R¹은 선택적으로 2 또는 3개의 히드록시기, 또는 할로겐, 트리-플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-3알킬아미노, 디-(C_1-3알킬)-아이노, C_1-4알카노일아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 카르복시, (C_1-4알콕시)-카르보닐, C_1-4알콕시카르보닐옥시 및 메틸렌디옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기를 갖는 페닐; 히드록시, C_1-4알콕시 및 C_1-4아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖는 나프틸; 푸릴, 티에닐 또는 인돌릴이고;

R²는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R³및 R⁴는 각각 벤조디아제핀 고리의 7번 및 8번 위치에 결합된 C_1-4알콕시이거나,

R³및 R⁴는 함께 7,8-또는 8,9-메틸렌디옥시기를 형성한다.

상기 일반식(I)에 있어서, A 및 B가 함께 일반식 >C=N- 기를 형성하고, R¹이 선택적으로 1 또는 2개의 플루오로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 디-(C_1-3알킬)-아미노, C_1-4알콕시카르보닐옥시 또는 C_1-4알콕시 치환기(들)을 갖는 페닐을 나타내고, R²가 수소를 나타내고, R³및 R⁴가 함께 7,8-메틸렌디옥시기를 형성하는 화합물이 대표적인 바람직한 화합물이다.

본 발명에 있어 특히 대표적인 바람직한 화합물은 하기의 유도체이다:

1-(4-디메틸아미노스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀;

1-(4-아미노스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀;

1-(3,4-디메톡시스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀;

1-(4-플루오로스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀; 및

이것들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.

본 명세서에 있어, 용어 "저급"이라는 것은 1 내지 4개의 탄소원자(들)을 의미한다. 용어 "알킬"이라는 것은 주어진 수의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 형 화합물, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 등을 의미한다. 용어 "알케닐"은 비닐, 1-메틸비닐, 2-메틸비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 등과 같은 선형 또는 분지된 형의 화합물을 포함할 수 있다. 용어 "알카노일-아미노"라는 것은 선형 또는 분지된 사슬의 지방족 카르복실산 아미드기(예컨대, 아세틸아미노, 프로판오일-아미노 등)를 의미한다. "알콕시카르보닐기"는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 사슬의 지방족 알코올로 에스테르화된 카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 의미한다. 용어 "아실옥시기"라는 것은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 지방족 카르복실산에 의해 아실화된 히드록시기(예컨대, 아세톡시, 3차-부톡시카르보닐옥시 등)를 의미한다. 용어 "할로겐 원자"라는 것은 불소, 염소, 요오드 및 브롬과 같은 4가지 할로겐 원자를 전부 의미한다.

상기 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산(예컨대, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소, 황산, 인산, 또는 과염소산과 같은 과할로산), 유기 카르복실산(예컨대, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 히드록시말레산, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 살리실산, 락트산, 신남산, 벤조산, 페닐아세트산, p-아미노벤조산, p-히드록시벤조산, p-아미노살리실산 등), 알킬-술폰산(예컨대, 메탄술폰산, 에탄술폰산), 또는 아릴술폰산(예컨대, p-톨루엔술폰산, p-브로모페닐술폰산, 나프틸술폰산, 술파닐산)으로 제조될 수 있다.

본 발명의 추가의 일면은, 상기 일반식(I)(여기에서, A, B, R¹, R², R³및 R⁴는 상기에서와 같다)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체의 제조방법에 관한 것으로서,

a) 하기의 일반식(II)의 2-벤조피리륨 과염소산염과 히드라진 수화물을 반응시켜, A 및 B는 함께 일반식(>C=N-)의 기를 형성하고, R¹, R², R³및 R⁴는 상기에서와 같은 일반식(I)의 화합물의 제조하는 단계,

b) 일반식(I)의 화합물(여기에서, R¹를 선택적으로 2개의 히드록시기, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 카르복시, C_1-4알콕시카르보닐옥시 및 (C_1-4알콕시)-카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기(들)을 갖는 니트로페닐이다)를 촉매의 존재하에서 히드라진 수화물을 사용하여 환원시키고, 선택적으로 얻어진 화합물을 아실화 또는 알킬화시켜, A 및 B는 함께 일반식 >C=N-의 기를 형성하고, R³및 R⁴는 독립적으로 벤조디아제핀 고리의 7,8 위치에 결합된 C_1-4알콕시이거나, R³및 R⁴는 함께 7,8-메틸렌디옥시기를 형성하고, R¹은 임의로 2개의 히드록시기, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 카르복시, C_1-4알콜시카르보닐옥시 및 (C_1-4알콕시)-카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기(들)을 갖는 아미노페닐, (C_1-3알킬)-아미노페닐, 디-(C_1-3알킬)-아이노페닐 또는 (C_1-4알카노일)-아미노페닐이고, R²는 상기에서 언급된 것과 같은 일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H- 2,3-벤조디아제핀 유도체를 제조하는 단계, 또는

c) 일반식(I)의 화합물(여기에서, A 및 B는 함께 일반식 >C=N-의 기를 형성하고, R¹, R², R³및 R⁴는 상기에서 언급된 것과 같음)을 금속 수소화물 착물 및/또는 보란 착물을 사용하여 환원시켜, A 및 B는 함께 일반식 >CH-NH-의 기를 형성하고, R¹은 불소원자, 트리플루오로메틸 또는 시아노기를 갖는 페닐이고, R²는 수소이고, R³및 R⁴는 함께 7,8- 또는 8,9-메틸렌디옥시기를 형성하는 일반식(I)의 화합물의 제조하는 단계, 및 경우에 따라

얻어진 일반식(I)의 염기를 이의 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:

상기 식에서,

R¹, R², R³및 R⁴는 상기에서 언급된 것과 같다.

본 발명에 따른 변형 방법 a)에 있어서, 일반식(II)의 2-벤조피리륨 과염소산염은 히드라진 수화물과 반응한다. 이 반응은 바람직하게는 용매 중에서 수행되지만, 히드라진 수화물이 과량 사용된 경우는 용매를 전혀 사용하지 않고도 수행될 수 있다. 극성 또는 무극성 용매로서 바람직하게는 물, 저급 알코올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 피리된 또는 이것들의 혼합물이 사용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 반응 혼합물의비등점, 바람직하게는 +10℃ 내지 +120℃의 온도에서 수행된다. 반응은 1 내지 3몰의 과량으로 사용되는 농축된(90 내지 100%) 히드라진 수화물을 사용하며 수행되는 것에 바람직하다.

본 발명에 따른 변형 방법 a)의 바람직한 구체예에 있어서, 일반식(II)의 2-벤조피리륨 과염소산염은 실온에서 저급알코올, 바람직하게는 에탄올중의 3몰 당량의 90-100%의 히드라진 수화물과 실온에서 반응하고, 미정제 생성물은 반응혼합물로부터 분리되고, 염 형태의 부산물은 뜨거운 물 중에서 목적하는 생성물로부터 용해된다. 목적하는 생성물은 여과 처리후 적당한 용매, 바람직하게는 저급 알코올에 선택적으 현탁되거나 재결정화된다.

