NL8502141A - 5h-2,3-benzodiazepinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin. - Google Patents
5h-2,3-benzodiazepinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502141A NL8502141A NL8502141A NL8502141A NL8502141A NL 8502141 A NL8502141 A NL 8502141A NL 8502141 A NL8502141 A NL 8502141A NL 8502141 A NL8502141 A NL 8502141A NL 8502141 A NL8502141 A NL 8502141A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methyl
- benzodiazepine
- general formula
- aminophenyl
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 9
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 3-methyl-4-aminophenyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IWXBAMXWCWMHHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IWXBAMXWCWMHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N nerisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- CLHAFSPMOSBFLN-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1C(C)=NN=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CLHAFSPMOSBFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSSRQXKARUIPBG-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 FSSRQXKARUIPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDMSNYLUUXKWDQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound CC1=NN=CCC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC QDMSNYLUUXKWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 2
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 2
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 2
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N Zoxazolamine Chemical compound ClC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPGKSJGXMMMVHY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-nitrophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl JPGKSJGXMMMVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDRAQVJZCAZRN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl BSDRAQVJZCAZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVUJNAJITZLBF-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-4,5-dimethoxyaniline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(N)=C1C1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 SXVUJNAJITZLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOVWTNRSNCXTF-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1N BCOVWTNRSNCXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVAKHRCXKMTRMC-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1N JVAKHRCXKMTRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKBNADMNIEZSY-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-diethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 HTKBNADMNIEZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZVAVJPIEKBFGR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1Cl VZVAVJPIEKBFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGCTPANMKESAK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 OJGCTPANMKESAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCICPGWMPOTSU-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-diethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 HWCICPGWMPOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBWAJAJYNPMDF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1N BHBWAJAJYNPMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSYYVEOSWHWADI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC(N)=CC=C1Cl RSYYVEOSWHWADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHDIKLKBWABLS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WXHDIKLKBWABLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950006967 zoxazolamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
NL 32.985-Kp/vdM 4 , - 1 - 5K-2,3-Benzodiazepinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 5H-2,3-benzodiazepinederivaten en op een werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede op farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin.
5 Volgens een aspect van de uitvinding gaat het om nieuwe 5H-2,3-benzodiazepinederivaten, die overeenkomen met algemene formule (1) van het formuleblad, alsmede op farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, waarin R en R.j elk waterstof, chloor, C^^-alkyl of C^^-alkoxy 10 voorstellen, R2 waterstof of C^^-alkyl is,
Rg en elk C1__4-alkyl of gecombineerd methyl een voorstellen.
In de voorgaande definities betekent de term "C.j_4-alkyl" rechte of vertakte verzadigde alifatische 15 hydroxylcarbylgroepen met 1-4 koolstofatomen (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, enz.). De term "C^^-alkoxy" slaat op rechte dan wel vertakte alkoxygroepen met 1-4 koolstof-atomen, (bijv. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, enz.).
Voorkeursvertegenwoordigers van de verbindingen 20 met de algemene formule (1) van het formuleblad zijn die, welke beschreven zijn in de voorbeelden.
De verbindingen, die VQlgens de uitvinding bijzonder de voorkeur verdienen zijn de volgende derivaten: 1-(4-aminofeny1)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-ben zodia z ep ine, 25 1-(3-aminofenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine, 1-(3-methyl-4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine, 1-(3-chloor-4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-d imethoxy-5H-2,3-' benzodiazepine, 30 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-5H-2,3- benzodiazepine, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.
De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten
Ά 5 Λ y 4 ƒ A
KJ V Lm 1 , 1
4 V
- 2 - van de verbindingen met de algemene formule (1) van het formuleblad kunnen worden verkregen met behulp van voor dit doel algemeen gebruikte anorganische of organische zuren, bijv. waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, 5 perchloorzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, p-tolueensulfonzuur, melkzuur, enz.
De verbindingen met algemene formule (1) van het formuleblad bezitten waardevolle farmaceutische eigenschappen. Zij bezitten significante het centrale zenuwstelsel bexnvloe-10 dende eigenschappen en in het bijzonder oefenen zij een anti-agressieve, anxiolytische, narcose-bevorderende en hypnotische werking uit.
5H-2,3-Benzodiazepinen zijn reeds in de literatuur beschreven (Amerikaans octrooischrift nr. 3.736.315 en 15 Belgisch octrooischrift nr. 879.404), terwijl de farmaceutische eigenschappen van deze derivaten aanzienlijke verschillen vertonen met die van de 1,4-benzodiazepinen. Evenmin hebben de nieuwe 5H-2,3-benzodiazepinen een spierverslappende noch spaspolytische werking en veroorzaken zij geen coördinatie-20 problemen.
Overeenkomstig een ander aspect van de uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van de nieuwe verbindingen met algemene formule (1) van het formuleblad, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daar-25 van, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule (2) van het formuleblad, waarin R, ^3 en R4 ^e boven vermelde betekenis hebben, wordt gereduceerd in een organisch oplosmiddel, terwijl de hierbij verkregen verbinding met de algemene formule (1) van het formuleblad desgewenst 30 wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout, of wordt een vrije base met de algemene formule (1) van het formuleblad uit zijn zout vrijgemaakt en in een ander zuur-additiezout omgezet.
Als organisch oplosmiddel verdient de toepassing 35 van een -alcohol, dioxaan, tetrahydrofuraan, benzeen, tolueen, xyleen, dimethylformamide, dimethylaceetamide of een mengsel ervan, de voorkeur.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werk- S3 5 2 1 4 1 * * - 3 - wijze volgens de uitvinding wordt een verbinding met algemene formule (2) van het formuleblad opgelost in dimethylformamide en vervolgens blootgesteld aan katalytische hydrogenering. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij kamertemperatuur.
5 Als katalysator kan gebruik worden gemaakt van palladium op beenderkool, platina of Raney-nikkel.
Het reactiemengsel kan worden opgewerkt volgens bekende methoden, bijv. door affiltreren van de katalysator, indampen van het oplosmiddel in vacuum en zuiveren van het 10 residu door omkristallisatie en/of digeratie. Voor de omkris-tallisatie maakt men bij voorkeur gebruik van lagere alcoholen.
Volgens de boven genoemde reactie wordt slechts de nitrogroep van de 5H-2,3-benzodiazepinen met algemene 15 formule (2) van het formuleblad gereduceerd, in tegenstelling tot de 1,4-benzodiazepinen, waarbij de C=N-dubbele binding van soortgelijke positie wordt verzadigd door katalytische hydro-genering /J. Org. Chem. 28_, 2456 (1963) ; Coll. Czech. Chem.
Comm. 31_, 1264 (1966)_7- 20 Volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige werkwijze worden de uitgangsverbindingen met algemene formule (2) van het formuleblad gesuspendeerd in een lagere alcohol en vervolgens met hydrazine of hydrazinehydraat gereduceerd in aanwezigheid van een katalysator. Voor deze 25 reactie wordt bij voorkeur het 98-100 % hydrazinehydraat en, als katalysator, palladium op beenderkool, platina of Raney-nikkel gebruikt. De reductie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het oplosmiddel. Het reactiemengsel wordt volgens bekende methoden 30 opgewerkt.
Het is bijzonder gunstig de reductie uit te voeren met hydrazinehydraat in geval van verbindingen, die chloorsubstituenten bevatten /Chem. Rev. 6J5, 51 (1965) J.
Naast de boven genoemde methoden kunnen de nitro-35 verbindingen met de algemene formule (2) van het formuleblad worden gereduceerd onder toepassing van elke bekende methode, onder voorbehoud dat in de structuur van de diazepinering geen verandering optreedt. Zo kunnen bijv. complexe methaalhydriden niet als reductiemiddel worden gebruikt, omdat naast de reduc- ^ t 'J - 1 *v i
4 V
- 4 - tie van de nitrogroep bovendien de verzadiging van de dubbele binding tussen het stikstofatoom op plaats 3 en het koolstof-atoom op plaats 4 plaatsvindt (Amerikaans octrooischrift nr. 4.423.044). Bij reductie met poreus zink in ijsazijn wordt de 5 7-ledige ring van de 5H-2/3-benzodiazepinen omgezet in een 6-ledige ring, waarbij derhalve isochinolinederivaten worden verkregen /Chem. Ber. 107, 3883 (1974)_7-
Bij de boven genoemde reacties worden verbindingen met de algemene formule (1) van het formuleblad als 10 base verkregen. De zouten ervan worden bij voorkeur gevormd door oplossen of suspenderen van de base in een geschikt oplosmiddel, bijv. in methanol, ethanol, isopropanol, ijsazijn of water, gevolgd door toevoeging aan de oplossing van een geschikt zuur, bijv. waterstofchloride, waterstofbromide, fos-15 forzuur, zwavelzuur of een oplossing ervan in een geschikt oplosmiddel. De zouten worden afgezonderd door filtratie of destillatie en desgewenst wederom omgezet in andere zuuraddi-tiezouten.