본 발명에 따른 변형 방법 a)의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 일반식(II)의 화합물은 용매 중에서 현탁되고, 실온에서 1-3시간 동안 3 당량의 90-100% 히드라진 수화물과 반응한 후, 45℃ 내지 50℃의 온도에서 10내지 50분간 또는 70℃ 내지 100℃의 온도에서 1시간 30분 동안 반응한다. 일반식(II)의 화합물이 실온에서 거의 용해되지 않거나 일반식(I)의 화합물이 반응동안에 반응 혼합물로부터 분리되기 시작하면, 반응 온도를 고온으로 올려 반응을 종결시키는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 변형 방법 a)의 추가의 바람직한 구체예에 있어서, 일반식(II)의 화합물은 10 내지 15℃에서 3당량의 90-100% 히드라진 수화물과 디메틸포름아미드 혼합물에 첨가되고, 반응 혼합물은 실온으로 유지된다. 혼합물에 약간의 물을 첨가한 후, 이 용액으로부터 최종 생성물을 분리시킨다. 부산물을 물로세척하고 최종 생성물을 알코올 중에서 재결정시키거나 비등시켜 정제한다.

본 발명에 따른 변형 방법 b)에 있어서, R¹대신에 선택적으로 치환된 아미노페닐, 모노- 또는 디-(C_1-4저급 알킬)-아미노페닐 또는 C_1-4알카노일-아미노페닐을 갖는 일반식(I)의 벤조디아제핀 유도체는 상응하는 니트로페닐 유도체를 환원시키고, 이렇게 하여 얻어진 생성물을 선택적으로 아실화 또는 아킬화시킴으로써 제조된다. 니트로기를 환원시키기 위해, 7원 고리의 -C=N- 결합 또는 비닐기를 포화시키지 않는 선택적 환원법이 선택된다. 상기 화합물을 환원시키기 위한 방법은 지금까지 공지되지 않았다. 촉매의 존재하에 적용된 히드라진 수화물이 상기 유형의 화합물을 선택적으로 환원시키기에 적당함이 밝혀졌다. 지금까지, 촉매의 존재하에서의 히드라진 수화물은 다른 환원성 기를 전혀 함유하지 않은 니트로 화합물을 아미노기로 전환시키는데 사용되어져 왔을 뿐이다 [참조: Chem. Rev. 65, 52, (1965); J. Am. Chem. Soc. 75, 4334 (1953); Chem. Lett. 1975, 259].

환원은 바람직하게는 유기 용매 중에서 수행된다. 바람직하게는 하기의 용매 또는 이것들의 혼합물이 적용될 수 있다: 저급 알코올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드 및 피리딘. 과량 적용된 90-100%의 히드라진 수화물과 반응시키는 것이 바람직하다. 촉매로서는 골석탄상의 팔라듐, 백금 또는 라니니켈이 바람직하다. 반응은 0℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 +10℃내지 +100℃의 온도에서 수행된다.

본 발명에 따른 변형 방법 b)의 바람직한 구체에에 있어서, 일반식(I)의 1-니트로스티릴-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체는 메탄올 중에서 현탁되고 라니 니켈 촉매의 존재하에 실온에서 1-2 시간 동안 2 내지 4 당량, 바람직하게는 3 당량의 98-100% 히드라진과 반응한다. 미정제 생성물은 공지된 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리된다. 이에 따라 얻어진 생성물에 메탄올에 거의 녹지않는 경우, 즉 부분적 분리가 일어날 경우, 촉매를 용매로 수회 세척시켜주는 것이 바람직하고, 이때 생성물은 쉽게 용해될 수 있다(예를들면, 클로로포름). 미정제 생성물은 용매 중에서의 재결정 또는 분쇄화(trituration)에 의해 정제될 수 있다. 용매로서는 알코올, 물 또는 이것들의 혼합물이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 변형 방법 b)의 추가의 바람직한 구체예에 있어서, 일반식(I)의 1-니트로스티릴-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체는 실온에서 알코올중의 3 당량의 100% 히드라진 수화물과 1-2시간 동안 반응되고, 촉매 및 추가 2 당량의 100% 히드라진 수화물이 추가로 반응 혼합물에 첨가되고, 실온에서 추가 및 시간 동안 교반된다. 그리고나서, 혼합물은 상기 명시된 방식으로 처리된다.

상기 기재된 방식으로 제조된 일반식(I)의 아미노스티릴벤조디아제핀 유도체는 선택적으로 알킬화 또는 아실화된다.

선택적인 알킬화 반응은 바람직하게는 상이한 용매중의 할로겐화알킬을 이용하여, 산 결합제의 존재하에 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 공지된 방식 그대로 수행될 수 있다. 용매로서 바람직하게는 지방족 알코올, 케톤, 니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭사이드가 사용될 수 있다. 산 결합제로서 바람직하게는 알칼리성 탄산염, 알칼리성 탄화수소 또는 1 또는2 당량의 저급 3차 아민이 사용될 수 있다.

상기 명시된 방식으로 얻어진 아미노스티릴벤조디아제핀은 선택적으로 아실화된다. 아실화는 1 또는 2 당량의 할로겔산 또는 산 무수물을 사용하여 수행된다. 반응은 바람직하게는 산 결합제, 바람직하게는 저급의 지방족 3차 아민 또는 피리딘의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 용매 중에서(예를 들어, 지방족 케톤, 니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘 중에서) 수행되지만, 반응은 또한 과량의 시약이 적용된 경우에 용매를 전혀 사용하지 않고도 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 변형 방법 c)에 있어서, A 및 B는 함께 일반식 >C=N-의 기를 형성하고, R¹은 불소원자, 트리플루오로메틸 또는 시아노기를 갖는 페닐이고, R²는 수소이고, R³및 R⁴는 함께 7,6- 또는 6,9-메틸렌디옥시기를 형성하는 일반식(I)의 5H.2,3-벤조디아제핀은 금속 수소화물 착물 및/또는 보란 착물을 사용하여 환원된다. 수소화붕소 나트륨, 수소화리튬 알루미늄, 보란 및 보란 착물과 같은 환원제가 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 물, 저급 알코올, 저급 카르복실산, 에테르계 용매, 방향족 탄화수소, 염소화된 지방족 탄화수소, 피리딘 또는 이것들의 혼합물이 사용될 수 있다. 주어진 경우에 있어 적용될 수 있는 용매 또는 용매 혼합물은 사용되는 환원제에 따라 다르다.

환원은 바람직하게는 1.1 내지 25몰 당량의 환원제를 사용하여 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다.

본 발명에 따른 변형 방법 c)의 추가의 구체예에 있어서, 일반식(I)의 출발염기는 에탄올중에 용해되거나 현탁되고, 여기에 과량의 진한 염산 또는 아세트산을 첨가하며, 얻어진 염산염 또는 아세트산염에 수소화붕소 나트륨을 도입한다. 반응 혼합물을 처리한 후, 결정화에 의해 목적하는 3,4-디히드로 화합물을 얻는다.

본 발명에 따른 변형 방법 c)의 바람직한 구체예에 있어서, 1.5 내지 2.0 당량의 트리불소화붕소 에테르화염이 무수 디클로로에탄중의 일반식(I)의 5H-2,3-벤조디아제핀 유도체의 용액 또는 현탁액에 첨가되고, 이에 따라 얻어진 착물 용액에 1.1 당량의 보란-트리메틸아민이 첨가된다. 그리고나서, 유기상은 탄산나트륨으로 처리되고, 물로 세척후, 건조, 증발시켜, 목적하는 생성물을 결정화하여 여과한 후, 선택적으로 적당한 용매, 예컨대 저급 알코올로부터 재결정시키거나 적당한 용매 중에서 현탁시킨다.