Sommige ruwe basen kunnen niet worden gezuiverd 20 door rechtstreekse omkristallisatie, in welk geval het de voorkeur verdient de base uit eeh zuiver zuuradditiezout vrij te maken. De basen met de algemene formule (1) van het formuleblad kunnen uit hun zouten worden vrijgemaakt, bijv. door oplossen van het gegeven zout in water, gevolgd door alkalisch 25 maken van de oplossing met een organische base, zoals tri-ethylamine of pyridine, of met een anorganische base, zoals waterig natriumhydroxide of ammoniumhydroxide-oplossing, waarna tenslotte de vrijgemaakte base wordt afgefiltreerd. De aldus verkregen zuivere base kan desgewenst in een ander zuur-30 additiezout worden omgezet.
Onder de uitgangsverbindingen met de algemene formule (2) van het formuleblad zijn zowel bekende als nieuwe derivaten. Ze kunnen worden bereid bij voorkeur uit de overeenkomstige 2-benzopyriliumzouten of 1,5-diketonen, respectie-35 velijk met hydrazine of hydrazinehydraat (Belgisch octrooi-schrift nr. 879.404).
De nieuwe 5H-2,3-benzodiazepinederivaten volgens de uitvinding bezitten waardevolle werking op het centrale 8502141 * » - 5 - zenuwstelsel, bijv. een anti-agressieve, anxiolytische, narcose bevorderende en hypnotische werking. De mate waarin zij werken is aanzienlijk groter dan bij het 1-(3-chloor-fenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine (Ameri-5 kaans octrooischrift nr. 4.322.346) en tofizopam /Grandaxin, 1 — (3 ,4-dimethoxyfenyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinej, die in de therapie worden gebruikt. Ofschoon tofizopam naast de anxiolytische werking een zwakke anti-depressieve werking bezit, bezitten de nieuwe verbindingen 10 volgens de uitvinding een enigszins neuroleptische werking.
Zo kunnen de onderhavige verbindingen worden gebruikt als bestanddelen van tranquillizers gedurende de dag, teneinde angst en psychische spanning te genezen.
De anti-agressieve werking werd bestudeerd op 15 muizen volgens de zogenaamde "vechtend gedrag" proef /J. Pharm. Exp. Ther. 125, 28 (1959)_7- Tofizopam en 1-(3-chloorfenyl)- 4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine werden gebruikt als referentiestoffen. De resultaten zijn in tabel A weergegeven .
20 TABEL A
verbinding ED^ relatieve (voorbeeld nr.) mg/kg p.o. activiteit I 8,1 7,9 II 12,5 5,1 25 X 9,1 7,0 XI 16,0 4,6 XV 17,0 3,8 XVIII 7,9 8,1
Tofizopam 74,0 1,0 30 1-(3-chloorfenyl)-4-methyl- 7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine 16,0 4,6
De anxiolytische werking werd bepaald volgens de methode van Vogel (lik-conflictproef) /Psychopharmacol. 2J_, 1 35 (1979)_7. Tofizopam, 1-(3-chloorfenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy- 2502141
V
- β - 5H-2,3-benzodiazepine en Chloordiazepoxide (7-chloor-2-methyl-amino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide) werden gebruikt als referentiestoffen. De verkregen gegevens zijn opgenoinen in tabel B.
5 TABEL B
dosis aantal verbinding mg/kg aantal getolereerde
Nr. van voorbeelden i.p. dieren elektrische significantie _shocks_ 10 vehiculum - 6 2,3 ± 0,4 niet significant I 2,5 10 4,1 ± 0,7 vehiculum - 23 2,8 ± 0,3 <q 0Q1 I 5 22 13,9 ± 2,7 vehiculum - 20 4,4 ± 0,7 <0/00i 15 I 10 21 19,7 ± 2,9 vehiculum - 5 3,2+0,6 ...... .
' niet significant I 10 10 4,2 ± 0,7 vehiculum - 10 5,5 ±1,1 <0/001 II 25 17 15,1 ± 1,9 20 vehiculum - 8 3,3 + 0,5 . . . .... , ' ' niet significant XVIII 2,5 8 7,6 ± 3,0 vehiculum - 15 4,9 ± 0,94 <Q Q5 XVIII 5 20 8,3 ± 1,0 vehiculum - 60 4,5±0,4 25 Tofizopam 25 10 3,6 ± 0,4 niet significant 50 16 19,8 ± 3,7 p <0,001
Chloordiazepoxide 5 10 9,7±3,7 niet significant 10 24 27,5 ± 2,5 p <0,001 1 -(3-chloorfenyl-4-30 methyl-7,8-dimethoxy- 5H-2,3-benzodiazepine 50 24 19 ± 2,3 p <0,001 85 0 2 1 4 1 t · -Ι- Ώβ spontane motorische activiteit werd gemeten op een motimeter van het Animextype. Groepen dieren, bestaande uit 3 muizen van de CFLP-stam, elk met een gewicht van 20-23 g, werden gedurende 24 uur nuchter gehouden en vervolgens in 5 het apparaat overgebracht- Na een voorbehandeling gedurende 10 min. werd de hoeveelheid bewegingen gedurende 2 uur continu geregistreerd. De dosis, die de spontane motorische activiteit tot de helft terugbracht, vergeleken met de controlegroep behandeld met de drager, werd bepaald.
10 De EDj-Q-waarden werden berekend volgens de metho de van Litchfield en Wilcoxon /J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949)_7· De verkregen resultaten zijn in tabel C vermeld.
TABEL C
verbinding EDC„-waarde
DU
15 nr. van voorbeeld mg/kg p.o.
I 3,2 (1,8 - 5,9) II . 1,3 (0,6 - 2,8) XIII 48,0 (37,8 - 61,0) X 4,4 (3,7 - 5,2) 20 XV 9,7 (6,7 - 14,1)
Topizopam 22,0 (16,4 - 29,5) 1-(3-chloorfenyl)-4-methyl-7,8- dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine 6,2 (4,0 - 9,7)
De narcose bevorderende werking werd bestudeerd 25 aan de hand van muizen. De verbindingen werden toegediend in 3 of 4 orale doses aan 15-20 dieren per dosis. Narcose werd geïnduceerd met behulp van 50 mg/kg natriumhexobarbital, die in de dieren intraveneus werd ingespoten. De ED^g-waarde is de dosis, waarbij de narcoseperiode bij de helft van de proef- 30 dieren is toegenomen tot het dubbele. De verkregen gegevens zijn in tabel D vermeld.
35 9 * c ? 1 λ i - 8 -
TABEL D
verbinding (nr. van voorbeeld) ED50 mg/kg p.o.
I 4,8 (3,4 - 6,6) 5 II 8,2 (5,4 - 12,5) VIII 7,4 (4,8 - 11,3) X 7,4 (5,6 - 9,7) XV 25,0 (18,2 - 34,2) XVIII 7,6 (5,5 - 10,4) 10 Tofizopam 38 1-(Chloorfenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine 16
Uit de gegevens van de boven vermelde tabellen blijkt duidelijk, dat de doelmatigheid van de verbindingen 15 volgens de uitvinding e.ven goed of aanzienlijk beter is dan die van de referentiestoffen.
1- (4-Aminof enyl) -4-methyl-7,8-methyLeendioxy-5H- 2,3-benzodiazepine (verbinding van voorbeeld VIII) bezit een significante hypnotische werking met HD5Q-waarden, bepaald bij 20 muizen, van 140 mg/kg p.o., 70 mg/kg i.p. en 40 mg/kg i.v. en bij ratten van 40 mg/kg i.v. De HDgQ-waarden van Nitrazepam (7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on) bij muizen bedroegen 185 mg/kg p.o., 150 mg/kg i.p. en 75 mg/kg i.v., terwijl bij ratten deze waarde 96 mg/kg i.v. bedroeg.
25 De verbindingen met de algemene formule (1) van het formuleblad, waarin R^ en ^4 te zamen een methyleengroep voorstellen, bezitten, anders dan de andere verbindingen met de algemene formule (1) van het formuleblad, bovendien aanzienlijke spierverslappende en spasmolytische werking. Zo is 30 bijv. 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-5H-2,3-benzodiazepine (verbinding van voorbeeld VIII) een spierverslappende stof met een centraal punt van aangrijpen, welke stof sterkere werking vertoont dan de referentiestof Zoxazola-mine (2-amino-5-chloor-1,3-benzoxazool). Hun ED5Q-waarden 35 bedragen tot 47 en >100 mg/kg i.p. in de "inclined screen" 8502141 • « - 9 - proef /J. Pharm. Exp. 129, 163 (1960)J en tot 24 en 74 mg/kg i.p. bij de rotastaafproef /J. of Am. Pharm. Assoc. £6, 208 (1957)
Overeenkomstig een ander aspect van de uitvinding 5 gaat het om nieuwe farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel daarin tenminste ëën verbinding met de algemene formule (1) van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, te zamen met één of meer farmaceutische drager (s) , verdunningsmiddel(en), en/of toevoegsel(s).