또한, 본 발명에 따른 변형 방법 c)의 추가의 바람직한 구체예에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 무수 테트라히트로푸란 중에 용해되거나 현탁되고, 0 내지 5℃의 온도로 냉각되고, 여기에 1몰 당량의 수소화리튬 알루미늄이 첨가되고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반된다. 그리고나서, 착물은 분해된 후, 유기상을 증발시킨다. 증발 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 정제 또는 결정화되어 목적하는 2,3-벤조디아제핀이 얻어진다.

R¹은 불소원자, 트리플루오로-메틸 또는 시아노기를 갖는 페닐이고, R²는 수소이고, R³및 R⁴는 함께 7,8- 또는 8,9-메틸렌디옥시기를 형성하는 일반식(II)의 출발 물질은 아직까지 문헌에 기재되어 있지 않다. 새로운 화합물과 공지된 화합물은 모두 공지된 합성 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있다 [참조, 예컨대, Khim, Geterotsikl. Soedin. 1970, 1308(C. A. 74, 7629 w (1971)); 1973, 568, 1458 (C. A. 79, 18629 c (1973)), 80, 70649 u(1974)].

본 발명의 새로운 화합물은 중요한 중추 신경 활성, 특히 불안제거, 항정신변 및 항공격성 효과를 갖는다. 동시에, 본 발명의 화합물은 강경증성 부작용에 없다. 화합물 대부분은 높은 친화도를 갖는 호모프탈아진(2,3-벤조디아제핀)[FEBS Letters 308 (2), 215-217 (1992)]에 대한 특이적인 결합부위에 결합되며, 이것은 중후 신경계에 대한 생체내 활성이 상당한 2,3-벤조디아제핀과 유사한 흡착성 및 신진대사를 나타냄을 의미한다.

놀랍게도, R¹은 불소원자, 트리플루오로-메틸 또는 시아노기를 갖는 페닐이고, R²는 수소이고, R³및 R⁴는 함께 7,8- 또는 8,9-메틸렌디옥시기를 형성하는 일반식(I)의 화합물은 뛰어난 불안제거 활성을 가지며, 동시에 실제로 모든 진정 효과가 결핍되어 있다. 이러한 특성은 불안증의 치료를 위해 매우 유익하다. 상기 분자들은 호모프탈아진 결합부위에 결합되지 않는다.

본 발명의 새로운 화합물의 활성은 하기의 실험에 의해 증명된다.

기준 화합물로서 클로로디아제프옥사이드(7-클로로-2-메틸아미노-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀-4-옥사이드), 디아제팜(7-클로로-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온) 및 클로로프로마진[CPZ, 2-클로로-10-(3-디메틸아미노프로필)-펜티아진]이 사용된다. 또한, 기리소팜(girisopam)[1-(3-클로로페닐)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀] 및 네리소판(nerisopam)[1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀]은 호모프탈아진 결합부위와 결합되고 중추 신경계 활성을 갖기 때문에 기준 물질로서 사용되었다.

호모프탈아진 결합부위에 대한 새로운 화합물의 결합 친화도는 5nM의³H-기리소팜[1-(3-클로로페닐)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀]을 쥐의 뇌 선조막 제조물중에 치환시킴으로써 측정하였다. Ki의 값은 하기의 식에 따라 계산하였다:

상기 식에서, K_D는 표지화된 리간드-수용체 착물의 분해상수이고, [L]은 표지화된 리간드의 농도이고, IC₅₀은 시험 화합물의 최대 억제 농도의 절반값이다. 그결과는 하기의 표 I에 나타낸다.

화합물의 작용 효과는 이리윈(Irwin)의 방법에 따라 측정하였다 [참조: Phychopharmacology, 13, 222 (1968)]. 그 결과 및 정확한 독성 자료(빈칸은 치료된 동물중 사망한 것을 의미함)는 하기의 표 II에 나타낸다.

상기 표 II로부터 본 발명의 화합물이 복강내 또는 경구 투여에 있어서 자발 운동 활성(SMA)을 상당히 감소시킴을 알 수 있다.

새로운 화합물의 잠재적 항정신병 활성은 퓨에치(Puech) 등의 방법에 따라 아포모르핀에 의해 유도된 "등상(climbing)" 반응에 대한 효과를 억제하함으로써 측정하였다 [참조: Psychopharmacology, 75, 84, 1981]. 자발 운동 활성의 억제는 항정신병 약물의 성질에 있어 중요하기 때문에, 수많은 화합물의 ED₅₀값은 보르시(Borsy) 등의 방법에 따라 측정하였다 [참조: Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 1, 1996]. 얻어진 결과는 하기의 표 III에 나타낸다.

상기의 시험결과로부터 항정신병과 관련하여 효과를 나타내는 활성유도체는 클로로프로마진과 유사한 효과를 나타냄을 알 수 있다.

상기 화합물의 강경증에 대한 효과는 마우스(Schlichtegroll: Arzneim. Forsch., 8., 489, 1958)와 쥐(Morpurgo: Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 87,1962)에 대해 측정하였다. 그 결과는 하기의 표 IV에 나타낸다.

상기의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 강경증 활성을 가지고 있지 않음으로써, 이들의 치료학적 적용은 제한적임을 알 수 있다. 상기 사실은 강경증의 부작용을 갖는 클로로프로마진 및 네리소팜에 있어서 상당히 유익하게 나타난다.

추가로, 본 발명에 따른 새로운 화합물은 또한 상당한 불안제거 및 항공격성 효과를 갖는다. 불안제거 활성은 보겔(Vogel) 등에 의한 동화된 "릭-컨플릭트(lick-conflict)" 시험(Psychopharmacology, 21, 1, 1971) 및 펠로우에 의한 높이를 올린 미로 시험(Pellow, J. : Neurosci. Meth. 14, 149, 1985)에 따라 쥐에 대해 연구되었다. 항공격성 효과는 테데스치(Tedeschi)의 "전투 행동"을 사용하여 마우스 중에서 조사되었다 [참조: J. Pharm. Exp. Ther., 125, 28, 1959]. 얻어진 최소 효과 복용량(MED) 수치 및 ED₅₀수치를 하기의 표 V에 나타낸다.

상기 실험의 결과에 따르면, 특정 시험 화합물의 불안제거 활성은 기리소팜 및 클로로디아제프옥사이드을 능가하는 반면, 신규 화합물의 항공격성 효과는 기준 물질과 유사하다.

상기 언급된 것처럼, 일반식(I)의 특정 화합물은 불안제거 활성이 우수하고, 공지된 1,4- 및 2,3-벤조디아제핀과 비교할 때, 어떠한 진정 효과도 특별히 결핍되어 있지 않다. 이러한 성질은 치료적 측면에서 유익하다. 이외에도, 상기 성분은 약한 항경련성 활성을 나타낸다.

상기 언급된 군의 화합물의 불안제거 활성은 높이를 올린 미로시험으로 연구되었다. 시험 동물로서는 스프라그 둘리(Sprague Dawley)주에 속하는 몸무게 220 내지 260g의 숫컷 쥐가 사용되었다. 시험은 2개의 밀폐된 아암 및 2개의 오픈 아암(길이 50cm 및 폭 15cm)을 갖는 50cm의 높이로 올린 나무로 만든 미로를 이용하여 수행되었다. 사전치료한 지 60분 후에, 동물을 미로에 넣고 5분 동안 관찰하였다. 약물 효과는 오픈 아암에서 소비되는 시간의 증가 % 및 오픈 아암에 들어가는 숫자로서 나타냈다. 오픈 아암에서 소비되는 시간이 상당히 증가된 최소 효과 복용량(MED)를 모든 물질에 대해 계산되었다 [참조: Pelow, S., Chopin, P., File, S. E., Briley, M. : J. Neurosci. Methods 14, 149-167 (1985)]. 자료는 하기의 표 VI에 나타낸다.