10 De farmaceutische preparaten kunnen bovendien andere biologisch werkzame stoffen bevatten, zoals in het bijzonder andere anxiolytische middelen.
De farmaceutische preparaten kunnen worden verwerkt tot vaste preparaten (bijv. tabletten, beklede tablet- 15 ten, kapsules, enz.), of tot vloeibare preparaten (bijv. oplossingen, suspensies, emulsies, enz.). De dragers kunnen stoffen zijn, die gewoonlijk in de farmacie worden gebruikt (bijv. zetmeel, magnesiumstearaat, magnesiumearbonaat, talk, stearine, gelatine, lactose, cellulose, calciumcarbonaat, 20 polyvinylpyrrolidon, water, polyalkyleenglycol, enz.). De preparaten kunnen ook geschikte toevoegsels bevatten (bijv. suspendeermiddelen, emulgeermiddelen, stabiliseermiddelen, buffers, enz.), alsmede therapeutisch waardevolle andere stoffen.
25 De preparaten kunnen verwerkt worden tot orale, parenterale of rectale preparaten.
De farmaceutische preparaten kunnen worden bereid volgens de in de farmaceutische industrie algemeen bekende methoden.
30 De dagelijkse dosering van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding is ca. 25-70 mg, waarbij de nauwkeurige dosis afhankelijk is van het lichaamsgewicht, leeftijd en algemene gezondheidstoestand van de patient.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand 35 van de volgende niet limitatieve voorbeelden.
VOORBEELD I
Bereiding van 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine.
3 5 £ 9 1 k 1 9 - 10 - 26,6 g (0,078 mol) 1-(4-Nitrofenyl)-4-methyl- 7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine werd gesuspendeerd in 540 ml dimethylformamide, terwijl 2 g 10 % palladium op beender-kool-katalysator werd gesuspendeerd in 60 ml dimethylformamide 5 welke laatst genoemde suspensie aan de eerder genoemde suspensie werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur onder waterstof krachtig geroerd. De reductie werd in ca. 15 uur beëindigd. Dan werd de katalysator afgefiltreerd, waarna het filtraat met actieve koolstof helder werd gemaakt 10 en tenslotte in vacuum werd ingedampt. Het kristallijne residu werd gekookt met 250 ml ethanol gedurende een uur. Dan werd het residu afgekoeld, waarna de kristallen werden afgefiltreerd, twee keer met telkens 30 ml ethanol gewassen en dan bij 80-100°C gedroogd.
15 Opbrengst: 21,5 g (89 %).
Smp.: 225-227°C C18H19N3°2 = 309,374.
De hydrochloridezouten werden als volgt bereid: 1 g base werd opgelost in 5 ml ijsazijn, waarna watervrije ethanol, verzadigd met de berekende hoeveelheid 20 gasvormig waterstofchloride aan de oplossing werd toegevoegd. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd en met -ethyl-acetaat gewassen.
Monochloorhydraat: /C1gH20N3O2_7ci = 345,839
Smp.: 237 tot 238°C (ontl.) 25 Analyse: berekend Cl % = 10,25 gevonden Cl % = 10,4
Dichloorhydraat: /C^H^N^O^? = 382.304
Smp.: 236 tot 238°C (ontl.)
Analyse: berekend Cl % = 18,55 30 gevonden Cl % = 18,3.
Het sulfaatzout werd als volgt bereid: 1 g base werd opgelost in water, waarna een berekende hoeveelheid geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd.
De oplossing werd ingedampt, waarna het residu werd opgenomen 35 in hete isopropanol. Het ruwe produkt werd omgekristalliseerd uit ijsazijn.
(C18H20N3°2)2S04 = 716'830 Smp.: 235 tot 237°C (ontl.)
Analyse: berekend SO^ % = 13,40 8502141 * - 11 - gevonden SO^ % = 13,55.
De verbindingen volgens voorbeelden II-VII werden bereid volgens de in voorbeeld I beschreven wijze.
VOORBEELD II
5 1-(3-Aminofenyl)-4-mettiyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3- benzodiazepine.
C18H19N3°2 = Snip.: 213 tot 215°C (uit 50 % ethanol).
Monochloorhydraat: /C^gH20N3O2_7ci = 345,839. Smp.: 195 tot 198°C (ontl.).
10 Dichloorhydraat: /C^gH2^N302__7ci2 = 382,304. Smp.: 217 tot (uit isopropanol) 218°C (ontl.).
VOORBEELD III
1-(2-Aminofenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine.
15 Smp.: 172 tot 174°C (uit waterig dimethylformamide, dan gesuspendeerd in ethanol).
Dichloorhydraat: smp.: 174 tot 176°C (ontl).
(uit isopropanol)
VOORBEELD IV
20 1-(3-Aminofenyl)-4-methyl-7,8-diethoxy-5H-2,3- benzodiazepine.
Smp.: 133 tot 134°C (uit het mengsel van ethanol en water). VOORBEELD V
1-(3-Aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-25 5H-2,3-benzodiazepine.
Smp.: 190 tot 191°C (uit het mengsel van ethanol en water). VOORBEELD VI
1-(2-Amino-4,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine.
30 Smp.: 194 tot 196°C (uit het mengsel van dimethylformamide en water) .
VOORBEELD VII
1-(2-Aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-5H-2,3-benzodiazepine.
35 Smp.: 171 tot 173°C (uit ethanol).
VOORBEELD VIII
Bereiding van 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-5H-2,3-benzodiazepine.
3502141 - 12 -
Aan een suspensie van 1,52 g (0,0047 mol) 1 —(4 — nitrofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-5H-2,3-benzodiazepine in 45 ml methanol werden 0,2 g 10 % palladium op beenderkool-katalysator en 0,7 ml (0,014 mol) 100 % hydrazinehydraat toe-5 gevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 6 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Dan werd het mengsel verwarmd tot 50-60°C, de katalysator werd afgefiltreerd en drie keer met telkens 10 ml methanol gewassen. Het filtraat werd onder vacuum ingedampt, waarna het residu diverse keren werd omge-10 kristalliseerd uit 5 ml 99,5 % ethanol.
Opbrengst: 1,05 g (76 %). Smp.: 235 tot 236°C.
De verbindingen volgens voorbeelden IX tot XII werden bereid volgens de in voorbeeld VIII beschreven methode. Methanol, ethanol of dioxaan werden gebruikt als reactie-15 medium, terwijl de reductie eveneens bij het kookpunt van de oplosmiddelen werd uitgevoerd.
VOORBEELD IX
1 - (2-Amino-5-chloorfenyl)-4-methyl-7,8-dime-thoxy-5H-2,3-benzodiazepine.
20 Smp.: 190 tot 192°C (gesuspendeerd in ethanol).
VOORBEELD X
1-(3-Methyl-4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine.
Smp.: 192 tot 194°C (uit isopropanol).
25 VOORBEELD XI
1-(4-Aminofenyl)-4,5-dimethyl-7/8-dimethoxy-5H- 2,3-benzodiazepine.
Smp.: 188 tot 190°C (gesuspendeerd in ethanol).
VOORBEELD XII
30 1-(4-Aminofenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy- 5H-2,3-benzodiazepine.
Smp.: 166 tot 168°C (vrijgemaakt uit zijn dichloorhydraatzout in water) .
VOORBEELD XIII
35 Bereiding van 1-(2-chloor-4-aminofenyl)-4-methyl- 7, 8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine.
Een mengsel van 4,10 g (0,011 mol) 1-(2-chloor- 4-nitrofenyl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzod‘iazepine, 3502141 - 13 - 100 ml methanol, 0,4 g Raney-nikkelkatalysator en 1,2 ml (0,025 mol) 98 % hydrazinehydraat werd gedurende een uur geroerd. De temperatuur van het reactiemengsel steeg tot 40 tot 50°C, waarna de temperatuur afname tot kamertemperatuur. Na 5 beëindiging van de reductie werd het mengsel opgewarmd tot 40 tot 50°C, de katalysator werd afgefiltreerd en twee keer met telkens 10 ml chloroform gewassen. Het filtraat werd onder vacuum ingedampt, waarna het residu in 20 ml ethanol werd gekookt gedurende 2 uur. Dan werd het mengsel afgekoeld, de 10 afgezonderde kristallen werden afgefiltreerd, drie keer met telkens 3 ml ethanol gewassen en bij 60 tot 100°C gedroogd. Opbrengst: 3,3 g (87 %). Smp.: 218 tot 220°C (ontl.).
De verbindingen volgens voorbeelden XIV tot XVIII werden bereid volgens de in voorbeeld XIII beschreven 15 methode met dit verschil, dat in plaats van methanol ethanol, isopropanol of dioxaan werden gebruikt, terwijl de reductie werd uitgevoerd bij hogere temperaturen.
VOORBEELD XIV
1 — (3 -Amino-4 -chloorf en-y 1) -4 -methyl-7,8 -dimethoxy-20 5H-2,3-benzodiazepine.