상기 표로부터, 본 발명의 몇몇 화합물이 디아제팜의 불안제거 활성을 능가함을 알 수 있다. 가장 효과적인 분자의 활성은 기준 물질에 비해 매우 우수하였다.

자발 운동 활성에 대한 화합물의 효과는 보르시(Borsy) 등의 방법에 따라 시험되었다. 3마리의 마우스로 이루어진 군에 대해 상이한 복용량의 시험 화합물을경구적으로 투여하여 치료하였다. 그리고 나서 동물을 10개의 채널로 된 듀스 시스템 장비안에 넣고, 30분내의 적외선 빔의 차단수를 세었다. 이 자료로부터 50% 억제 농도(IC₅₀)를 선형회귀분석법으로 측정하였다 [참조: Borsy, J., Csanyi, E., Lazar, I. : Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1 (1960)]. 자료는 하기의 표 VII에 나타낸다.

상기 표로부터, 100mg/kg의 경구 복용량으로 투여된 본 발명의 시험 화합물은 23mg/kg의 경구 ID₅₀값을 갖는 기준 물질에 비해 마우스의 자발운동 활성상에 실질적으로 영향을 미치지 않는다(±12% 내의 차이가 관찰되었다). 결과적으로, 진정 활성을 고려할 때 본 발명의 특정 화합물이 디아제팜보다 유익하다.

펜테트라졸에 의해 야기되는 경련증에 대한 억제 효과는 벤지거(Benziger)와 헤인(Hane)의 변형된 방법에 의해 제한되었다. 몸무게 20 내지 25g의 NMRI 주에 속하는 암컷 및 숫컷 마우스가 사용되었다. 복강내 투여된 125mg/kg의 펜테트라졸에의해 야기되는 뒷다리의 강장 신근 경련증은 6-12마리의 동물로 구성된 군의 동물에 대해 기록되었다. 시험 화합물 및 담체는 펜테트라졸을 투여하기 1시간 전에 투여되었다 [참조: Benziger, R., Hane, D. : Arch. Int. Pharmacodyn, 167, 245 (1967)]. 얻어진 결과는 하기의 표 VIII에 나타낸다.

시험 결과에 따르면 본 발명의 화합물은 온화한 항경련증 활성을 갖는다.

본 발명의 추가의 일면에 따르면, 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 적당한 불활성 고체 또는 약제학적 액체 담체와의 혼합물중의 상기의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

본 발명의 약제 조성물은 활성 성분과 적당한 불활성 고체 또는 액체 담체와의 혼합 후, 이 혼합물을 생약형태로 만드는 공지된 그대로의 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 약제 조성물은 경구 투여용(예컨대, 정제, 환약, 코팅된 환약, 당의정, 고체 또는 연질의 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액), 비경구 투여용(예컨대, 주사용액) 또는 직장 투여용(예컨대, 좌약)으로 적합할 수 있다.

정제, 코팅된 정제, 당의정 및 고체 젤라틴 캡슐용 담체로서, 예컨대 락토오스, 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 탄산마그네슘, 스테아레이트산 마그네슘, 탄산칼슘, 스테아르산 또는 이것들의 염 등이 사용될 수 있다. 연질의 젤라틴 캡슐용 담체로서, 예컨대 식물성 오일, 지방, 왁스 또는 적당한 다가 알코올이 사용될 수 있다. 용액 및 시럽용 담체로서, 예컨대 물, 다가알코올(폴리에틸렌 글리콜), 사카로오스 또는 글루코오스가 사용될 수 있다. 주사용액은 담체로서, 예컨대 물, 알코올, 다가알코올, 글리세롤 또는 식물성 오일을 포함할 수 있다. 좌약은, 예턴대 적당한 일관성의 오일, 왁스, 지방 또는 적당한 다가알코올의 사용으로 제조될 수 있다.

추가로, 약제 제형은 약제업에 일반적으로 사용되는 보조제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향물, 삼투압의 변화를 일으키는 염, 완충액 등을 포함할 수 있다. 약제 제형은 다른 활성 성분 등을 추가로 포함할 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 하루 복용량은 몇가지 요인, 예컨대 활성 성분의 활성, 환자의 상태 및 나이, 질병의 정도 등에 따라 폭넓게 변화될 수 있다. 바람직한 경구 복용량은 일반적으로 하루에 0.1 내지 500mg이다. 상기 복용량만이 유익한 성질을 제공하고 투여된 복용량은 항상 물리 치료사에 의해 결정되어야만 함에 유의한다.

본 발명의 추가의 일면에 따르면, 특히 중추 신경계에 영향을 미치는 약제 조성물의 제조를 위해 사용되는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 추가의 일면에 따르면, 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 환자에게 투여함으로써 중추 신경계의 질병을 치료하는 방법이 제공된다.

하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이다.

실시예 1

1-(4-브로모스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,-3-벤조디아제핀:

99.5%의 에탄올 46㎖ 중의 분말화된 1-(4-브로모스티릴)-3-메틸-6,7-디메톡시-2-벤조피리륨 과염소산염[녹는점:274-275℃(분해됨)]의 현탁액 4.6g(9.47mmole)에 100%의 히드라진 수화물 1.4㎖(28.4mmole)를 첨가하고, 이 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 그리고나서 25℃에서 30분간 방치시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물은 물 100㎖로 고화시키고, 여과시키고, 매회 물 15㎖로 3회에 걸쳐 세척하였으며, 미정제 생성물은 뜨거운 물 400㎖중에 30분 동안 현탁시키고, 여과시키고, 매회 물 15㎖로 3회에 걸쳐 세척하고 80-100℃에서 건조시켰다. 이렇게 해서 2.8g의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물 15㎖의 에탄올 중에서 끓이고, 냉각시키고, 여과시키고, 매회 1㎖의 에탄올로 3회에 걸쳐 세척하고 건조시켜서 정제하였다. 이렇게 하여 2.26g(60%)의 목적하는 생성물을 얻었다. 녹는점을 156-158℃이었다.

실시예 2

1-(4-니트로스티릴)-4-메틸-5-에틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀:

99.5%의 에탄올 16㎖ 중의 분말화된 1-(4-니트로스티릴)-3-메틸-4에틸-6,7-디메톡시-2-벤조피리륨 과염소산염[녹는점:277-278℃(분해됨)]의 현탁액 1.58g(3.3mmole)에 100%의 히드라진 수화물 0.5㎖(10.0mmole)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 교반시킨지 10 내지 15분후 에 목적하는 생성물이 결정형태로 용액으로부터 분리되기 시작했다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 더 교반시키고, 생성물을 여과시키고, 매회 에탄올 1 ㎖로 3회에 걸쳐 세척한 후, 계속해서 매회 물 5㎖로 3회에 걸쳐 세척하고, 80 내지 100℃의 온도에서 건조시켰다. 이렇게 해서 1.10g의 목적하는 생성물을 얻었다. 녹는점은 218-220℃이다(분해됨).