Smp.: 214 tot 215°C (ontl.) (uit het mengsel van dimethyl-formamide en water en gesuspendeerd in ethanol). VOORBEELD XV
1-(3-Amino-4-methylfenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-25 5H-2,3-benzodiazepine.
Smp.: 197 tot 199°C (ontl.) (gesuspendeerd in ethanol). VOORBEELD XVI
1-(2-Chloor-5-aminofenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine.
30 Smp.: 188 tot 190°C (uit het mengsel van dimethylformamide en water en gesuspendeerd in ethanol).
VOORBEELD XVII
1-(4-Aminofenyl)-4-methyl-7,8-diethoxy-5H-2,3-benzodiazepine.
35 Smp.: 133 tot 135°C (gesuspendeerd in ethanol).
VOORBEELD XVIII
1-(3-Chloor-4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinë.
53 32 14 i « » - 14 -
Smp.: 173 tot 175°C (gesuspendeerd in ethanol).
VOORBEELD XIX
Bereiding van een farmaceutisch preparaat.
Dragees, bevattende 20,0 mg 1-(4-aminofenyl)-4-5 methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine, werden bereid op een op zichzelf bekende wijze. De samenstelling van een dragee-korrel was als volgt: werkzaam bestanddeel 20,0 mg lactose 122,0 mg 10 maïszetmeel 20,5 mg cellulose (microkristallijn) 10,0 mg gelatine 3,5 mg talk 2,0 mg stearine 1,0 mg 15 magnesiumstearaat 1,0 mg 180,0 mg 20 8502141
Claims (10)
- 2. Verbinding gekozen uit de groep van 1-(4-aminof enyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H- 2,3-benzodiazepine, 1-{3-aminofenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine, 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methy-leendioxy-5H-2,3-benzodiazepine, 1-(3-methyl-4-aminofenyl)-15 4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine, 1-(3-chloor- 4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van deze verbindingen .
- 3. Werkwijze voor de bereiding van 5H-2,3-benzo-20 diazepinen met algemene formule (1) van het formuleblad en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, waarin R en R.j elk waterstof, chloor, C^__4-alkyl of C^^-alkoxy voorstellen,
- 25 R2 waterstof of C^_4~alkyl is, Rg en R4 elk C^_4~alkyl zijn of gecombineerd methyleen voorstellen, met het kenmerk, dat een verbinding met algemene formule (2) van het formuleblad, waarin R, R^, R^, R^ en 30 R4 de boven vermelde betekenissen hebben, in een organisch oplosmiddel wordt gereduceerd, waarna de aldus verkregen verbinding met de algemene formule (1) van het formuleblad desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout of wordt een vrije base met de algemene formule 35 (1) van het formuleblad uit zijn zout vrijgemaakt en in een ander zuuradditiezout omgezet.
- 4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het k e n m’e r k , dat de verbindingen met de algemene formule £332141 - 16 - (2) van het formuleblad wordt onderworpen aan katalytische hydrogenering.
- 5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk , dat de reductie wordt uitgevoerd met hydra- 5 zine of hydrazinehydraat in aanwezigheid van een katalysator.
- 6. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies 3-5, met het kenmerk, dat als katalysa tor palladium, platina of Raney-nikkel wordt gebruikt.
- 7. Werkwijze volgens een der voorgaande conclu- 10 sies 3-6, met het kenmerk, dat als oplos middel een -alcohol, dioxaan, tetrahydrofuraan, benzeen, tolueen, xyleen, dimethylformamide, dimethylaceetamide of een mengsel ervan wordt gebruikt.
- 8. Werkwijze volgens een der voorgaande conclu- 15 sies 3-7, met het kenmerk, dat de reductie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het oplosmiddel.
- 9. Farmaceutisch preparaat met als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met algemene formule (1) 20 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout ervan en eventueel andere biologisch werkzame stoffen, te zamen met één of meer farmaceutische drager(s), verdunningsmiddel(en) en/of toevoegsel(s).