미정제 생성물을 5㎖의 에탄올 중에서 끓이고, 냉각시키고, 여과시키고, 매회 1㎖의 에탄올로 3회에 걸쳐 세척하고 건조시켜서 정제하였다. 이렇게 하여 1.03g(80.0%)의 목적하는 생성물을 얻었다. 녹는점은 220-221℃이다(분해됨).

실시예 3

1-(3,4-디메톡시스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀:

방법 A

4.0g(8.56mmole)의 1-(3,4-디메톡시스티릴)-3-메틸-6,7-디에톡시-2-벤조피리륨 과염소산염을 80㎖의 에탄올중에 현탁시키고, 이 현탁액에 100% 히드라진 수화물 1.3㎖(25.7mmole)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 그리고나서 용액을 진공하에서 증발시켰다. 이하 실시예 1의 과정대로 수행하였다. 이렇게 해서 1.5g(46.6%)의 목적하는 생성물을 얻었다. 녹는점은 156-158℃이었다.

방법 B

100%의 히드라진 수화물 0.32㎖(6.42mmole) 및 디메틸포름아미드 5 ㎖에 앞서 기재된 방식으로 제조한 2-벤조피리륨 과염소산염 1.0g(2.14mmole)을 수도물로 냉각시키면서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 30분 동안 교반시킨 후, 15%의 염화나트륨 수용액 100 ㎖에 쏟아붓고, 분리된 미정제 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름상을 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 이렇게 해서 0.86g의 미정제 생성물을 얻었다.

미정제 생성물을 정제하기 위해, 4㎖의 에탄올로 재결정시키고, 20㎖의 뜨거운 물중에 현탁시키고, 여과하여 뜨거운 물로 세척하고 건조시켰다. 이렇게 해서 0.59g(71.9%)의 순수한 형태의 목적하는 생성물을 얻었다. 녹는점은 156-158℃이었다.

방법 C

상기에서 제조된 1.0g(2.14mmole)의 2-벤조피리륨 과염소산염을 20㎖의 클로로포름과 0.32㎖(6.42mmole)의 100% 히드라진 수화물의 혼합물중에서 30분 동안 끓였다. 이렇게 하여 수용액을 얻었다. 그리고 나서, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 40㎖의 뜨거운 물로 적정하였으며, 미정제 생성물은 건조시키고 3㎖의 에탄올로 재결정하였다. 그리고나서 25㎖의 뜨거운 물중에 현탁시키고, 여과시키고, 매회 1㎖의 뜨거운 물로 3회에 걸쳐 세척하고 건조시켰다. 이렇게 해서 0.21g(25.6%)의 순수한 1-(3,-4-디메톡시스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀을 얻었다. 녹는점은 156-158℃이었다.

방법 D

상기에서 제조된 2-벤조피리륨 과염소산염 2.0g(4.28mmole), 피리딘4㎖ 및 100%의 히드라진 수화물 0.65㎖(12.8mmole)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 100㎖중에 쏟아붓고, 분리된 침전물을 여과시키고, 뜨거운 물 10㎖로 3회 세척하고, 미정제 생성물을 건조하고, 에탄올10㎖로 재결정화시켰다. 이렇게 하여 1.06g(64.6%)의 목적하는 화합물을 얻었다. 녹는점을 156-158℃이었다.

방법 E

상기에서 제조된 벤조피리튬 과염소산염 2.0g(4.28mmole), 테트라히드로푸한 4㎖ 및 100%의 히드라진 수화물 0.64㎖(12.84mmole)의 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시킨 후, 여과시키고, 여과액을 물 10㎖중에 쏟아붓고, 분리된 생성물을 15㎖의 클로로포름으로 추출시킨 후, 실시예 2에 기재된 정제 과정에 따라 정제하였다. 이렇게 하여 0.37g(22.6%)의 목적하는 화합물을 얻었다. 녹는점은 156-158℃이있다.

방법 F

상기에서 제조된 2-벤조피리륨 과염소산염 2.0g(4.28mmole), 벤젠 20 ㎖ 및 100%의 히드라진 수화물 0.64㎖(12.84mmole)의 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 그리고나서 25℃에서 여과시킨 후, 여과액을 증발시키고 잔류물을 물 20㎖ 중에서 약 30분 동안 끓이고, 물을 따라내어 뜨거운 미정제 생성물을 5㎖의 에탄올로 재결정하였다. 이렇게 하여 0.83g(50.6%)의 목적하는 화합물을 얻었다. 녹는점을 156-158℃이었다.

방법 G

상기에서 제조된 2-벤조피리륨 과염소산염 2.0g(4.28mmole), 디메틸술폭시화물 4㎖ 및 100%의 히드라진 수화물 0.64㎖(12.84mmole)의 혼합물을 출발물질로 방법 B에 기재된 방식으로 처리하여, 1.2g(73.6%)의 목적하는 화합물을 얻었다. 녹는점은 156-158℃이었다.

실시예 4

1-(4-디메틸아미노스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀:

80㎖의 디메틸포름아미드와 5.7㎖(114.0mmole)의 100% 히드라진 수화물의 혼합물을 수도물로 냉각시키고, 여기에 17.07g(37.9mmole)의 1-(4-디메틸아미노스티릴)-3-메틸-6,7-디메톡시-2-벤조피리륨 과염소산염(녹는점: 245-246℃, 분해됨)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻은 용액을 40분 동안 교반시키고 800㎖의 물에 한방울씩 떨어뜨렸다. 분리된 미정체 생성물을 여과시키고, 매회 6㎖의 물로 3회에 걸쳐 세척한 후, 80 내지 100℃의 온도에서 건조시켰다. 이렇게 하여 12.9g의 목적하는 생성물을 얻었다. 생성물을 정제하기 위해, 50%의 에탄올 100㎖로 15분 동안 끓여서, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 매회 50% 에탄올 15㎖로 3회에 걸쳐 세척한 후, 건조시켰다. 10.5g(76.3%)의 목적하는 화합물을 얻었다. 녹는점은 170-172℃이었다.

실시예 5

1-(2,4-디메톡시스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀:

21.5㎖의 디메틸포름아이드와 2.3㎖(46.0mmole)의 100% 히드라진 수화물의혼합물을 수도물로 냉각시키고, 여기에 7.15g(15.3mmole)의 1-(2,4-디메톡시스티릴)-3-메틸-6,7-디메톡시-2-벤조피리륨 과염소산염(녹는점: 270-271℃, 분해됨)을 15분내에 첨가하였다. 이렇게 하여 얻은 노란색 용액을 30분 동안 더 교반시킨 후, 냉각시키면서 43㎖의 물을 한방울씩 떨어뜨렸다. 이때 최종-생성물이 분리되기 시작하였다. 이렇게 해서 얻은 결정성의 걸죽한 액을 5℃에서 12시간 동안 유지시키고, 여과시키고, 매회 20㎖의 물로 3회에 걸쳐 세척한 후, 80 내지 100℃의 온도에서 건조시켰다. 이렇게 하여 5.18g의 목적하는 생성물을 얻었다. 녹는점은 148-150℃이었다. 26㎖의 에탄올로 재결정하여 5.01g(86.1%)의 목적하는 화합물을 얻었다. 녹는점은 151-153℃이었다.

일반식(I)의 추가의 화합물 또한 실시예 1 내지 5의 방법에 따라 제조하였다. 그 결과는 표 IX에 요약 정리한다.

표 IX

실시예 73

1-(4-아미노스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,-3-벤조디아제핀:

방법 A

4.0g(10.9mmole)의 1-(4-니트로스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 50의 화합물)을 100㎖의 메탄올중에 현탁시키고, 이 현탁액에 0.4g의 무수(또는 약 0.8g의 물이 함유된) 라니 니켈 촉매 및 1.63㎖(32.7 mmole)의 100% 히드라진 수화물을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 교반시켰다. 이렇게 하여 용액을 얻었으며, 내부온도는 40℃에서 45℃로 증가되었다. 촉매는 여과하여 제거하고 매회 15㎖의 에탄올로 3회에 걸쳐 세척하였으며, 여과액을 모아 진공하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 물 50㎖에 첨가하고, 여과시키고, 매회 15㎖의 물로 3회에 걸쳐 세척하고, 건조시켰다. 이렇게 하며 3.5g의 목적하는 화합물을 얻었다. 미정제 생성물을 정제하기 위해 50% 에탄올 35㎖로 재결정시켰다. 3.17g(86.4%)의 목적하는 화합물을 얻었다. 녹는점은 196-198℃이었다(분해됨).

염산염은 하기와 같이 제조하였다: 0.34g의 염기를 4㎖의 뜨거운물에 현탁시키고, 이 현탁액에 0.10㎖의 진한 염화수소를 첨가하고, 용액을 재빨리 냉각시켰다. 수율은 0.30g(80.0%)이다. 녹는점은 227-228℃이다(분해됨).

방법 B

4.25g(10mmole)의 1-(4-니트로스티릴)-3-메틸-6,7-디메톡시벤조피리륨과염소산염(녹는점: 273-274℃, 분해됨)을 150㎖의 메탄올중에 현탁시키고, 이 현탁액에 1.5㎖(30mmole)의 100% 히드하진 수화물을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이렇게 하여 용액으로부터 약 5분이내에 노란색의 결정(실시예 50의 화합물)이 분리되기 시작하였다. 그리고 나서 반응 혼합물에 약 0.4g의 무수(또는 약 0.8g의 물이 함유된) 라니 니켈 촉매 및 1.0㎖(20mmole)의 100% 히드라진 수화물을 첨가하고, 1-2시간 동안 교반시켰다(기체 발생이 멈출 때까지). 촉매는 여과하여제거하고 매회 10㎖의 메탄올로 3회에 걸쳐 세척하였으며, 여과액은 25℃의 온도를 넘지않는 수조를 사용하여 진공하에서 증발시켰다. 잔류물은 50㎖의 물에 첨가하고, 여과하였으며, 미정제 생성물은 매회 15㎖의 물로 3회에 걸쳐 세척하고 60 내지 70℃의 온도에서 건조시켰다. 이렇게 하여 3.05g의 목적하는 화합물을 얻었다. 녹는점은 148-155℃이었다.

미정제 생성물을 정제하기 위해, 50% 에탄올 10㎖로 재결정시키고, 먼저 200㎖의 뜨거운 물에 현탁시킨 후, 150㎖의 뜨거운 물에 현탁시켰다. 다시 한번 여과시키고 80 내지 100℃의 온도에서 건조시켰다. 이렇게 하여 1.37g(41%)의 상기 실시예 73의 화합물을 얻었다. 녹는점은 196-198℃이었다(분해됨).

표 X에 요약 정리된 일반식(I)의 하기의 화합물은 실시예 73의 방법 A에 따라 제조하였다.

실시예 83

1-(4-아세틸아미노스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-디벤조디아제핀:

4.0g(12.5mmole)의 1-(4-아미노스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 68의 화합물)을 아세트산 무수물 20㎖중에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 교반동안 출발물질은 용해되었고, 목적하는 생성물이 분리되기 시작하고 반응 혼합물은 농축되었다. 분히된 생성물을 여과시키고, 매회 25㎖의 디에틸 에테르로 3회에 걸쳐 세척하고 80 내지 100℃에서 건조시켰다. 이렇게 하여 4.0g의 목적하는 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 정제하기 위해 50% 에탄올 15㎖ 중에서 15분 동안 끓여서, 냉각시키고, 여과시키고, 매회 5㎖의 50% 에탄올로 3회에 걸쳐 세척하고 80 내지 100℃의 온도에서 건조시켰다. 이렇게 하여 3.87g(85.6%)의 목적하는 생성물을 얻었다. 녹는점은 218-220℃이다(분해 됨).

하기의 실시예 84 및 85의 새로운 화합물은 실시예 83의 명시된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 84

1-(4-아세틸아미노스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀:

수율 : 88.9%, 녹는점 : 208-210℃(분해됨). (50% 에탄올)

실시예 85

1-(3-아세틸아미노-4-클로로스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀:

수율 : 87.7%, 녹는점 : 202-204℃(분해됨). (50% 에탄올)

실시예 86

1-(4-플루오로스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀:

150㎖의 메탄올중의 분말화된 1-(4-플루오로스티릴)-3-메틸-6,7-메틸렌 디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염 15.1g(37mmole)의 현탁액에 4.1㎖(82mmole)의 히드라진 수화물을 첨가하고, 혼합물이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 25℃에서 1시간 동안 유지시킨 후, 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 50㎖의 물과 50㎖의 에틸아세테이트의 혼합물중에 교반시켰다. 에틸아세테이트 상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 50㎖의 에탄올에 용해시키고, 이 에탄올 용액에 소량의 물을 첨가하여 에탄올 용액으로부터 최종 생성물을 분리하였다. 이렇게 하며 8.9g의 미정제 생성물을 얻었으며, 에탄올로 재결정하였다. 이렇게 하여 TLC 상에서 8.1g(68%)의 순수한 물질을 얻었다. 녹는점은 141-144℃이었다.

실시예 87

1-(4-트리플루오로메틸스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀:

100㎖의 메탄올중의 분말화된 1-[(4-트리플루모로메틸)-스티릴]-3-메틸-6,7-(메틸렌디옥시)-2-벤조피리륨 과염소산염 9.17g(20mmole)의 현탁액에 2.5㎖(50mmole)의 히드라진 수화물을 첨가하고, 혼합물을 실시예 86에서의 방식으로 처리하였다. 이렇게 하며 6.7g의 미정제 생성물을 얻었으며, 에탄올로 재결정시켜 정제하였다. 이렇게 하며 TLC상에서 6.1g(82%)의 순수한 물질을 얻었다. 녹는점은 188-191℃이었다.

실시예 88

1-(4-시아노스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀:

100㎖의 메탄올중의 실시예 95에 따라 제조한 1-(4-시아노스티릴)-3-메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염 9.30g(23.1mmole)의 현탁액을 교반시키면서 3.5㎖(70mmole)의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 여과하였으며, 여과액을 교반시키면서 소량의 물을 첨가하였다. 분리된 결정을 여과하여 제거하고 에탄올로 재결정하였다. 이렇게 하여 2.90g(38%)의 목적하는 화합물을 얻었다. 녹는점은 197.5-202.5℃이었다.

실시예 89

1-(3-플루오로스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀:

실시예 96에 따라 제조한 1-(3-플루오로스티릴)-3-메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염 8.17g(0.02mole)을 100㎖의 메탄올중에 현탁시키고, 이 현탁액에 2.5㎖(0.05mole)의 히드라진 수화물을 한방울씩 떨어뜨렸다. 그리고 나서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 여과하여 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 50㎖의 물과 50㎖의 에틸아세테에트의 혼합물중에 용해시키고, 유기상을 분리하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 결정화하고 아세토니트릴로 재결정시켰다. TLC 상에서 4.30g(67%)의 순수한 목적하는 생성물을 얻었다. 녹는점은 161-162℃이었다.

실시예 90

1-(2-플루오로스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀:

실시예 97에 따라 제조한 1-(2-플루오로스티릴)-3-메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염 8.17g(0.02mole)을 100㎖의 아세토니트릴중에 현탁시키고, 이 현탁액에 2.5㎖(0.05mole)의 히드라진 수화물을 한방울씩 떨어뜨렸다. 그리고 나서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 교반시키고, 여과하여 여과액을 증발시켰다. 증발 잔류물을 50㎖의 물과 50㎖의 에틸아세데이트의 혼합물중에 용해시키고, 유기상을 분리하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 결정화하고 에탄올로 재결정시켜 정제하였다. TLC 상에서 3.79g(59%)의 순수한 목적하는 화합물을 얻었다. 녹는점은 138-141℃이었다.

실시예 91

1-(4-플루오로스티릴)-4-메틸-8,9-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀:

실시예 98에 따라 제조한 1-(4-플루오로스티릴)-3-메틸-7,8-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염 2.70g(6.6mmole)을 50㎖의 아세토니트릴 중에서 교반시키고, 이 혼합물에 0.80㎖(16.0mmole)의 히드라진 수화물을 한방울씩 떨어뜨렸다. 그리고 나서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 교반시키고, 여과하여 여과액을 증발시켰다. 증발 잔류물을 10㎖의 물과 10㎖의 에틸아세테이트의 혼합물중에 용해시켰다. 유기상을 분리하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 다시 증발시켰다. 증발 잔류물을 키이셀레겔(Kieselegel)60 칼럼상에서 정제하여 생성물을 얻었다. 이렇게 하여 TLC 상에서 1.10g(52%)의 순수한 목적하는 물질을 얻었다.

실시예 92

1-(4-플루오로스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀:

실시예 86에 따라 제조한 1-(4-플루오로스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 2.0g(6.2mmole)과 10㎖의 빙초산의 혼합물에 10㎖의 물중의 3.0g(79mmole)의 수소화봉소 나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물의 온도를 35℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물에 탄산나트륨 용액을 소정량 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 알칼리성 용액을 매회 20㎖의 에틸아세테이트를 사용하여 3회 반복해서 추출하였다. 에틸아세테이트상을 모아 건조시키고, 증발시켰으며, 증발 잔류물을 에탄올로 결정화하었다. 미정제 생성물을 에탄올로 재결정시켜 정제하였다. 이렇게 하여 TLC 상에서 1.39g(69%)의 순수한 목적하는 물질을 얻었다. 녹는점은 170-174℃이었다.

새로운 출발물질의 제조 :

실시예 93

1-(4-플루오로스티릴)-3-메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염:

15.10g(0.05mole)의 1,3-디메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염, 80㎖의 빙초산 및 6.20g(0.05mole)의 4-플루오로벤즈알데히드의 혼합물을 오일조에 넣고 150℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고, 여과시키고, 침전물을 매회 10㎖의 아세트산을 사용하여 2회 세척하고, 매회 30㎖의 에틸 아세테이트로 2회 세척한 후, 실온에서 건조시켰다. 이렇게 하여 9.60g(47%)의 약 203-204℃의 온도에서 분해되는 목적하는 생성물을 얻었다. 이 물질은 어떠한 정제도 없이 다음 반응을 위해 사용될 수 있다.

실시예 94

1-(4-트리플루오로메틸스티릴)-3-메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염:

15.10g(0.05mole)의 1,3-디메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염, 80㎖의 빙초산 및 8.70g(0.05mole)의 4-트리플루오로메틸 벤즈알데히드의 혼합물을 오일조에 넣고 150℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 이렇게 하며 13.30g(58%)의 197-201℃의 온도에서 분해되는 목적하는 생성물을 얻었으며, 이 물질은 어떠한 정제도 없이 다음 반응을 위해 사용될 수 있다.

실시예 95

1-(4-시아노스티릴)-3-메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염:

9.33g(0.031mole)의 1,3-디메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염, 50㎖의 빙초산 및 4.0g(0.032mole)의 4-시아노벤즈알데히드의 혼합물을 오일조에 넣고 150℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실시예 86에서와 같이 처리하였다. 이렇게 하여 9.30g(75%)의 241-247℃의 온도에서 분해되는 목적하는 생성물을 얻었다.

실시예 96

1-(3-플루오로스티릴)-3-메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염:

15.10g(0.05mole)의 1,3-디메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염,80㎖의 빙초산 및 6.20g(0.05mole)의 3-플루오로벤즈알데히드의 혼합물을 오일조에 넣고 150℃에서 3시간 동안 교반시켜다. 반응 혼합물들 실시예 86에서와 같이 처리하였다. 이렇게 하여 11.20g(55%)의 186-190℃의 온도에서 분해되는 목적하는 생성물을 얻었다.

실시예 97

1-(2-플루오로스티릴)-3-메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염:

15.10g(0.05mole)의 1,3-디메틸-6,7-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염, 80㎖의 빙초산 및 6.20g(0.05mole)의 2-플루오로벤즈알데히드의 혼합물을 오일조에 넣고 150℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실시예 86에서와 같이 처리하였다. 이렇게 하여 10.0g(49%)의 235-238℃의 온도에서 분해되는 목적하는 생성물을 얻었으며, 이 생성물은 어떠한 정제없이 다음 반응을 위해 사용될 수 있다.

실시예 98

1-(4-플루오로스티릴)-3-메틸-7,8-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염:

5.0g(16.6mmole)의 1,3-디메틸-7,8-메틸렌디옥시-2-벤조피리륨 과염소산염, 30㎖의 빙초산 및 2.10g(16.6mmole)의 4-플루오로벤즈알데히드의 혼합물을 오일조에 넣고 150℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실시예 86에서와 같이 처리하였다. 이렇게 하여 2.70g(40%)의 205-209℃의 온도에서 분해되는 목적하는 생성물을 얻었으며, 이 생성물은 어떠한 정제도 없이 다음 반응을 위해 사용될 수 있다.

Claims

하기 일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염:

상기 식에서,

A 및 B는 함께 일반식 >C=N-또는 >CH-NH-의 기를 형성하고,

R¹은 2 또는 3개의 히드록시기, 또는 할로겐, 트리-플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-3알킬아미노, 디-(C_1-3알킬)-아미노, C_1-4알카노일아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 카르복시, (C_1-4알콕시)-카르보닐, C_1-4알콕시카르보닐옥시 및 메틸렌디옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐; 히드록시, C_1-4알콕시 및 C_1-4아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖거나 갖지않는 나프틸; 푸릴, 티에닐 또는 인돌릴이고;

R²는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R³및 R⁴는 각각 벤조디아제핀 고리의 7번 및 8번 위치에 결합된 C_1-4알콕시이거나,

R³및 R⁴는 함께 7,8-또는 8,9-메틸렌디옥시기를 형성하나,

단, A 및 B가 함께 일반식 >C=N-의 기를 형성하고, R³및 R⁴가 독립적으로 벤조디아제핀 고리의 7번 및 8번 위치에 결합된 C_1-4알콕시기이거나, R³및 R⁴가 함께 7,8-메틸렌디옥시기를 형성하는 경우, R¹은 비치환된 페닐기를 제외한다.
일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염:

상기 식에서,

A 및 B는 함께 일반식 >C=N-의 기를 형성하고;

R¹은 2 또는 3개의 히드록시기, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-3알킬아미노, 디-(C_1-3알킬)-아미노, C_1-4알카노일아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 카르복시, (C_1-4알콕시)-카르보닐, C_1-4알콕시카르보닐옥시 및 메틸렌디옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기를 갖는 페닐; 히드록시, C_1-4알콕시 및 C_1-4아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖는 나프틸; 푸릴, 티에닐 또는 인돌릴이고;

R²는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R³및 R⁴는 각각 벤조디아제핀 고리의 7번 및 8번 위치에 결합된 C_1-4알콕시이거나,

R³및 R⁴는 함께 7,8-메틸렌디옥시기를 형성한다.
일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염:

상기 식에서,

A 및 B는 함께 일반식 >C=N-또는 >CH-NH-의 기를 형성하고,

R¹은 플루오로 원자, 트리플루오로메틸 또는 시아노기를 갖는 페닐이고;

R²는 수소이고;

R³및 R⁴는 함께 7,8- 또는 8,9메틸렌디옥시기를 형성한다.
제 2 항에 있어서,

A 및 B는 함께 일반식 >C=N-의 기를 형성하고,

R¹은 1 또는 2개의 아미노, 디-(C_1-3알킬)-아미노, C_1-4알콕시가르보닐옥시 또는 C_1-4알콕시 치환기를 갖는 페닐이고;

R²는 수소이고;

R³및 R⁴는 함께 7,8-메틸렌디옥시기를 형성함을 특징으로 하는, 일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
일반식(I)의 하기 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

1-(4-디메틸아미노스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀;

1-(4-아미노스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀;

1-(3,4-디메톡시스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀.
1-(4-플루오로스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
A, B, R¹, R², R³및 R⁴가 제 1항에서 언급된 바과 같은 일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체를 제조하는 방법으로서,

a) A 및 B가 함께 일반식 >C=N-의 기를 형성하고, R¹, R², R³및 R⁴가 상기와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 하기의 일반식(II)의 2-벤조피리륨 과염소산염을 히드라진 수화물과 반응시키는 단계,

b) A 및 B가 함께 일반식 >C=N-의 기를 형성하고, R³및 R⁴가 독립적으로 벤조디아제핀 고리의 7번 및 8번 위치에 결합된 C_1-4알콕시이거나, R³및 R⁴는 함께 7,8-메틸렌디옥시기를 형성하고, R¹이 2개의 히드록시기, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 카르복시, C_1-4알콕시카르보닐옥시 및 (C_1-4알콕시)-카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기(들)을 갖거나 갖지 않는 아미노페닐, (C_1-3알킬)-아미노페닐, 디-(C_1-3알킬)-아미노페닐 또는 (C_1-4알카노일)-아미노폐닐이고, R²가 상기에서 언급된 것과 같은 일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀을 제조하기위해, 일반식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 2개의 히드록시기, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 카르복시, C_1-4알콕시카르보닐옥시 및 (C_1-4알콕시)-가르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기(들)을 갖거나 갖지 않는 니트로페닐이다)을 촉매의 존재하에서 히드라진 수화물을 사용하여 환원시키고,이렇게 하여 얻어진 화합물을 아실화 또는 알킬화시키는 단계, 또는

c) A 및 B가 함께 일반식 >CH-NH-의 기를 형성하고, R¹이 불소원자, 트리플루오로메틸 또는 시아노기를 갖는 페닐이고, R²가 수소이고, R³및 R⁴가 함께 7, 8- 또는 8, 9-메틸렌디옥시기를 형성하는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(I)의 화합물(여기에서, A 및 B는 함께 일반식 >C=N-의 기를 형성하고, R¹, R², R³및 R⁴는 상기에서 언급된 것과 같음)을 금속 수소화물 착물, 보란 착물 또는 이들 둘 모두를 사용하여 환원시키는 단계, 및

경우에 따라, 얻어진 일반식(I)의 염기를 이의 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법:

상기 식에서,

R¹, R², R³및 R⁴는 상기에서 언급된 바와 같다.
A, B, R¹, R², R³및 R⁴가 제 2항에서 언급된 바와 같은 일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀 유도체를 제조하는 방법으로써,

a) R¹, R², R³및 R⁴가 제 2항에서 언급된 바와 같은 일반식(II)의 2-벤조피리륨 과염소산염과 히드라진 수화물을 반응시키는 단계, 또는

b) R¹이 2개의 히드록시기, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 카르복시, C_1-4알콕시카르보닐옥시 및 (C_1-4알콕시)-카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기(들)을 갖거나 갖지 않는 아미노페닐, (C_1-3알킬)-아미노페닐, 디-(C_1-3알킬)-아미노페닐 또는 (C_1-4알카노일)-아미노페닐인 일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]-5H-2,3-벤조디아제핀의 제조를 위해, 일반식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 2개의 히드록시기, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 카르복시, C_1-4알콕시카르보닐옥시 및 (C_1-4알콕시)-카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기(들)을 갖거나 갖지않는 니트로페닐이다)을 촉매의 존재하에서 히드라진 수화물을 사용하여 환원시키고, 이렇게 하여 얻어진 아미노 화합물을 아실화 또는 알킬화시키는 단계, 및

경우에 따라, 얻어진 일반식(I)의 염기를 이의 산 부가 염으로 전환시키는단계를 포항하는 방법.
A 및 B가 함께 일반식 >CH-NH-의 기를 형성하고, R¹, R², R³및 R⁴가 제 3항에서 언급된 바와 같은 일반식(I)의 1-[2-(치환된 비닐)]- 5H-2,3벤조디아제핀 유도체를 제조하는 방법으로써,

A 및 B는 함께 일반식 >CH-NH-의 기를 형성하고, R¹, R², R³및 R⁴는 제 3항에서 언급된 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 금속 수소화물 착물, 보란 착물 또는 이들 둘 모두를 사용하여 환원시키는 단계, 및

경우에 따라, 얻어진 일반식(I)의 염기를 이의 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
적당한 불활성 고체 또는 액체 약제 담체와 혼합된 활성 성분으로서, A, B, R¹, R², R³및 R⁴가 제 1항에서 언급된 바와 같은 하나 이상의 일반식(I) 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는, 불안치료용 정신신경용제.
적당한 불활성 고체 또는 액체 약제 담체와 혼합된 활성 성분으로서, A, B, R¹, R², R³및 R⁴가 제 2항에서 언급된 바와 같은 하나 이상의 일반식(I) 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는, 불안치료용 정신신경용제.
적당한 불활성 고체 또는 액체 약제 담체와 혼합된 활성 성분으로서, A, B, R¹, R², R³및 R⁴가 제 3항에서 언급된 바와 같은 하나 이상의 일반식(I) 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는, 불안치료용 정신신경용제.
활성 성분으로서 1-(4-디메틸아미노스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-(4-아미노스티릴)-4-메틸-7,8-디메톡시-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-(3,4-디메톡시스티릴)-4-메틸-7,8-디에톡시-5H-2,3벤조디아제핀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는, 불안치료용 정신신경용제.
활성 성분으로서 1-(4-플루오로스티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는, 불안치료용 정신신경용제.
R¹, R², R³및 R⁴가 제 3항에서 언급된 바와 같은 일반식(II)의 2-벤조피리륨 과염소산염 유도체.