- 10. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceu-25 tisch preparaat, met het kenmerk, dat tenminste één verbinding met algemene formule (1) van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan en eventueel andere biologisch werkzame stoffen worden vermengd met één of meer farmaceutische drager(s), verdun-30 ningsmiddel(en) en/of toevoegsel(s). 35 mn o 1 a i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU288284 | 1984-07-27 | ||
| HU842882A HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8502141A true NL8502141A (nl) | 1986-02-17 |
Family
ID=10961503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8502141A NL8502141A (nl) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | 5h-2,3-benzodiazepinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614740A (nl) |
| JP (1) | JPS6143174A (nl) |
| AT (1) | AT393123B (nl) |
| BE (1) | BE902953A (nl) |
| CA (1) | CA1277660C (nl) |
| CH (1) | CH667090A5 (nl) |
| CS (1) | CS251795B2 (nl) |
| DD (1) | DD236527A5 (nl) |
| DE (1) | DE3527117C2 (nl) |
| DK (1) | DK158727C (nl) |
| ES (1) | ES8608494A1 (nl) |
| FI (1) | FI84821C (nl) |
| FR (1) | FR2568252B1 (nl) |
| GB (1) | GB2162184B (nl) |
| GR (1) | GR851853B (nl) |
| HU (1) | HU191698B (nl) |
| IT (1) | IT1187712B (nl) |
| NL (1) | NL8502141A (nl) |
| NO (1) | NO162115C (nl) |
| PH (1) | PH22420A (nl) |
| PL (1) | PL145089B1 (nl) |
| PT (1) | PT80870B (nl) |
| SE (1) | SE465777B (nl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5521174A (en) * | 1990-12-21 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kv. | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith |
| US6329364B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| WO2001098280A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Annovis, Inc. | 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1575521A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-04-30 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3-HYDROXY-4-METHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7,8-DIMETHOXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6858605B2 (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| WO2004103154A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| JP4855838B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-01-18 | 道夫 本郷 | 錠剤容器 |
| TW200902024A (en) * | 2007-04-02 | 2009-01-16 | Teva Pharma | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30014A (en) * | 1860-09-11 | Bailboad-joint | ||
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
-
1984
- 1984-07-27 HU HU842882A patent/HU191698B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 CH CH3011/85A patent/CH667090A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 BE BE1/011304A patent/BE902953A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ES ES545559A patent/ES8608494A1/es not_active Expired
- 1985-07-25 AT AT2201/85A patent/AT393123B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 GR GR851853A patent/GR851853B/el unknown
- 1985-07-26 FI FI852906A patent/FI84821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DD DD85279022A patent/DD236527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DK DK340685A patent/DK158727C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 FR FR8511444A patent/FR2568252B1/fr not_active Expired
- 1985-07-26 US US06/759,169 patent/US4614740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 PL PL1985254701A patent/PL145089B1/pl unknown
- 1985-07-26 PT PT80870A patent/PT80870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 JP JP60164192A patent/JPS6143174A/ja active Granted
- 1985-07-26 NL NL8502141A patent/NL8502141A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-07-26 CS CS855526A patent/CS251795B2/cs unknown
- 1985-07-26 IT IT21725/85A patent/IT1187712B/it active
- 1985-07-26 NO NO852973A patent/NO162115C/no unknown
- 1985-07-26 PH PH32569A patent/PH22420A/en unknown
- 1985-07-26 GB GB08518971A patent/GB2162184B/en not_active Expired
- 1985-07-26 SE SE8503613A patent/SE465777B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 CA CA000487625A patent/CA1277660C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-29 DE DE3527117A patent/DE3527117C2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8502141A (nl) | 5h-2,3-benzodiazepinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin. | |
| US4096261A (en) | Dibenzodiazepines | |
| DE19636769A1 (de) | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| US4284555A (en) | 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| DK162220B (da) | Tricykliske pyridazinderivater, som er agonister af cholinerge receptorer, fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne, og laegemidler, hvori de er til stede | |
| JPH04282374A (ja) | 新規５ｈ−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有してなる製剤組成物、およびそれらの製造方法 | |
| NZ229521A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and pharmaceutical compositions | |
| DE2201210A1 (de) | Neue Diazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CA2169112A1 (en) | 1-¬2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US3549757A (en) | Use of 2-morpholino - 4 - amino-6-substituted-s-triazines for inducing depressant effects in animals | |
| US4191760A (en) | Dibenzodiazepines | |
| EP0057428B1 (de) | Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| JPH01193264A (ja) | 精神分裂病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類 | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| WO1998056793A1 (de) | 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO [3',4':4,5] THIENO [2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
| HU194233B (en) | Process for preparing 3,7-diazabicyclo/3.3.1/nonane derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| DE3124013A1 (de) | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JPH0378868B2 (nl) | ||
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| CA1073454A (en) | Imidazolobenzodiazepines, processes for their preparation and compositions incorporating them | |
| US3941775A (en) | 6-Aza-3H-1,4-benzodiazepines | |
| DE2700373A1 (de) | Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US4044142A (en) | 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazobenzodiazepin-1-ones | |
| US3867388A (en) | 3{8 4-(2-thienoyl)-piperazino{9 -4,5-dihydro-1h-2,4-benzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |